La Respuesta Inflamatoria

-Vamos a revisar los cambios a nivel al nivel del endotelio vascular.

-Hay 3 momentos de la respuesta inflamatoria:
(1) Respuesta inflamatoria de tipo I  que depende de la actividad de un
receptor asociado a proteína G, Tienen Respuesta limitada, Dolor transitorio
(Ej: inflamación de pellizco, golpe), duran regularmente 10 minutos.
(2) Respuesta inflamatoria de tipo II  que depende de la persistencia del
estímulo antigénico, va a estar sujeto a la actividad de Interleucinas. Su
respuesta se mantiene en el tiempo. Macrófago es la principal fuente
productora de IL1 y TNFα. Por ejemplo: si un germen se mantiene en el
organismo, la inflamación también lo va a hacer.
(3) Tejido linfoide terciario  Tejido que aparece en sitios donde la respuesta
inflamatoria que no ha podido ser regulada.

-Procesos de fagocitosis: (1) Vía de estallido respiratorio, (2) Vía de sintetasa de

óxido nítrico y (3) Enzimas lisosomales.

-Respuesta innata nos defiende por: Respuesta inflamatoria y antiviral.

• Conceptos -CONCEPTOS: La respuesta inflamatoria no es una
respuesta patológica, es una respuesta fisiológica.
• Endotelios -Esta respuesta fisiológica tiene:
• Migración leucocitaria 1. Fase de inicio.
2. Fase de obtención o máxima respuesta.
• Complemento 3. Fase de declive.
4. Fase de reparación o cicatrización de tejidos dañados.

-ENDOTELIOS: tienen 2 momentos:

1. Momento de reposo.
2. Momento donde van a participar en la respuesta
inflamatoria  De ellos depende la migración
leucocitaria.

-MIGRACIÓN LEUCOCITARIA: tiene los siguientes pasos:

a. Permeabilización  Salida del fluido del plasma hacia
el tejido extravascular (Hemoconcentración).
b. Marginación  al hemoconcentrarse los leucocitos se
-Complemento se ve en una marginan.
clase aparte. c. Rodamiento  o “Rolling”, se va a producir hasta que
se realice la adherencia estable, de la adherencia
estable viene la diapedesis y después la migración.
Todos los eventos de interacciones intercelulares están
controladas por “Moléculas de adhesión”.
 Etapas de la respuesta Inmune
Fase Tipo de respuesta Mecanismos
Fase 1 (0 – 4 horas) Respuesta innata no Defensas pre-existentes
inducida. Inespecífica. - Barreras: piel, mucosas
- Proteasas saliva, pH, lágrimas
Fase 2 (4 – 96 horas) Respuesta Innata Inducida. -Activación de complemento
Especificidad genérica. -Fagocitosis
-Citotoxicidad
-Inflamación
Fase 3 (> 96 horas) Respuesta adaptativa Linfocitos B (anticuerpos)
inducida. Muy específica. Linfocitos TH (citoquinas)
Linfocitos Tc (citotóxicos)

-FASE 1  A cargo de las barreras y enzimas.

-FASE 2  Depende de la unión de receptores de respuesta innata con el antígeno.
-FASE 3  Respuesta mediada por linfocitos. La “célula presentadora profesional” (Cel.
Dendrítica)  establece el vínculo de la respuesta inflamatoria inicial y la respuesta
adaptativa.
 Inflamación
• La inflamación aguda es la respuesta rápida
frente a la presencia de algún germen o daño
tisular involucra el reclutamiento local de
neutrófilos y su activación. Si cumple su
cometido, el proceso se resuelve restaurando
la arquitectura tisular normal o generando
una cicatriz conformada por tejido conectivo.

-El proceso de migración leucocitaria pasa por un “proceso de

activación”
 El Proceso Inflamatorio

•Depende de un Factor desencadenante:

•Infeccción, daño tisular
Inicio

•Activación celular (IL 1, 6, TNFα, INF)

•Liberación de mediadores
•Modificación de la expresión de moléculas de membrana (Permitir la adhesión de
Instalación células inflamatorias para que puedan migrar a los tejidos)

•Actividad de reguladores (Linfocitos reguladores que se van a encargar de eliminar

o aminorar la actividad inflamatoria de células de la rpta innata)
•Eliminación de efectores
Declive •Producción de mediadores de regulación

•Reparación
•Regeneración del tejido
Resolución •Cicatrización
 Endotelio en reposo

Mantiene
Mantiene la Controla la
Regula el flujo leucocitos
fluidez permeabilidad
sanguíneo circulantes
sanguínea capilar
quiescentes

4 funciones del endotelio

Fluidez de la sangre
• Inhibe la coagulación
• Proteoglicanos Heparán Sulfato fijan AT-III e inactivan la trombina
• Trombomodulina: cambia la afinidad de la trombina por el fibrinógeno a la proteína C
• Proteína S inactiva varios componentes de la cascada de coagulación
• Enmascara o impiden las señales que activan plaquetas: inhibición de la adhesión y agregación plaquetaria
(PGI2, NO2)

Flujo sanguíneo
• Balance de señales que contraen y relajan al músculo liso
• Varios mediadores, el principal es el NO2

Permeabilidad capilar
• El endotelio capilar puede ser continuo y tiene uniones estrechas y adherentes
• Algunos forman poros transendoteliales permiten el contacto de la sangre con el tejido subyacente, pueden
estar cubiertos por un diafragma rico en proteínas, que filtra el plasma (glomérulo) o estar completamente
abiertos (hígado)
• Controlan el paso de algunas moléculas por “transporte vesicular”, a través de caveolas

Quiescencia leucocitaria
• El endotelio en reposo no interacciona con los leucocitos porque secuestran moléculas como la Selectina P,
suprimen la transcripción de las moléculas VCAM1 y de la ICAM1
• El NO2 basal inhibe la transcripción de genes pro-inflamatorios, e inhibiendo la fusión de los cuerpos de
Weibel Palade con la membrana celular
 Endotelio en reposo

-Heparán sulfato captura antitrombina III, para inactivar la trombina.

-Endotelio bloquea la agregación plaquetaria.
-En reposo almacena moléculas como el Factor de Von Willebrand en vesículas.
-Cuando se activa el endotelio las membranas de las vesículas se unen al
extracelular y se expresan las moléculas directamente.
-El proceso es rápido porque las moléculas de adhesión estas listas para ser
utilizadas.
 El Endotelio en la Inflamación Aguda
• El proceso inflamatorio agudo se caracteriza por el reclutamiento
rápido (en horas) de neutrófilos, como resultado de la activación
de la célula endotelial
• Respuestas
– Activación tipo I, independiente de la expresión genética
– Activación tipo II, dependiente de la expresión genética
• En ambos casos se producen los cambios vasculares característicos
del proceso inflamatorio agudo con sus manifestaciones: Rubor,
Tumor, Calor y Dolor
• El incremento de la adhesión facilita la adherencia y extravasación
leucocitaria.

-Hay 2 tipos de inflamación (Tipo I y II). La inflamación tipo I es independiente de la

expresión genética y depende de un receptor asociado a proteína G.
La inflamación tipo II depende de IL1, TNFα.
 Activación Endotelial de Tipo I

Receptor heterotrimérico asociado a proteína G (GPCRs)

Elevación del Ca++ intracelular

Ca++ intracelular elevado forma complejo con la calmodulina
Activación del Homólogo RAS (RHO)
Activación de la sintetasa NOS3
Activacion de la fosfolipasa A2

Formación de ácido Acetilación de Fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC)

araquidónico y PGI2 lisofosfatidil colina Contracción de los filamentos de actina

Exocitosis de WPBs
Salida de proteínas
Incremento del flujo Generación de PAF Exposición de Selectina P
plasmáticas del espacio
sanguíneo endotelial Inicio de la salida de vascular
leucocitos

WPBs  Cuerpos
de Weibel-Palade
 Activación Endotelial de Tipo I

-Hay varios ligandos para este receptor, una de ellas es la Histamina.

-Incremento de Ca intracelular  Participa en la activación del ácido araquidónico 
Produciendo PGI2 y NO.
-Calmodulina y NOS3(sintetasa del NO)  Exocitosis de WPBs y contracción de filamentos
de actina  Separen las células y permitir la salida del plasma al extracelular
 Activación de Tipo II
• Las señales generadas por la activación de los
receptores GPRCs sólo dura de 10 a 20 minutos,
después de lo cual pierden sensibilidad, y la
capacidad de ser estimulados.
• La respuesta inflamatoria sostenida requiere de
una activación más persistente, los mediadores
prototipo de este tipo de respuesta son el Factor
de Necrosis Tumoral (TNF) y la Interleuquina 1 (IL-
1), que provienen especialmente de los leucocitos
activados.
-Si el estimulo persiste, se activan otras vías que dependen de la activación del
macrófago. Mediadores: IL1 y TNF.
-Por qué se activa el macrófago?  Porque el estímulo es persistente
 Activación Tipo II

Activación del
Incremento del
macrófago, va a flujo sanguíneo
activar: IL1 y TNF

TNF – TNFR-1 Activa factores de Aumento de la

Transcripción
transcripción permeabilidad
IL-1 – IL-1R1 genética (horas)
nuclear NFkB, AP1 vascular

Aumento del
reclutamiento de
leucocitos

-La inflamación se
amplifica y se mantiene a
lo largo del tiempo
 Activación Tipo II
Reorganización de Producción de CXCL8 (IL-8)
Generación de COX2 citoesqueleto de actina y Generación de Selectina E
tubulina Generación de Selectina P

Activación de la PLA2
Adherencia estable de los
Elevación de la PMNs
Separación de las uniones
concentración de Ca++
celulares adyacentes Se induce la diapedesis a los
Incremento de la producción tejidos
de PGI2

Incremento de la
permeabilidad vascular
Incremento de la Salida de proteínas Reclutamiento de
producción de PGI2 plasmáticas, formación de leucocitos
matriz indurada (depósitos de
fibrina)
 Moléculas de Adhesión
Molécula Propiedad Ligando
Selectinas (E, P, L) Se unen a moléculas que Sialomucinas
tienen residuos carbohidrato
(No es una adherencia Median uniones de baja
estable) afinidad (Débil) (Rolling)
Integrinas Proteínas heterodímero de Inmunoglobulina
Tienen 2 estados: superficie, formadas por dos
-Baja afinidad. cadenas con unión no
-Alta afinidad. covalente
Se activa con la señal de Median la adherencia estable
IL8 y C3a (Pasa a alta
afinidad e interactuar
con inmunoglobulina)
Caderinas Glicoproteínas de Caderinas
transmembrana median la
adhesión célula – célula
Se expresan en todas las
células (diapedesis)
 Selectinas / Sialomucinas

MOLECULA DISTRIBUCION LIGANDO / CELULA

P – Selectina (CD62P) Endotelio activado por Sialil Lewis X, o PSGL1, otras
citoquinas (TNF, IL-1), glicoproteínas
Se encuentra en histamina o trombina Neutrófilos, monocitos,
cuerpos de Weibel- linfocitos T (efector y
Palade memoria)
E – Selectina (CD62E) Endotelio activado por Sialil Lewis X,
citoquinas (TNF, IL-1), Neutrófilos, monocitos,
linfocitos T (efector y
memoria)
L – Selectina (CD62L) Neutrófilos, monocitos, Sialil Lewis X / PNAd en
linfocitos T (vírgenes y GlyCAM-1, CD34, MadCAM-
Se expresa en centrales de memoria), 1, otras
leucocitos linfocitos B (vírgenes) Endotelio
 Integrinas / Inmunoglobulina
MOLECULA DISTRIBUCION LIGANDO / CELULA
LFA – 1 (CD11aCD18) Neutrófilos, monocitos, ICAM-1(CD54), ICAM-
linfocitos T (vírgenes, 2(CD102)
efectores y memoria) Endotelio
ICAM-3
Linfocitos
Mac – 1 (CD11bCD18) Monocitos, células ICAM-1(CD54), ICAM-
dendríticas 2(CD102)
Endotelio
VLA – 4 (CD49aCD29) Neutrófilos, monocitos, VCAM-1 (CD106)
linfocitos T (vírgenes, Endotelio
efectores y memoria)
a4b7 (CD49dCD29) Monocitos, linfocitos T VCAM-1 (CD106), MadCAM-1
(homing intestinal, vírgenes, Endotelio en intestino y tejido
efectores, memoria) linfoide asociado al intestino
 Integrinas
• Una propiedad importante de las integrinas es
su capacidad para responder a señales
intracelulares que le permiten incrementar la
afinidad por sus ligandos
• Las señales pueden ser generadas por
receptores de quimiocina de las membranas
celulares

-Constituidas por 2 moléculas (Ej: CD11aCD18  Molécula CD11a y CD18.

-Tienen 2 estados: Alta y baja afinidad.
Integrinas
 Quimiocinas
• Las quimiocinas son una familia grande moléculas
estructuralmente homólogas que estimulan
el desplazamiento leucocitario y regulan su
migración de la sangre a los tejidos
• Son aproximadamente 50 moléculas de 8 a 12kD,
agrupadas en 3 familias: CC, CXC, CX3C
• El receptor pertenece a la familia de moléculas
siete transmembrana, e inician las señales
intracelulares agrupando moléculas en tres
(trímeros)
 Quimiocinas - Acciones
• Reclutamiento de leucocitos circulantes de la
sangre al espacio extravascular
• Las quimiocinas extravasculares estimulan el
desplazamiento de los leucocitos por gradiente
de concentración (quimiocinesis)
• Están involucradas en el desarrollo de los órganos
linfoides y regulan el tránsito de los leucocitos a
través de los tejidos linfoides periféricos
• Son necesarias para la migración de las células
dendríticas de los sitios de infección a los ganglios
de drenaje linfático
-Moléculas que su función principal es favorecer la migración linfocitaria.
-Responsables del “homing”.
-Involucradas en desarrollo de órganos linfoides.
 Extravasación
Leucocitaria

Elie Metchnikoff descubrió a los

micrófagos (ahora los conocemos como
neutrófilos) y también a los
macrófagos.
 Extravasación Leucocitaria
• Incremento de la permeabilidad vascular
• Hemoconcentración
• Marginación
• Interacción endotelial y migración leucocitaria
– Rolling mediado por selectinas endoteliales
– Incremento de la afinidad de integrinas mediada por
quimiocinas
– Adherencia estable al endotelio mediada por
integrinas
– Migración a través del endotelio, mediado por VE-
caderinas

Se ve en la siguiente imagen
Extravasación Leucocitaria
-Hay formas de migración leucocitaria especial como la transendotelial o transcelular,
la cual depende del tipo de endotelio y del estímulo que se reciba.

Hasta aquí llego la clase

 Mecanismos de Eliminación
• La eliminación de patógenos se puede hacer por
medio de mecanismos intra y extracelulares
– Cuando la bacteria está en el fagosoma por medio de
mecanismos dependientes del oxígeno, enzimas
(catepsina, defensinas, lactoferrina y lisozima). Los
componentes pueden ser liberados al exterior,
amplificando la actividad microbicida
– Por la liberación de trampas extracelulares de
neutrófilos (NETs), compuestas por DNA, contienen
histonas y otras moléculas que inmovilizan patógenos
y facilitan la fagocitosis.
Mecanismos de Eliminación
Mecanismos de Eliminación
 Eliminación de Microbios
• Los neutrófilos y macrófagos destruyen a los microbios
en por la acción de moléculas microbicidas de los
fagolisosomas.
– Productos reactivos del oxígeno
• Sistema de la oxidasa fagocítica (compuesta por varios
subunidades), induce la formación de ión superóxido para la
formación de peróxido de hidrógeno, el que es usado por la
mieloperoxidasa para la formación de hipohaluro que es tóxico
para las bacterias. El ´proceso se conoce como la VÍA DE ESTALLIDO
RESPIRATORIA.
• La oxidasa también actúa como una bomba de electrones
elevando el pH y la osmolaridad, necesario para acción de la
catepsina G.
– Oxido nítrico
– Enzimas proteolíticas
 Eliminación de Microbios
• Oxido nítrico
– En los macrófagos se produce por la acción de la
sintetasa del óxido nítrico inducible,
– La sintetasa está ausente en los macrófagos en
reposo, las señales de los TLRs y el IFNg inducen su
formación
– En el fagolisosoma el óxido nítrico se combina con
H2O2 o superóxido para la formación de radicales de
peroxinitrito que matan microbios
• Enzimas proteolíticas
– Son varias y se activan en los fagolisosomas. Entre las
más importantes están la elastasa y la catepsina G
Destrucción de microbios