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DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Rosario A. Muñoz Clares


DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

•  En animales, la degradación de los ácidos


grasos se lleva a cabo en la mitocondria de las
células del hígado y músculo en un proceso
llamado β oxidación.

•  Los ácidos grasos se degradan por oxidación


del carbono β al carbonilo de un tioéster con la
CoA en cuatro reacciones consecutivas,
oxidación, hidratación, oxidación y ruptura, que
se repiten en cada vuelta, lo que permite la
eliminación sucesiva de dos carbonos en forma
de acetil CoA.

•  La oxidación requiere de la previa unión del


ácido graso que va a degradarse a la CoA y la
entrada del ácido graso a la mitocondria.
Rosario A. Muñoz Clares
FORMACIÓN DE LOS ACIL-CoA
•  Antes de entrar a la mitocondria para ser oxidados los ácidos grasos se
unen a la CoA por medio de un enlace tioéster en una reacción dependiente
de ATP catalizada por las acil CoA sintetasas (tiocinasas) y ocurre o en el
retículo endoplásmico o en la cara citosólica de la membrana externa
mitocondrial.
•  La reacción se da en dos pasos reversibles: (1) Reacción con ATP para
formar un aciladenilato y PPi. (2) Reacción con el CoA formando acil CoA y
AMP. La hidrólisis del PPi formado desplaza la 1a reacción hacia la derecha.
•  De esta forma se rompen dos enlaces ricos en energía y sólo se forma uno.

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS AL INTERIOR
DE LA MITOCONDRIA
•  Los ácidos grasos una vez que se han unido a la CoA son
transportados a la mitocondria para su oxidación en forma de acil-
carnitina, que se forma por la acción de carnitina palmitoil
transferasas.

•  La carnitina existe tanto en animales como en plantas. En


animales la deficiencia en carnitina produce calambres
musculares, debilidad muscular e incluso la muerte. Una
deficiencia en carnitina palmitoil transferasas produce debilidad
muscular después de un ejercicio prolongado.

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS AL INTERIOR
DE LA MITOCONDRIA
•  La carnitina palmitoil transferasa I
(CPT-1), localizada en la cara citosólica
de la membrana interna mitocondrial,
forma acil-carnitina.
Carnitina palmitoil
transferasa I
•  Una translocasa de la membrana
interna mitocondrial transporta a la acil-
carnitina al interior de la mitocondria.

•  Una vez dentro de la mitocondria, se


forma de nuevo acil CoA a partir de acil-
carnitina, en una reacción catalizada
por la carnitina palmitoil transferasa II
(CPT-2), localizada en la cara de la
matriz de la membrana interna
Carnitina palmitoil mitocondrial.
transferasa II

•  Finalmente, la carnitina regresa al


espacio intermembranal por medio de la
translocasa.
Rosario A. Muñoz Clares
β OXIDACIÓN
•  Consiste en cuatro reacciones que se repiten en
cada vuelta.

•  Las tres primeras reacciones resultan en la


oxidación de un grupo metileno a uno ceto. Se
parecen químicamente a las tres del ciclo del ácido
cítrico que convierten al succinato en oxalacetato.

•  La ultima reacción es la ruptura del enlace β del


compuesto formado por una tiolisis, lo que
produce acetil CoA.

•  En cada vuelta de la oxidación de un ácido graso


se producen FADH2 , NADH, acetil CoA y un acil
CoA con dos carbonos menos .

•  El acil CoA resultante sufre sucesivas vueltas de


β-oxidación.
Rosario A. Muñoz Clares
REACCIÓN DE LA ACIL-CoA DESHIDROGENASA
•  Es una flavoproteina cuyo grupo
próstético es el FAD.

•  Existen tres tipos de acil CoA


deshidrogenasas dependiendo de la
longitud del ácido graso que aceptan
como sustrato.

•  El FADH2 de esta enzima se reoxida por


la cadena de transporte de electrones
mitocondrial. Los electrones se
transfieren a la ubiquinona y de ésta al
Complejo III de la cadena respiratoria.

•  Por tanto, la oxidación del FADH2


formado en la β oxidación produce dos
moléculas de ATP, como el formado en la
oxidación de succinato a fumarato en el
ciclo del ácido cítrico.
Rosario A. Muñoz Clares
REACCIÓN DE LA ENOIL-CoA HIDRATASA

•  Esta reacción de hidratación es


altamente estereoespecífica
produciendo el isómero L del
hidroxiacil-CoA.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA 3-L-HIDROXIACIL-CoA
DESHIDROGENASA

•  En esta reacción de oxidación se


forma el β-cetoácido correspondiente
y NADH.

•  El NADH será oxidado en la cadena


de transporte de electrones
mitocondrial, produciendo 3 ATPs.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA β-CETOACIL-CoA TIOLASA
Ataque
nucleofílico

•  Es una reacción de tiolisis


en la que la ruptura del
enlace la lleva a cabo el
grupo tiol de la CoA
actuando como un agente
nucleofílico (comparar con
hidrólisis y fosforolisis).

•  El acetil CoA entra al ciclo


del ácido cítrico para ser
oxidado totalmente.

•  Si en lugar de la tiolisis
ocurriera una hidrólisis, no
quedaría el grupo acilo
activado y habría que
gastar ATP para activarlo.

Rosario A. Muñoz Clares


TRES PRIMERAS VUELTAS DE LA OXIDACIÓN
DEL PALMITATO

1a vuelta

2a vuelta

3a vuelta

Rosario A. Muñoz Clares


RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA OXIDACIÓN DE
PALMITATO
La estequiometría de una vuelta de la β-oxidación es:

Cn-acil CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA

Cn-2-acil CoA + acetil CoA + FADH2 + NADH + H+

•  Como se necesitan siete vueltas para degradar al palmitato:

Palmitoil CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O + 7 CoA

8 acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

•  La oxidación de un acetil CoA en el ciclo del ácido cítrico y cadena


respiratoria produce 12 ATP. Por tanto a partir de 8 acetil CoA se
producen 96 ATP. Sumando el ATP producido por el NADH y FADH2
y sustrayendo los dos equivalentes de ATP usados en la formación
del palmitoil CoA, la oxidación de una molécula de palmitato produce
129 ATP. Rosario A. Muñoz Clares
REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN DE
ÁCIDOS GRASOS
•  La regulación de la degradación de ácidos grasos se ejerce en gran
parte por la concentración de ácidos grasos en la sangre, ya sea
procedentes de la dieta o de la hidrólisis de los triglicéridos en el
tejido adiposo por la triglicérido lipasa sensible a control hormonal.
•  Es decir, si existen ácidos grasos en sangre los tejidos los toman
para usarlos como moléculas combustibles.
•  Además, existe una regulación por metabolitos:

–  NADH inhibe a la L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa


(inhibición por producto).
–  Acetil CoA inhibe a la tiolasa (inhibición por producto).
–  Malonil CoA, un intermediario de la síntesis de ácidos grasos,
inhibe alostéricamente a la carnitina acil transferasa I
(especialmente a las de músculo esquelético y corazón),
evitando así la entrada de acil CoA a la matriz mitocondrial y
por tanto su degradación.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN DE
ÁCIDOS GRASOS (β-OXIDACIÓN)

•  El malonil CoA, se forma en el citosol, por eso puede inhibir a una


enzima citosólica.
•  Cuando los niveles de malonil CoA son altos es que se está
produciendo la síntesis de ácidos grasos y por tanto debe inhibirse
su degradación. Rosario A. Muñoz Clares
DESTINOS METABÓLICOS DEL ACETIL CoA
•  El acetil CoA es una de las moléculas más importantes del
metabolismo.

•  Puede tener cuatro destinos metabólicos:


–  Es la forma en que los carbohidratos, los ácidos grasos y algunos
aminoácidos entran al ciclo del ácido cítrico para su oxidación a CO2.
–  Es el precursor en la síntesis de los ácidos grasos.
–  Es el precursor en la síntesis de los cuerpos cetónicos.
–  Es la fuente de todos los carbonos para la síntesis del colesterol y, a
partir de éste, de los esteroides.

Steroids
Rosario A. Muñoz Clares
CUERPOS CETÓNICOS
•  El acetoacetato y el β-hidroxibutirato (junto con la acetona que se
produce por descarboxilación espontánea del acetoacetato) son los
mal llamados cuerpos cetónicos sintetizados en el hígado a partir de
acetil CoA en un proceso llamado cetogénesis.

•  Los cuerpos cetónicos, particularmente el hidroxibutirato, pueden


considerarse una forma de transportar unidades de acetilo en sangre.
Son, por tanto, los equivalentes solubles de los ácidos grasos.

•  Los cuerpos cetónicos son importantes moléculas combustibles para


los tejidos periféricos, especialmente para el corazón y el músculo (y
para el cerebro después de un ayuno prolongado).

•  Los tejidos periféricos los usan como combustibles alternos a la


glucosa, convirtiéndolos en acetil CoA en la mitocondria. Cada
molécula de hidroxibutirato produce dos moléculas de acetil CoA en
los tejidos.
Rosario A. Muñoz Clares
REACCIONES DE LA CETOGÉNESIS EN HÍGADO
•  Los cuerpos cetónicos se sintetizan en hígado a partir de acetil
CoA en un proceso llamado cetogénesis.
• Dos moléculas de acetil CoA producen una de acetoacetato o
de β-hidroxibutirato.

CO2

¿Por qué una ruta tan complicada para formar acetoacetato en lugar
de simplemente hidrolizar el enlace tioéster del acetoacetil CoA que
se produce en la degradación de ácidos grasos? No se sabe.
Rosario A. Muñoz Clares
DEGRADACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS

•  La degradación de hidroxibutirato comienza


con la reacción catalizada por la β-
hidroxibutirato deshidrogenasa, que
produce acetoacetato y NADH, el que
permitirá sintetizar 3 ATPs.

•  El acetoacetato produce acetoacetil CoA por


la acción de la 3-cetoacil CoA transferasa.

•  La formación de acetoacetil CoA le cuesta a


la célula un enlace rico en energía, porque el
succinil CoA pasa a succinato sin producir
la fosforilación a nivel de sustrato del GDP a
GTP, como lo hace en el ciclo del ácido
cítrico.

•  La enzima 3-cetoacil CoA transferasa está


ausente en hígado, por lo que éste no puede
usar los cuerpos cetónicos que sintetiza y
así los suministra a otros tejidos.
Rosario A. Muñoz Clares
SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOS
(CETOGÉNESIS)
¿Cúando ocurre la síntesis de cuerpos
cetónicos?
•  En condiciones de ayuno, de diabetes o cuando se sigue una dieta
muy baja en carbohidratos.

•  En estas condiciones en el hígado existe poco oxalacetato porque


está siendo usado activamente en gluconeogénesis.

•  Por ello, una gran parte del acetil CoA producido por la
degradación de ácidos grasos no entra al ciclo del ácido cítrico y es
usado para la síntesis de cuerpos cetónicos en la mitocondria en un
proceso llamado cetogénesis

•  El hígado libera los cuerpos cetónicos a la sangre y los tejidos


periféricos los usan como combustibles alternos a la glucosa,
convirtiéndolos en acetil CoA.
Rosario A. Muñoz Clares
DEGRADACIÓN versus
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

•  La degradación y la síntesis de los ácidos grasos son


procesos sencillos, esencialmente uno es el reverso del
otro (aunque son rutas metabólicas diferentes).

•  Los cuatro pasos que son opuestos en la degradación y en


la síntesis son:
–  Oxidación (reducción)
–  Hidratación (deshidratación)
–  Oxidación (reducción)
–  Ruptura de enlace (condensación)

•  En ambas rutas se parte de grupos acilo activados, por lo


que ambas comienzan con reacciones de activación de
estos grupos formando enlaces tioéster.

Rosario A. Muñoz Clares


SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

•  En procariontes la síntesis de
ácidos grasos tiene lugar en el
citoplasma, en plantas en el
estroma del cloroplasto y en
animales en el citosol.

•  En animales, por tanto, el acetil


CoA, producido en la mitocondria a
partir de carbohidratos o de
algunos aminoácidos, tiene que
salir al citosol para que se dé la
síntesis de ácidos grasos.

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DEL ACETIL CoA
MITOCONDRIAL AL CITOSOL

¿Cómo se transporta el acetil CoA de la


mitocondria al citosol?

•  Puesto que la membrana mitocondrial interna es impermeable


al acetil CoA, es decir no contiene un transportador para este
compuesto, se sigue una estrategia muy usada por la célula
con otros metabolitos: se transporta como parte de otra
molécula para la que sí existe un transportador.

•  El acetil CoA pasa al citosol como citrato mediante el sistema


de transporte del tricarboxilato.

•  Por cada acetil-CoA que se convierte en citrato por la citrato


sintasa, se usa una molécula de oxalacetato, que se forma por
la reacción de la piruvato carboxilasa a partir del piruvato que
regresa a la mitocondria.
Rosario A. Muñoz Clares
TRANSPORTE DEL ACETIL CoA MITOCONDRIAL
AL CITOSOL

•  Una vez en el citosol el


citrato se convierte en
oxalacetato y acetil
CoA en una reacción
catalizada por la
enzima citrato liasa.
•  El oxalacetato es luego
convertido en malato
por la malato
deshidrogenasa
dependiente de NAD+, y
el malato en piruvato
por descarboxilación
oxidativa catalizada por
la enzima málico
dependiente de NADP+.
•  El piruvato regresa a mitocondria donde es convertido a oxalacetato por la
piruvato carboxilasa. De esta manera pueden transportarse muchas moléculas
de acetil CoA desde la mitocondria al citosol. Rosario A. Muñoz Clares
REACCIÓN DE LA CITRATO LIASA

•  Esta reacción es parecida a la de la citrato sintasa, excepto


que se necesita el ATP para formar el tioéster rico en energía
con la CoA.

Citrato + ATP + CoA acetil CoA + oxalacetato + ADP + Pi

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA MALATO DESHIDROGENASA

•  La malato deshidrogenasa citosólica es una enzima


homóloga a la mitocondrial que funciona en el ciclo del
ácido cítrico.

•  La isoenzima citosólica usa al NADH citosólico como


agente reductor produciendo NAD+.

•  Se usa el NADH producido en glucolisis, por lo que la


síntesis de ácidos grasos requiere de la degradación de
glucosa vía glucolisis y permite que esta última ruta se dé
de manera continua.

Oxalacetato + NADH + H+ Malato + NAD+

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA ENZIMA MÁLICO

•  La enzima málico cataliza una descarboxilación oxidativa


usando NADP+ y formando NADPH.

•  Por tanto, por cada molécula de acetil CoA que se transporta


al citosol se produce una molécula de NADPH.
y en hígado y músculo están
completas
•  De esta forma, el sistema de transporte de acetil CoA,
además de proveer de éste, provee de parte del NADPH que
será usado en la síntesis de los ácidos grasos.

Malato + NADP+ piruvato + NADPH + H+ + CO2

•  El resto del NADPH lo provee la ruta de las pentosas fosfato,


que también ocurre en el citosol. Rosario A. Muñoz Clares
VENTAJAS DEL TRANSPORTE DEL ACETIL CoA
COMO CITRATO
¿Por qué se transporta el acetil CoA de la
mitocondria al citosol como citrato y no por medio
de un transportador específico?
•  La existencia de un transportador específico también
permitiría la salida y entrada de otros acil CoA, lo que
dificultaría la regulación de la degradación de ácidos grasos,
que en parte se ejerce sobre los mecanismos de transporte
del acil CoA.

•  Además tiene dos ventajas sobre un transporte del acetil


CoA que usara un transportador específico para éste:
•  Produce parte del NADPH requerido para la síntesis de
ácidos grasos.
•  Permite la síntesis de ácidos grasos a partir de glucosa,
ya que recicla el NADH producido en la glucolisis, que de
esta forma no se detiene. Rosario A. Muñoz Clares
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

¿Cúando ocurre la síntesis de ácidos grasos?

•  Cuando hay una ingesta de carbohidratos que excede las


necesidades energéticas del organismo y en hígado y
músculo están completas las reservas de glucógeno.

•  Entonces, el acetil CoA mitocondrial que proviene de la


degradación de la glucosa vía glucolisis se almacena como
ácidos grasos.

•  Estos ácidos grasos se incorporarán a triglicéridos, para su


futuro uso cuando el organismo requiera un aporte de
energía.

•  La síntesis de triglicéridos también ocurre en el citosol.


Rosario A. Muñoz Clares
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

¿Qué condiciones metabólicas existen cuando


ocurre la síntesis de ácidos grasos?

•  Existen altas concentraciones de ATP que inhiben al ciclo de


Krebs y por tanto el acetil CoA no puede ser oxidado.

•  El acetil CoA que se forma por la piruvato dehidrogenasa a


partir del piruvato se usará para la síntesis de ácidos grasos.

Rosario A. Muñoz Clares


INHIBICIÓN DE LA ISOCITRATO
DESHIDROGENASA POR ATP

•  Altas concentraciones de ATP


inhiben a la isocitrato
deshidrogenasa, por lo que
aumentan los niveles de
isocitrato.

•  Puesto que la reacción de la


aconitasa es reversible, un
incremento en los niveles de
isocitrato se traduce en un
incremento en los niveles de
citrato.

Rosario A. Muñoz Clares


INHIBICIÓN DE LA CITRATO SINTASA POR
CITRATO
•  Los niveles altos de citrato que
existirían cuando hay mucho ATP
inhibirían a la citrato sintasa.

•  La inhibición se evita sacando al


citrato de la mitocondria por
medio del sistema de transporte
del tricarboxilato. En el citosol
iniciará la síntesis de ácidos
grasos.

•  El transporte de acetil CoA desde


la mitocondria al citosol puede
realizarse de manera continuada
porque impide que se acumule
citrato y por tanto que se inhiba la
citrato sintasa.
Rosario A. Muñoz Clares
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS versus
SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOS
En hígado, un exceso de acetil CoA puede dar lugar
a la síntesis de ácidos grasos o de cuerpos
cetónicos, ¿qué determina que se dé uno u otro
proceso?
•  De los niveles de glucosa en sangre:
•  Si son altos, está ocurriendo la glucolisis, pero el ciclo de
Krebs tiene una velocidad baja porque existen niveles altos
de ATP. Por tanto hay síntesis de ácidos grasos.
•  Si son bajos, estará llevándose a cabo la gluconeogénesis,
por lo que el OAA estará siendo usado para formar glucosa
y el ciclo de Krebs tendrá una velocidad baja. Por tanto hay
síntesis de cuerpos cetónicos, que serán usados por los
tejidos como molécula combustible y así ahorrar glucosa.

Rosario A. Muñoz Clares


UN EXCESO DE ACETIL CoA EN HIGADO PUEDE
DAR LUGAR A CUERPOS CETÓNICOS O A ÁCIDOS
GRASOS
Glucose •  Se forman ácidos
grasos a partir de
glucosa si el acetil
CoA que se produce
a partir de piruvato,
Glucose no puede oxidarse
porque el ciclo de
Krebs está detenido
por un exceso de
ATP.

Rosario A. Muñoz Clares


UN EXCESO DE ACETIL CoA EN HIGADO PUEDE
DAR LUGAR A CUERPOS CETÓNICOS O ÁCIDOS
GRASOS
Glucose

Triglycerides •  Se forman cuerpos


cetónicos si el acetil
Glycerol Fatty CoA, proveniente de la
acids degradación de ácidos
grasos en condiciones
de ayuno, de diabetes, o
de dieta baja en
Ketone carbohidratos no se
bodies puede oxidar porque el
ciclo de Krebs está
detenido por los bajos
niveles de oxalacetato
que está siendo usado
para gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares


SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

•  La síntesis consiste en siete reacciones de las cuales


cuatro se repiten y van elongando sucesivamente la
cadena del ácido graso en unidades de dos carbonos.

•  En bacterias y plantas estas reacciones están


catalizadas por enzimas individuales. En levaduras y
animales existe una única enzima multifuncional (la
ácido grasa sintasa).

•  Las moléculas iniciadoras de la síntesis no son dos


moléculas de acetil CoA, sino una de acetil CoA y una
de malonil CoA, que posee tres carbonos.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA ACETIL CoA CARBOXILASA
•  La primera reacción de la síntesis de
ácidos grasos es la formación de malonil
CoA a expensas de acetil CoA.
•  La acetil CoA carboxilasa cataliza una
reacción irreversible de β-carboxilación
del acetil CoA (dos carbonos) formando
malonil CoA (3 carbonos).
•  Como la piruvato carboxilasa, contiene
como grupo prostético a la biotina y usa
al bicarbonato para la carboxilación.
•  El mecanismo de reacción es el mismo en
ADP estas dos enzimas y requiere una
molécula de ATP.
•  Esta reacción irreversible constituye el
paso comprometido de la síntesis de los
ácidos grasos.
•  Por ello, la acetil CoA carboxilasa es la
enzima reguladora de la síntesis de los
ácidos grasos. Rosario A. Muñoz Clares
REACCIÓN DE LA ACETIL CoA:ACP TRANSACILASA
Y LA MALONIL CoA:ACP TRANSACILASA

•  El grupo acetilo y el malonilo del acetil CoA y del malonil CoA,


respectivamente, son transferidos a la proteína acarreadora de grupos
acilo (ACP).

•  En procariontes la ACP es una proteína independiente, mientras que


en animales forma parte de la enzima multifuncional ácido graso
sintasa.
•  Una vez que se han formado acetil-ACP y malonil-ACP empiezan las
reacciones de la síntesis que se repiten en cada ciclo. Rosario A. Muñoz Clares
PROTEÍNA ACARREADORA DE ACILO (ACP)
•  La ACP posee como grupo prostético a la fosfopanteteina, cuyo
grupo fosforilo está unido covalentemente a un grupo hidroxilo de
un residuo de Ser de la ACP.
•  En la CoA, el grupo fosforilo de la fosfopanteteina está unido al
fosfato del AMP.

Thiol
group

AMP group

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIONES DE ELONGACIÓN EN LA BIOSÍNTESIS
DE ÁCIDOS GRASOS

Rosario A. Muñoz Clares


COMPLEJO MULTIFUNCIONAL DE LA
ÁCIDO GRASO SINTASA EN ANIMALES

•  La ácido graso sintasa de animales es un homodímero


cuyas subunidades están formadas por tres dominios
unidos por regiones flexibles cada uno de ellos con
actividades diferentes.

•  En una sola cadena polipeptídica se encuentran siete


sitios activos diferentes.

•  Los componentes individuales de este complejo


multifuncional son homólogos de las enzimas
bacterianas.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA β-CETOACIL-ACP SINTASA
•  El grupo acetilo del acetil ACP se transfiere luego desde el ACP a un residuo
de Cys de la β-cetoacil ACP sintasa (enzima condensante) y de éste al
malonil ACP.
•  En la reacción de condensación entre el acetilo y el malonil-ACP se pierde el
CO2 que se ganó en la reacción de la acetil CoA carboxilasa.
•  La función de la carboxilación es hacer irreversible la reacción de
condensación (recordar que la reacción de síntesis de acetoacetil CoA en la
cetogénesis es reversible).

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA β-CETOACIL-ACP REDUCTASA

•  La reducción del grupo


ceto a un grupo
hidroxilo ocurre en el
carbono β de la
molécula, como es el
caso de la oxidación en
la β oxidación.

•  En esta reacción se usa


NADPH.

•  Se produce el isómero
D del hidroxiacilo.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA β-HIDROXIACIL-ACP
DESHIDRATASA

•  La pérdida de una
molécula de H2O forma
un doble enlace entre
el carbono β y el
carbono α de la
molécula.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA ENOIL-ACP REDUCTASA

•  La reducción de
nuevo ocurre en el
carbono β de la
molécula y usa
NADPH como
donador de
electrones.

•  En esta primera
vuelta se sintetiza
un derivado de un
ácido graso de
cuatro carbonos
(del ácido butírico).

Rosario A. Muñoz Clares


ELONGACIÓN DE LA CADENA DEL ÁCIDO GRASO

•  Para la síntesis de
ácido palmítico, las
reacciones 2 a la 5
(condensación,
reducción,
deshidratación y
reducción) ocurren siete
veces, hasta producir
palmitoil ACP.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA PALMITOIL TIOESTERASA
•  En mamíferos, cuando se ha formado palmitoil-SACP (C16) la síntesis se
detiene por la acción de la palmitoil tioesterasa que por hidrólisis libera
al palmitato de la proteína ACP de la enzima ácido graso sintasa.
•  Otros sistemas enzimáticos elongan después al palmitato y/o insertan
dobles enlaces.
•  Los ácidos grasos sintetizados serán usados para la síntesis de
triglicéridos o de fosfolípidos.

Rosario A. Muñoz Clares


MONÓMERO DEL COMPLEJO MULTIFUNCIONAL DE
LA ÁCIDO GRASO SINTASA EN ANIMALES

–  Dominio 1 (unidad de condensación), que une al sustrato y


contiene a: la acil transferasa (AT), la malonil transferasa (MT) y la
β-cetoacil ACP sintasa (enzima condensante, CE).
–  Dominio 2 (unidad de reducción), que contiene a: la proteína
acarreadora de acilo (ACP), la β-cetoacil reductasa (KR), la β-
hidroxiacil deshidratasa (DH) y la enoil reductasa (ER).
–  Dominio 3 (unidad de liberación del palmitato), que contiene a la
tioesterasa (TE).

Rosario A. Muñoz Clares


DÍMERO DEL COMPLEJO MULTIFUNCIONAL DE LA
ÁCIDO GRASO SINTASA EN ANIMALES
•  La forma activa de la ácido graso sintasa es el dímero, porque en
cada vuelta de elongación participan ambos monómeros.

Rosario A. Muñoz Clares


ESTEQUIOMETRÍA DE LA SÍNTESIS DE
PALMITATO
La estequiometría de la síntesis de palmitato (16 C) es:

Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14 H+ + H2O


palmitato + 8 CoA + 7 CO2 + 14 NADP+ + 7 H2O

La estequiometría de la síntesis de 7 malonil CoA es:

7 Acetil CoA + 7 CO2 + 7 ATP


7 malonil CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+

Por tanto la estequiometría global a partir de acetil CoA es:

8 Acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 7 H+


palmitato + 8 CoA + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS
GRASOS
•  Regulación a corto plazo por metabolitos:
–  Citrato activa:
•  A la acetil CoA carboxilasa

–  Palmitoil CoA inhibe:


•  a la acetil CoA carboxilasa
•  al sistema de transporte del tricarboxilato que transporta citrato de la
mitocondria al citosol, y
•  a la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa que produce NADPH en la ruta
de las pentosas fosfato. Este NADPH es necesario para la síntesis
porque el transporte del acetil CoA sólo produce la mitad del NADPH
que se usa.
•  Por tanto, el palmitoil CoA inhibe tanto la producción de malonil CoA
como la de NADPH y la salida de acetil CoA al citosol.

–  Cuando hay niveles bajos de malonil CoA, se inhibe la síntesis de


ácidos grasos y se activa su degradación (esto indirectamente porque el
malonil CoA ya no inhibe el transporte de los ácidos grasos a la
mitocondria).
Rosario A. Muñoz Clares
REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE
ÁCIDOS GRASOS

¿Cuándo hay niveles altos de citrato en el citosol?

•  Cuando existen condiciones que permiten la


síntesis de ácidos grasos y por tanto esta ruta de
síntesis debe activarse.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE
ÁCIDOS GRASOS

¿Cuándo hay niveles altos de palmitoil CoA en el


citosol?

•  Cuando existen condiciones que provocan la


degradación de los triglicéridos y por tanto la
síntesis de ácidos grasos debe estar inhibida.

•  Nótese que la síntesis de ácidos grasos produce


palmitato, no palmitoil CoA

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE
ÁCIDOS GRASOS

¿Cuándo hay niveles altos de malonil CoA en el


citosol?

•  Cuando está ocurriendo la síntesis de ácidos grasos


y por tanto la degradación debe estar inhibida.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA ACETIL CoA CARBOXILASA POR
FOSFORILACIÓN/DESFOSFORILACIÓN
•  La síntesis de ácidos grasos también se regula a corto plazo por
fosforilación/desfosforilación de la acetil CoA carboxilasa.

•  La fosforilación/desforilación está controlada por el estado


energético de la célula y por hormonas.

•  Una cinasa activada por AMP (AMPK) la inhibe, mientras que su


desfosforilación por una proteína fosfatasa 2A la activa.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA ACETIL CoA CARBOXILASA POR
FOSFORILACIÓN/DESFOSFORILACIÓN

•  La AMPK es una proteína cinasa activada alostéricamente por AMP e


inhibida por ATP. Su actividad por tanto se regula por la carga energética
de la célula.

•  La fosforilación por AMPK de ciertas enzimas inhibe procesos


biosintéticos, como la síntesis de ácidos grasos y activa procesos
degradativos.

•  La adrenalina y el glucagon activan a la proteína cinasa A (PKA) la cual


fosforila a la proteína fosfatasa 2A y la inactiva. Por tanto, estas
hormonas promueven que exista la forma fosforilada inactiva de la acetil
CoA carboxilasa.

•  La insulina promueve que exista la forma activa de la acetil CoA


carboxilasa al provocar su desfosforilación por medio de una fosfatasa
aún no conocida.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE
ÁCIDOS GRASOS

•  Regulación a largo plazo:

–  Es mediada por cambios en la velocidad de síntesis y


degradación de las enzimas de la síntesis de ácidos grasos,
como la acetil CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa.

–  El ayuno y los ácidos grasos poliinsaturados inhiben la síntesis


de estas dos enzimas, mientras que la insulina la activa.

–  El ejercicio regular, al disminuir los niveles de glucosa en sangre,


cambia el balance hormonal y promueve a largo plazo un
incremento en las enzimas de la oxidación de ácidos grasos y un
descenso en las enzimas de la síntesis de ácidos grasos.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿La ruta de síntesis de ácidos grasos es la


reversa que la de la degradación?

•  La ruta de biosíntesis de los ácidos grasos no es la


reversa de la degradación.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿La síntesis y la degradación de ácidos grasos se


llevan a cabo en el mismo compartimento celular?

•  La síntesis ocurre en el citosol mientras que la


degradación ocurre en la matriz mitocondrial.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿La estrategia química de la ruta de síntesis de


ácidos grasos es la misma que la de la
degradación?

•  La síntesis añade unidades de dos carbonos a partir


de acetil CoA, mientras que la degradación quita
unidades de dos carbonos en la forma de acetil CoA.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿Los intermediarios de la ruta de síntesis de


ácidos grasos son los mismos que los de la ruta
de degradación?

•  Los intermediarios en la síntesis están covalentemente


unidos al grupo tiol de la proteína acarreadora de grupos
acilo (ACP), mientras que en la degradación están
covalentemente unidos al grupo tiol de la CoA.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿Las cuatro reacciones que se repiten en la


síntesis de ácidos grasos son las opuestas de las
cuatro que se repiten en la degradación?

•  Pareciera que sí, porque en la síntesis ocurren


consecutivamente las reacciones de condensación,
reducción, deshidratación y reducción, mientras que en
la degradación ocurren las reacciones de oxidación,
hidratación, oxidación y ruptura de enlace Cα-Cβ.

•  Pero vistas en detalle estas reacciones son diferentes.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿La reacción de condensación en la síntesis de


ácidos grasos es la opuesta de la reacción de
ruptura del enlace Cα-Cβ en la degradación?

•  En la biosíntesis la reacción de condensación que da


lugar al enlace Cα-Cβ es irreversible por estar acoplada a
una descarboxilación, mientras que en la degradación la
reacción de ruptura del enlace Cα-Cβ es reversible.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿Participan las mismas coenzimas de oxido-


reducción en la síntesis y en la degradación de los
ácidos grasos?

•  La síntesis es una ruta reductora que requiere NADPH,


mientras que la degradación es una ruta oxidativa que
produce NADH y FADH2.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿Las enzimas que participan en la ruta de


síntesis de ácidos grasos son las mismos que las
de la ruta de degradación?

•  No lo son.

•  En animales, las enzimas que catalizan las reacciones de


la síntesis se localizan en una sola cadena polipeptídica
llamada ácido graso sintasa; no se sabe cómo están
organizadas las enzimas de la degradación.

Rosario A. Muñoz Clares


BIOSÍNTESIS vs DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

¿La síntesis y la degradación de ácidos grasos se


regulan de forma opuesta por los mismos
mecanismos?
•  Si se regulan de forma opuesta, porque cuando una
funciona no puede funcionar la otra, pero no lo hacen
por los mismos mecanismos.

•  La síntesis se regula fundamentalmente a nivel de la


acetil CoA carboxilasa por citrato y palmitoil CoA, así
como por fosforilación/desfosforilación, mientras que
la degradación se regula a nivel de la carnitina
aciltransferasa I por malonil CoA.
Rosario A. Muñoz Clares