Presentación de la Unidad I

Tema: Muestras citológica e histológicas de rutina en un laboratorio de

anatomía patológica.

Introducción

Las muestras que se procesan en un laboratorio de patología, requieren un

manejo adecuado, para lograr realizar un diagnóstico correcto, esto implica un
trabajo en equipo en el que se incluyen, médicos cirujanos, personal de apoyo
en quirófano (circulares, camilleros, personal de enfermería, personal de salud
etc.…), personal de Patología; patólogos, técnicos en histología y en citología. 

Se requiere el uso de materiales y reactivos adecuados para cada muestra,

aplicar adecuadamente protocolos que garanticen un procesado de calidad. 

Una muestra de patología puede ser llevada por un paciente o personal médico
a cualquier laboratorio, por lo que es importante manejar; lo básico, en la
fijación; la cantidad de fijador, tipo de fijador, frascos adecuados. 

Las muestras para estudio histopatológico requieren la inclusión en un medio

sólido para: 

 Conferir dureza a los tejidos que impida su fragmentación en el corte.

 Mantiene la estructura y las relaciones arquitecturales
 Asegura obtener cortes muy finos, regulares y homogéneos.

Pasos:

1. Deshidratación (agentes químicos)

2. Aclaramiento o Desalcoholización
3. Infiltración o impregnación con parafina
4. (incluyendo el encastramiento del tejido y confección de los bloques de
parafina)

HISTOTECNOLOGIA
Definición: 

Ciencia que estudia conjuntos de métodos usados para preparar tejidos y

células para su análisis en el microscopio. 

Objetivos de la Histotecnología: 

Producir cortes con la mejor preservación morfológica posible y utilizar la

máxima resolución de los microscopios. 

Instrumentación utilizada en Histotecnología. 

1. Microscopio óptico
2. Microscopio de luz o fluorescente
3. Microscopio electrónico
 4. Micrótomo
5. Cuchillas
6. Criostato
7. Aparato de inclusión de parafina
8. Estufa
9. Baño maría
10. Refrigerador
11. Balanzas

Examen y descripción macroscópica

Una identificación y orientación apropiadas del espécimen son imperativas para
una evaluación patológica adecuada. 

La investigación cuidadosa y examen de todo el material remitido se debe de

hacer en orden. El espécimen se debe de manejar sobre una superficie de
corte limpia, usando instrumentos implacablemente limpios.

Colocar el espécimen en la tabla de corte en posición anatómica y recoger en

este punto la siguiente información:

 Tipo de espécimen
 Estructuras incluidas
 Dimensiones
 Peso
 Forma
 Color
 Muestra insuficiente
 La cantidad del mismo debe ser suficiente para un diagnóstico certero.
En ciertos casos el patólogo debe abstenerse de diagnosticar y
reconocer sus limitaciones. 

 Muestra inapropiada
 Desde la toma de la muestra hasta el momento que el patólogo
interpreta los hallazgos, pueden ocurrir muchas situaciones que limitan
el estudio. 
 Si el cirujano resecó el tejido reaccional vecino o tomó la muestra de una
zona central necrótica, en estos casos ésta será inapropiada.

Principios generales de la Fijación

• No existe un método universal de fijación.

• No todos los fijadores conservan indefinidamente el tejido.

• Un defecto de fijación jamás puede ser corregido.

• Es inútil realizar un estudio histológico sobre un material con graves defectos
de fijación.

 ¿Qué se quiere con la fijación?

  Preservar arquitectura celular y constitución tisular “in vivo”.
 Interrumpir destrucción celular post mortem (autólisis).
 Destruir bacterias y otros microorganismos.
 Aumentar dureza del tejido para fácil manejo.
 Iniciar secuencia de acontecimientos que termina con el estudio de una
lámina histológica.

FACTORES IMPLICADOS EN LA FIJACION

1. Concentración del fijador (mayor concentración, mayor fijación).

2. Tampón y pH (6-8).
3. Soluciones acuosas. tampón fosfato, cacodilato y veronal.
4. Temperatura (> acelera fijación).
5. Microscopía óptica, temperatura ambiente.
6. Penetración de los fijadores.
7. Retirar obstáculos que impidan su penetración (Ej. cerebro retirar las
meninges).
8. Muestras cortadas: Microscopía óptica < 5 mm y electrónica < 1 mm grosor.
9. Volumen 10:1 el volumen de las muestras. Cambiar fijador 1 o varias veces.
10. Tiempo de Fijación ajustar según fijador, su concentración, t° y objetivo del
estudio.

Cualidades de los fijadores.

 Rapidez (antes de autólisis, fragmentación, desintegración, etc.).

 Alta penetración (dimensiones).
 Conservar patrón morfológico similar al in vivo.
 Favorecer la aplicación de los procedimientos requeridos para su observación:
(histológicas, histoquímicas o inmunohistoquímicas).  
 Evitar desaparecer elementos solubles.
 Impedir generación de artificios y artefactos.
 Tejidos no retraídos, friables o quebradizos.
 Económico, estable, con baja toxicidad y de fácil manejo.
 Und. II

Perspectiva general de la inflamación.

La inflamación es la respuesta del tejido vivo vascularizado a una lesión.

Obedece a infecciones microbianas, agentes físicos, sustancias químicas,

tejido necrótico o reacciones inmunitarias. La inflamación tiene por objeto
contener y aislar la lesión, destruir microorganismos invasores e inactivar
toxinas, así como preparar el tejido para la cicatrización y la reparación.

Se caracteriza por los siguientes aspectos:

 Dos componentes principales: respuesta de la pared vascular y

respuesta

de células inflamatorias.

 Efectos mediados por proteínas plasmáticas circulantes y por factores

producidos localmente, por la pared del vaso o por células inflamatorias.
 Respuestas locales y sistémicas; aunque las principales son las
respuestas inflamatorias locales a la lesión, se producen también efectos
sistémicos (p. ej., fiebre, liberación de leucocitos en la médula ósea y
respuestas de fase aguda en el hígado).
 Finalización cuando se eliminan el agente agresor y los mediadores
segregados; también intervienen mecanismos antiinflamatorios activos.
 Estrecha asociación con la cicatrización; aunque la inflamación destruye,
diluye o, de algún modo, contiene la lesión, activa mecanismos que, en
última instancia, conducen a la regeneración de tejidos y/o a fibrosis
( cicatriz).
 Respuesta fundamentalmente protectora; sin embargo, a veces la
inflamación es también perjudicial (p. ej., provocando reacciones de
hipersensibilidad potencialmente mortales o daño continuo y progresivo
de órganos por inflamación crónica y posterior fibrosis [p. ej., artritis
reumatoide, ateroesclerosis] ).
 Patrones agudos y crónicos de inflamación, con momento
característico de inicio, infiltrados celulares y efectos locales y
sistémicos. 

Hitos históricos

Celso (siglo I d. de C): 4 signos cardinales de la inflamación: rubor, tumor, calor

y dolor.

Existen cinco signos clínicos clásicos de inflamación (más patentes en

la inflamación aguda):

 Calor, debido a dilatación vascular.

 Eritema (latín: rubor), debido a dilatación vascular y congestión
 Edema (latín: tumor), debido al aumento de la permeabilidad vascular.
  Dolor, debido a la liberación de mediadores.
 Pérdida de función (latín: functio laesa), consecuencia de dolor,
edema, lesión tisular y/o cicatriz.

Material de Estudio de la Unidad II

Causas de la inflamación
La inflamación se desencadena como consecuencia de:

 Infección: los diferentes tipos de microorganismos (virus, bacterias,

 hongos, parásitos) provocan distintas respuestas inflamatorias.
 Inflamación y reparación.

Característica Aguda Crónica

 Necrosis tisular: la isquemia, los traumatismos y las toxinas provocan

 inflamación.
 Cuerpos extraños: entre ellos, astillas, suciedad, puntos de sutura, prótesis,
 cristales de urato (gota) y ésteres de colesterol.
 Reacciones inmunitarias (respuestas de hipersensibilidad), dirigidas
 contra uno mismo ( autoinmunidad) o contra agentes exógenos ( alergia).
 Reconocimiento de microbios y células dañadas (p. 72)
 Diversos receptores celulares reconocen estímulos patógenos y emiten
 señales de activación (fig. 3-1).
 Los receptores microbianos de las células se expresan en una amplia variedad
de células ( células epiteliales, endoteliales e inmunitarias) y se localizan en
membranas plasmáticas (para patógenos extracelulares ), en endosomas
(microbios ingeridos) o en el citosol (agentes intracelulares). 
 Los receptores de tipo señuelo (TLR; v. capítulo 6) son los mejor descritos; la
unión a receptores desencadena una respuesta inflamatoria, que incluye
expresión de citocinas y moléculas de adhesión a células endoteliales.
 Los sensores de lesión celular están presentes en el citosol de todas las
 células; estos sensores reconocen las moléculas procedentes de una lesión
 celular (p. ej., ácido úrico [producto de la degradación de ADN], trifosfato
 de adenosina [ATP] [liberado a partír de mitocondrias dañadas], K+
 intracelular bajo [signo de fuga por lesión de la membrana plasmática] e incluso
ADN no nuclear). Los receptores activan un complejo multiproteinico llamado
inflamasoma (v. capítulo 6), que genera interleucina
 1 (IL-1) proinflamatoria. Los inflamasomas también orientan las reacciones
inflamatorias hacia la formación de cristales de urato ( causa de la gota),
cristales de colesterol (ateroesclerosis), aumento de lípidos ( síndrome
metabólico) e, incluso, depósitos de amiloide en el cerebro ( enfermedad de
Alzheírner ).

Otros receptores celulares implicados en la inflamación son receptores

leucocíticos para las proteínas del complemento, así como la porción Fe de
anticuerpos. Estos reconocen microbios recubiertos ( opsonizados) con
anticuerpos o complemento. Diversas proteínas circulantes también se
unen/responden a los patógenos y pueden desencadenar respuestas
inflamatorias. Entre ellas se incluyen  el sistema del complemento, la lectina de
unión a manosa que reconoce ·ª azúcares microbianos y las colectinas.
La inflamación aguda presenta tres componentes principales:

 Dilatación vascular, que induce aumento del flujo sanguíneo.

 Cambios estructurales en la microvasculatura, que permiten la salida de la
circulación de proteínas plasmáticas y leucocitos.
 Migración de leucocitos a partir de los vasos sanguíneos, y acumulación
  y activación en el lugar de la lesión.

Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación Aguda.

El intercambio normal de líquidos en los lechos vasculares depende de un

endotelio intacto y se halla modulado por dos fuerzas opuestas:

 La presión hidrostática da lugar a que salga líquido del torrente circulatorio.

 La presión coloidosmótica del plasma es responsable de la entrada de

líquido en los capilares.

El edema es el exceso de líquido en el tejido intersticial o en cavidades

corporales, y puede ser un exudado o un trasudado.

 Un exudado es un líquido inflamatorio extravascular con restos celulares

y una elevada concentración de proteínas (alta densidad); su presencia

refleja un aumento de la permeabilidad vascular.

 Un trasudado es un exceso de líquido extravascular con bajo contenido

en proteínas (baja densidad); se trata esencialmente de un ultrafiltrado

de plasma sanguíneo, resultante de presiones elevadas de líquido o de

disminución de las fuerzas osmóticas en el plasma.

 El pus es un exudado inflamatorio purulento, rico en neutrófilos y restos

celulares.

Cambios en el flujo y el calibre de los vasos (p. 73) Inmediatamente después

de la lesión, la pared vascular empieza a desarrollar cambios de calibre y
permeabilidad, que afectan al flujo; los cambios se producen a diferente ritmo,
dependiendo de la naturaleza de la lesión y de su gravedad.

 La vasodilatación incrementa el flujo sanguíneo en áreas de lesión, lo

cual aumenta la presión hidrostática.

 El aumento de la permeabilidad vascular provoca exudación de líquido rico en

proteínas.
  La combinación de dilatación vascular y pérdida de líquido conduce a un
aumento de la viscosidad sanguínea y a un aumento de la concentración

de eritrocitos. La ralentización del movimiento de los eritrocitos

( estasis) se manifiesta como congestión vascular.

 Con la estasis, los leucocitos ( en su mayoría neutrófilos) se acumulan a lo

largo del endotelio (marginación) y resultan activados por mediadores,
aumentando su adhesión y migración a través de la pared vascular.

Aumento de la permeabilidad vascular (extravasación vascular; p. 74)

El aumento de la permeabilidad vascular puede inducirse por las siguientes

circunstancias (fig. 3-2):

 Contracción del endotelio de la vénula, con formación de espacios

intercelulares:
 Es el mecanismo más frecuente de aumento de la permeabilidad.
 Desencadenada por mediadores químicos (p. ej., histamina, bradicinina y
leucotrienos [LT] ).

Continuación

 Se produce rápidamente después de la lesión, y es reversible y transitoria (15-

30 min), de ahí la denominación de respuesta transitoria inmediata.

 Puede presentarse una respuesta similar con una lesión leve (p. ej.,
quemaduras solares) o citocinas inflamatorias, aunque retardada ( de 2 a 12 h)
y prolongada (24 h o más).

Los leucocitos (especialmente macrófagos y neutrófilos fagocíticos) son

atraídos hacia los sitios de lesión, en los que reconocen los patógenos
invasores y restos necróticos, los eliminan y producen factores de crecimiento
que favorecen la reparación.

El tipo de leucocitos que migra a la localización de la lesión depende del

estímulo original y de la duración de la respuesta inflamatoria. Las infecciones
bacterianas tienden a atraer inicialmente neutrófilos, mientras

que las infecciones víricas reclutan linfocitos, las reacciones alérgicas cursan
con incremento de eosinófilos y las reacciones de hipersensibilidad inducen un
infiltrado mixto.

La necrosis atrae al principio neutrófilos; los neutrófilos predominan durante las

primeras 6-24 h y después son sustituidos por monocitos, al cabo de 24-48 h.
La secuencia de incorporación de tipos celulares es una función del patrón
sucesivo de expresión de moléculas específicas de adhesión y quimiocinas
específicas. Tras la migración, los neutrófilos tienen una vida corta; sufren
apoptosis tras 24-48 h, mientras que los monocitos sobreviven más tiempo.
Los leucocitos se mueven desde la luz del vaso hacia el intersticio tisular en un
proceso que consta de varios pasos (fig. 3-3):

 Marginación, rodamiento y adhesión de los leucocitos al endotelio.

 Transmigración a través del endotelio.
 Migración en los tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico.

Adhesión de leucocitos al endotelio (p. 75)

En presencia de estasis progresiva, los leucocitos van distribuyéndose a lo

largo de la periferia del vaso (marginación), sobre la cual pueden rodar, para
luego adherirse firmemente a ella, antes de cruzar finalmente la pared vascular.
El rodamiento, la adhesión y la transmigración se producen por

interacciones entre las moléculas complementarias de adhesión sobre los

leucocitos y el endotelio. La expresión de estas moléculas de adhesión se ve
reforzada por proteínas segregadas, llamadas citocinas. Los principales pares
de moléculas de adhesión se enumeran en la tabla 3-2:

 El rodamiento se produce mediado por selectinas; estas se unen mediante

dominios de lectina (de unión a azúcares) a oligosacáridos (p. ej., Lewis X
sialilado [sialil-Lewis X]) en glucoproteínas de la superficie celular.
 La adhesión firme tiene lugar mediada por moléculas de la familia de las
inmunoglobulinas sobre las células endoteliales, que se unen a integrinas de la
superficie de los leucocitos.

Inflamación crónica

 Patrón crónico: es de duración más larga y se asocia histológicamente

con la presencia de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos,
proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis celular.
 Und. Lll

Los términos neoplasia (literalmente «nuevo crecimiento») y tumor se utilizan

indistintamente; ambos, cuyo crecimiento es prácticamente autónomo y
superior al de los tejidos normales.

A diferencia de las proliferaciones no neoplásicas, el crecimiento de los

tumores persiste después del cese del estímulo inicial.

Una definición más moderna incluye la nueva perspectiva según la cual el

crecimiento tumoral se ve impulsado por mutaciones adquiridas, que confieren
ventaja proliferativa y son transmitidas a la descendencia de forma clonal a
partir de una sola célula maligna inicial.

Los tumores se clasifican a grandes rasgos según su comportamiento clúrico:

 Benignos, con comportamiento «inocente», caracterizados por lesión

localizada, sin diseminación a otras localizaciones y susceptibles de
resección quirúrgica; el paciente normalmente sobrevive, aunque hay
excepciones.
 Malignos, a los que se hace referencia como cánceres, con
comportamiento

agresivo, que incluye invasión y destrucción de tejidos adyacentes y capacidad

de diseminación a otras localizaciones (metástasis).

Todos los tumores tienen dos componentes básicos:

o Expansiones clonales de células neoplásicas que constituyen

el parénquima tumoral. 
o Estroma de soporte compuesto por tejido conjuntivo no
neoplásico y vasos sanguíneos; el abundante estroma colágeno
se denomina desmoplasia y este tipo de tumores son duros
(escirros).

Material de estudio
El tipo de neoplasia se basa en las características de su parénquima. 

Tumores benignos
Los tumores benignos suelen terminar con el sufijo -orna; son tumores
mesenquimatosos benignos los lipomas, fibromas, angiomas, osteomas y
leiomiomas.

La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos también utiliza en general

el sufijo -orna, aunque además incorpora elementos de histogenia, aspecto
macroscópico y arquitectura microscópica:

 Adenomas: tumores epiteliales que se originan en las glándulas o forman

patrones glandulares.
  Cistoadenomas: adenomas caracterizados por grandes masas quísticas,
frecuentes en el ovario.
 Papilomas: tumores epiteliales con proyecciones macroscópicas o
microscópicas digitiformes.
 Pólipos: tumores que se proyectan macroscópicamente por encima de la
mucosa (p. ej., pólipos de colon).

Cabe destacar que algunos tumores no siguen la regla del sufijo -orna; por
ejemplo, el melanoma, el linfoma y el mesotelioma son todos malignos.

Los tumores malignos: se clasifican de la siguiente manera:

 Carcinomas derivados de células epiteliales.

 Sarcomas con origen en células mesenquimatosas.

Tumores mesenquimatosos de células formadoras de sangre, que se denominan

leucemias, y tumores de linfocitos o sus precursores, que reciben el nombre de
linfomas.

La nomenclatura de tumores malignos específicos se basa en su

aspecto y/o en la presunta célula de origen (v. tabla 7-1).

Los tumores epiteliales malignos que se asemejan al epitelio escamoso

estratificado reciben el nombre de carcinoma escamoso o epidermoide,
mientras que aquellos con patrones de crecimiento glandular se denominan
adenocarcinomas.

Sarcomas
Los sarcomas se designan con el prefijo celular pertinente (p. ej., los tumores
malignos del músculo liso son leiomiosarcomas). Con cierta frecuencia, los
tumores compuestos por células poco diferenciadas e irreconocibles se
designan corno tumores malignos indiferenciados.

Algunos tumores parecen tener más de un tipo de células parenquimatosas:

 Tumores mixtos: derivan de un don neoplásico de una sola capa de células

germinales, que se diferencian en más de un tipo celular (p. ej., tumores mixtos
de glándulas salivales, que contienen células epiteliales y estroma mixoide).
 Teratomas: se componen de varios tipos de células parenquimatosas
representativas de más de una capa de células germinales.

Surgen de células totipotenciales capaces de formar tejidos endodérmicos,

ectodérmicos y rnesenquirnatosos, con formas tanto benignas como malignas.
Tales tumores se presentan típicamente en testículos u ovarios y,
ocasionalmente, en los restos embrionarios de la línea media.

Hay dos lesiones no neoplásicas que no deben confundirse con

neoplasias malignas:

 Coristomas: restos ectópicos de tejidos no transformados (p. ej., células

pancreáticas bajo la mucosa del intestino delgado).
  Hamartomas: masas de tejido propio de una localización particular, pero
desorganizado (p. ej., los harnartornas de pulmón presentan cartílago,
bronquios y vasos sanguíneos); muchos de ellos son clonales, con
características anomalías cromosómicas adquiridas.

Características de las neoplasias benignas y malignas

La clasificación de un tumor benigno o maligno depende, en última instancia,
de su comportamiento clínico; no obstante, la evaluación morfológica y, cada
vez más, el perfil molecular, permiten la clasificación según el grado de
diferenciación, invasión local y metástasis. Aunque los tumores malignos
tienden a crecer más rápidamente que los benignos, esto no es constante; de
hecho, algunos tumores malignos tienen un crecimiento muy lento y poco
activo.

Las características generales utilizadas para distinguir los tumores benignos de

los malignos se resumen en la tabla 7 -2 y en la figura 7 -1.

Cabe recordar que se trata de generalizaciones amplias y que siempre hay

excepciones.

Diferenciación y anaplasia
El término diferenciación hace referencia al estrecho grado de similitud
histológica (y funcional) entre las células tumorales y las homólogas normales.

" La falta de diferenciación se denomina anaplasia.

 En general, en las lesiones benignas las células neoplásicas están bien
diferenciadas; en las neoplasias malignas pueden ser bien diferenciadas o
completamente indiferenciadas.

Los tumores bien diferenciados, ya sean benignos o malignos, tienden a

mantener las características funcionales de los tejidos homólogos normales (p.
ej., producción de hormonas por parte de tumores endocrinos o producción de
queratina por parte de tumores epiteliales escamosos).

Las células malignas vuelven a fenotipos embriológicos o bien expresan

proteínas no elaboradas por la célula de origen inicial.

Los cambios histológicos en los tumores incluyen las siguientes

características:

 Pleomorfismo: variación en forma y tamaño de las células y/o los núcleos.

 Morfología nuclear anómala: los núcleos se tiñen de oscuro
(hipercromáticos), con cromatina en grumos irregulares, nucléolos evidentes y
aumento de la relación núcleo/citoplasma (próxima a 1:1, frente a una relación
normal de 1:4 o 1:6).
 Mitosis abundantes y/o atípicas que reflejan aumento de la actividad
proliferativa y división celular anómala (p. ej., mitosis tripolares, el llamado
signo de Mercedes-Benz).
 Pérdida de polaridad: orientación alterada y tendencia a formación de masas
anárquicas, desorganizadas.
  Tumor de células gigantes, con núcleos poliploides individuales o núcleos
múltiples.
 Necrosis isquémica, por insuficiente aporte vascular.

Características de las neoplasias benignas y malignas

La clasificación de un tumor benigno o maligno depende, en última instancia,
de su comportamiento clínico; no obstante, la evaluación morfológica y, cada
vez más, el perfil molecular, permiten la clasificación según el grado de
diferenciación, invasión local y metástasis. Aunque los tumores malignos
tienden a crecer más rápidamente que los benignos, esto no es constante; de
hecho, algunos tumores malignos tienen un crecimiento muy lento y poco
activo.

Las características generales utilizadas para distinguir los tumores benignos de

los malignos se resumen en la tabla 7 -2 y en la figura 7 -1.

Cabe recordar que se trata de generalizaciones amplias y que siempre hay

excepciones.

Diferenciación y anaplasia
El término diferenciación hace referencia al estrecho grado de similitud
histológica (y funcional) entre las células tumorales y las homólogas normales.

" La falta de diferenciación se denomina anaplasia.

 En general, en las lesiones benignas las células neoplásicas están bien
diferenciadas; en las neoplasias malignas pueden ser bien diferenciadas o
completamente indiferenciadas.

Los tumores bien diferenciados, ya sean benignos o malignos, tienden a

mantener las características funcionales de los tejidos homólogos normales (p.
ej., producción de hormonas por parte de tumores endocrinos o producción de
queratina por parte de tumores epiteliales escamosos).

Las células malignas vuelven a fenotipos embriológicos o bien expresan

proteínas no elaboradas por la célula de origen inicial.

Los cambios histológicos en los tumores incluyen las siguientes

características:

 Pleomorfismo: variación en forma y tamaño de las células y/o los núcleos.

 Morfología nuclear anómala: los núcleos se tiñen de oscuro
(hipercromáticos), con cromatina en grumos irregulares, nucléolos evidentes y
aumento de la relación núcleo/citoplasma (próxima a 1:1, frente a una relación
normal de 1:4 o 1:6).
 Mitosis abundantes y/o atípicas que reflejan aumento de la actividad
proliferativa y división celular anómala (p. ej., mitosis tripolares, el llamado
signo de Mercedes-Benz).
 Pérdida de polaridad: orientación alterada y tendencia a formación de masas
anárquicas, desorganizadas.
  Tumor de células gigantes, con núcleos poliploides individuales o núcleos
múltiples.
 Necrosis isquémica, por insuficiente aporte vascular.

Metaplasia y displasia
La metaplasia se define como sustitución de un tipo celular maduro por otro
tipo de célula madura, asociada a menudo a daño, reparación y regeneración
tisulares (p. ej., la sustitución de epitelio respiratorio por epitelio escamoso
estratificado en bronquíolos de fumadores.

Displasia (literalmente «crecimiento desordenado») es el término utilizado para

describir la constelación de cambios histológicos observados en una neoplasia.
Se refiere a la pérdida de uniformidad celular y de organización arquitectónica,
y varía de leve a grave. 

La displasia puede producirse en un punto adyacente a la neoplasia maligna

evidente y, en muchos casos, precede al desarrollo de cáncer. Sin embargo,
displasia no equivale a malignidad y, por otra parte, las células displásicas no
progresan necesariamente a cáncer. 

La eliminación del estímulo provocador del epitelio displásico (p. ej., irritación
crónica) da lugar en ocasiones a la recuperación de la normalidad. Cuando los
cambios displásicos son marcados y afectan al epitelio en todo su grosor, la
lesión se considera una neoplasia preinvasiva y se conoce como carcinoma in
situ.

Esta lesión puede ser precursora de un carcinoma invasivo.

En consecuencia, la intervención quirúrgica requiere extirpación de un

considerable margen de tejido sano, aparentemente no afectado.

Metástasis
La metástasis consiste en la invasión por parte del tumor de vasos linfáticos,
vasos sanguíneos o cavidades corporales, seguida de transporte y crecimiento
de masas de células tumorales secundarias, con discontinuidad respecto del
tumor primario. Esta es la característica más importante que diferencia los
tumores benignos de los malignos.

En general, la probabilidad de diseminación metastásica aumenta con la falta

de diferenciación, la invasión local, el crecimiento rápido y el tamaño grande.
Casi todos los tumores malignos pueden dar lugar a metástasis. Los tumores
del sistema nervioso central (SNC) y los carcinomas basocelulares cutáneos lo
hacen solo en contadas ocasiones.

Vías de propagación

La diseminación del cáncer se produce por tres vías:

 La siembra de cavidades y superficies corporales (p. 273) se produce por

dispersión a los espacios peritoneal, pleural, pericárdico, subaracnoideo o
 articular. El carcinoma ovárico presenta una característica diseminación
transperitoneal hasta la superficie de las vísceras abdominales, a menudo sin
invasión profunda. Los carcinomas apendiculares secretores de moco pueden
llenar el peritoneo con una masa neoplásica gelatinosa llamada seudomixoma
peritoneal.

 La diseminación linfática (p. 273) transporta las células tumorales a los

ganglios regionales y, en última instancia, a todo el cuerpo. Aunque los
tumores no contienen vasos linfáticos funcionales, los existentes en los bordes
del tumor son suficientes. Con frecuencia, los ganglios linfáticos que drenan
tumores presentan tamaño aumentado; ello obedece a la proliferación de
células tumorales metastásicas o a hiperplasia reactiva frente a antígenos
tumorales. La biopsia del ganglio linfático centinela proximal que drena un
tumor permite una evaluación precisa de la metástasis tumoral.
 La diseminación hematógena (p. 273) es característica de los sarcomas,
aunque también es la vía preferida de ciertos carcinomas (p. ej., renales). 

Por sus paredes más delgadas, las venas resultan invadidas con mayor
frecuencia que las arterias, y la metástasis sigue el patrón del flujo venoso.

Parece lógico que el pulmón y el hígado sean las localizaciones más comunes
de las metástasis hematógenas.
 Und. IV

Neoplasia es una alteración de la proliferación y, muchas veces, de la

diferenciación celular, que se manifiesta por la formación de una masa o tumor.

La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa

localizada, más o menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano.
Cuando la neoplasia aún no es visible a ojo, el examen microscópico revela
distorsión local de la anatomía microscópica del órgano o tejido afectado.

Para el diagnóstico de estas neoplasias es importante, la clínica, el examen

físico, la epidemiología y pruebas de laboratorio. Se han diseñado pruebas de
laboratorio con el fin de acercarse o de confirmar el diagnóstico de una
neoplasia. 

La Patología hace uso de pruebas moleculares para llegar a determinar, la

etiología moléculas afectadas. Desde que George Nicholas Papanicolau,
contribuyó con el estudio de la citología cervical para el diagnóstico oportuno
del Cáncer cervicouterino, ha resultado, eficaz, de bajo costo.

Material de Estudio de la Unidad IV

Hecho:VerPor hacer:Completa la actividad hasta el final

Cáncer cervicouterino: epidemiologia, historia natural y rol del virus papiloma

humano
Se estima que el cáncer cérvico-uterino causa alrededor de 500.000 muertes al
año en el mundo. En países en desarrollo, su incidencia llega hasta 40 por
100.000 mujeres.En Chile se estima una incidencia de 30 por 100.000 mujeres;
anualmente se diagnostican 1.500 casos y fallecen alrededor de 900, siendo la
tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000.

En los últimos años se ha ido atenuando la marcada declinación en la

mortalidad lograda hasta mediados de la década del 80, lograda principalmente
en los países desarrollados gracias al aumento de disponibilidad de programas
de screening con frotis de Papanicolaou. La incidencia, a su vez, muestra una
tendencia al aumento en los años recientes entre mujeres menores de 50 años
en USA y Europa, que podría ser real o estar reflejando un aumento de
detección por el uso de nuevas técnicas diagnósticas, tales como test de HPV y
cervicografía. También podría estar afectada por un aumento en la frecuencia
de los adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos. La sobrevida está
fuertemente influenciada por el factor socioeconómico , lo que reflejaría la
posibilidad de acceso a programas organizados de detección precoz y
tratamiento. Especialmente en las regiones en desarrollo, el control de este
cáncer y de sus lesiones precursoras debiera tener un importante impacto en la
salud pública.

Técnica del test de Papanicolaou.

La historia natural de esta enfermedad implica la progresión gradual por etapas
intraepiteliales preinvasoras (neoplasias intraepiteliales-NIE-I, II y III o
carcinoma in situ -CIS-, de acuerdo a la proporción del grosor del epitelio
cervical comprometido. La prevalencia global de estas lesiones preinvasoras es
de 10 a 15%. Las edades de máxima prevalencia son entre los 15 y 30 años
para la NIE I, 30 a 34 años para NIE II, y 35 a 49 para NIE III. La tasa de
progresión de la neoplasia intraepitelial cervical se encuentra entre el 6% y el
34%, explicándole la amplitud de este rango por las condiciones de diferentes
países, distintas estrategias de detección precoz en distintas poblaciones,
diferentes medios socioculturales y distintos estándares de atención sanitaria.

Según distintos estudios, la NIE I regresa en cerca del 70% de los casos ,
mostrando en cambio la NIE III una tasa de progresión a carcinoma invasor de
hasta 70% y una tasa de regresión de 32% . La NIE II muestra tasas de
progresión a CIS o neoplasia más severa de 25%, siendo su riesgo relativo de
progresión a CIS de 4,2 y a neoplasia más severa de 2,5 . Debido a estos
diferentes comportamientos evolutivos, se considera al NIE I como NIE de bajo
grado y a las NIE II y III como de alto grado.

La etiopatogenia de esta enfermedad ha podido ser investigada en forma

detallada gracias a avances en biología celular, molecular e inmunología. Estos
avances han permitido conocer el rol del virus papiloma humano en el
desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino y han tenido
importantes implicancias en la metodología de screening, diagnóstico y
tratamiento de esta enfermedad.

Infección por virus papiloma y cáncer cervicouterino

Los virus papiloma son un género de virus agrupados juntos por su
tumorigenicidad y homogeneidad de DNA, que afectan a vertebrados.
Actualmente se conocen más de 70 tipos de virus papiloma humanos (HPV),
mostrando cada tipo un tropismo particular por sitios anatómicos específicos,
siendo comunes las infecciones de piel y de mucosas del tracto oral,
respiratorio y anogenital (14). La International Agency for Research on Cancer
(IARC) de la OMS los clasifica como "carcinogénicos" (tipos 16 y 18),
"probablemente carcinogénicos" (tipos 31 y 33), y "posiblemente
carcinogénicos" (otros excepto 6 y 11) (15).

Se ha encontrado una fuerte asociación entre infección anogenital por HPV y

desarrollo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervicouterino invasor.
En 2.600 frotis cervicales se encontró DNA del tipo virus altamente oncogénico
16 en el 47% de las NIE de alto grado y en el 47% de los cánceres
cervicouterinos invasores (16). En un estudio prospectivo en más de 18.000
mujeres se encontró, mediante técnicas de inmunología molecular, que la
presencia de anticuerpos contra HPV16 confiere un riesgo 12 veces mayor que
el resto de la población de desarrollar cáncer cervicouterino o carcinoma in situ,
encontrándose además que el riesgo es más alto para las neoplasias
desarrolladas 5 años o más después de la toma de muestra sanguínea para el
estudio de anticuerpos, lo que apoya fuertemente al concepto de que la
infección persistente por HPV16 (y probablemente por cualquier HPV
oncogénico) está implicada casualmente en la etiología del cáncer
cervicouterino (17).

Desde el punto de vista genómico, el DNA del HPV se divide funcionalmente en

2 tipos de genes: los tempranos (E), y los tardíos (L). Los tempranos son
responsables de la replicación del DNA, regulación transcripcional, y
transformación del DNA de la célula infectada. Los genes tardíos codifican las
proteínas de la cápside viral. Los productos de los genes tempranos actúan
como oncoproteínas. Estas, expresadas en todos los tumores, inactivan a los
productos génicos celulares supresores de tumores p53 y pRb, causando
proliferación celular descontrolada (17, 18). En los cánceres cervicouterinos
asociados con HPV frecuentemente se encuentra una pérdida o disminución de
la expresión alélica de las críticas moléculas clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad, que están íntimamente involucradas en el reconocimiento y
presentación de antígenos de superficie. Su downregulation causada por el
HPV podría explicar por qué algunos cánceres escapan a la vigilancia
inmunológica mediada por células (18).

La infección por HPV clínica y subclínica es la enfermedad de transmisión

sexual (ETS) más común actualmente. La infección asintomática del cuello
uterino por HPV se detecta en el 5 a 40% de las mujeres en edad reproductiva
(19).

La infección por HPV es un fenómeno transitorio o intermitente; sólo a una

pequeña proporción de mujeres positivas para un determinado tipo de HPV se
le encuentra el mismo en especímenes posteriores (20, 21). El riesgo de NIE
subsecuente es proporcional al número de especímenes positivos para HPV
(22), lo que sugiere que el desarrollo carcinogénico resulta de infecciones
persistentes. Actualmente está bien establecido que el principal factor causa de
cáncer cervicouterino es la infección por HPV (23, 24). La mayoría de la
investigación epidemiológica de los años recientes se ha focalizado en la
comprensión del rol de factores de riesgo que influirán en la adquisición de
infección persistente por tipos oncogénicos de HPV, o el de factores
coexistentes que mediarían la progresión en el continuo de los grados de
lesión. Entre éstos tenemos: tabaquismo, polimorfismo del HLA o del gen p53,
uso de anticonceptivos orales, paridad, otras ETS, y déficit nutricionales (1).

Continuación
El riesgo relativo de la asociación entre infección por HPV y neoplasia
cervicouterina es de alta magnitud, en el rango de 20 a 70. Este rango es
mayor que para la asociación entre tabaquismo y cáncer pulmonar y es
comparable solamente al de la asociación entre hepatitis B crónica y cáncer
hepático, relaciones causales que son indiscutibles (25). Evidencia reciente
usando meticulosos tests con reacción de cadena de polimerasa en una gran
colección de especímenes de cáncer cervicouterino ha mostrado que el DNA
del HPV está presente en el 99,7% de los casos (26, 27, 28). Este hallazgo
indica que la infección por HPV podría constituir una causa necesaria de
neoplasia cervicouterina, evidencia con obvias implicancias para la prevención
primaria y secundaria.
Screening citológico

Pese a su éxito, la citología tiene limitaciones importantes, siendo los falsos

negativos la principal (cerca de la mitad de los frotis son falsos negativos);
cerca de un tercio de ellos atribuibles a errores en su interpretación y dos
tercios a la toma de muestra y preparación de la placa (29). En nuestro país
aparentemente estos problemas serían de baja magnitud, existiendo una
citología de buena calidad, siendo su problema principalmente la cobertura
(ideal: 80% de la población susceptible, real: 64%) (2).

La terminología recomendada actualmente para reportar los resultados de la

citología cervical -el sistema de Bethesda- considera la información referente a
HPV como parte de los criterios citológicos para definir los grados de lesión.
Además, se ha creado una nueva categoría de lesiones borderline: células
escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Estos cambios han
resultado en un aumento proporcional de lesiones de bajo grado (LSIL), las
que, combinadas con ASCUS dan cuenta de hasta el 30% de los frotis (30). En
el seguimiento, la mayoría de estas anomalías regresan a normal, y en algunos
casos constituyen lesiones de bajo grado persistentes o lesión intraepitelial
escamosa de alto grado (HSIL) oculta (20% de las de bajo grado y 10% de las
ASCUS) (12). Existe gran debate sobre si el manejo de LSIL debiera ser
conservador o intervencionista (31). El NIH está coordinando una serie grande
para determinar si el test de HPV podría mejorar la detección de HSIL oculta
entre mujeres con diagnóstico inicial de ASCUS o HSIL.

Test de HPV como método adicional de screening

Si la infección por HPV es un precursor temprano de la neoplasia
cervicouterina, ¿debiera usarse el test de HPV en el screening para cáncer
cervicouterino? De acuerdo a la conclusión de paneles del consenso de la
IARC y OMS existe bastante justificación para evaluar el test de HPV como
adyuvante en el screening con frotis de papanicolaou en cáncer cervicouterino
(32, 33). Estudios recientes en población de alto riesgo han demostrado que la
adición del test de HPV a la citología cervical en el screening aumenta la
sensibilidad en la detección de NIE de alto grado y cáncer cervicouterino (34).

TRATAMIENTO

Una vez efectuado el diagnóstico por citología, colposcopia y biopsia dirigida

por colposcopia, las opciones de manejo para NIE de bajo grado varían
ampliamente en el mundo, destaca la simple observación hasta terapias
excisionales. Pacientes con NIE de bajo grado persistentes debieran ser
tratadas, principalmente con el uso de terapias ablativas ambulatorias. Las
guías de manejo para NIE de alto grado están bien establecidas. Se
recomienda curetaje endocervical de no existir lesión visible en el ectocérvix.
En toda paciente con NIE de alto grado confirmado por biopsia debe realizarse
conización con bisturí frío o electroconización para excluir enfermedad
invasora.

En mujeres con cáncer invasor, se requieren tests adicionales para establecer

la etapa de la enfermedad. El tratamiento depende primariamente de la
extensión de la lesión, y también de factores como la edad, el deseo de
conservar la fertilidad y presencia de otras condiciones médicas (35).

Virtualmente todas las pacientes con etapa IA1 sin compromiso de espacios
vasculares se curan con histerectomía tipo I, o, si existe deseo de preservación
de fertilidad, por conización si los márgenes están libres de enfermedad. El
tratamiento recomendado para la etapa IA2 es la histerectomía radical tipo II
con linfadenectomía pélvica. Como alternativa a la cirugía, las etapas IA se
podrían tratar con radioterapia intracavitaria exclusiva (2). En los demás
estadios iniciales (IB1 y IIA), los resultados terapéuticos son buenos con cirugía
(histerectomía radical tipo III con linfadenectomía pélvica) y con radioterapia
pélvica externa e intracavitaria (36), con porcentajes de control a 5 años de 70
a 90% (37), siendo la primera el tratamiento de elección en mujeres jóvenes,
sin obesidad ni enfermedad grave asociada (37). En algunos casos la cirugía
permite conservar la función ovárica por la rareza de las metástasis en este
órgano procedentes del cérvix. Estudios recientes de fase III randomizados que
incluyeron pacientes con cáncer cervicouterino localmente avanzado, etapas
IB2-IVA, y pacientes con enfermedad en etapa IB1 o IIA con linfonodos
pélvicos metastásicos demostraron beneficios significativos en la sobrevida con
el uso combinado de quimioterapia con cisplatino y radiación postcirugía
primaria, con una reducción de la mortalidad de 30-50% (38, 39, 40). En base a
estos estudios la recomendación actual es quimioradioterapia en todos los
casos en que exista indicación para usar radioterapia en el tratamiento del
cáncer cervicouterino (2, 37).

Investigación actual y futura

El reconocimiento de que la infección por HPV es la causa central de neoplasia
cervicouterina ha creado nuevos frentes en la prevención primaria y secundaria
de la enfermedad. Mediante la prevención y control de la infección genital por
HPV se podría lograr la prevención primaria del cáncer cervicouterino. La
prevención de la infección genital por HPV se podría conseguir con estrategias
de promoción de la salud dirigidas a un cambio en el comportamiento sexual
teniendo como blanco todas las ETS de significado en salud pública (41).

La vacunación contra HPV podría tener gran valor en países en desarrollo, en

los cuales ocurre el 80% de los nuevos casos de cáncer cervicouterino
mundiales anuales, y donde los programas de screening con PAP han sido
inefectivos por largo tiempo.

Actualmente están en desarrollo dos principales tipos de vacunas: profilácticas

para prevenir la infección por HPV y consecuentemente los diversos tipos de
enfermedades asociadas al virus, y terapéuticas para inducir la regresión de
lesiones precancerosas o la remisión de cáncer cervical avanzado.

Se ha encontrado que partículas virus-like libres de DNA sintetizadas por

autoensamblaje de proteínas de fusión del antígeno mayor de cápside viral L1
inducen una fuerte respuesta inmune humoral con anticuerpos neutralizantes
(42). Así, estas partículas virus-like son los mejores inmunógenos candidatos
para estudios de vacunas para HPV. La protección parece ser tipo específica,
lo que requeriría desarrollar partículas virus-like para varios tipos oncogénicos.
Se están evaluando tales vacunas en estudios fase I y II en diferentes
poblaciones. Se ha reportado también que la inyección de fragmentos
peptídicos de genes tempranos en ratas inducen respuesta inmune celular
protectora contra la formación de tumores (43). La estimulación de la respuesta
inmune mediada por células es una estrategia terapéutica atractiva para inducir
rechazo tumoral y regresión tumoral.

También se ha encontrado utilidad de la determinación de RNAm y DNA de

HPV en pacientes con cáncer cervicouterino por su asociación con el
pronóstico de la enfermedad (44, 45, 46), y de la determinación de anticuerpos
contra HPV en pacientes con cáncer cervicouterino como predictores de
sobrevida (47).

Con la progresiva revelación de los mecanismos celulares y moleculares

responsables de la carcinogénesis y su relación con la infección por virus
papiloma humano, se harán realidad estrategias dirigidas a prevención y
tratamiento de la enfermedad basadas en regulación génica o de expresión
proteica o modificación de la respuesta inmune humoral o celular para
conseguir prevención de la enfermedad, y rechazo de tumores (13).

Los programas organizados de screening citológico, si bien han tenido efecto

benéfico en países desarrollados, en países en desarrollo han carecido de
cobertura, accesibilidad, efectividad y aceptabilidad. Es difícil que esta situación
pueda cambiar en el corto plazo debido a las prioridades de salud pública de
estos países. La mejoría global del estatus socioeconómico y nivel educacional
de la población tiende a tener un efecto positivo en el riesgo de cáncer
cervicouterino alterando algunos de los factores de riesgo conocidos como
edad del matrimonio, paridad, y comportamiento de búsqueda de cuidados
sanitarios. Se necesita determinar el costo-beneficio de otras estrategias tales
como screening citológico de baja intensidad (por ej. un PAP cada 10 años en
mujeres mayores de 35) e inspección visual, en estudios randomizados
controlados (48).

En los años recientes se han desarrollado 3 nuevos tests de laboratorio para

screening primario y secundario de cáncer cervicouterino y sus precursores.
Estos son citología en capa líquida fina, test de DNA de HPV y citología
automatizada asistida por computador. Todas aprobadas por la FDA para uso
clínico.

Continuación
Estudios en curso de la epidemiología de la persistencia viral podrán ayudar a
establecer la utilidad del test de HPV como herramienta de screening para
cáncer cervicouterino. Las prioridades en la investigación en HPV debieran
relacionarse con: refinamiento de los métodos diagnósticos; definición precisa
de la incidencia de HPV en la población; estudio de los riesgos asociados con
ciertos genotipos de HPV para progresión de cáncer; identificación de factores
coexistentes que influirán en la transmisión de HPV y en su rol carcinogénico;
tratamiento de la infección por HPV; desarrollo de vacunas y estudio de eficacia
y costo-efectividad del screening de infección por HPV.
Se pueden utilizar las siguientes pruebas para diagnosticar el cáncer de cuello
uterino:

 Exploración ginecológica bimanual. 

 Prueba de Papanicolaou. 
 Prueba de tipificación de VPH. 
 Colposcopia. 
 Biopsia. 
 Examen pélvico bajo anestesia.
 Radiografía.