Mecanismos generales de lesión y

muerte celular
Existen múltiples agentes etiológicos:

Alteraciones genéticas: generación de proteínas toxicas o afuncionales.

Hipoxia: déficit (no ausencia) de O2 en el tejido. No confundir con isquemia o hipoxemia.
La hipoxemia se refiere a una baja presión parcial de oxígeno en sangre arterial, la hipoxemia nos predispone a hipoxia
por eso es grave, a menor cantidad de oxígeno en sangre arterial que llega a los tejidos, en algún momento se va a estar
limitando el aporte de oxígeno a los tejidos, por lo tanto, eventualmente (no siempre) una hipoxemia nos puede conducir
a hipoxia, pero no es lo mismo. Puede haber hipoxemia sin hipoxia, puede haber disminución de oxígeno en sangre pero
no así en la célula.
La isquemia tiene que ver con que no llega al tejido la cantidad de sangre que ese tejido necesita, no es una
disminución de la irrigación del tejido porque esa es solo una posibilidad, a cada tejido le debe llegar la cantidad de sangre
que ese tejido necesita, si estamos en reposo y hacemos ejercicio, el musculo demanda más sangre entonces comienzan a
funcionar mecanismos dentro del musculo que se traducen en que aumente el aporte de sangre en el musculo; cuando se
deja de hacer ejercicios funcionan mecanismos que traducen que disminuya el aporte de sangre.
Si se puede generar hipoxia sin isquemia como por ejemplo en el COVID. No puede haber isquemia sin que haya hipoxia,
la isquemia si o si va a ir acompañada de hipoxia.
Agentes físicos: fuerzas mecánicas (traumas), temperaturas extremas, radiaciones, fuerzas eléctricas.
Agentes químicos y farmacológicos: muchos, alguno dañando estructuras físicas en la célula, otros interfiriendo con el
metabolismo normal y otros mediante los dos mecanismos anteriores.
Agentes biológicos: a diferencia de los otros pueden multiplicarse. Desde proteínas infecciosas hasta grandes parásitos.
Son super variados.
Desbalances nutricionales: excesos o deficiencia de nutrientes. Deficiencias se pueden dar por inanición o síndrome de
malabsorción global (deficiencia generalizada de nutrientes) o puede ser una deficiencia selectiva de algún nutriente.
pocelular:

 Agudo v/s crónico: agudo es cuando la aparición es rápida (Ejemplo: trauma o isquemia), crónico es cuando se
ha instalado lentamente en el tiempo (Ejemplo: acumulo de proteínas en las neuronas en los pacientes con
Alzheimer, Parkinson u otras enfermedades neurodegenerativas).

 Directo v/s indirecto (isquemia v/s encefalopatía hepática): puede haber daño celular directo, como por ejemplo
en la isquemia, en el cerebro se puede obstruir un vaso sanguíneo, se va a determinar una disminución de la
irrigación a un determinado sector y ese tejido se va a dañar a consecuencia de la presencia de un trombo, y ahí se
considera un daño directo.
En el caso de un daño celular indirecto, por ejemplo, en algunos pacientes con enfermedad hepática muy
avanzada empiezan a aumentar toxinas en sangre y estas son muy dañinas para el cerebro y en ese caso se habla
de un daño indirecto ya que se produce un daño en el cerebro a consecuencia de una falla hepática.

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Josefina Sepúlveda
LESIÓN CELULAR
Resultado de un estrés celular que le impide a la célula una adaptación adecuada a las nuevas demandas del medio. Se
tiene un agente que se ha prolongado mucho en el tiempo o que es más intenso y la célula no pude adaptarse, y como no
se puede adaptar sobreviene el daño.
La lesión puede ir desde un estado completamente reversible hasta la muerte celular inmediata o en el corto plazo. Por
ejemplo, si a nivel cerebral el flujo sanguíneo es 0, de manera aguda a los 4 minutos las neuronas se van a estar muriendo.
Hay dos grandes tipos de lesión celular:
Lesión celular reversible: quiere decir que, si se elimina el agente
injuriante, las células ya están dañadas, pero tienen un nivel de daño
que les permite seguir funcionando y poder restaurar las estructuras
dañadas para poder volver a su funcionalidad normal.
Lesión celular irreversible: quiere decir que es tal el nivel de daño
que, incluso sacando al injuriante, la célula ya no tiene la capacidad de
volver atrás. Si o si esta célula va a progresar hacia la muerte celular.
No se sabe dónde termina lo reversible y donde empieza lo
irreversible. Lo que más se conoce hasta el día de hoy tiene que ver
con falla, alteración y lesión de la mitocondria, pero el punto exacto es
desconocido.
En el gráfico, cae la función celular, luego se comienzan a producir cambios de tipo bioquímico, después se producen
cambios ultraestructurales, al final cuando está todo muy avanzado se pueden ver cambios morfológicos brutales.

MECANISMOS DE DAÑO CELULAR

Son 4 mecanismos y generalmente van a estar operando los 4 al mismo tiempo, aunque en determinadas condiciones va a
ser más intenso uno que el otro, pero en general van a estar los cuatro.

1. Agotamiento o depleción de ATP:

Se va a ocupar como modelo, la lesión celular isquémica. Se

produce una isquemia que determina un déficit en el aporte de
sangre y el primero en sufrir a consecuencia de esta isquemia es la
mitocondria ya que no le llega oxígeno para que haya respiración
aeróbica, para una buena producción de ATP. Por lo tanto, frente a
un fenómeno isquémico se genera la hipoxia, poca función de la
mitocondria y eso automáticamente nos lleva a que hay poco ATP.
Si hay poco ATP en la célula, disminuye la función de la bomba
sodio-potasio, como el sodio siempre está entrando a la célula, una
reducción en la función de la bomba sodio-potasio implica que hay
un acumulo de sodio en la célula y ese acumulo va a acompañado
del equivalente osmótico de agua para el sodio. Dicho de otra
manera, una reducción en la función de la bomba sodio-potasio, se
traduce en un aumento de volumen de la célula (tumefacción
celular).
Esto puede ser importante para explicar porque aumenta el volumen
del cerebro en un paciente luego de un ACV. La célula frente a una
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Josefina Sepúlveda
reducción de ATP, comienzan a funcionar vías anaeróbicas de producción de ATP (Glicolisis y luego fermentación
llevando el piruvato a ácido láctico). El problema es que se produce muy poco ATP, por cada molécula de glucosa se
generan 2 ATP neto, y también se aumenta la producción de ácido láctico dentro de la célula y el ácido láctico libera
protones lo que hace que aumenten los protones dentro de la célula y que caiga el pH lo que produce el fenómeno de
acidosis metabólica, si modificamos el pH de la célula se está modificando la función de todas las enzimas de la célula.
Disoxia: tejido con isquemia, a consecuencia de ese poco oxigeno se produjo poco ATP.

2. Eventos críticos producto de la depleción de ATP: sobrecarga con calcio

Un evento critico que se produce a consecuencia del agotamiento de

ATP, es que la célula se sobrecarga con calcio, porque el calcio
también esta normalmente entrando a la célula siendo regulado
normalmente por una bomba reguladora, pero cuando se sobrecarga es
debido a que para que la bomba funcione necesita ATP y cuando se
está en un contexto isquémico no hay el suficiente.
¿Si siempre entra calcio a la célula porque esta no se sobrecarga?
Porque, así como entra, sale por una bomba por lo que reduce su
concentración en el citosol con la bomba SERKA la cual necesita para
funcionar ATP.
En este contexto hay poco ATP por lo que las bombas trabajan poco y
así sale poco calcio y hay una sobrecarga patológica de él. Lo relevante
es disminuir la concentración del calcio en el citosol o metiéndolo de
vuelta al retículo o sacándolo al extracelular con bombas que requieren
de ATP y en este contexto hay bajos niveles de ATP.
La célula sabe que no se puede sobrecargar con calcio por lo que hace
trabajar más a las bombas de calcio, pero si estas trabajan más, el ATP
se agota más rápido y este fenómeno pierde relevancia y el calcio sigue
aumentando de manera muy exagerada. Entonces, en un intento de
disminuir la cantidad de calcio, la célula se sobrecarga aún mas con
calcio.
La sobrecarga de calcio es patológica porque hay una serie de enzimas (fosfolipasas, proteasas y endonucleasas) que están
siempre, pero son enzimas que están en una célula sana inactivas porque esas enzimas son calcio dependientes.
Si la situación citosólica de calcio es baja, las enzimas van a estar inactivas, sin embargo, en la situación de sobrecarga
con calcio se activan las fosfolipasas calcio dependientes y degradan fosfolípidos que están en las membranas por lo que
lleva al daño de membranas. Se activan las proteasas calcio dependientes por lo que hay disrupción y alteración de las
proteínas del citoesqueleto lo que también contribuye al daño de membranas. Se activan las endonucleasas calcio
dependientes, que atacan al material genético por lo que contribuye al daño nuclear. Mientras más intensamente
aumente el calcio más probabilidad hay de que esa célula muera.
Cuando se sobrecarga la célula con calcio se activan las ATPasas para sacarlo, lo cual lleva a un mayor agotamiento de
ATP y eso lleva a que haya más sobrecarga de calcio.

3. Estrés oxidativo:

La oxidación implica la pérdida de un electrón por lo que se oxida. El estado redox en la célula debe estar manteniéndose,
si las biomoléculas se oxidan más o menos puede dañar a los componentes estructurales de la célula.

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Josefina Sepúlveda
Los electrones se agrupan en los orbitales en parejas así nace una estabilidad. De aquí sale el radical libre que es una
especie de átomo que tiene un electrón desapareado en un orbital.  se vuelve inestable, va tender a interactuar con
otro electrón para oxidarlo (quitárselo).

 Los radicales libres no son malos, son inestables y tienden a buscar la estabilidad.
 Las especies reactivas de oxígeno involucran a las especies radicalarias y no radicalarias.

La célula de manera normal esta siempre produciendo especies reactivas de oxígeno porque siempre debe existir el
balance redox dentro de la célula que se debe mantener, es decir que siempre debemos ir oxidando a nuestras estructuras
biológicas (proteínas, lípidos, ácidos nucleicos, carbohidratos).

Hay especies que no tienen electrones desapareados pero que igual pueden oxidar, como el peróxido de hidrogeno el cual
es un agente oxidante pero no tiene radicales libres. Luego se juntan todas estas especies radicalarias y no radicalarias y se
habla de las especies reactivas de oxígeno (ERO) y estamos siempre produciendo eso, es parte de la normalidad.

Desbalance entre la producción y la eliminación de Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) o Especies Reactivas de
Nitrógeno (ERN).

ERO se producen a consecuencia de radiaciones o por reacciones de óxido/reducción normales.

Un exceso de oxidación puede alterar su funcionalidad por lo tanto como la célula está constantemente produciendo
especies reactivas, también hay una cierta actividad anti oxidante. Esta lo pro oxidante y lo anti oxidante.

En una célula sana debiese existir un balance entre la actividad pro oxidante y la anti oxidante. Cuando se rompe ese
balance a favor de la oxidación, es que aparece el estrés oxidativo.
En un estado fisiológico hay bajos niveles de ERO (especie
reactiva de oxígeno) se asocian al crecimiento celular,
adaptación de estrés, promueven la respuesta frente al daño
y están asociados a la respuesta del fenotipo.
En una condición patológica hay un nivel alto de ERO que
están asociados a la muerte celular, destrucción de
patógenos, disminuyen la funcionalidad celular y
promueven el daño del tejido.
No tiene que ver con su presencia o ausencia sino que con
sus niveles en un determinado momento.
El estrés oxidativo de manera potencial nos puede llevar a
un daño.
¿Cuáles son las principales funciones de ERO?

 Cadena respiratorio mitocondrial: en condiciones normales, la mitocondria es el principal sitio de producción

de ERO, anión superóxido.

 NADPH oxidasa (NOX): produce anión superóxido, al igual que la mitocondria.

 Oxido Nítrico Sintasa (NOS): genera mucho óxido nítrico.
Las últimas dos son importantes en condiciones patológicas porque son enzimas expresadas, por ejemplo, leucocitos.

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Independiente del agente etiológico que este actuando en la célula vamos a tener un estrés oxidativo como parte de los
mecanismos de daño porque la enfermedad que sea tiene asociada estrés oxidativo. Cuando hay mucho agente oxidante
eso se traduce en daño porque puede actuar sobre toda las biomoléculas.
Las biomoléculas que más susceptibilidad tienen al daño por estrés oxidativo son los lípidos, por los tipos de enlaces que
tienen. Es por esto que el tejido que más peligra es el cerebro por las vainas de mielina.

Mecanismos de daño por ERO/ERN

Peroxidación lipídica de membrana: unión de ERO con los enlaces dobles de los lípidos de la membrana: formación de
peróxidos.
Los lípidos son los más damnificados por estrés oxidativo y se encuentran en las membranas. Esto es importante porque si
la membrana celular se rompe, todo el contenido intracelular se va hacia afuera. El tejido más susceptible a daño de estrés
oxidativo es el tejido nervioso porque las vainas de mielina tienen lípidos.
Modificación oxidativa de proteínas: fragmentación o cambio de función de proteínas contribuyendo a la degradación
proteica. Otras se vuelven resistentes a los mecanismos de degradación normales, contribuyendo a su acumulación. Se
pliegan de manera alterada. Hay proteínas que se rompen, otras que tienden a la degradación, se pliega, se vuelven
resistentes a la degradación. Muchas cosas le pueden pasar a las proteínas por estrés oxidativo.
Lesiones en el ADN: relación directa con la formación de células neoplásicas. Hay una relación entre estrés oxidativo y
cáncer.
Afectan vías de señalización celular: pueden activar vías proapoptoticas, o factores de transcripción asociados a
actividad proinflamatoria y que promueven más formación de ERO. Se nos pueden activar genes o vías de señalización
promioticas, antimitóticas, depende del contexto en el cual se produzca el estrés oxidativo.
Disfunción mitocondrial: por activación del poro de transición, conduce a mayor depleción de ATP. Contribuye a la
generación del daño mitocondrial lo cual es muy importante porque la mitocondria tiene la capacidad de influencias en la
viabilidad o inviabilidad de la célula.

4. Daño de membranas: mecanismos

¿Cuáles son los mecanismos que contribuyen al daño de

membranas? ¿Cómo se explica el daño de membranas?
El estrés oxidativo porque conlleva a la peroxidación de
lípidos, perdida de fosfolípidos dañando a la membrana.
También conduce o favorece el daño de membranas la
sobrecarga con calcio ya que favorece la activación de unas
enzimas llamadas fosfolipasas que degradan fosfolípidos
dañando la membrana.
Por otro lado, la sobrecarga con calcio favorece la activación
de las proteasas calcio dependientes que atacan al
citoesqueleto (unido a la membrana) dañando la membrana.

 La mitocondria decide si la célula vive o muere.

 La lesión mitocondria puede ser reversible en los primeros estadios.
 Salida de citocromo C: componente de la cadena de electrones.
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Josefina Sepúlveda
Cuando la mitocondria esta severamente dañada, una proteína que
es el Bax (actúa como poro) se inserta en la membrana externa
mitocondrial y a través de él se escapa el citocromo C el cual
participa en la cadena transportadora de electrones por lo que debe
estar siempre en la célula.
La sobrecarga con calcio y el estrés oxidativo dañan la mitocondria
Si se escapa es interpretado como un daño mitocondrial. El
citocromo C en el citosol favorece la activación de caspasa que se
traduce en muerte de la célula.
Lesión mitocondrial genera salida del citocromo C el cual echa a
andar mecanismos de muerte celular.
Cuando se activa se ensambla la mitocondria.

MUERTE CELULAR
El punto de no retorno más conocido hasta el momento
tiene que ver con la apertura del poro de transición de la
permeabilidad. Esto porque cuando se activa, se pierde el
gradiente electroquímico entre la matriz externa e interna
lo que significa que esa mitocondria deja de producir ATP
y además gasta/consume el ATP que es producido por
otras mitocondrias vecinas.
La apertura de este poro genera un agotamiento de ATP
muy severo en la célula.

APOPTOSIS
La apoptosis se caracteriza porque la célula se muere y se va achicando, desarmando, desintegrando y los trocitos de
célula que son liberados están rodeados de membrana.
Esto significa que el contenido intracelular nunca se va a diseminar por el LEC, la trascendencia de eso es que dentro de la
célula hay varios componentes que tienen actividad proinflamatoria, pueden ser reconocidos por células inflamatorias y
las pueden activar (fenómeno necrótico asociado a la inflamación).
La apoptosis no produce inflación por esto mismo.
La membrana celular se mantiene intacta, por lo que no genera una reacción inflamatoria secundaria. Todo el contenido
celular se queda dentro de la célula, no sale de ella, que la membrana celular se mantenga intacta durante la apoptosis
significa que el citoplasma de la célula nunca se pone en contacto con el medio. La relevancia que esto tiene es que el
citoplasma de las células tiene sustancias que tienen actividad proinflamatoria.
Cuando la célula esta apoptosando llega un macrófago que comienza a fagocitar estos cuerpos apoptóticos y de esa
manera disminuye la tendencia a inflamación.

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Los componentes proinflamatorios no se ponen en contacto con el medio por lo que nadie los reconoce y no hay respuesta
inflamatoria.
Una de las primeras cosas que sucede en la apoptosis es que el núcleo y el citoplasma comienzan a achicarse.

Características generales:

 Escisión de proteínas o ruptura de proteínas.

 Fragmentación del ADN.
 Reconocimiento fagocítico.
Cuerpos apoptóticos que se van liberando, son identificados y fagocitados por un macrófago.

APOPTOSIS Y CASPASAS
Las caspasas comandan el fenómeno apoptótico las cuales son enzimas proteasas, degradan otras del citoesqueleto. Hay
dos formas de activar caspasas, una tiene que ver con una señal que viene del interior de la célula (intrínseca) y otra que
tiene que ver con una señal que viene del exterior de la célula (extrínseca).

 Proteasas que degradan el citoesqueleto

 Actividad dividida en dos etapas:
- Fase de iniciación: activación de caspasas. Se activa por vía intrínseca o extrínseca.
- Fase de ejecución: muerte celular
Las caspasas están siempre en las células, pero inactivas, y en un determinado momento ocurren procesos de muerte
células los cuales activan a estas caspasas. La caspasa de iniciación es la que primero se activa. Se activan las caspasas en
cascada primero 1 luego 2 y 3 y etcétera.
Hay varios receptores de muerte celular, pero el más conocido es uno que se llama FAS, el cual es estimulado por
varios ligando. Lo relevante es que cuando se estimula FAS por estos ligando que están fuera de la célula, eso es una señal
externa (vía extrínseca) la cual activa una caspasa que es la capasa 8 y luego esa activa una segunda y así
consecutivamente.

APOPTOSIS EN ALGUNAS CONDICIONES FISIOLÓGICAS

La apoptosis se describe como la muerte celular
programada, sana, fisiológica.
Está presente en el desarrollo embrionario, muerte de
leucocitos para el CC de un cuadro inflamatorio,
mantención de la célula.
La apoptosis no necesariamente está asociada a
eventos fisiológicos.
Podemos tener apoptosis en condiciones patológicas,
debido a que no es propia de algo fisiológico.
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Josefina Sepúlveda
Se ve como hay un conjunto de patologías en donde la apoptosis participa en donde la apoptosis participa. Puede ser
mecanismo que incitan a que haya poca apoptosis y otras en donde hay mucha apoptosis. Si hay eventos apoptóticos en
condiciones de fisiología, normales, sanidad. Todo evento apoptótico no es fisiológico.

NECROSIS
Siempre obedece a un fenómeno patológico, no es sana.

 Se caracteriza por tumefacción de organelos, y ruptura de membranas, con liberación del contenido células
hacia el medio. El LIC se desparrama por todos lados.

 Los lisosomas son importantes porque las enzimas degradativas que ellos tienen comienzan a degradar todo y
comienza la autofagia.

 El daño de membranas intracelulares conduce la liberación de enzimas lisosomales hacia el citosol, causando
degradación de los componentes celulares de las membranas que se rompen en el intracelular las más asociadas a
la necrosis son las de los lisosomas.

 Suele generar reacción inflamatoria secundaria asociada al fenómeno necrótico. Porque dentro de la célula hay
una serie de componentes con actividad proinflamatoria.
Usualmente ocurre por lesiones celulares que lleven a una rápida depleción de ATP. Porque mientras más rápido cae el
ATP más rápido esa célula se sobrecarga con calcio y mientras más tiempo se mantiene la sobrecarga más alteración de
los organelos hay en la célula, y por ende la célula tiene más porcentaje de morir por necrosis.

Causas de necrosis:

 Fuerzas mecánicas (fractura).

 Temperaturas extremas.
 Toxinas que dañen membranas.
 Isquemia: cuando ocurre por isquemia se denomina infarto. El infarto es una necrosis que se da a consecuencia
de un cuadro isquémico. No todo cuadro isquémico genera infarto. Desde los 20 minutos en adelante las células
se mueren por infarto.

ZONA DE ISQUEMIA Y DE PENUMBRA

Se ha ocluido por un embolo y ha generado una zona isquémica en
la imagen. Dentro de la zona isquémica, por fuera no es isquémico
porque el tejido esta irrigado por otras.
Dentro del tejido isquémico se identifican 2 zonas central que es
donde mas cayo el flujo sanguíneo. Esta se conoce como CORE o
Centro del infarto, es la zona que más se va a dañar y se va a
morir más rápido.
La segunda es la zona de penumbras que es tejido isquémico que
no es tan severo como la del CORE. En esta zona las células
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todavía están vivas, están en distinto grado de daño. La relevancia de esta zona es que se puede salvar.
¿Cómo se salva la zona de penumbras? Parar el fenómeno isquémico, volver a irrigar la zona isquémica. A través de una
maniobra farmacológica o mecánica hay que remover el embolo.
Cuando se reperfunde esta zona se daña por la reperfusión. Lo que daño esa zona fue una falta de irrigación y si volvemos
a irrigarla se daña solo por irrigarla. Hoy en día no se habla del daño por isquemia, sino que se habla del daño por
isquemia y reperfusión.
El daño por reperfusión produce muerte de células de las cuales están más dañadas. Entonces ¿Por qué irrigamos
nuevamente? Porque el daño es menor, ya que solo se dañan las células más dañadas como las que estaban más cerca del
CORE. Unas se salvan y otras se mueren definitivamente.
En los primeros minutos de la reperfusión hay producción de ERO es decir daño por estrés oxidativo, luego de las
horas por inflamación post-isquémica y después por semanas y meses después de generada la isquemia siguen
produciéndose muerte celular por la reperfusión por fenómenos de tipo apoptótico. Genera más daño.

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