Menos utilizados

Antibióticos Aminoglucósidos ↑ eficacia

Capítulo 47 ↓ seguridad: nefro y
ototoxicidad
Limitación uso clínico→ parenteral y toxicidad Anillo Aminociclitol
Antibiótico
ESTRUCTURA QUIMICA
Espectro intermedio
Bactericidas → anillo aminociclitol unido por enlaces glucosídicos a 2 o más MA: 30S
azúcares (aminoazúcares). Bactericida
CLASIFICACIÓN
 Gentamicina
 Tobramicina Natural producidas por actinomicetos
 Estreptomicina
 Neomicina→ tópico, ocular, oral: no se absorbe, nefrotóxica parenteral.

 Amikacina
Semisintético
 Netilmicina
 Kanamicina
 Paromomicina→ parasitosis intestinal (protozoos)

MECANISMO DE ACCIÓN
Atraviesan la membrana externa por mecanismos pasivos → acceden al espacio periplásmico→
alcanzan interior bacteriano, atravesando la membrana interna (citoplasmática), por
mecanismos de transporte con energía que no se producen en condiciones anaerobias.
*Resistencia a aminoglucósidos de los microorganismos anaerobios estrictos y de facultativos
en condiciones de anaerobiosis → interior de absceso.
*Acceso al citoplasma bacteriano inhibido por cationes divalentes o en medios hiperosmolares

Tienen actividad pH-dependiente→ disminuye en zonas de pH ácido: pulmón, secreciones

bronquiales,orina ácida hiperosmolar o en el interior de un absceso.
Interfiere en la síntesis proteica bacteriana en los ribosomas uniéndose a 30S del ARN
ribosómico 16S (algunos también a 50S) y en la síntesis proteica bacteriana al alterar la lectura
del ARNm.
Los aminoglucósidos se unen a 30S del ARN ribosómico 16S → inhibe la translocación,
interrumpiendo 1ros pasos en la síntesis proteica. La proteína alterada se incorpora a la
membrana citoplasmática modificando su permeabilidad→ pérdida de sustancias del interior
del microorganismo y facilita el acceso de mayores concentraciones de aminoglucósido al
citoplasma y los ribosomas.
Hay otros mecanismos: alteraciones en la composición de la membrana bacteriana y
modificaciones en el metabolismo y la respiración bacterianos.
Efecto postantibiótico
Supresión del crecimiento microbiano, ocurre después de que el fármaco ha sido aclarado del
suero. Contra bacilos gram(-), pero también frente a algunos cocos gram(+): Staphylococcus
aureus. Duración: 3h (varía 1 y 7,5 horas). Es más prolongado frente a gram (-)
Actividad bactericida in vitro
Es sinérgica con inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana (penicilinas, cefalosporinas,
monobactámicos, carbapenemes y glucopeptídicos)→ facilitan el paso de aminoglucósidos a
través de la membrana citoplasmática. Se utilizan asociados.
Es antagonizado por agentes bacteriostáticos (tetraciclinas y cloranfenicol).
El efecto bactericida concentración-dependiente es la capacidad de una concentración elevada
del antibiótico (en relación con la CMI del microorganismo) para inducir la muerte del agente
patógeno→ aminoglucósidos tienen actividad concentración-dependiente tanto en modelos in
vitro como en modelos in vivo. Conseguir una concentración óptima puede ser difícil, dado que
las concentraciones pico se correlacionan con la toxicidad.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Amplio espectro incluyendo bacilos gram(-) aerobios y gram(+) aerobios (estafilococos y
enterococos), micobacterias y protozoos.
Bactericida y efecto postantibiótico prolongado→ mayores cuanto más alto es el pico de
concentración plasmática del antibiótico: eficacia en dosis única diaria.

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Relativa estabilidad frente a la generación de resistencias tanto naturales como adquiridos.
Resistencia cruzada entre aminoglucósidos: incompleta → aminoglucósidos retienen su
actividad a pesar de resistencias a otros miembros. Ejm: amikacina eficaz frente a organismos
con altas tasas de resistencia a tobramicina y gentamicina.
Resistencia adaptativa: transitoria →bacterias que no han sido destruidas inicialmente entran en
un período refractario al efecto del antibiótico, que dura 4-6h desde la inyección del fármaco y
posterior desaparece. Implica que la dosificación en intervalos cortos sea menos eficaz que en
intervalos largos y justifica el empleo de dosis única diaria
Resistencias en gram (-)
Constitutiva→ 2 mecanismos:
1. Producción de enzimas inactivantes.
-Más común: inactivación del fármaco por fosforilación (cinasas), acetilación
(transferasas). Cada aminoglucósido es sensible a una enzima, aunque una misma enzima
puede afectar varios aminoglucósidos (resistencia cruzada). Amikacina menos vulnerable,
importante en infecciones resistentes a otros aminoglucósidos, y es antibiótico de reserva.
Genes que las codifican son transferibles entre bacterias mediante plásmidos y factores de
transferencia → amplia difusión en medio hospitalario. Da las resistencias de alto nivel de
los enterococos.
-16S ARN ribosómico: mediado por enzima, asociado con resistencia de alto nivel. Poco
frecuente, no transferible, afecta solo a estreptomicina.

2. Sistemas de expulsión: P. aeruginosa. Todos los aminoglucósidos y el grado de resistencia

menor, no transferible y puede asociarse con antibiótico inhibidor de la síntesis de la pared
celular.
Resistencia de alto nivel en enterococo
Enterococos son resistentes a niveles bajos de aminoglucósidos.
Significación clínica → desaparece la de sinergia + un inhibidor de la síntesis de pared celular.

Enterococcus faecium: resistencia moderada a la tobramicina debido a la presencia de una

enzima modificante que no es activa frente a la gentamicina.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
A pesar del amplio espectro→ uso clínico limitado porque hay antibióticos menos tóxicos y no
requieren monitorización de sus niveles.
 2do en tratamiento de infecciones por bacilos gram(-) e infecciones por gram(+) y
micobacterias.
 Monoterapia con aminoglucósidos, excepto en infecciones urinarias.
 Tto. de infecciones graves causadas por b. aerobias gram(-): enterobacterias y P aeruginosa.
 Administración + B-lactámicos activos→ efecto sinérgico y previene desarrollo de
resistencias.
 Gentamicina, tobramicina y amikacina → espectro de actividad antimicrobiana similar→
elección del fármaco según índice de resistencias locales y perfil de susceptibilidad del
microorganismo implicado.
 Amikacina menos sensible a la inactivación enzimática→ infecciones causadas por
microorganismos resistentes a los otros aminoglucósidos o para pacientes de alto riesgo.
 Estreptomicina → indicaciones particulares. Elección en tularemia y peste, tuberculosis
(asociada a antituberculoso).
 Tratamiento de infecciones causadas por Brucella spp. o Listeria monocytogenes.
 Profilaxis + clindamicina o vancomicina→ pacientes para realizar procedimientos
urológicos, ginecológicos o gastrointestinales y que sean alérgicos a B-lactámicos.
Uso monoterapia
 Infecciones urinarias por gram(-) multirresistentes: asegura niveles elevados en orina→
mantienen actividad frente a microorganismos multirresistentes.
 Nunca para pulmón, abscesos y SNC debido a su escasa penetración
 NO monoterapia para tratar infecciones graves por S. aereus
Tratamiento combinado
Infecciones con diagnóstico microbiológico y de forma empírica→ gram (-)
Por su toxicidad→ NO en tto prolongado a infecciones mortales o contraindicación.
Indicación clínica más frecuente: + con otros agentes en tto. de infecciones graves→ sepsis,
infecciones urinarias complicadas, infecciones intraabdominales, infecciones de vías
respiratorias inferiores y osteomielitis.

Tratamiento combinado con gentamicina → infecciones enterocócicas invasivas, siempre que

el enterococo no presente resistencia de alto nivel, e infecciones estreptocócicas.
Otras formulaciones
Neomicina por vía oral:
 Erradicar flora del A. digestivo previamente a la cirugía colorrectal.
 Coma hepático, para reducir bacterias que producen amonio y evitar la encefalopatía.
También están disponibles: tópica, inhalada, intraventricular e intraperitoneal, cementos
impregnados que se utilizan en los recambios en 2 tiempo de las prótesis articulares.
Inhalador con nebulizaciones→ tto. de infecciones pulmonares crónicas por P aeruginosa en
pacientes con fibrosis quística.
 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Acción bactericida concentración-dependiente + efecto postantibiótico→ sola dosis diaria.
Efecto sinérgico + antimicrobianos que actúan sobre pared celular → infecciones graves.
Limitaciones en su distribución restringen su uso en: infecciones del SNC, infecciones que
afectan al árbol biliar e infecciones respiratorias.
Absorción
VA: parenteral: IV lenta y diluido (efectos adversos), IM (absorben fácil); inhalatoria; oral (no
con procesos inflamatorios intestinales) y cutánea (no con quemaduras o úlceras extensas) →
mínima
Distribución
Escasa liposolubilidad → hidrosoluble
Unión escasa proteínas plasmáticas.
Volumen de distribución: ↑ en con ascitis, grandes quemados, fibrosis quística o embarazadas,
y ↓ en obesos→ calcular dosis en relación con el peso corporal.
Alcanzan concentraciones: en orina entre el 25 y el 100 % de concentraciones plasmáticas,
altas concentraciones en la perilinfa y la endolinfa en el oído interno y concentraciones
similares a las plasmáticas en el hueso y los líquidos sinovial, peritoneal y pleura.
No se distribuyen a tejidos oculares, próstata, secreción bronquial o bilis.
Atraviesan difícil la barrera HEF en adulto, incluso en presencia de inflamación meníngea→
recurrir a administración intratecal o intraventricular si es imprescindible su uso.
RN→ mejor acceso al LCR y es suficiente IV para tratar meningitis por gram(-).
Atraviesa la placenta→ producir toxicidad en el feto.
Eliminación
Orina sin modificaciones por filtración glomerular, alcanzando concentraciones urinarias muy
superiores a las plasmáticas.
Semivida prolongada en neonatos, niños y con disminución del aclaramiento de creatinina. Son
aclarados mediante técnicas de hemodiálisis y técnicas de diálisis peritoneal
Eliminación plasmática de aminoglucósidos→ proceso trifásico:
Fase A: resultado de la distribución del fármaco desde el espacio vascular al extravascular, se
produce rápido (15-30 min) y no se considera en los cálculos de dosificación
Fase B: consecuencia de la filtración glomerular del fármaco. Importancia en los esquemas de
dosificación. Se alarga en niños, neonatos, ancianos y aquellos con enfermedades que
disminuyen la función renal o anúricos→ necesario disminuir la dosis y/o aumentar el intervalo
entre ellas con nomogramas y monitorizar niveles plasmáticos del fármaco.
Fase Y: se debe a la liberación en la orina del fármaco que se ha acumulado en las células
tubulares renales→ de forma prolongada y lenta. No considerada en cálculos de dosificación.
Vía de administración
Son IM e IV. Dividir la dosis diaria total en 2 o 3 dosis iguales cada 8-12 horas.
Dosis única diaria eficaz y menos nefrotóxica→ evitar en disfunción renal grave.
Monitorización de niveles plasmáticos
Útil→ concentraciones plasmáticas mínimas son altas: ↑ riesgo de ototoxicidad y
nefrotoxicidad. Su concentración se debe medir.
Importante en insuficiencia renal, prematuros, RN.
Aminoglucósidos no se absorben bien por vía oral.

TOXICIDAD
Más frecuentes→ nefrotoxicidad y ototoxicidad; menos frecuente: bloqueo neuromuscular
Nefrotoxicidad
Más frecuente (5-25%) → Depende de dosis y duración del tto y factores de riesgo añadido.
Por: necrosis de células del túbulo proximal y glomérulo→ reduce el filtrado glomerular.
Reversible al suspender→ células necrosadas son sustituidas por sanas.
Manifestación: ↑ concentración de creatinina plasmática + ligera proteinuria y cilindruria.
Incidencia: menor en niños y con una sola dosis
Factores de riesgo: coadministración de fármacos nefrotóxicos, insuficiencia renal previa,
hipotensión o shock, edad avanzada o con enfermedades hepáticas concomitantes.
Ototoxlcidad
Variable (0,5-50%)→ VIII Por: ↑ concentraciones que alcanzan en la endolinfa y perilinfa del
oído interno→ lesiones cocleares y vestibulares bilaterales irreversibles, por destrucción de
células ciliadas sensoriales en el órgano de Corti y en crestas ampollares de los conductos
semicirculares.
Riesgo y gravedad: dependen de dosis, ttos prolongados o repetidos, concentraciones
plasmáticas ↑ por fármacos ototóxicos o lesión cocleovestibular previa.
Mayor riesgo→ neomicina: cocleotóxicos. Kanamicina → más cocleotóxicos.
Manifestación→ *daño vestibular: vértigo, alteración del equilibrio, náuseas, vómitos y ataxia,
y *daño coclear: pérdida auditiva y acúfenos.
Bloqueo neuromuscular
Raro y grave. Por: inhibición de la liberación presináptica de Ach en la placa motora (↓
presináptica Ca+) y, al bloqueo de receptores nicotínicos (-).
Manifestación: debilidad muscular respiratoria, parálisis fláccida y midriasis.
Riesgo: comorbilidades o con ttos de bloqueantes neuromusculares, toxina botulínica, sales de
magnesio. Contraindicación: miastenia grave Revertible: administración de Ca+ y con
inhibidores de la acetilcolinesterasa (edrofonio o neostigmina).
Otros efectos
 Alergia pequeña, reacciones alérgicas cutáneas: neomicina
 Vía oral → molestias gastrointestinales
 Administración crónica → síndrome de mala absorción.
 Teratógenos (ototoxicidad y nefrotoxicidad) → no en embarazadao excepto cuando no haya
otra alternativa.
INTERACCIONES
Interfiere en efecto de fármacos→ ↑ ototoxicidad y nefrotoxicidad y/o ↓ de su eficacia.
Penicilinas anti-Pseudomonas→ forman enlaces covalentes e inactiva aminoglucósidos.
Administración oral de ↑ dosis → ↓ niveles plasmáticos y potencia la digoxina, el efecto de
anticoagulantes orales y ↓ reduce flora bacteriana intestinal productora de vitamina K.
Aminoglucósidos Farmacocinética Mecanismo de acción Espectro antimicrobiano Efectos farmacológicos Efectos adversos

Gentamicina Natural Inhibición de la Activo frente a Ototóxico: más afecta

VA: Parenteral síntesis proteica → enterobacterias (-) Peste función vestibular
D: hidrosoluble, no 30S Serratia(+) Monoterapia: Tularemia 1ra E.
BHE. Pseudomonas aeruginosa (-) IVU: Pielonefritis
M: reducido Gram (-) Infecciones gonocócicas no
E: renal inalterado complicadas
NIH
Quirúrgica abdominal
Meningitis Septisemia
Tobramicina Natural Inhibición de la Ciertas micobacterias Infección ocular: conjuntivitis Alteración en voz
VA: Oftálmica e síntesis proteica → Serratia (-) Fibrosis quística Nefrotoxicidad
inhlación 30S Pseudomonas aeruginosa(+)
D: hidrosoluble, no
BHE
M: reducido
E: renal inalterado

Estreptomicina Natural Fijación en los Gonococo Monoterapia: Tularemia 1ra E. Hipersensibilidad

VA: Parenteral con ribosomas diferente Micobacterias Peste Ototoxicidad: más la
indicaciones más → Inhibición de la M. tuberculosis (+) Tuberculosis (combinada) función vestibular
restringidas síntesis proteica → Yersinia pestis Uretritis Nefrotoxicidad menor
D: no atraviesa BHE 30S Francisella tularensis, Tto. alternativo para infecciones Bloqueo neuromuscular
D: hidrosoluble, no N. gonorrheae gonocócicas no faríngeas. Neuritis óptica y
BHE M. kansaii Brucella periférica, cefalea
M: reducido Neisseria gonorrhoeae Estreptomicina: fijación en los
E: renal inalterado ribosomas distinta a los demás →
no compiten con ella.
Amikacina Semisintético Inhibición de la Más activo frente a las Tularemia Cocleotóxicos
VA: Parenteral síntesis proteica → enterobacterias. Tuberculosis Nefrotoxicidad
M: menos sensible a 30S Micobacterias 2da E: por resistencia a
inactivación M. tuberculosis (-) gentamicina.
enzimática M. fortuitum Antipseudomonico (combinado)
D: hidrosoluble, no M. abscessus
BHE´ M. chelonae
M: reducido Nocardia asteroides
E: renal inalterado