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Capítulo 12
El estado de las interacciones planta-microbio
relacionadas con agentes medicinales

David J. Newman

ResumenDurante milenios, las plantas medicinales han sido fuente de

medicinas inicialmente para todos, pero desde aproximadamente
mediados del siglo XX, en occidente, su uso ha ido disminuyendo
significativamente a medida que se sustituyen fármacos que aunque
frecuentemente provenían directamente de plantas y/o microbios. para el
uso directo de extractos o mezclas de plantas. Actualmente se puede
estimar que más del 70% de la población mundial aún tiene acceso
únicamente a plantas medicinales. Los sistemas antiguos que recopilaban
datos sobre cómo recolectar y usar tales "mezclas" todavía se usan
ampliamente, con ejemplos que son la materia médica tradicional china (o
TCM), el sistema ayurvédico en India, hierbas árabes y equivalentes
coreanos y japoneses, con sistemas similares. utilizado en las Américas
entre los pueblos indígenas. En el oeste,

Palabras claveInteracciones planta-microbio · Agentes medicinales · Descubrimiento · Sistemas

antiguos · Compuestos vegetales

DJ Newman (*)
Newman Consulting LLC, Wayne, PA, EE. UU. Correo
electrónico:djnewman664@verizon.net

© Springer Nature Suiza AG 2020 217

PAChong et al. (eds.),Agrícola, Forestal y Bioindustria Biotecnología y
Biodescubrimiento,https://doi.org/10.1007/978-3-030-51358-0_12
218 dj newman

Estado actual

Aunque los datos presentados a continuación (Figs.12.1y12.2), sobre el número de moléculas

pequeñas y sus fuentes, son de información publicada en 2016 (Newman y Cragg2016) que cubre los
medicamentos aprobados en todo el mundo desde 1981 hasta 2014 para todas las enfermedades
excepto el cáncer, y luego desde aproximadamente 1950 hasta 2014 para los agentes antitumorales,
una revisión en preparación que extenderá la serie de datos hasta finales de 2018 muestra casi las
mismas proporciones de fuentes que la Revisión de 2016 para moléculas pequeñas. El número de
productos biológicos ha aumentado drásticamente en términos nominales, pero esto se debe a la

Figura 12.1Origen de las drogas desde 1981 hasta 2014 inclusive. (Codificación de Newman y Cragg2016)

14
12
10
8
6
4
mil novecientos ochenta y dos

2
0
1950
1952
1954
1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980

1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
Antes de 1977

B norte nótese bien S

DAKOTA DEL NORTE S/NM S* S*/NM V

Figura 12.2Agentes antitumorales de 1950 a 2014

12 El estado de las interacciones planta-microbio relacionadas con agentes medicinales 219

aprobación de un gran número de los denominados 'biosimilares'. Estos son productos biológicos
cuyas patentes han expirado y ahora están siendo fabricados y vendidos por muchas compañías
farmacéuticas en todo el mundo. En términos generales, pueden considerarse productos biológicos
genéricos y, por lo tanto, no se cuentan en ninguna lista posterior.
Desde una perspectiva de fuente vegetal, hay cuatro productos naturales que se usan
directamente como drogas (inicialmente en Occidente pero ahora en uso en todo el mundo) o
como 'materia prima' a partir de la cual hacer variaciones semisintéticas. El motivo de las
modificaciones por medios químicos suele tener que ver con problemas farmacológicos y/o
toxicológicos con el material original, aunque inicialmente tuvo un uso clínico. Estos pueden
discutirse individualmente con comentarios sobre cómo se han desarrollado.

Taxol

Este compuesto, taxol (Fig.12.3(1)), se aísla del tejo americano,Taxus brevifolia, siendo el árbol
parte de una colección aleatoria realizada por el Departamento de Agricultura de EE. UU. en la
década de 1960, como parte de un programa con el Instituto Nacional del Cáncer en busca de
posibles agentes antitumorales. La historia se ha contado muchas veces y contrariamente a
los informes de fuentes chinas e indias queTaxusespecies se utilizaron para el tratamiento del
cáncer, ninguna ha sobrevivido a la inspección. Se demostró que Taxol tenía un mecanismo de
acción único (en ese momento), en el sentido de que literalmente "congelaba" el sistema de
tubulina en las células. Tenga en cuenta que no importaba si la célula era normal o una
variante cancerosa. Los niveles de taxol en el tejo fueron tales que se requirieron
aproximadamente seis árboles de 150 mm de diámetro para el aislamiento de una dosis de
tratamiento, y como el compuesto se encontró en la parte inferior de la corteza, el árbol fue
destruido. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) financió un número significativo de intentos
sintéticos de síntesis total, pero cuando un grupo francés demostró que un precursor, la 10-
desacetilbacatina III (Fig.12.3(2)) podría convertirse en un derivado del taxol (taxotere) (Fig.
12.3(3); aprobado en Francia), y que las agujas deTaxus baccata contenía ese precursor en
cantidades significativas, se encontró rápidamente un método y el taxol finalmente se aprobó
en los EE. UU. en 1992 para el tratamiento del cáncer de ovario. La historia ha sido contada
muchas veces (Suffness y Wall1995) pero la historia completa de las muchas variaciones en el
método de entrega nunca se ha contado por completo. Posteriormente, un método que usa
cultivos de callos se convirtió en la forma estándar de producir taxol para uso farmacéutico y
también para modificación. Actualmente hay tres fármacos aprobados basados en el
esqueleto, taxol (Fig.12.3(1)), taxotere (Fig.12.3(3)) y cabazitaxel (fig.12.3(4)), con otros en
varias fases de ensayos clínicos.
Desde este trabajo original, han surgido muchos informes, a partir de 1993, de hongos endófitos
que pueden producir taxol en pequeñas cantidades. Hasta la fecha, aunque se ha demostrado que
dos microbios producen definitivamente taxol cuando se fermentan, incluida la secuenciación de sus
genomas completos y la identificación de todas las enzimas intermedias en la ruta, los microbios no
han reemplazado el cultivo de tejidos de células vegetales. Hay uno
220 dj newman

Figura 12.3Estructuras compuestas

aspecto que nunca ha sido publicado, y es si el cultivo de callo es axénico o no, sin
ningún microbio dentro de la matriz celular de la planta. Esta sería una operación simple
de realizar, pero no se ha informado evidencia de ninguna manera. Newman
proporcionó una discusión general sobre tal participación en una revisión (2018).
12 El estado de las interacciones planta-microbio relacionadas con agentes medicinales 221

camptotecina

La camptotecina también fue aislada de una colección del NCI por el mismo grupo químico
(Wall y Wani) que identificó previamente el taxol (Fig.12.3(5)). El árbol fuente, género
camptoteca, en realidad se recolectó de un herbario en California, aunque el árbol es nativo
del Himalaya. Hay muchas afirmaciones de que estas plantas se usaron para el tratamiento
del cáncer bajo el sistema ayurvédico, pero cuando uno se da cuenta de que el cáncer es muy
difícil de diagnosticar en ausencia de un laboratorio, y que la camptotecina en sí misma es
altamente tóxica debido a la descomposición de la lactona interna, entonces hay que tener
cuidado al evaluar tales afirmaciones. El producto natural puro fue retirado de los ensayos
clínicos por el NCI en la década de 1970 debido a la toxicidad del producto de descomposición.
Posteriormente, dos empresas produjeron una variante sintética. El de Japón sintetizó
irinotecán (fig.12.3(6)), mientras que el otro en los EE. UU. sintetizó topotecán (Fig.12.3(7)), los
cuales comenzaron a usarse contra el cáncer en la década de 1990. Posteriormente, el
producto de descomposición del irinotecán, SN38 (Fig.12.3(8)) está ahora en uso con una
modificación química como 'ojiva nuclear' en un conjugado de anticuerpo y fármaco y varios
de ellos se encuentran actualmente en ensayos clínicos en este momento.
Como es el caso del taxol, ha habido un número significativo de informes que
invocan la presencia de un microbio endófito (generalmente un hongo) aislado de un
árbol que 'produce' camptotecina, que da camptotecina en la fermentación, pero que de
manera similar al taxol -productor de hongos, pierde su capacidad de producir en la
fermentación repetida. Sin embargo, muy recientemente, un grupo indio demostró la
producción de una bacteria endofítica que contenía un plásmido. Si la bacteria se
'curaba del plásmido', entonces cesaba la producción de camptotecina y al reemplazar el
plásmido, la producción volvía a ocurrir. Aún no se sabe si el plásmido está produciendo
el material o si es un inductor (Newman2018).

Alcaloides de la Vinca

Los dos compuestos vincristina (Fig.12.3(9)) y vinblastina (Fig.12.3(10)) se aislaron por primera vez de
la planta con floresCatharanthus roseus, también conocida como bígaro rosado, a fines de la década
de 1950 como resultado de un uso medicinal indígena que de hecho era incorrecto. La planta se
había utilizado en Filipinas durante la Segunda Guerra Mundial como tratamiento para la diabetes.
Después de la Segunda Guerra Mundial, los científicos de Lilly, la compañía que era el principal
productor de insulina en los EE. UU., probaron los extractos de plantas y los materiales puros
aislados de ellos en ratones diabéticos y normales. En lugar de actuar como un imitador de la
insulina, se dieron cuenta de que el recuento de leucocitos (glóbulos blancos) en los ratones
disminuyó significativamente, por lo que el último pensamiento fue si esto también podría funcionar
en pacientes con leucemia (un cáncer en la sangre donde los niveles de glóbulos blancos suben a
niveles muy por encima de la cifra normal)? Esta era una enfermedad que a veces se presentaba en
niños pequeños y tenía una tasa de mortalidad muy alta en estos pacientes en la década de 1950.
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dos moléculas de origen vegetal redujeron efectivamente la mortalidad a una sola cifra.
La secuencia biosintética completa de estos compuestos ha sido identificada aunque
tomó muchos años (Caputi et al.2018).
Actualmente se han sintetizado más de 500 modificaciones de los esqueletos básicos, pero
hasta la fecha solo se han aprobado tres variaciones desde las aprobaciones iniciales de los
alcaloides de la vinca a principios y mediados de la década de 1960. Estos se enumeran sin
estructuras pero tienen la fecha del primer lanzamiento entre paréntesis, vindesina (1979),
vinorelbina (1989) y vinflunina (2010). Actualmente la producción para uso es de una
plantación específica en USA. Ha habido comentarios significativos sobre lo que parecía ser
una 'eliminación' del conocimiento indígena, pero como se mencionó anteriormente, el uso
era incorrecto y la información era aproximadamente 60 años antes de la Convención sobre
Biodiversidad, sin ninguna correlación entre la diabetes y la leucemia. Hasta la fecha se han
publicado dos informes de producción microbiana de estos agentes (Guo et al.1998; Yang et
al.2004).

artemisinina

Este es un verdadero uso de la información de la medicina tradicional china (MTC) y se

remonta a la Guerra de Vietnam, cuando los líderes chinos encargaron al Dr. Tu YuYu
que buscara un posible antipalúdico que pudieran usar los soldados de Vietnam del
Norte, ya que podrían no obtener quinina o antipalúdicos sintéticos (Fig.12.3(11)).
Finalmente volvió a los registros de TCM de más de 2000 años y se dio cuenta de que
una decocción tibia en lugar del uso de agua hirviendo (que era habitual en las
extracciones de TCM), le permitió aislar e identificar la artemisinina del ajenjo dulce (
Artemisinina anual). Cuando se finalizó la estructura, la razón de la inestabilidad química
se hizo evidente, es decir, el grupo dioxi puente. Este trabajo llevó a que se le otorgara la
mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015.
Desde la perspectiva de la biotecnología derivada de plantas, este compuesto casi podría
considerarse el 'niño del cartel', ya que la fuente de la planta crece lentamente y toda la planta
se destruye al aislar el compuesto. El Departamento de Energía de EE. UU. otorgó una
subvención al Dr. Jay Keasling (y a una empresa desarrollada a partir del trabajo), lo que
permitió al grupo de Keasling tomar los grupos de genes de la planta que producía el
precursor, el ácido artemisínico (Fig.12.3(12)) y expresarlos en levadura de cerveza (Ro et al.
2006). La idea original era producir el compuesto final, pero un proceso químico relativamente
simple (incluso utilizando la química de reacción de flujo) permitió la producción de niveles
significativos de artemisinina que luego podrían convertirse en la forma de fármaco deseada,
una de las cuales es el artesunato (Fig.12.3(13)). La Organización Mundial de la Salud quiere
reducir el costo total a US$1 por dosis, y la casa farmacéutica francesa Sanofi está trabajando
con el proceso Keasling para alcanzar este objetivo.
12 El estado de las interacciones planta-microbio relacionadas con agentes medicinales 223

Interacciones planta-microbio

Donde una investigación ecuatoriana de plantas medicinales endógenas podría ser una
contribución significativa sería en el estudio de microbios endófitos y/o epífitos
(bacterias y hongos) que ocurren en/sobre las propias plantas medicinales, siempre que
haya alguna idea de qué química los compuestos 'producidos' por la planta pueden ser
el agente o agentes medicinales.
Tal esfuerzo requeriría coordinación, probablemente incluyendo científicos de países
contiguos con habilidades relevantes para aislar y caracterizar genéticamente a los
'productores' potenciales. Que esta no es una idea descabellada se puede ver en el trabajo
realizado en Alemania por el grupo de Dortmund que demostró que, sin duda, el candidato
anticancerígeno maytansine (Fig.12.3(14)) no era el producto de la planta de la que se aisló por
primera vez, sino que fue producido por un consorcio de microbios en la rizosfera de la planta
y luego absorbido por la planta como agente protector. Esto es diferente a los casos que
involucran taxol y probablemente camptotecina, ya que allí los microbios productores
potenciales estaban dentro de la planta misma como endófitos (Kusari et al.2014). Newman
publicó en 2018 una discusión relativamente reciente sobre el papel de los microbios en la
producción de agentes que se encuentran en organismos superiores.
Que los microbios asociados con una planta, incluso si no se sabe que produzcan agentes
medicinales, bien pueden tener un valor significativo, se puede ver en la publicación reciente
del grupo Piel, donde demostraron que solo la hoja deArabidopsis thaliana que se puede
considerar como el 'drosófila' del mundo vegetal, tiene más de 200 microbios que se pueden
visualizar a partir de una sola hoja, y cuando se secuenció el ADN, estos organismos contenían
cantidades muy significativas de grupos de genes biosintéticos (BGC) previamente
desconocidos que tenían el potencial de producir compuestos novedosos (Helfrich et al.
Alabama.2018). Del mismo modo, si alguno pudiera cultivarse con éxito, entonces las técnicas
publicadas recientemente por el grupo Seyedsayamdost de la Universidad de Princeton en los
EE. UU. (Xu et al.2019) también podría utilizarse para dilucidar el potencial de trabajo adicional.
Lo que debe reconocerse es que la información de los pueblos indígenas y también
de los principales compendios del uso de plantas medicinales es que existen requisitos
específicos en cuanto a cuándo se recolectan las plantas desde los aspectos de altitud,
estado de crecimiento, condiciones climáticas y sitio(s) específico(s). ). Aunque estos
requisitos se establecieron hace siglos antes del descubrimiento de los microbios,
cuando uno se da cuenta de que las plantas existen en un 'océano de microbios
endófitos y epífitos' con múltiples señales químicas que se intercambian a través de
reinos genómicos, entonces los requisitos en cuanto a 'cómo, dónde y cuando' tiene
sentido. Ha habido informes a lo largo de los años sobre la falta de reproducibilidad de
las actividades de la misma planta nominalmente pero recolectadas en un lugar o
tiempo/temporada diferente. Si se mira desde el aspecto de la señalización de plantas
microbianas,
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Potencial de uso de residuos asociados a plantas

Ha habido una variedad de publicaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), varias

universidades en los EE. UU. y la referencia que se adjunta de autores indios (Paritosh et al.
2017), que se pueden adaptar muy fácilmente en organizaciones agrícolas pequeñas a
grandes en el Ecuador, que tienen el potencial de producir gases utilizables y también de
producir nutrientes que se pueden reutilizar con la cría de animales. Algunas de las
presentaciones en los simposios recientes Banana/Métodos de Inteligencia Computacional
para Bioinformática y Bioestadística (CIBB) en Ecuador tocaron estos temas, pero tal vez sea
necesario aplicar más reflexión dentro de las áreas geográficas.

Una advertencia

Lo que deben tener en cuenta las autoridades otorgantes en Ecuador, y otros países de
América del Sur en particular, es que ningún país tiene la capacidad para realizar gran parte
de este trabajo, pero un consorcio transnacional, incluso basado en las naciones del Pacto
Andino, ciertamente podría investigar el potencial de las plantas medicinales de la zona y
buscar a los productores reales y trabajar con ellos. Las relaciones científicas con otros países
también serían necesarias, ya que el equipo científico necesario no está disponible en la
mayoría de las áreas del mundo. Una variación exitosa de esto sería el programa de Grupos
Cooperativos Internacionales de Biodiversidad (ICBG) que acaba de completarse entre la
Facultad de Ciencias Farmacéuticas del estado de Sao Paulo en Brasil y el grupo de la Facultad
de Medicina de Harvard en EE. UU. estudiando los microbios involucrados con las hormigas en
la Amazonía brasileña. Este programa fue el ganador de una competencia abierta y fue
financiado conjuntamente por la Fundación de Investigación de São Paulo (FAPESP) en el
estado de São Paulo y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en los EE. UU.

Referencias

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