Orthomixoviridae

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Microbiología médica, 27e
CAPÍTULO 39: Ortomixovirus (virus de la influenza)
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades respiratorias son causa de más de la mitad de todas las enfermedades agudas que se presentan cada año en Estados Unidos. Los
Orthomyxoviridae (virus de la gripe [influenza]) son un factor importante que determina la morbilidad y la mortalidad causadas por las
enfermedades respiratorias; los brotes de infección a veces se presentan en epidemias mundiales. La gripe ha causado millones de muertes en todo el
mundo. La mutabilidad y la elevada frecuencia de reagrupamiento genético y los cambios antigénicos resultantes en las glucoproteínas de la
superficie viral hacen que los virus de la gripe sean un reto formidable en las actividades de control. La gripe de tipo A tiene una gran variabilidad
antigénica y produce casi todos los casos de gripe epidémica. La gripe de tipo B puede producir cambios antigénicos y a veces causa epidemias. La
gripe de tipo C muestra estabilidad antigénica y sólo produce enfermedad leve en individuos inmunocompetentes.
PROPIEDADES DE LOS ORTOMIXOVIRUS
Se conocen tres tipos inmunitarios de virus de la gripe, designados A, B y C. En los virus de la gripe del grupo de tipo A continuamente ocurren cambios
antigénicos y también en menor grado en el grupo de tipo B, en tanto que el de tipo C al parecer tiene estabilidad antigénica. Asimismo, se conocen
cepas del virus de la gripe A para aves acuáticas, pollos, patos, cerdos, caballos y focas. Algunas de las cepas aisladas de animales son antigénicamente
similares a las cepas que circulan en la población humana.
Las siguientes descripciones se basan en el virus de la gripe de tipo A, el tipo mejor caracterizado (cuadro 391).
CUADRO 391
Propiedades importantes de los ortomixovirusa
Virión: esférico, pleomorfo, 80 a 120 nm de diámetro (nucleocápside helicoidal, 9 nm)
Composición: RNA (1%), proteína (73%), lípidos (20%), carbohidrato (6%)
Genoma: RNA monocatenario, segmentado (ocho moléculas), de polaridad negativa, 13.6 kb de tamaño global
Proteínas: nueve proteínas estructurales, una no estructural
Envoltura: contiene hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) virales de proteínas
Replicación: transcripción nuclear; términal 5′ ”capping” de RNA celular como cebador; las partículas maduran mediante gemación a partir de la
membrana plasmática
Partículas sobresalientes: el reagrupamiento genético es frecuente entre los miembros del mismo género
El virus de la gripe produce epidemias mundiales
a Descripción del virus de la gripe A, género Influenzavirus A.
Estructura y composición
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Los viriones de la gripe suelen ser esféricos y tienen un diámetro de 100 nm (80 a 120 nm), aunque pueden manifestar una gran variación en su tamaño
CAPÍTULO 39: Ortomixovirus (virus de la influenza), Page 1 / 18
(figura 391).
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FIGURA 391
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a Descripción del virus de la gripe A, género Influenzavirus A.
Estructura y composición
Los viriones de la gripe suelen ser esféricos y tienen un diámetro de 100 nm (80 a 120 nm), aunque pueden manifestar una gran variación en su tamaño
(figura 391).
FIGURA 391
Virus de la gripe. A : microfotografía electrónica del virus de la gripe A/Hong Kong/1/68(H3N2). Obsérvense las formas pleomorfas y las proyecciones
de glucoproteína que cubren las superficies de la partícula (315 000×). (Cortesía de FA Murphy y EL Palmer.) B : vista esquemática del virus de la gripe.
Las partículas del virus tienen genomas segmentados que constan de siete a ocho moléculas de RNA diferentes, cada una cubierta por proteínas de la
cápside que forman nucleocápsides helicoidales. Las glucoproteínas virales (hemaglutinina y neuraminidasa) se proyectan como espiga a través de la
envoltura lipídica. (Reproducida con autorización de Willey JM, Sherwood LM, Woolverton CJ: Prescott, Harley and Klein’s Microbiology, 7a. ed.
McGraw Hill, 2008. The McGrawHill Companies, Inc.)
Los genomas de RNA monocatenario de polaridad negativa de los virus de la gripe A y B ocurren en ocho segmentos separados; los virus de la gripe C
contienen siete segmentos de RNA y carecen de un gen de la neuraminidasa. Se conocen asignaciones de tamaños y de codificación de proteínas para
todos los segmentos (cuadro 392). La mayor parte de los segmentos codifican una sola proteína. Los primeros 12 a 13 nucleótidos en cada extremo de
todo segmento genómico se conservan en la totalidad de los ocho segmentos de RNA; estas secuencias tienen importancia en la transcripción viral.
CUADRO 392
Asignaciones de codificación de los segmentos de RNA del virus de la gripe de tipo A
Segmento del genoma Polipéptido codificado
N ú m e r oa Tamaño(número Designación Peso Número Función

de nucleótidos) molecular aproximado de
previstob moléculas por
virión
1 2 341 PB2 85 700 30 a 60 Componentes de transcriptasa de RNA
2 2 341 PB1 86 500
3 2 233 PA 84 200
4 1 778 HA 61 500 500 Hemaglutinina; trímero; glucoproteína de la envoltura; media

la inserción del virus en la célula; activado por
desdoblamiento; actividad de fusión a un pH ácido
5 1 565 NP 56 100 1 000 Relacionado con proteínas de RNA y de polimerasa; estructura

helicoidal; nucleocápside
6 1 413 NA
CAPÍTULO 39: Ortomixovirus (virus de la influenza), 50 000 100 Neuraminidasa; tetrámero; glucoproteínas de envoltura;Page 2 / 18
enzimas
7 1 027 M1 27 800 3 000 Proteína de la matriz; componente principal del virión; reviste

Los genomas de RNA monocatenario de polaridad negativa de los virus de la gripe A y B ocurren en ocho segmentos separados; los virus de la gripe C
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contienen siete segmentos de RNA y carecen de un gen de la neuraminidasa. Se conocen asignaciones de tamaños y de codificación de proteínas para
todos los segmentos (cuadro 392). La mayor parte de los segmentos codifican una sola proteína. Los primeros 12 a 13 nucleótidos en cada extremo de
todo segmento genómico se conservan en la totalidad de los ocho segmentos de RNA; estas secuencias tienen importancia en la transcripción viral.
CUADRO 392
Asignaciones de codificación de los segmentos de RNA del virus de la gripe de tipo A
Segmento del genoma Polipéptido codificado
N ú m e r oa Tamaño(número Designación Peso Número Función

de nucleótidos) molecular aproximado de
previstob moléculas por
virión
1 2 341 PB2 85 700 30 a 60 Componentes de transcriptasa de RNA
2 2 341 PB1 86 500
3 2 233 PA 84 200
4 1 778 HA 61 500 500 Hemaglutinina; trímero; glucoproteína de la envoltura; media

la inserción del virus en la célula; activado por
desdoblamiento; actividad de fusión a un pH ácido
5 1 565 NP 56 100 1 000 Relacionado con proteínas de RNA y de polimerasa; estructura

helicoidal; nucleocápside
6 1 413 NA 50 000 100 Neuraminidasa; tetrámero; glucoproteínas de envoltura;

enzimas
7 1 027 M1 27 800 3 000 Proteína de la matriz; componente principal del virión; reviste

el interior de la envoltura; interviene en el ensamble;
interacciona con RNP y NS2 del virus
M2 11 000 20 a 60 Proteína integral de la membrana; canal iónico; esencial para

la pérdida de la envoltura del virus; de mRNA empalmado
8 890 NS1 26 800 0 No estructural; gran abundancia; inhibe el empalme pre

mRNA; reduce la respuesta de interferón
NS2 14 200 130 a 200 Componente menor de viriones; exportación nuclear de RNP

virales; de mRNA empalmado
a Los segmentos de RNA están numerados en orden de tamaño decreciente.
b Los pesos moleculares de las dos glucoproteínas, HA y NA, aparecen más grandes (alrededor de 76 000 y 56 000, respectivamente) debido al carbohidrato añadido.
HA, hemaglutinina; M1, proteína de matriz; M2, proteína de la membrana integral; NA, neuraminidasa; NP, nucleoproteína; NS1 y NS2, son proteínas no estructurales;
PV2, PB1 y PA son proteínas de polimerasa; RNP, ribonucleoproteína.
Adaptado con autorización de Lamb RA, Krug RM: Orthomyxoviridae: The viruses and their replication. En: Fields BN et al. [editors]. Fields Virology, 3a. ed. Lippincott
Raven, 1996.
Los virus de la gripe contienen nueve proteínas estructurales diferentes. La nucleoproteína (NP, nucleoprotein) se asocia al RNA viral para formar una
estructura de ribonucleoproteína (RNP) de 9 nm de diámetro que asume una configuración helicoidal y forma la nucleocápside viral. Tres proteínas de
gran tamaño (PB1, PB2 y PA) se unen al RNP viral e intervienen en la transcripción y replicación del RNA. La proteína de la matriz (M1) que forma una
capa por debajo de la envoltura lipídica del virus es importante en la morfogénesis de la partícula y es un componente principal del virión (alrededor
de 40% de la proteína viral).
PV2, PB1 y PA son proteínas de polimerasa; RNP, ribonucleoproteína.
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Adaptado con autorización de Lamb RA, Krug RM: Orthomyxoviridae: The viruses and their replication. En: Fields BN et al. [editors]. Fields Virology, 3a. ed. Lippincott
Raven, 1996.
Los virus de la gripe contienen nueve proteínas estructurales diferentes. La nucleoproteína (NP, nucleoprotein) se asocia al RNA viral para formar una
estructura de ribonucleoproteína (RNP) de 9 nm de diámetro que asume una configuración helicoidal y forma la nucleocápside viral. Tres proteínas de
gran tamaño (PB1, PB2 y PA) se unen al RNP viral e intervienen en la transcripción y replicación del RNA. La proteína de la matriz (M1) que forma una
capa por debajo de la envoltura lipídica del virus es importante en la morfogénesis de la partícula y es un componente principal del virión (alrededor
de 40% de la proteína viral).
Una envoltura lipídica derivada de la célula rodea a la partícula viral. Dos glucoproteínas codificadas por el virus, la hemaglutinina (HA, hemagglutinin)
y neuraminidasa (NA, neuraminidase), se insertan en la envoltura y están expuestas como espigas de unos 10 nm de longitud en la superficie de la
partícula. Estas dos glucoproteínas de la superficie son antígenos importantes que determinan la variación antigénica de los virus de la gripe y la
inmunidad del hospedador. La HA representa alrededor de 25% de la proteína viral y la NA casi 5%. La proteína del canal iónico de M2 y la del NS2
también están presentes en la envoltura pero sólo algunas copias por partícula.
Dado el carácter segmentado del genoma, cuando una célula se infecta de manera simultánea con dos virus diferentes en un determinado tipo,
mezclas de segmentos del gen progenitor pueden ensamblarse en viriones de la progenie. Este fenómeno, denominado reagrupamiento genético,
puede producir cambios súbitos en los antígenos de la superficie viral, una propiedad que explica las características epidemiológicas de la gripe y
plantea importantes dificultades para el desarrollo de las vacunas.
Los virus de la gripe son relativamente resistentes in vitro y pueden almacenarse a una temperatura de 0 a 4 °C durante semanas sin que pierdan su
viabilidad. Los disolventes de lípidos, los desnaturalizantes de proteínas, el formaldehído y la radiación destruyen la infecciosidad. Esta última y la
hemaglutinación son más resistentes a la inactivación a un pH alcalino que a un pH ácido.
Clasificación y nomenclatura
El género Influenzavirus A contiene cepas humanas y animales del virus de la gripe de tipo A; Influenzavirus B contiene cepas humanas de tipo B, e
Influenzavirus C contiene virus de la gripe de tipo C de seres humanos y de cerdos.
Las diferencias antigénicas manifestadas por dos de las proteínas estructurales internas, las proteínas de la nucleocápside (NP, nucleocapsid) y la
matriz (M, matrix) se utilizan para clasificar los virus de la gripe en tipos A, B y C. Estas proteínas no poseen reactividad cruzada entre los tres tipos. Las
variaciones antigénicas en las glucoproteínas de superficie, HA y NA, se utilizan para subtipificar los virus del tipo A.
El sistema de nomenclatura estándar para las cepas del virus de la gripe comprende la siguiente información: tipo, hospedador de origen, origen
geográfico, número de cepas y año de aislamiento. Las descripciones antigénicas de HA y NA se muestran entre paréntesis para el de tipo A. No se
indica el hospedador de origen para las cepas humanas, por ejemplo A/Hong Kong/03/68(H3N2), pero se indica para otros, por ejemplo
A/cerdos/Iowa/15/30(H1N1).
Hasta el momento, se han aislado 18 subtipos de HA (H1 a H18) y 11 subtipos de NA (N1 a N11), en muchas diferentes combinaciones obtenidas de
seres humanos y animales.
La familia Orthomyxoviridae también contiene el género Thogotovirus, pero no se sabe si algunos de sus miembros causan enfermedad en seres
humanos.
Estructura y función de la hemaglutinina
La proteína HA del virus de la gripe fija partículas virales a las células susceptibles y es el principal antígeno contra el cual se dirigen los anticuerpos
neutralizantes (protectores). La variabilidad de la HA es la causa principal de la evolución continuada de nuevas cepas y epidemias de gripe
subsiguientes. La HA deriva su nombre de su capacidad para aglutinar eritrocitos en determinadas circunstancias.
La secuencia primaria de la HA contiene 566 aminoácidos (figura 392A). Una secuencia corta de la señal en el extremo aminoterminal inserta el
polipéptido al retículo endoplasmático; enseguida la señal se retira. La proteína HA se desdobla en dos subunidades, HA1 y HA2, que permanecen
fuertemente unidas por puentes de disulfuro. Un tramo hidrófobo cerca del carboxilo terminal de HA2 ancla la molécula de HA en la membrana, con
una cola corta hidrófila que se extiende hacia el citoplasma. Los residuos de oligosacáridos se agregan en varios sitios.
FIGURA 392
Glucoproteínas de superficie hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) del virus de la gripe. A : estructuras primarias de los polipéptidos de HA y NA. El
desdoblamiento de HA en HA1 y HA2 es necesario para que el virus sea infeccioso. Los tipos HA1 y HA2 se mantienen unidos mediante un enlace de
disulfuro (SS). No ocurre desdoblamiento postraduccional con la NA. Se muestran los puntos de inserción del carbohidrato (•). Los aminoácidos
hidrófobos que anclan las proteínas en la membrana viral están situados cerca del carboxilo terminal de la HA y el amino terminal de la NA. B :
polipéptido al retículo endoplasmático; enseguida la señal se retira. La proteína HA se desdobla en dos subunidades, HA1 y HA2, que permanecen
fuertemente unidas por puentes de disulfuro. Un tramo hidrófobo cerca del carboxilo terminal de HA2 ancla la molécula de HA en la membrana, con
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una cola corta hidrófila que se extiende hacia el citoplasma. Los residuos de oligosacáridos se agregan en varios sitios.
FIGURA 392
Glucoproteínas de superficie hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) del virus de la gripe. A : estructuras primarias de los polipéptidos de HA y NA. El
desdoblamiento de HA en HA1 y HA2 es necesario para que el virus sea infeccioso. Los tipos HA1 y HA2 se mantienen unidos mediante un enlace de
disulfuro (SS). No ocurre desdoblamiento postraduccional con la NA. Se muestran los puntos de inserción del carbohidrato (•). Los aminoácidos
hidrófobos que anclan las proteínas en la membrana viral están situados cerca del carboxilo terminal de la HA y el amino terminal de la NA. B :
plegamiento de los polipéptidos de HA1 y HA2 en un monómero de hemaglutinina. Cinco lugares antigénicos importantes (lugares AE) que
experimentan cambios que se muestran como zonas sombreadas. El amino terminal de HA2 proporciona actividad para la fusión (péptido de fusión).
La partícula de fusión está sepultada en la molécula hasta que es expuesta por un cambio en la configuración desencadenado por un pH bajo. C :
estructura del trímero de HA como se observa en una partícula viral o la superficie de las células infectadas. Se muestran algunas de las zonas que
intervienen en la variación antigénica (A). Los residuos de carboxilo terminal (C) se proyectan a través de la membrana. D : estructura del tetrámero de
NA. Cada molécula de NA tiene un lugar activo en su superficie superior. La región amino terminal (N) de los polipéptidos ancla el complejo en la
membrana. (Dibujada de nuevo con autorización de [A, B] Murphy BR, Webster RG: Influenza viruses, página 1179, y [C, D] Kingsbury DW: Orthomyxo
and paramyxoviruses and their replication, páginas 1163 y 1172. En: Fields BN et al. [editors]. Virology, Raven Press, 1985.)
La estructura tridimensional de la proteína HA se ha podido conocer gracias a la cristalografía de rayos X. La molécula de HA se pliega en una
estructura compleja (figura 392B). Cada dímero de HA1 y HA2 ligado forma un tronco alargado recubierto por un glóbulo de gran tamaño. La base del
tronco lo ancla en la membrana. Cinco puntos antigénicos en la molécula de HA muestran mutaciones considerables. Estos puntos ocurren en
regiones expuestas de la superficie de la estructura y al parecer no son esenciales para la estabilidad de la molécula e intervienen en la neutralización
viral. Otras regiones de la molécula de HA están conservadas en todas las cepas, lo cual probablemente se debe a que son necesarias para que la
molécula retenga su estructura y función.
La espiga de HA en la partícula viral es un trímero, que consta de tres dímeros de HA1 y HA2 entrelazados (figura 392C). La trimerización imparte más
estabilidad a la espiga que la que podría lograrse con un monómero. El lugar de unión del receptor celular (lugar de adhesión del virus) es un saco
ubicado en la parte superior de cada glóbulo grande. El saco es inaccesible al anticuerpo.
El desdoblamiento que separa a las subunidades HA1 y HA2 es necesario para que la partícula viral sea infecciosa y es mediada por proteasas
celulares. Los virus de la gripe por lo general se mantienen circunscritos a las vías respiratorias debido a que las enzimas de proteasa que desdoblan a
la molécula HA son frecuentes sólo en esos lugares. Se han observado ejemplos de virus más virulentos que se han adaptado a utilizar una enzima
más ubicua, como la plasmina, para desdoblar HA y favorecer la infección generalizada de las células. El extremo aminoterminal de la subunidad HA2,
generado por el fenómeno de desdoblamiento, es necesario para que la envoltura viral se fusione con la membrana celular, un paso esencial en el
proceso de la infección viral. El pH bajo desencadena un cambio en la configuración que inicia la actividad de fusión.
Estructura y función de la neuraminidasa
ubicado en la parte superior de cada glóbulo grande. El saco es inaccesible al anticuerpo. Access Provided by:
El desdoblamiento que separa a las subunidades HA1 y HA2 es necesario para que la partícula viral sea infecciosa y es mediada por proteasas
celulares. Los virus de la gripe por lo general se mantienen circunscritos a las vías respiratorias debido a que las enzimas de proteasa que desdoblan a
la molécula HA son frecuentes sólo en esos lugares. Se han observado ejemplos de virus más virulentos que se han adaptado a utilizar una enzima
más ubicua, como la plasmina, para desdoblar HA y favorecer la infección generalizada de las células. El extremo aminoterminal de la subunidad HA2,
generado por el fenómeno de desdoblamiento, es necesario para que la envoltura viral se fusione con la membrana celular, un paso esencial en el
proceso de la infección viral. El pH bajo desencadena un cambio en la configuración que inicia la actividad de fusión.
Estructura y función de la neuraminidasa
La antigenicidad de la NA, la otra glucoproteína presente en la superficie de las partículas del virus de la gripe, también es importante para determinar
el subtipo de cepas del virus de la influenza.
La espiga en la partícula viral es un tetrámero, que consta de cuatro monómeros idénticos (figura 392D). Un tronco delgado está coronado con una
cabeza de forma de caja. Hay un punto catalítico para la NA en la parte superior de cada cabeza, de manera que cada espiga de NA contiene cuatro
lugares activos.
La NA funciona al final del ciclo de replicación viral. Es una enzima sialidasa que retira ácido siálico de los glucoconjugados; éste facilita la liberación de
partículas virales de la superficie de células infectadas durante el proceso de gemación y ayuda a evitar la autoagregación de viriones al retirar los
residuos de ácido siálico de las glucoproteínas virales. Es posible que la NA ayude al virus a abrirse camino a través de la capa de mucina en las vías
respiratorias para llegar a los blancos celulares epiteliales.
Variación antigénica menor y variación antigénica mayor
Los virus de la gripe son notables por los cambios antigénicos frecuentes que ocurren en la HA y la NA. Las variantes antigénicas del virus de la gripe
tienen una ventaja selectiva sobre el virus progenitor en la presencia de anticuerpo dirigido contra la cepa original. Este fenómeno es la causa de las
características epidemiológicas singulares de la gripe. Otros microorganismos que afectan al sistema respiratorio no manifiestan una variación
antigénica importante.
Los dos antígenos de superficie de la gripe experimentan variación antigénica independiente entre sí. Los cambios antigénicos menores se
denominan variación antigénica menor; los cambios antigénicos mayores en la HA o la NA, denominados variación antigénica mayor, dan por
resultado la aparición de un nuevo subtipo (figura 393). La variación antigénica mayor tiene más probabilidad de producir una epidemia.
FIGURA 393
La variación antigénica menor y la variación antigénica mayor participan en los cambios antigénicos de las dos glucoproteínas de superficie (HA y NA)
del virus de la gripe. La variación antigénica menor es un cambio gradual de la antigenicidad debido a las mutaciones de punto que afectan los sitios
antigénicos principales de la glucoproteína. La variación antigénica mayor es un cambio brusco debido al reagrupamiento genético con una cepa no
relacionada. Los cambios en la HA y la NA ocurren de manera independiente. Las proteínas internas del virus, como la nucleoproteína (NP), no
experimentan cambios antigénicos.
La variación antigénica menor se debe a la acumulación de mutaciones puntuales en el gen que dan por resultado cambios de aminoácidos en la
proteína. Los cambios de secuencia pueden modificar los lugares antigénicos en la molécula de tal manera que un virión puede evadir el
reconocimiento por el sistema inmunitario del hospedador. El sistema inmunitario no causa la variación antigénica, sino más bien funciona como una
fuerza de selección que permite la expansión de nuevas variantes antigénicas. Una variante debe sufrir dos o más mutaciones antes que surja una
del virus de la gripe. La variación antigénica menor es un cambio gradual de la antigenicidad debido a las mutaciones de punto que afectan los sitios
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antigénicos principales de la glucoproteína. La variación antigénica mayor es un cambio brusco debido al reagrupamiento genético con una cepa no
relacionada. Los cambios en la HA y la NA ocurren de manera independiente. Las proteínas internas del virus, como la nucleoproteína (NP), no
experimentan cambios antigénicos.
La variación antigénica menor se debe a la acumulación de mutaciones puntuales en el gen que dan por resultado cambios de aminoácidos en la
proteína. Los cambios de secuencia pueden modificar los lugares antigénicos en la molécula de tal manera que un virión puede evadir el
reconocimiento por el sistema inmunitario del hospedador. El sistema inmunitario no causa la variación antigénica, sino más bien funciona como una
fuerza de selección que permite la expansión de nuevas variantes antigénicas. Una variante debe sufrir dos o más mutaciones antes que surja una
nueva cepa de importancia epidemiológica.
La variación antigénica mayor refleja cambios drásticos en la secuencia de una proteína de superficie del virus, causada por reagrupamiento genético
entre las partículas de la gripe de seres humanos, cerdos y aves. Los virus de gripe B y C no presentan dicho tipo de variación mayor, porque existen
pocos virus afines en animales.
Replicación del virus de la gripe
En la figura 394 se resume el ciclo de replicación del virus de la gripe. El ciclo de replicación viral procede con rapidez. Hay una inactivación de la
síntesis de la proteína de la célula del hospedador unas 3 h después de la infección, lo que permite la traducción selectiva de los mRNA virales. Se
producen nuevos virus descendientes al cabo de 8 a 10 horas.
FIGURA 394
Diagrama del ciclo vital del virus de la gripe. Después de la endocitosis mediada por receptor, los complejosde ribonucleoproteína viral se liberan
hacia el citoplasma y se transportan al núcleo, donde ocurre la replicación y la transcripción. 1) Los RNA mensajeros son exportados al citoplasma para
su traducción. 2) Las proteínas virales iniciales necesarias para la replicación y la transcripción que incluyen la nucleoproteína (NP) y una proteína de
polimerasa (PB1) son devueltas al núcleo. La actividad de la RNA polimerasa, que posee la proteína PB1, sintetiza RNA monocatenario de polaridad
positiva (ssRNA) a partir de moléculas de RNA monocatenario de polaridad negativa, genómico (ssRNA). 3) Estas plantillas de +ssRNA son copiadas por
medio de la actividad de RNA polimerasa de la proteína PB1. 4) Algunos de estos segmentos genómicos nuevos actúan como plantillas para la síntesis
de más mRNA viral. En etapas ulteriores de la infección algunos terminan por ser genomas hijos. Las moléculas de mRNA viral transcritas a partir de
algunos segmentos genómicos codifican proteínas estructurales como la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). Los mensajes generados son
traducidos por los ribosomas presentes en el retículo endoplásmico y son transmitidos a la membrana celular. 5) Los segmentos del genoma viral son
empacados en la forma de viriones hijos que se independizan al brotar en la célula hospedadora. 6) ER, retículo endoplásmico. (Reproducida con
autorización de Willey JM, Sherwood LM, Woolverton CJ (eds). Prescott Harley, & Klein’s Microbiology. Nueva York: McGrawHill; 2008, p. 457. © The
McGrawHill Companies, Inc.)
traducidos por los ribosomas presentes en el retículo endoplásmico y son transmitidos a la membrana celular. 5) Los segmentos del genoma viral son
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empacados en la forma de viriones hijos que se independizan al brotar en la célula hospedadora. 6) ER, retículo endoplásmico. (Reproducida con
autorización de Willey JM, Sherwood LM, Woolverton CJ (eds). Prescott Harley, & Klein’s Microbiology. Nueva York: McGrawHill; 2008, p. 457. © The
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A. Adhesión, penetración y pérdida de la envoltura viral
El virus se adhiere al ácido siálico de la superficie celular a través del receptor ubicado en la parte superior del glóbulo grande de la HA. Las partículas
del virus luego son interiorizadas en endosomas mediante un proceso denominado endocitosis mediada por receptor. El siguiente paso consiste en la
fusión entre la envoltura viral y la membrana celular, que desencadena la pérdida de la envoltura. El pH bajo en el endosoma es necesario para la
fusión de la membrana mediada por el virus que libera RNP virales hacia el citosol. El pH ácido produce un cambio de configuración en la estructura de
HA que hace que el “péptido de fusión” de HA2 quede en contacto correcto con la membrana. La proteína del canal iónico de M2 presente en el virión
permite la entrada de iones del endosoma hacia la partícula viral, lo que desencadena el cambio de configuración en la HA. Las nucleocápsides virales
son liberadas luego hacia el citoplasma de las células.
B. Transcripción y traducción
Los mecanismos de transcripción utilizados por los ortomixovirus son muy diferentes de los de otros virus de RNA por cuanto intervienen de manera
más íntima las funciones celulares. La transcripción viral ocurre en el núcleo. Los mRNA se producen a partir de las nucleocápsides virales. La
polimerasa codificada por el virus, que consta de un complejo de las tres proteínas P, es la que interviene principalmente en la transcripción. Su
acción debe ser inducida por los terminales 5′ rematados y metilados que son depurados de los transcriptos celulares recién sintetizados por la RNA
polimerasa II celular. Esto explica por qué la replicación del virus de la gripe es inhibida por la dactinomicina y la amanitina α, que bloquean la
transcripción celular, en tanto que otros virus de RNA no son afectados, pues no utilizan transcriptos celulares en la síntesis de RNA viral.
son liberadas luego hacia el citoplasma de las células. Access Provided by:
B. Transcripción y traducción
Los mecanismos de transcripción utilizados por los ortomixovirus son muy diferentes de los de otros virus de RNA por cuanto intervienen de manera
más íntima las funciones celulares. La transcripción viral ocurre en el núcleo. Los mRNA se producen a partir de las nucleocápsides virales. La
polimerasa codificada por el virus, que consta de un complejo de las tres proteínas P, es la que interviene principalmente en la transcripción. Su
acción debe ser inducida por los terminales 5′ rematados y metilados que son depurados de los transcriptos celulares recién sintetizados por la RNA
polimerasa II celular. Esto explica por qué la replicación del virus de la gripe es inhibida por la dactinomicina y la amanitina α, que bloquean la
transcripción celular, en tanto que otros virus de RNA no son afectados, pues no utilizan transcriptos celulares en la síntesis de RNA viral.
Seis de los segmentos del genoma generan mRNA monocistrónicos que se traducen en el citoplasma en seis proteínas virales. Los otros dos
transcriptos experimentan empalme y cada uno genera dos mRNA que son traducidos en diferentes marcos de lectura. En las primeras etapas después
de la infección, las proteínas NS1 y NP son sintetizadas de preferencia. En etapas subsiguientes, las proteínas estructurales son sintetizadas con
elevadas tasas. Las dos glucoproteínas, HA y NA, son modificadas utilizando la vía secretora.
La proteína NS1 no estructural del virus de la gripe tiene una función postranscripcional en la regulación de la expresión del gen viral y celular. La
proteína NS1 se une a secuencias poli(A), inhibe el empalme previo al mRNA e inhibe la exportación nuclear de los mRNA empalmados, con lo que
asegura una reserva de moléculas celulares donadoras que proporcionan los cebadores incorporados en la cápside que son necesarios para la
síntesis de mRNA viral. La proteína NS2 interacciona con la proteína M1 e interviene en la exportación nuclear de los RNP virales.
C. Replicación del RNA viral
La replicación del genoma viral se logra por las mismas proteínas de polimerasa codificadas por el virus que intervienen en la transcripción. Los
mecanismos que regulan las funciones alternativas de transcripción y replicación de las mismas proteínas están relacionados con la abundancia de
una o más de las proteínas de la nucleocápside viral.
Al igual que con todos los demás virus de tiras negativas, las plantillas para la síntesis de RNA viral se mantienen recubiertas con nucleoproteínas. Los
únicos RNA completamente libres son los mRNA. El primer paso en la replicación del genoma es la producción de copias de cada segmento de tira
positiva. Estas copias antigenoma difieren de las mRNA en las dos terminales: los extremos 5′ no están rematados y los extremos 3′ no están truncados
ni poliadenilados. Estas copias hacen las veces de plantillas para la síntesis de copias facsímiles de RNA genómicos.
Puesto que hay secuencias comunes en los dos extremos de todos los segmentos de RNA viral, pueden reconocerse eficientemente por el aparato de
síntesis de RNA. El entrelazado de los segmentos de genoma derivados de diferentes progenitores en las células coinfectadas posiblemente es la causa
de la gran frecuencia de reagrupamiento genético característico de los virus de la gripe dentro de un género. Se han observado frecuencias de
reagrupamiento de hasta 40 por ciento.
D. Maduración
El virus madura por gemación desde la superficie de la célula. Los componentes virales individuales llegan al lugar de gemación por diferentes
caminos. Las nucleocápsides se ensamblan en el núcleo y se desplazan afuera hacia la superficie celular. Las glucoproteínas, HA y NA, se sintetizan en
el retículo endoplásmico; son modificadas y ensambladas en trímeros y tetrámeros respectivamente; se insertan en la membrana plasmática. La
proteína M1 hace las veces de un puente que vincula la nucleocápside a los extremos citoplásmicos de las glucoproteínas. Los viriones descendientes
salen de la célula por gemación. Durante esta serie de fenómenos, la HA es desdoblada en HA1 y HA2 si la célula hospedadora posee la enzima
proteolítica apropiada. La NA retira los ácidos siálicos terminales de las glucoproteínas de la superficie celular y viral, lo que facilita la liberación de
partículas virales de la célula y evita su agregación.
Muchas de las partículas no son infecciosas. Las partículas a veces no logran incorporar en la cápside el complemento completo de segmentos de
genoma; a menudo uno de los segmentos grandes de RNA falta. Estas partículas no infecciosas pueden causar hemaglutinación y pueden interferir en
la replicación del virus intacto.
Los sistemas de genética inversa que permiten la generación de virus de la gripe infecciosos de cDNA clonados de segmentos de RNA viral están
disponibles y permiten la realización de estudios de mutagénesis y funcionales.
INFECCIONES POR EL VIRUS DE LA GRIPE EN SERES HUMANOS
En el cuadro 393 se muestra una comparación del virus de la gripe A con otros virus que infectan el sistema respiratorio humano. Aquí se analizará el
virus de la gripe.
CUADRO 393
Comparación de virus que infectan el aparato respiratorio humano
Los sistemas de genética inversa que permiten la generación de virus de la gripe infecciosos de cDNA clonados de segmentos de RNA viral están
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disponibles y permiten la realización de estudios de mutagénesis y funcionales.
INFECCIONES POR EL VIRUS DE LA GRIPE EN SERES HUMANOS
En el cuadro 393 se muestra una comparación del virus de la gripe A con otros virus que infectan el sistema respiratorio humano. Aquí se analizará el
virus de la gripe.
CUADRO 393
Comparación de virus que infectan el aparato respiratorio humano
Virus Enfermedad Número de Inmunidad de por vida contra la Vacuna Latencia

serotipos enfermedad disponible viral
Virus de RNA
Virus de la gripe A Gripe Múltiples No + −
Metaneumovirus Laringotraqueítis, Varios No − −

bronquiolitis
Virus de la parainfluenza Laringotraqueítis Múltiples No − −
Virus sincicial Bronquiolitis, Dos No − −

respiratorio neumonía
Virus de la rubéola Rubéola Uno Sí + −
Virus del sarampión Sarampión Uno Sí + −
Virus de la parotiditis Parotiditis, meningitis Uno Sí + −
Rinovirus Resfriado común Múltiples No − −
Coronavirus Resfriado común Múltiples No − −
Virus coxsackie Herpangina, Múltiples No − −

pleurodinia
Virus de DNA
Virus del herpes simple Gingivoestomatitis Uno No − +

de tipo 1
Virus de EpsteinBarr Mononucleosis Uno Sí − +

infecciosa
Virus de varicelazóster Varicela, herpes Uno Sía + +
Adenovirus Faringitis, neumonía Múltiples No − +
a Inmunidad de por vida contra las reinfecciones por varicela pero no a la reactivación de herpes zóster.
Patogenia y anatomía patológica
El virus de la gripe se disemina entre las personas por las gotitas de secreciones respiratorias presentes en el aire o por el contacto con las manos o
superficies contaminadas. Algunas células del epitelio respiratorio se infectan si las partículas virales depositadas evitan su eliminación por el reflejo
tusígeno y evaden la neutralización por los anticuerpos IgA específicos preexistentes o la inactivación por inhibidores inespecíficos presentes en las
secreciones de la mucosa. Pronto se producen viriones descendientes y se diseminan a las células adyacentes donde se repite el ciclo de replicación.
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a Inmunidad de por vida contra las reinfecciones por varicela pero no a la reactivación de herpes zóster.
Patogenia y anatomía patológica
El virus de la gripe se disemina entre las personas por las gotitas de secreciones respiratorias presentes en el aire o por el contacto con las manos o
superficies contaminadas. Algunas células del epitelio respiratorio se infectan si las partículas virales depositadas evitan su eliminación por el reflejo
tusígeno y evaden la neutralización por los anticuerpos IgA específicos preexistentes o la inactivación por inhibidores inespecíficos presentes en las
secreciones de la mucosa. Pronto se producen viriones descendientes y se diseminan a las células adyacentes donde se repite el ciclo de replicación.
La NA viral reduce la viscosidad de la película de moco en el sistema respiratorio, dejando desnudos los receptores de la superficie celular y
favoreciendo la diseminación del líquido que contiene virus a las porciones inferiores del sistema respiratorio. En breve, muchas células de las vías
respiratorias son infectadas y tarde o temprano mueren.
El periodo de incubación desde la exposición al virus y el inicio de la enfermedad varían de un día a cuatro días, lo que depende del tamaño de la dosis
viral y el estado inmunitario del hospedador. La eliminación del virus comienza el día previo al inicio de los síntomas, alcanza su máximo en un lapso
de 24 h, se mantiene elevada durante uno a dos días y luego disminuye los siguientes cinco días. El virus infeccioso muy pocas veces se aísla de la
sangre.
El interferón es detectable en las secreciones respiratorias aproximadamente un día después que comienza la eliminación del virus. Los virus de la
gripe son sensibles a los efectos antivirales del interferón y se cree que la respuesta de éste contribuye al restablecimiento del hospedador tras la
infección. Durante otras una a dos semanas no se pueden detectar anticuerpos específicos y respuestas mediadas por las células.
Las infecciones por gripe causan destrucción celular y descamación de la mucosa superficial del sistema respiratorio pero no modifican la capa basal
del epitelio. La recuperación completa de la lesión celular probablemente tarda un mes. La lesión viral del epitelio del sistema respiratorio reduce su
resistencia a los invasores bacterianos secundarios, sobre todo estafilococos, estreptococos y Haemophilus influenzae.
El edema y las infiltraciones con mononucleares en respuesta a la liberación de citocinas y muerte celular originada por réplica viral, probablemente
son las que originan los síntomas locales. La fiebre y los síntomas sistémicos relacionados con la gripe reflejan la acción de las citocinas.
Manifestaciones clínicas
La gripe ataca principalmente a las vías respiratorias superiores. Conlleva un riesgo importante para los adultos de edad avanzada, los pacientes muy
pequeños y las personas con trastornos médicos subyacentes como problemas pulmonares, renales o cardiacos, diabetes, cáncer o
inmunodeprimidos.
A. Gripe no complicada
Los síntomas de la gripe característica suelen aparecer en forma brusca y comprenden escalofríos, cefalea y tos seca, seguida casi inmediatamente de
fiebre alta, mialgias generalizadas, malestar general y anorexia. La fiebre por lo general dura de tres a cinco días, lo mismo que los síntomas generales.
Los síntomas respiratorios suelen persistir durante otros tres a cuatro días. La tos y la debilidad pueden persistir por dos a cuatro semanas después
que ceden los síntomas principales. Pueden presentarse infecciones leves o asintomáticas. Estos síntomas pueden desencadenarse por cualquier
cepa de virus de la gripe A o B. En cambio, la gripe C pocas veces produce el síndrome de influenza, y más bien es causa de resfriados comunes. La
coriza y la tos pueden persistir por varias semanas.
Los síntomas clínicos de la gripe en los niños son similares a los observados en los adultos, aunque los niños pueden tener fiebre más alta y una
mayor frecuencia de manifestaciones digestivas como vómito. Pueden presentarse convulsiones febriles. Los virus de la gripe A son una causa
importante de laringotraqueobronquitis en los niños de menos de un año de edad, la cual puede ser grave. Por último, puede presentarse otitis
media.
Cuando la gripe aparece en forma epidémica, las manifestaciones clínicas son tan uniformes que es posible diagnosticar la enfermedad. Los casos
esporádicos no se pueden diagnosticar con base en las manifestaciones clínicas, ya que éstas pueden no distinguirse de las causadas por otros
microorganismos patógenos del sistema respiratorio. Sin embargo, estos otros microorganismos pocas veces producen neumonía viral grave, que es
una complicación de la infección por el virus de la gripe A.
B. Neumonía
Las complicaciones graves suelen presentarse sólo en los adultos de edad avanzada y pacientes debilitados, sobre todo aquellos con enfermedades
crónicas subyacentes. El embarazo al parecer es un factor de riesgo para las complicaciones pulmonares letales en algunas epidemias. La repercusión
letal de una epidemia de gripe se refleja en las muertes excesivas a causa de neumonía y enfermedades cardiopulmonares.
La neumonía que complica las infecciones por gripe puede ser viral, bacteriana secundaria o una combinación de las dos. El incremento de la
secreción de moco facilita el transporte de los microorganismos hacia la porción inferior del sistema respiratorio. La gripe aumenta la susceptibilidad
una complicación de la infección por el virus de la gripe A. Access Provided by:
B. Neumonía
Las complicaciones graves suelen presentarse sólo en los adultos de edad avanzada y pacientes debilitados, sobre todo aquellos con enfermedades
crónicas subyacentes. El embarazo al parecer es un factor de riesgo para las complicaciones pulmonares letales en algunas epidemias. La repercusión
letal de una epidemia de gripe se refleja en las muertes excesivas a causa de neumonía y enfermedades cardiopulmonares.
La neumonía que complica las infecciones por gripe puede ser viral, bacteriana secundaria o una combinación de las dos. El incremento de la
secreción de moco facilita el transporte de los microorganismos hacia la porción inferior del sistema respiratorio. La gripe aumenta la susceptibilidad
de los pacientes a las superinfecciones bacterianas. Esto se atribuye a la pérdida de la depuración por los cilios, la disfunción de las células fagocíticas
y la generación de un medio de proliferación bacteriana enriquecido por el exudado alveolar. Las bacterias patógenas más frecuentes son
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y H. influenzae.
La neumonía viral y bacteriana combinada tiene una frecuencia aproximadamente tres veces mayor que la neumonía por gripe primaria. Una
explicación molecular de un efecto sinérgico entre los virus y las bacterias puede ser que algunas cepas de S. aureus secretan una proteasa capaz de
desdoblar la HA de la gripe y de esta manera permitir la producción de cantidades mucho más elevadas de virus infecciosos en los pulmones.
C. Síndrome de Reye
El síndrome de Reye es una encefalopatía aguda de niños y adolescentes, por lo general de entre los dos y 16 años de edad. La tasa de mortalidad es
elevada (10 a 40%). Se desconoce la causa de este síndrome, pero es una complicación infrecuente reconocida de la gripe B, la gripe A y de la infección
por herpesvirus de varicelazóster. Existe una posible relación entre el uso de salicilatos y la aparición subsiguiente del síndrome de Reye. La
frecuencia del síndrome ha disminuido conforme se ha reducido el empleo de salicilatos en los niños con síntomas similares a la gripe.
Inmunidad
La inmunidad contra la gripe es duradera y específica de subtipos. Los anticuerpos contra HA y NA son importantes en la inmunidad contra la
influenza, en tanto que los anticuerpos contra las otras proteínas codificadas por virus no son protectores. La resistencia al inicio de la infección está
relacionada con el anticuerpo contra la HA, en tanto que la disminución de la gravedad de la enfermedad y de la capacidad para transmitir el virus a los
contactos guarda relación con el anticuerpo dirigido contra la NA.
La protección se correlaciona con los anticuerpos séricos y los anticuerpos IgA presentes en las secreciones nasales. El anticuerpo secretor local
probablemente es importante para evitar la infección. Los anticuerpos séricos persisten por muchos meses a años, en tanto que los anticuerpos
secretores tienen una duración más breve (por lo general sólo varios meses). El anticuerpo también modifica la evolución de la enfermedad. Una
persona con concentraciones bajas del anticuerpo puede infectarse pero experimentará una forma leve de la enfermedad. La inmunidad puede ser
parcial, ya que puede ocurrir reinfección con el mismo virus.
Los tres tipos de virus de la gripe no tienen una relación antigénica y por lo tanto no inducen a una protección cruzada. Cuando un tipo de virus
experimenta una variación antigénica menor, una persona con anticuerpo preexistente a la cepa original puede sufrir sólo infección leve con la nueva
cepa. Las infecciones subsiguientes a las inmunizaciones refuerzan la respuesta de anticuerpo al primer subtipo de gripe experimentado años antes,
un fenómeno denominado “pecado antigénico original”.
Se considera que la principal función de las respuestas inmunitarias mediadas por células en la gripe es el despeje de una infección corroborada; los
linfocitos T citotóxicos producen lisis de las células infectadas. La respuesta de linfocito T citotóxico es de tipo de reacción cruzada (puede producir
lisis de células infectadas con cualquier subtipo de virus) y al parecer está dirigido contra las dos proteínas internas (NP, M) y las glucoproteínas de
superficie.
Diagnóstico de laboratorio
Las manifestaciones clínicas de las infecciones respiratorias virales se producen por muchos virus diferentes. En consecuencia, el diagnóstico de la
gripe se basa en la identificación de los antígenos virales o del ácido nucleico viral presente en las muestras, el aislamiento del virus o la demostración
de una respuesta inmunitaria específica por el paciente.
Los lavados nasales, los borborigmos y los frotis de exudado faríngeo son las mejores muestras para los análisis diagnósticos y se deben obtener en
los primeros tres días después del inicio de los síntomas.
A. Reacción en cadena de la polimerasa
Para el diagnóstico de la gripe se prefieren las pruebas rápidas basadas en la detección de RNA de la gripe en muestras clínicas utilizando la reacción
en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RTPCR, reverse transcription polymerase chain reaction). La RTPCR es rápida (<1 día), sensible
y específica. Se han creado tecnologías moleculares múltiples que permiten la detección rápida de diversos patógenos en una sola prueba.
de una respuesta inmunitaria específica por el paciente.
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Los lavados nasales, los borborigmos y los frotis de exudado faríngeo son las mejores muestras para los análisis diagnósticos y se deben obtener en
los primeros tres días después del inicio de los síntomas.
A. Reacción en cadena de la polimerasa
Para el diagnóstico de la gripe se prefieren las pruebas rápidas basadas en la detección de RNA de la gripe en muestras clínicas utilizando la reacción
en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RTPCR, reverse transcription polymerase chain reaction). La RTPCR es rápida (<1 día), sensible
y específica. Se han creado tecnologías moleculares múltiples que permiten la detección rápida de diversos patógenos en una sola prueba.
B. Aislamiento e identificación del virus
La muestra que se analizará para el aislamiento del virus se debe mantener a una temperatura de 4 °C hasta la inoculación en el cultivo celular, ya que
el congelamiento y el deshielo reducen la capacidad para aislar el virus. Sin embargo, si el tiempo de almacenamiento supera los cinco días, la muestra
debe congelarse a una temperatura de −70 °C.
Los procedimientos de cultivo viral tardan tres a 10 días. Por lo regular, los huevos embrionados y las células renales de simio primario han sido los
métodos de aislamiento de elección para los virus de la gripe, aunque se pueden utilizar algunos linajes celulares continuos. Los cultivos de células
inoculadas se incuban en ausencia de suero, que puede contener factores inhibidores virales inespecíficos, y en presencia de tripsina, que desdobla y
activa la HA de manera que el virus en replicación se diseminará por todo el cultivo.
Los cultivos de células pueden valorarse para determinar la presencia del virus mediante hemadsorción tres a cinco días después de la inoculación, o
el líquido del cultivo puede analizarse para detectar el virus después de cinco a siete días mediante hemaglutinación o inmunofluorescencia. Si los
resultados son negativos, se hace un pase hacia los cultivos en fresco. Este pase puede ser necesario porque las cepas virales primarias a menudo son
difíciles de cultivar y proliferan con lentitud.
Las cepas virales pueden identificarse mediante inhibición de la hemaglutinación (HI, hemagglutination inhibition), un procedimiento que permite la
determinación rápida del tipo y el subtipo de virus de la gripe. Para realizar esto, se deben utilizar sueros de referencia a las cepas que predominan en
la actualidad. La hemaglutinación por la nueva cepa será inhibida por el antisuero al subtipo homólogo.
Para un diagnóstico rápido, los cultivos de células obtenidos mediante el método de centrifugación y cultivo se pueden inocular y teñir uno a cuatro
días después con anticuerpos monoclonales contra los microorganismos respiratorios. Los cultivos virales rápidos también se pueden valorar
mediante RTPCR para identificar un microorganismo cultivado.
Es posible identificar el antígeno viral directamente en células exfoliadas en aspirados nasales utilizando anticuerpos fluorescentes. Esta prueba es
rápida (tarda sólo algunas horas) pero no es tan sensible como PCR o el aislamiento del virus, no proporciona detalles completos sobre la cepa viral y
no genera una cepa que se pueda caracterizar. Se comercializan pruebas rápidas para la detección de antígeno de la gripe que tardan menos de 15
min. Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad de dichas pruebas son variables; el hecho de obtener un resultado negativo no descarta la
existencia de infección por influenza.
C. Análisis serológico
Los anticuerpos contra varias proteínas virales (HA, NA, NP y matriz) se producen durante la infección por el virus de la gripe. La respuesta inmunitaria
contra la glucoproteína de HA se relaciona con la resistencia a la infección.
Las pruebas serodiagnósticas sistemáticas utilizadas están basadas en la HI y enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA). Se necesitan sueros pares
de fase aguda y de convalecencia, pues las personas sanas por lo general tienen anticuerpos contra la gripe. Debe detectarse un incremento de cuatro
veces o más en las concentraciones para diagnosticar una infección por gripe. Los sueros humanos a menudo contienen inhibidores de mucoproteína
inespecíficos que deben destruirse antes del análisis mediante HI.
La prueba de HI revela la cepa del virus que produce la infección sólo si se dispone del antígeno correcto. Las pruebas de neutralización son las más
específicas y las que mejor pronostican la susceptibilidad a la infección pero tienen menor rendimiento y se tardan más tiempo que las demás
pruebas. La prueba ELISA es más sensible que los otros análisis.
Pueden presentarse complicaciones al tratar de identificar la cepa del virus de la gripe infectante mediante la respuesta de anticuerpo del paciente
pues a menudo ocurren respuestas anamnésicas.
Epidemiología
Los virus de la gripe se encuentran en todo el mundo y causan brotes epidémicos anuales de intensidad variable. Se calcula que las epidemias anuales
de gripe estacional producen tres a cinco millones de casos de enfermedad grave y 250 000 a 500 000 fallecimientos en todo el mundo. La repercusión
económica de los brotes de gripe A es importante a causa de la morbilidad inherente a las infecciones. Se han calculado costos económicos de 10 a 60
millones por millón de población en los países desarrollados, lo que depende de la magnitud de la epidemia.
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Pueden presentarse complicaciones al tratar de identificar la cepa del virus de la gripe infectante mediante la respuesta de anticuerpo del paciente
pues a menudo ocurren respuestas anamnésicas.
Epidemiología
Los virus de la gripe se encuentran en todo el mundo y causan brotes epidémicos anuales de intensidad variable. Se calcula que las epidemias anuales
de gripe estacional producen tres a cinco millones de casos de enfermedad grave y 250 000 a 500 000 fallecimientos en todo el mundo. La repercusión
económica de los brotes de gripe A es importante a causa de la morbilidad inherente a las infecciones. Se han calculado costos económicos de 10 a 60
millones por millón de población en los países desarrollados, lo que depende de la magnitud de la epidemia.
La configuración epidemiológica entre los tres tipos de gripe varía mucho. La gripe C es menos significativa; causa enfermedad respiratoria leve y
esporádica pero no gripe epidémica. La gripe B a veces produce epidemia, pero la gripe de tipo A puede propagarse por continentes y en todo el
mundo en epidemias masivas llamadas pandemias.
La incidencia de la gripe alcanza su máximo durante el invierno. En Estados Unidos, las epidemias de gripe por lo general se presentan desde enero
hasta abril (y de mayo a agosto en el hemisferio del sur). Debe existir una cadena interpersonal continua de transmisión para que se mantenga el
microorganismo entre las epidemias. Se puede detectar alguna actividad viral en grandes centros de población durante cada año, lo que indica que el
virus se mantiene endémico en la población y produce algunas infecciones asintomáticas o leves.
A. Cambio antigénico
Los brotes periódicos aparecen a causa de los cambios antigénicos en una o dos glucoproteínas de la superficie del virus. Cuando el número de
personas susceptibles en una población alcanza una magnitud suficiente, la nueva cepa del virus produce una epidemia. El cambio puede ser gradual
(de ahí el término “variación antigénica menor”), debido a las mutaciones puntuales reflejadas en alteraciones en puntos antigénicos importantes en
la glucoproteína (figura 393), o drástico y brusco (de ahí el término “variación antigénica mayor”), debido al reagrupamiento genético durante la
infección concomitante por una cepa no relacionada.
Los tres tipos de virus de la gripe muestran variación antigénica menor. Sin embargo, sólo la gripe A experimenta una variación antigénica mayor,
probablemente porque los virus de tipos B y C están restringidos al ser humano, en tanto que los virus de la gripe A relacionados se encuentran en
otros mamíferos y en aves. Estas cepas de animales contribuyen a la variación antigénica menor por el reagrupamiento genético de los genes de
glucoproteína. Se ha aislado virus de la gripe A en muchas aves acuáticas, sobre todo patos; en aves domésticas, como pavos, pollos, gansos y patos;
en cerdos y caballos, e incluso en focas y ballenas. Los estudios serológicos señalan una elevada prevalencia de infección por virus de gripe en gatos
domésticos.
Los brotes epidémicos de gripe ocurren en andanadas, aunque no hay una periodicidad regular en la presentación de las epidemias. La experiencia en
un determinado año reflejará la interacción entre la magnitud de la variación antigénica menor del virus predominante y la inmunidad que se
desvanece en la población. El periodo entre los brotes epidémicos de gripe A tiende a ser de dos a tres años; el periodo interepidémico para el tipo B
es más prolongado (tres a seis años). Cada 10 a 40 años, cuando aparece un nuevo subtipo de gripe A, sobreviene una pandemia. Los estudios
seroepidemiológicos sugieren la causa de las epidemias de 1890 (H2N8) y 1900 (H3N8) con confirmación virológica cierta de las epidemias de 1918
(H1N1), 1957 (H2N2) y 1968 (H3N2). El subtipo H1N1 surgió de nuevo en 1977, aunque no se materializó en la forma de epidemia.
A comienzos de 2009 apareció un nuevo virus H1N1 de origen porcino y a mitad de ese año había alcanzado propagación a nivel pandémico. Era un
reagrupamiento cuádruple que contenía genes de virus de cerdos norteamericanos y euroasiáticos, así como virus de la gripe aviar y humana. El virus
se transmitió con fácilidad entre seres humanos y se propagó en forma global, lo que ocasionó más de 18 000 muertes. La gravedad de la enfermedad
fue similar a la de la gripe estacional. El virus de la pandemia designado como A(H1N1)pdm09, se transformó en el virus de gripe estacional y ha
continuado circulando con otros virus de características similares.
Es necesaria la vigilancia de los brotes epidémicos de gripe para identificar la aparición inicial de nuevas cepas, con el propósito de preparar vacunas
contra ellas antes que ocurra una epidemia. Esta vigilancia puede extenderse hacia poblaciones animales, sobre todo aves, cerdos y caballos. El
aislamiento de un virus con una hemaglutinina alterada a finales de la primavera durante una miniepidemia señala una posible epidemia al siguiente
invierno. Se ha observado que este signo premonitor, denominado “onda precursora”, antecede a las epidemias de la gripe A y B.
B. Gripe aviar
Los análisis de secuencia de los virus de la gripe A aislados de muchos hospedadores en diferentes regiones del mundo respaldan la teoría de que
todos los virus de la gripe en mamíferos se derivan del reservorio de gripe aviar. De los 18 subtipos de HA que se detectan en aves, sólo unos cuantos
han sido transferidos a mamíferos (H1, H2, H3, H5, H7 y H9 en seres humanos; H1, H2 y H3 en cerdos; H3 y H7 en caballos). La misma configuración es
aplicable a la NA; se conocen once subtipos de NA en aves, sólo dos de los cuales se hallan en seres humanos (N1, N2).
La gripe aviar fluctúa desde las infecciones no evidentes hasta las infecciones muy letales en pollos y pavos. La mayor parte de las infecciones por
gripe en los patos son avirulentas. Los virus de la gripe de los patos se multiplican en células que revisten el intestino y se eliminan en elevadas
concentraciones en la materia fecal hacia el agua, donde se mantienen viables por días o semanas, sobre todo a temperaturas bajas. Es posible que la
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B. Gripe aviar
Los análisis de secuencia de los virus de la gripe A aislados de muchos hospedadores en diferentes regiones del mundo respaldan la teoría de que
todos los virus de la gripe en mamíferos se derivan del reservorio de gripe aviar. De los 18 subtipos de HA que se detectan en aves, sólo unos cuantos
han sido transferidos a mamíferos (H1, H2, H3, H5, H7 y H9 en seres humanos; H1, H2 y H3 en cerdos; H3 y H7 en caballos). La misma configuración es
aplicable a la NA; se conocen once subtipos de NA en aves, sólo dos de los cuales se hallan en seres humanos (N1, N2).
La gripe aviar fluctúa desde las infecciones no evidentes hasta las infecciones muy letales en pollos y pavos. La mayor parte de las infecciones por
gripe en los patos son avirulentas. Los virus de la gripe de los patos se multiplican en células que revisten el intestino y se eliminan en elevadas
concentraciones en la materia fecal hacia el agua, donde se mantienen viables por días o semanas, sobre todo a temperaturas bajas. Es posible que la
gripe aviar sea una infección transmitida en el agua, desplazándose de aves silvestres a domésticas y cerdos.
Hasta el momento todas las cepas de pandemias humanas se han reagrupado entre virus de la gripe aviar y humana. Las pruebas respaldan el modelo
de que los cerdos hacen las veces de conductos mezcladores para los reagrupamientos pues sus células contienen receptores reconocidos por virus
humanos y aviares (figura 395). La cepa pandémica de 2009 fue un nuevo reagrupamiento que contenía genes virales de origen porcino, así como de
virus de la gripe aviar y humana. Los niños de edad escolar son los vectores predominantes de la transmisión de la gripe. El hacinamiento en las
escuelas favorece la transmisión de aerosoles del virus y los niños llevan el virus a su domicilio y lo transmiten a la familia.
FIGURA 395
El cerdo hace las veces de un hospedador intermedio para la generación de los virus de la gripe humanosaviares reensamblados con potencial
pandémico. (Reproducida con autorización de Claas ECJ, Osterhaus ADME: New clues to the emergence of flu pandemics. Nat Med 1998;4:1122.
Copyright © 1998.)
En 1997 se presentó en Hong Kong la primera infección documentada de seres humanos por el virus de la gripe A aviar (H5N1). La fuente eran los
pollos domésticos. Hacia 2006, la presencia geográfica de este virus de la gripe aviar H5N1 altamente patógena, tanto en aves silvestres como
domésticas, se había expandido a países de Asia, África, Europa y el Medio Oriente. Los brotes epidémicos fueron los más extensos y los más graves
registrados. De casi 425 casos humanos confirmados mediante análisis de laboratorio, para mayo de 2009 más de la mitad habían sido mortales. Hasta
el momento, las cepas de casos humanos han contenido todos los segmentos de genes de RNA de virus aviares, lo que indica que, en estas
infecciones, el virus aviar había saltado directamente de las aves al ser humano. Todas las pruebas hasta el momento indican que el contacto estrecho
con las aves enfermas ha sido la fuente de infección por H5N1 humana. El problema es que, si se dan suficientes oportunidades, el virus de la gripe
aviar H5N1 altamente patógeno adquirirá la capacidad para propagarse con eficiencia y mantenerse en el ser humano, sea mediante reagrupamiento
o por mutación adaptativa. Esto produciría una pandemia devastadora de gripe. Otras cepas de gripe aviar se han identificado en infecciones de seres
humanos después de exposición cercana con aves, incluidos los virus H7N9 H9N2.
C. Reconstrucción del virus de la gripe de 1918
Las técnicas de PCR han generado fragmentos del virus de la gripe de muestras de tejido de pulmón almacenados de víctimas de la epidemia de la
gripe española de 1918. Se han determinado las secuencias de codificación completas de los ocho segmentos de RNA viral y las secuencias
documentan que fue un virus H1N1 de la gripe A. Al parecer, el virus de 1918 no fue un reagrupamiento, sino que se derivó completamente de una
fuente aviar que se adaptó al ser humano. Utilizando genética inversa, se construyó un virus infeccioso que contenía todos los segmentos génicos del
virus de la pandemia de 1918. En contraste con los virus ordinarios de la gripe, el virus de 1918 era muy patógeno, incluso podía matar rápidamente a
CAPÍTULO 39: Ortomixovirus (virus de la influenza),
ratones. Los genes de HA y polimerasas de 1918 al parecer son la causa de la gran virulencia. Page 15 / 18
Profilaxia y farmacología
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Las técnicas de PCR han generado fragmentos del virus de la gripe de muestras de tejido de pulmón almacenados de víctimas de la epidemia de la
gripe española de 1918. Se han determinado las secuencias de codificación completas de los ocho segmentos de RNA viral y las secuencias
documentan que fue un virus H1N1 de la gripe A. Al parecer, el virus de 1918 no fue un reagrupamiento, sino que se derivó completamente de una
fuente aviar que se adaptó al ser humano. Utilizando genética inversa, se construyó un virus infeccioso que contenía todos los segmentos génicos del
virus de la pandemia de 1918. En contraste con los virus ordinarios de la gripe, el virus de 1918 era muy patógeno, incluso podía matar rápidamente a
ratones. Los genes de HA y polimerasas de 1918 al parecer son la causa de la gran virulencia.
Profilaxia y farmacología
El clorhidrato de amantadina y un análogo, la rimantadina, son inhibidores del canal iónico de M2 que se utilizan en general en el tratamiento y la
prevención de la gripe de tipo A. Los inhibidores de NA zanamivir y oseltamivir (aprobado en 1999) y el peramivir (aprobado en 2014) son útiles para el
tratamiento de la gripe tipo A y B. Los dos fármacos mencionados, para obtener eficacia máxima, deben administrarse en el comienzo mismo de la
enfermedad. Los virus resistentes surgen con mayor frecuencia durante la administración de inhibidores de M2 que con los inhibidores de NA, y con
mayor frecuencia en niños que en adultos. La resistencia al oseltamivir se ha vinculado con la mutación H275Y en el gen de NA. Durante 2013 y 2014
todos los virus de la gripe circulantes eran resistentes a los inhibidores de M2, pero muchos eran sensibles a los inhibidores de NA. Según la
susceptibilidad de las cepas circulantes predominantes, puede ser útil la subtipificación para seleccionar el tratamiento óptimo.
Profilaxia y control mediante vacunas
Las vacunas de virus inactivados constituyen el medio principal para evitar la gripe en Estados Unidos. Sin embargo, determinadas características de
los virus de la gripe dificultan en particular la prevención y el control de la enfermedad mediante inmunización. Las vacunas disponibles
continuamente se vuelven obsoletas a medida que los virus experimentan variación antigénica menor y variación antigénica mayor. Los programas de
vigilancia por los organismos gubernamentales y la Organización Mundial de la Salud (OMS) constantemente vigilan subtipos de gripe que circulan
alrededor del mundo para detectar con prontitud la aparición y la propagación de las nuevas cepas.
Un progreso importante sería la capacidad de diseñar una vacuna que estimulara la producción de una respuesta de anticuerpos ampliamente
neutralizantes, eficaces contra muchos subtipos de gripe.
Hay otros problemas que merecen mención. Aunque la protección puede alcanzar 70 a 100% en adultos sanos, la frecuencia de protección es más baja
(30 a 60%) en los adultos de edad avanzada y en los niños pequeños. Las vacunas virales inactivadas por lo general no generan respuestas
satisfactorias de IgA local o respuestas inmunitarias mediadas por células. La respuesta inmunitaria es influida por el hecho de que la persona está
“sensibilizada” al haber tenido una experiencia antigénica previa con un virus de la gripe A del mismo subtipo.
A. Preparación de vacunas virales inactivadas
Las vacunas de virus de la gripe A y B inactivadas están autorizadas para uso parenteral en el ser humano. Los organismos federales y la OMS cada año
hacen recomendaciones sobre cuáles cepas debieran incluirse en la vacuna. La vacuna suele ser un cóctel que contiene uno o dos virus de tipo A y un
virus de tipo B de las cepas aisladas en los brotes epidémicos del invierno previo.
Las cepas de siembra seleccionadas se multiplican en huevos embrionados, el sustrato utilizado para la producción de la vacuna. A veces las cepas
naturales se multiplican muy deficientemente en los huevos para permitir la producción de la vacuna, en cuyo caso se elabora un virus reensamblado
en el laboratorio. El virus reensamblado, que porta los genes para los antígenos de superficie de la vacuna deseada con los genes de replicación de un
virus de laboratorio adaptado a un huevo, se utilizan luego para la producción de la vacuna. En 2012 se pudo obtener una vacuna de base celular que
utilizaba cultivos de células de animales, que ha superado algunas de las limitaciones de la elaboración basada en huevo.
El virus se obtiene del líquido alantoico de huevo, purificado, concentrado mediante centrifugación zonal e inactivado con formalina o propiolactona
β. La cantidad de HA se estandariza en cada dosis de vacuna (cerca de 15 μg de antígeno), pero la cantidad de NA no está normalizada, pues es más
lábil bajo las condiciones de purificación y almacenamiento. Cada dosis de vacuna contiene el equivalente a casi 10 000 millones de partículas de virus.
Las vacunas son preparados de virus entero (WV, whole virus), de subvirión (SV, subvirion) o de antígeno de superficie. La vacuna de WV contiene virus
intactos inactivados, la de SV contiene virus purificado que se destruye con detergentes; las vacunas de antígeno de superficie contienen
glucoproteínas de HA y NA purificadas. Todas son eficaces.
B. Vacunas de virus vivos
Una vacuna de virus vivos se debe atenuar para no provocar la enfermedad que supuestamente debiera prevenir. En vista del cambio constante de los
virus de la gripe en la naturaleza y las intensas actividades de laboratorio necesarias para atenuar un virus agresivo, la única estrategia factible es idear
una manera de transferir genes atenuantes definidos de un virus donador maestro atenuado a cada nueva cepa epidémica o pandémica. Page 16 / 18
Un virus donador adaptado al frío, con capacidad para proliferar a una temperatura de 25 °C pero no a 37 °C (la temperatura de las vías respiratorias
inferiores) debe replicarse en la nasofaringe, la cual tiene una temperatura más fría (33 °C). En Estados Unidos en 2003 se autorizó una vacuna contra
intactos inactivados, la de SV contiene virus purificado que se destruye con detergentes; las vacunas de antígeno de superficie contienen Access Provided by:
glucoproteínas de HA y NA purificadas. Todas son eficaces.
B. Vacunas de virus vivos
Una vacuna de virus vivos se debe atenuar para no provocar la enfermedad que supuestamente debiera prevenir. En vista del cambio constante de los
virus de la gripe en la naturaleza y las intensas actividades de laboratorio necesarias para atenuar un virus agresivo, la única estrategia factible es idear
una manera de transferir genes atenuantes definidos de un virus donador maestro atenuado a cada nueva cepa epidémica o pandémica.
Un virus donador adaptado al frío, con capacidad para proliferar a una temperatura de 25 °C pero no a 37 °C (la temperatura de las vías respiratorias
inferiores) debe replicarse en la nasofaringe, la cual tiene una temperatura más fría (33 °C). En Estados Unidos en 2003 se autorizó una vacuna contra
la gripe que contenía virus vivo atenuado, adaptado al frío, sensible a temperatura y trivalente, de administración mediante atomización nasal. Fue la
primera vacuna de virus de la gripe vivos autorizada en Estados Unidos, y la primera vacuna de administración nasal en ese país.
C. Uso de vacuna de la gripe
La única contraindicación a la vacunación es el antecedente de alergia a la proteína del huevo, aunque tal limitación ha sido superada por medio de la
vacuna de origen celular. Cuando las cepas de vacuna proliferan en el huevo, en ellas están presentes algunos antígenos de proteínas del huevo.
Se recomienda la vacunación anual contra la gripe en todos los niños de seis meses a 18 años de edad y en los grupos con alto riesgo. Éstos
comprenden los individuos con un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la gripe (los que tienen cardiopatía o neumopatía crónicas,
incluidos los niños con asma, o trastornos metabólicos o renales, residentes de hogares para ancianos; personas infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana [VIH], y las personas de 65 y más años de edad), así como los que podrían transmitir la gripe a grupos de alto riesgo
(personal médico, empleados de centros de asistencia a enfermedades crónicas, miembros de la familia). La vacuna intranasal de virus vivos en la
actualidad no se recomienda en personas de grupos con alto riesgo.
Prevención mediante la higiene de las manos
Aunque la transmisión del virus de la gripe ocurre principalmente mediante propagación en aerosoles, la transmisión a través de las manos puede ser
también importante. Los estudios han demostrado que el lavado de manos con jabón y agua o el empleo de frotaciones de las manos con soluciones a
base de alcohol son muy eficaces para reducir la cantidad de virus presentes en las manos humanas.
RESUMEN DEL CAPÍTULO
Los virus de gripe son importante patógenos del aparato respiratorio.
El virus de gripe tipo A muestra enorme variabilidad antigénica y ocasiona muchas epidemias y todas las pandemias globales.
El virus de gripe tipo B a veces experimenta cambios antigénicos y ocasiona epidemias.
El virus de gripe tipo C es antigénicamente estable.
Las cepas de gripe A también se encuentran en aves acuáticas, patos, aves domésticas de corral, cerdos y caballos.
El genoma viral es RNA monocatenario con sentido negativo; consiste en ocho segmentos separados.
Las glucoproteínas superficiales, la HA y la NA son los elementos de los que dependen la antigenicidad del virus de gripe y la inmunidad que surge
en el hospedador.
Los cambios antigénicos menores en HA y NA (denominados variación antigénica menor) aparecen de manera independiente y son causados por
acumulación de mutaciones puntuales.
Un cambio antigénico mayor de HA o NA (llamado variación antigénica mayor) origina un nuevo subtipo de virus de gripe y proviene del
reagrupamiento genético de segmentos genómicos entre los virus humanos y de animales.
Debido a que muchos virus distintos ocasionan infecciones del aparato respiratorio, es muy difícil hacer el diagnóstico de la infección de gripe
sobre bases clínicas y es necesario valerse de métodos de laboratorio.
La inmunidad a la gripe dura tiempo prolongado y muestra especificidad de subtipo. Solamente los anticuerpos contra HA y NA son protectores.
Existen vacunas de virus inactivados o de virus vivos, pero continuamente se vuelven obsoletas conforme surgen nuevas variantes antigénicas del
virus de gripe.
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Existen fármacos antivirales, pero a menudo aparecen virus resistentes, en particular a los inhibidores del canal iónico M2.

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1 2 341 PB2 85 700 30 a 60 Componentes de transcriptasa de RNA

2 2 341 PB1 86 500

4 1 778 HA 61 500 500 Hemaglutinina; trímero; glucoproteína de la envoltura; media

5 1 565 NP 56 100 1 000 Relacionado con proteínas de RNA y de polimerasa; estructura

7 1 027 M1 27 800 3 000 Proteína de la matriz; componente principal del virión; reviste

N ú m e r oa Tamaño(número Designación Peso Número Función

1 2 341 PB2 85 700 30 a 60 Componentes de transcriptasa de RNA

2 2 341 PB1 86 500

4 1 778 HA 61 500 500 Hemaglutinina; trímero; glucoproteína de la envoltura; media

5 1 565 NP 56 100 1 000 Relacionado con proteínas de RNA y de polimerasa; estructura

6 1 413 NA 50 000 100 Neuraminidasa; tetrámero; glucoproteínas de envoltura;

7 1 027 M1 27 800 3 000 Proteína de la matriz; componente principal del virión; reviste

M2 11 000 20 a 60 Proteína integral de la membrana; canal iónico; esencial para

8 890 NS1 26 800 0 No estructural; gran abundancia; inhibe el empalme pre­

NS2 14 200 130 a 200 Componente menor de viriones; exportación nuclear de RNP

Virus Enfermedad Número de Inmunidad de por vida contra la Vacuna Latencia

Virus de la gripe A Gripe Múltiples No + −

Metaneumovirus Laringotraqueítis, Varios No − −

Virus de la parainfluenza Laringotraqueítis Múltiples No − −

Virus sincicial Bronquiolitis, Dos No − −

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