Capítulo 45 - Farmacoterapia de La Acidez Gástrica, Úlceras Pépticas y Enfermedad Por Reflujo Gastroesofágico

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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e
Capítulo 45: Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad
por reflujo gastroesofágico
John L. Wallace; Keith A. Sharkey
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades acidopépticas son trastornos en los cuales son factores patógenos necesarios, pero por lo regular no suficientes, el ácido gástrico y
la pepsina. Aunque el ácido y la pepsina en el estómago son inherentemente cáusticos por lo general no producen lesión o síntomas gracias a
mecanismos de defensa intrínsecos. Los obstáculos para el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago comprenden la defensa esofágica primaria.
Si estas barreras protectoras son insuficientes y ocurre reflujo, puede sobrevenir dispepsia o esofagitis erosiva. Los tratamientos tienen como
propósito reducir la acidez gástrica, mejorar la función del esfínter esofágico inferior o estimular la motilidad esofágica (cap. 46). El estómago está
protegido por diversos factores, que en conjunto se conocen como “defensa de la mucosa”, muchos de los cuales son estimulados por la generación
local de prostaglandinas y NO (Wallace, 2008). Si se alteran estas defensas, se puede formar una úlcera gástrica o duodenal. El tratamiento y la
prevención de estos trastornos relacionados con el ácido se logra disminuyendo la acidez gástrica y aumentando la defensa de la mucosa. El
conocimiento de que un microorganismo infeccioso, Helicobacter pylori, desempeña un papel clave en la patogenia de las enfermedades
acidopépticas ha motivado la creación de nuevos métodos para la prevención y el tratamiento.
FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA
La secreción de ácido gástrico es una función compleja y continua en la que contribuyen múltiples factores centrales y periféricos para un resultado
final común: la secreción de H+ por las células parietales. Los factores neuronales (acetilcolina, ACh), paracrinos (histamina) y endocrinos (gastrina)
regulan la secreción de ácido (fig. 451). Sus receptores específicos (M3, H2 y CCK2, respectivamente) se encuentran en la membrana basolateral de las
células parietales en el cuerpo y el fondo del estómago. Algunos de estos receptores también están presentes en las células enterocromafines (ECL,
enterochromaffinlike cells), donde regulan la liberación de histamina. El receptor H2 es un GPCR (caps. 3 y 32) que activa la vía de G5adenililciclasa
AMP cíclicoPKA. La acetilcolina y la gastrina señalizan a través de los receptores GPCR que acoplan la vía GqPLCIP3Ca2+ en las células parietales. En
éstas, el AMP cíclico y la vía dependiente del Ca2+ activan la H+,K+ATPasa (la bomba de protones), que intercambia iones de hidrógeno y potasio a
través de la membrana de la célula parietal. Esta bomba genera el gradiente de iones más importante conocido en los vertebrados, con un pH
intracelular de ~7.3 y un pH intracanalicular de ~0.8.
Figura 451.
Regulación fisiológica y farmacológica de la secreción gástrica: las bases del tratamiento de los trastornos acidopépticos. Se muestran las
interacciones entre una célula enterocromafín (ECL) que secreta histamina, una célula ganglionar del sistema nervioso entérico (ENS), una célula
parietal que secreta ácido y una célula epitelial superficial que secreta moco y bicarbonato. Las vías fisiológicas, mostradas en negritas pueden ser
estimuladoras (+) o inhibidoras (−). 1 y 3 indican posibles impulsos de fibras colinérgicas posganglionares; 2 muestra impulsos neurales del nervio
vago. Los agonistas fisiológicos y sus receptores de membrana respectivos comprenden receptores de acetilcolina (ACh), muscarínicos (M) y
nicotínicos (N); receptor de gastrina, colecistocinina 2 (CCK2); receptor H2 de histamina (HIST); y receptor de E2 (PGE2) y EP3 de prostaglandina. Una
línea roja indica metas del antagonismo farmacológico. Una flecha de guiones azul claro indica una acción farmacológica que semeja o intensifica una
vía fisiológica. Se muestran en rojo los fármacos utilizados para tratar trastornos acidopépticos. Los NSAID son fármacos antiinflamatorios no
esteroideos que pueden provocar úlceras por la inhibición de la ciclooxigenasa.
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Capítulo 45: Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por reflujo gastroesofágico, John L. Wallace; Keith A. Sharkey
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nicotínicos (N); receptor de gastrina, colecistocinina 2 (CCK2); receptor H2 de histamina (HIST); y receptor de E2 (PGE2) y EP3 de prostaglandina. Una
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línea roja indica metas del antagonismo farmacológico. Una flecha de guiones azul claro indica una acción farmacológica que semeja o intensifica una
vía fisiológica. Se muestran en rojo los fármacos utilizados para tratar trastornos acidopépticos. Los NSAID son fármacos antiinflamatorios no
esteroideos que pueden provocar úlceras por la inhibición de la ciclooxigenasa.
Las estructuras más importantes para la estimulación de la secreción de ácido gástrico por el sistema nervioso central son el núcleo motor dorsal del
nervio vago, el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario. Las fibras eferentes que se originan en los núcleos motores dorsales descienden al
estómago a través del nervio vago y hacen sinapsis con células ganglionares del sistema nervioso entérico. La liberación de ACh por las fibras vagales
posganglionares estimula directamente la secreción de ácido gástrico cuyos receptores M3 muscarínicos están presentes en la membrana basolateral
de las células parietales. El SNC modula de manera predominante la actividad del sistema nervioso entérico a través de la ACh, estimulando la
secreción de ácido gástrico en respuesta a la vista, el olor, el sabor o la anticipación de alimento (la fase “cefálica” de la secreción de ácido). La ACh
también afecta de manera indirecta a las células parietales al incrementar la liberación de histamina por las células ECL presentes en el fondo del
estómago y de gastrina por las células G situadas en el antro gástrico.
Las células ECL, fuente de histamina gástrica, por lo general están muy cercanas a las células parietales. La histamina hace las veces de un mediador
paracrino, difundiéndose desde su lugar de liberación hasta las células parietales cercanas, donde activa a los receptores H2. La función decisiva de la
histamina en la secreción de ácido gástrico se demuestra de manera espectacular por la eficacia de los antagonistas de receptor H2 para reducir la
secreción de ácido gástrico.
La gastrina, que es producida por las células G antrales, es el activador más potente de la secreción de ácido. Vías múltiples estimulan la liberación de
gastrina, incluida la activación del SNC, la distensión local y los componentes químicos del contenido gástrico. La gastrina estimula de manera
indirecta la secreción de ácido al activar la liberación de histamina por las ECL; un efecto directo sobre las células parietales también desempeña un
papel secundario.
La somatostatina (SST, somatostatin), que es producida por las células D antrales, inhibe la secreción de ácido gástrico. La acidificación del pH de la
luz gástrica hasta <3 estimula la liberación de SST, lo que a su vez suprime la liberación de gastrina en un circuito de retroalimentación negativa. Las
células productoras de SST están disminuidas en los pacientes con infección por H. pylori y la reducción consecutiva del efecto inhibidor de SST
puede contribuir a la producción excesiva de gastrina.
Defensas gástricas contra el ácido. La concentración extremadamente alta de H+ en la luz gástrica exige que fuertes mecanismos de defensa
protejan al esófago y al estómago. La principal defensa esofágica es el esfínter esofágico inferior, que evita el reflujo del contenido ácido gástrico hacia
el esófago. El estómago se protege a sí mismo contra la lesión de ácido por diversos mecanismos que exigen un flujo sanguíneo adecuado en la
mucosa, tal vez por la gran actividad metabólica y las necesidades de oxígeno de tal mucosa. Una defensa decisiva es la secreción de una capa de moco
que ayuda a proteger a las células epiteliales gástricas al atrapar el bicarbonato secretado en la superficie celular. El moco gástrico es soluble cuando
es secretado pero forma rápidamente un gel insoluble que reviste la superficie mucosa del estómago, lentifica la difusión de iones y evita el daño de la
mucosa por las macromoléculas como la pepsina. La producción de moco es estimulada por las prostaglandinas E2 e I2, que también inhiben
directamente la secreción de ácido por las células parietales. Por consiguiente, los fármacos que inhiben la formación de prostaglandinas (p. ej.,
antiinflamatorios no esteroideos, etanol), disminuyen la secreción de moco y predisponen a la aparición de la enfermedad acidopéptica.
En la fig. 451 se presenta el fundamento y las bases farmacológicas del tratamiento en las enfermedades acidopépticas. Los inhibidores de la bomba
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de protones se utilizan más a menudo y luego los antagonistas del receptor H2 de la histamina.
mucosa, tal vez por la gran actividad metabólica y las necesidades de oxígeno de tal mucosa. Una defensa decisiva es la secreción de una capa de moco
que ayuda a proteger a las células epiteliales gástricas al atrapar el bicarbonato secretado en la superficie celular. El moco gástrico es soluble cuando
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es secretado pero forma rápidamente un gel insoluble que reviste la superficie mucosa del estómago, lentifica la difusión de iones y evita el daño de la
mucosa por las macromoléculas como la pepsina. La producción de moco es estimulada por las prostaglandinas E2 e I2, que también inhiben
directamente la secreción de ácido por las células parietales. Por consiguiente, los fármacos que inhiben la formación de prostaglandinas (p. ej.,
antiinflamatorios no esteroideos, etanol), disminuyen la secreción de moco y predisponen a la aparición de la enfermedad acidopéptica.
En la fig. 451 se presenta el fundamento y las bases farmacológicas del tratamiento en las enfermedades acidopépticas. Los inhibidores de la bomba
de protones se utilizan más a menudo y luego los antagonistas del receptor H2 de la histamina.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Aspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Los supresores más potentes de la secreción de ácido gástrico son los inhibidores
de la H+,K+ATPasa gástrica (bomba de protones) (fig. 452). En dosis típicas, esos fármacos disminuyen la producción diaria de ácido (basal y
estimulada) en 80 a 95%. Se dispone de seis inhibidores de la bomba de protones para uso clínico: omeprazol y su Sisómero, esomeprazol,
lansoprazol y su Renantiómero, dexlansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Estos fármacos tienen diferentes sustituciones en sus grupos de piridina y
benzimidazol pero son notablemente similares en sus propiedades farmacológicas (Apéndice II). El omeprazol es una mezcla racémica de R y S
isómeros; el Sisómero, esomeprazol (Someprazol), es eliminado con menos rapidez que el Romeprazol, el cual teóricamente proporciona una
ventaja terapéutica debido a la semivida mayor. Pese a las afirmaciones sobre lo contrario, todos los inhibidores de la bomba de protones tienen una
eficacia equivalente en dosis equivalentes.
Figura 452.
Inhibidores de la bomba de protones. A. Inhibidores de H+,K+ATPasa (bomba de protones) gástrica. B. Conversión de omeprazol en una sulfonamida
en los canalículos secretores de ácido de la célula parietal. La sulfenamida interactúa de manera covalente con grupos sulfhidrilo en la bomba de
protones, inhibiendo de manera reversible su actividad. Los otros tres inhibidores de la bomba de protones se someten a conversiones análogas.
Los inhibidores de la bomba de protones (PPI, proton pump inhibitors) son profármacos que exigen activación en un medio ácido. Después de la
absorción hacia la circulación periférica, el profármaco se difunde hacia las células parietales del estómago y se acumula en los canalículos secretores
de ácido. Ahí, es activado por la formación catalizada por protones de sulfenamida tetracíclica (fig. 452), lo que atrapa el fármaco de manera que no se
puede difundir de regreso a través de la membrana canalicular. La forma activada se une luego de manera covalente a los grupos sulfhidrilo de las
cisteínas en la H+,K+ATPasa, inactivando de manera irreversible la molécula de la bomba. La secreción de ácido se reanuda sólo después de que se
sintetizan nuevas moléculas de la bomba y se insertan en la membrana luminal, lo que proporciona una supresión prolongada (de incluso 24 a 48 h)
en la secreción de ácido, pese a las semividas plasmáticas más breves (0.5 a 2 h) de los compuestos originales. Puesto que bloquean el paso final en la
producción de ácido, los inhibidores de la bomba de protones son eficaces para la supresión de ácido independientemente de otros factores
estimulantes.
Para evitar la degradación de los inhibidores en la bomba de protones por el ácido en la luz gástrica, se suministran formas de dosis orales en
diferentes presentaciones:
Fármacos de capa entérica contenidos en cápsulas de gelatina (omeprazol, dexlansoprazol, esomeprazol y lansoprazol)
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Gránulos de capa entérica presentados en un polvo para suspensión (lansoprazol)
Comprimidos de capa entérica (pantoprazol, rabeprazol y omeprazol)
producción de ácido, los inhibidores de la bomba de protones son eficaces para la supresión de ácido independientemente de otros factores
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estimulantes.
Para evitar la degradación de los inhibidores en la bomba de protones por el ácido en la luz gástrica, se suministran formas de dosis orales en
diferentes presentaciones:
Fármacos de capa entérica contenidos en cápsulas de gelatina (omeprazol, dexlansoprazol, esomeprazol y lansoprazol)
Gránulos de capa entérica presentados en un polvo para suspensión (lansoprazol)
Comprimidos de capa entérica (pantoprazol, rabeprazol y omeprazol)
Omeprazol en polvo combinado con bicarbonato de sodio contenido en cápsulas y formulado para suspensión oral
Los comprimidos de liberación prolongada que contienen capa entérica se disuelven sólo en un pH alcalino, en tanto que la mezcla de omeprazol con
bicarbonato de sodio simplemente neutraliza el ácido gástrico; los dos métodos mejoran considerablemente la biodisponibilidad oral de estos
fármacos acidolábiles. Hasta en tiempos recientes, la necesidad de un recubrimiento entérico planteaba un reto para la administración de los
inhibidores de la bomba de protones en pacientes en quienes no se contaba con la vía de administración oral (Freston et al., 2003). Estos pacientes y
los que necesitan supresión inmediata de ácido ahora pueden tratarse por vía parenteral con esomeprazol, pantoprazol o lansoprazol, los cuales
están autorizados para administración intravenosa en Estados Unidos. Un solo bolo intravenoso de 80 mg de pantoprazol inhibe la producción de
ácido en 80 a 90% al cabo de una hora y esta inhibición persiste hasta por 21 h, lo que permite la administración del fármaco una vez al día para lograr
el grado conveniente de hipoclorhidria. La dosis de pantoprazol intravenoso autorizada por la FDA para el tratamiento del reflujo gastroesofágico es
40 mg al día hasta por 10 días. Se utilizan dosis más altas (p. ej., 160 a 240 mg en dosis fraccionadas) para tratar los trastornos hipersecretores como el
síndrome de ZollingerEllison.
Farmacocinética. Puesto que se necesita un pH ácido en los canalículos ácidos de la célula parietal para la activación del fármaco y el alimento
estimula la producción de ácido, estos fármacos en condiciones ideales debieran administrarse ~30 minutos antes de las comidas. La administración
concomitante de alimento puede reducir en cierto grado la rapidez de absorción de los inhibidores de la bomba de protones, pero se considera que
este efecto no tiene importancia clínica. Se podría pronosticar que el empleo concomitante de otros fármacos que inhiben la secreción de ácido, como
los antagonistas de receptor H2, reduce la eficacia de los inhibidores de la bomba de protones, pero se desconoce la importancia clínica de esta
posible interacción.
Los inhibidores de la bomba de protones, una vez que llegan al intestino delgado, rápidamente se absorben, se unen en alto grado a la proteína y son
metabolizados considerablemente por las enzimas CYP hepáticas, sobre todo CYP2C19 y CYP3A4. Se han identificado diversas variantes de CYP2C19.
Los asiáticos tienen más posibilidades que los de raza blanca o los de raza negra de tener un genotipo de CYP2C19 que se correlaciona con un
metabolismo lento de los inhibidores de la bomba de protones (23 frente a 3%, respectivamente), lo cual se ha señalado que contribuye a la mayor
eficacia o toxicidad en este grupo étnico (Dickson y Stuart, 2003). Aunque el genotipo de CYP2C19 se correlaciona con la magnitud de la supresión de
ácido gástrico por los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo gastroesofágico, no hay indicios de que el genotipo CYP2C19
pronostique la eficacia clínica de estos fármacos (Chong y Ensom, 2003).
Dado que no todas las bombas o todas las células parietales están activas en forma simultánea, la supresión máxima de secreción de ácido exige varias
dosis de inhibidores de la bomba de protones. Por ejemplo, es posible tardar dos a cinco días de tratamiento con una dosis de una vez al día para
alcanzar la inhibición de 70% de las bombas de protones que se observa en un estado de equilibrio dinámico (Wang y Hunt, 2008). La dosis inicial más
frecuente (p. ej., dos veces al día) reducirá el tiempo en que se logra la inhibición completa pero no está demostrado que mejore el pronóstico para el
paciente. Puesto que la inhibición de la bomba de protones es irreversible, la secreción de ácido se suprimirá durante 24 a 48 h, o más, hasta que se
sinteticen nuevas bombas de protones y se incorporen en la membrana luminal de las células parietales.
La insuficiencia renal crónica no desencadena la acumulación del fármaco cuando se administran los inhibidores de la bomba de protones una vez al
día. Las enfermedades hepáticas reducen mucho la eliminación del omeprazol y el lansoprazol. Por consiguiente, en los pacientes con hepatopatía
grave, se recomienda la reducción de la dosis de esomeprazol y esto debe considerarse en el caso del lansoprazol.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los inhibidores de la bomba de protones por lo regular producen notablemente pocos
efectos adversos. Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia y diarrea. Asimismo, se ha
comunicado la presentación de miopatía subaguda, artralgias, cefaleas y exantemas. Como se mencionó antes, los inhibidores de la bomba de
protones son metabolizados por los CYP hepáticos y por tanto pueden interferir en la farmacocinética de otros fármacos que se eliminan por esta vía.
Los inhibidores de la bomba de protones interactúan con la warfarina (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol y rabeprazol), el diazepam (esomeprazol
y omeprazol) y la ciclosporina (omeprazol y rabeprazol). Entre los inhibidores de la bomba de protones, sólo el omeprazol inhibe al CYP2C19 (y por
tanto reduce la eliminación de disulfiram, fenitoína y otros fármacos) y activa la expresión de CYP1A2 (aumentando de esta manera la eliminación de la
imipramina, varios antipsicóticos, tacrina y teofilina). Están surgiendo pruebas indicativas de que el omeprazol puede tener una interacción adversa
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con el anticoagulante clopidogrel, al nivel de CYP2C19, para el cual los dos son sustratos; por consiguiente, el omeprazol puede inhibir la conversión
de clopidogrel a la forma anticoagulante activa. El pantoprazol tiene menos posibilidades de originar esta interacción (Ferreiro y Angiolillo, 2009;
Norgard et al., 2009); el empleo concomitante de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones (sobre todo el pantoprazol) redujo notablemente
efectos adversos. Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia y diarrea. Asimismo, se ha
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comunicado la presentación de miopatía subaguda, artralgias, cefaleas y exantemas. Como se mencionó antes, los inhibidores de la bomba de
protones son metabolizados por los CYP hepáticos y por tanto pueden interferir en la farmacocinética de otros fármacos que se eliminan por esta vía.
Los inhibidores de la bomba de protones interactúan con la warfarina (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol y rabeprazol), el diazepam (esomeprazol
y omeprazol) y la ciclosporina (omeprazol y rabeprazol). Entre los inhibidores de la bomba de protones, sólo el omeprazol inhibe al CYP2C19 (y por
tanto reduce la eliminación de disulfiram, fenitoína y otros fármacos) y activa la expresión de CYP1A2 (aumentando de esta manera la eliminación de la
imipramina, varios antipsicóticos, tacrina y teofilina). Están surgiendo pruebas indicativas de que el omeprazol puede tener una interacción adversa
con el anticoagulante clopidogrel, al nivel de CYP2C19, para el cual los dos son sustratos; por consiguiente, el omeprazol puede inhibir la conversión
de clopidogrel a la forma anticoagulante activa. El pantoprazol tiene menos posibilidades de originar esta interacción (Ferreiro y Angiolillo, 2009;
Norgard et al., 2009); el empleo concomitante de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones (sobre todo el pantoprazol) redujo notablemente
la hemorragia del tubo digestivo sin aumentar los efectos cardiacos adversos (Ray et al., 2010). Por lo que respecta a las cuestiones farmacológicas
inherentes al empleo concomitante de tratamiento antiplaquetario doble e inhibidores de la bomba de protones, véase el capítulo 30 “Regulación de
la coagulación sanguínea”.
El tratamiento crónico con omeprazol disminuye la absorción de vitamina B12, pero no está clara la importancia clínica de este efecto. La pérdida de la
acidez gástrica también puede afectar la biodisponibilidad de fármacos tales como ketoconazol, ésteres de ampicilina y sales de hierro. El empleo
crónico de inhibidores de la bomba de protones se ha relacionado con un incremento del riesgo de fracturas óseas y un aumento de la susceptibilidad
a determinadas infecciones (p. ej., neumonía intrahospitalaria, infección extrahospitalaria por Clostridium difficile) (Coté y Howden, 2008). La
hipergastrinemia es más frecuente y más grave con los inhibidores de la bomba de protones que con los antagonistas del receptor H2 y las
concentraciones de gastrina >500 ng/L se presentan en ~5 a 10% de los usuarios con la administración crónica de omeprazol. Esta hipergastrinemia
puede predisponer a la hipersecreción de ácido gástrico de rebote tras la suspensión de tratamiento y también favorece la formación de tumores del
tubo digestivo. En las ratas, la administración crónica de inhibidores de la bomba de protones produce hiperplasia de las células enterocromafines y la
aparición de tumores carcinoides en el estómago. Aunque las concentraciones de gastrina observadas en las ratas son ~10 veces más elevadas que las
observadas en seres humanos, este hallazgo ha planteado preocupaciones en torno a la posibilidad de complicaciones similares de los inhibidores de
la bomba de protones en seres humanos, sobre lo cual no hay pruebas inequívocas.
Usos terapéuticos. Se utilizan los inhibidores de la bomba de protones que se prescriben para favorecer la cicatrización de las úlceras gástricas y
duodenales y tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease), lo que comprende esofagitis erosiva, que
tiene complicaciones o que no responde al tratamiento con antagonistas de receptor H2. El omeprazol de venta sin receta está autorizado para el
autotratamiento de la pirosis. Los inhibidores de la bomba de protones también constituyen la base del tratamiento de los trastornos que cursan con
hipersecreción patológica, entre ellos el síndrome de ZollingerEllison. El lansoprazol y el esomeprazol están autorizados por la FDA para tratar y
prevenir la recidiva de las úlceras gástricas relacionadas con antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) en los
pacientes que continúan el uso de estos últimos fármacos. No está claro si los inhibidores de la bomba de protones modifican la susceptibilidad a la
lesión provocada por los NSAID y la hemorragia en el intestino delgado y en el colon. Además, todos los inhibidores de la bomba de protones están
autorizados para reducir el riesgo de recidiva de úlcera duodenal relacionada con las infecciones por H. pylori. Los usos terapéuticos de los
inhibidores de la bomba de protones se describen con más detalle más adelante bajo el apartado “Trastornos acidopépticos específicos y estrategias
terapéuticas”.
Uso en niños. En los niños, el omeprazol es seguro y eficaz para el tratamiento de la esofagitis erosiva y GERD. Los pacientes más jóvenes por lo
regular tienen un aumento de la capacidad metabólica, lo cual justifica la necesidad de dosis más altas de omeprazol por kilogramo en los niños en
comparación con adultos.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2
La descripción del bloqueo selectivo del receptor H2 de la histamina fue un avance clave en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica (Black, 1993).
Antes de la disponibilidad de los antagonistas de receptor H2, el estándar de tratamiento era simplemente la neutralización de ácido en la luz gástrica,
por lo general con resultados inadecuados. El prolongado historial de tolerabilidad y eficacia de los antagonistas del receptor H2 tarde o temprano
condujo a su disponibilidad sin receta. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones están reemplazando cada vez más a los antagonistas de
receptor H2 en el ejercicio clínico.
Aspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Los antagonistas de receptor H2 inhiben la producción de ácido al competir de
manera reversible con la histamina por la unión a los receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales. En Estados Unidos se
dispone de cuatro antagonistas del receptor H2 diferentes, que difieren principalmente en su farmacocinética (Apéndice II) y propensión a producir
interacciones farmacológicas (fig. 453): cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Estos fármacos son menos potentes que los inhibidores de la
bomba de protones pero, de todas formas suprimen la secreción de ácido gástrico de 24 h en ~70%. Los antagonistas del receptor H 2 en forma
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predominante inhiben la secreción basal de ácido, lo que explica su eficacia en la supresión de la secreción de ácido por la noche. Debido a que el
factor más importante que determina la cicatrización de las úlceras duodenales es el grado de acidez nocturna, la administración de antagonistas de
receptor H por la noche constituye un tratamiento adecuado en la mayoría de los casos. La ranitidina y la nizatidina también estimulan la motilidad
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Aspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Los antagonistas de receptor H2 inhiben la producción de ácido al competir de
manera reversible con la histamina por la unión a los receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales. En Estados Unidos se
dispone de cuatro antagonistas del receptor H2 diferentes, que difieren principalmente en su farmacocinética (Apéndice II) y propensión a producir
interacciones farmacológicas (fig. 453): cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Estos fármacos son menos potentes que los inhibidores de la
bomba de protones pero, de todas formas suprimen la secreción de ácido gástrico de 24 h en ~70%. Los antagonistas del receptor H2 en forma
predominante inhiben la secreción basal de ácido, lo que explica su eficacia en la supresión de la secreción de ácido por la noche. Debido a que el
factor más importante que determina la cicatrización de las úlceras duodenales es el grado de acidez nocturna, la administración de antagonistas de
receptor H2 por la noche constituye un tratamiento adecuado en la mayoría de los casos. La ranitidina y la nizatidina también estimulan la motilidad
gastrointestinal, pero se desconoce la importancia clínica de este efecto.
Figura 453.
Histamina y antagonistas del receptor H2.
Los cuatro antagonistas del receptor H2 están disponibles como presentaciones de venta con receta o sin receta para la administración oral.
Asimismo, se comercializan presentaciones intravenosas e intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Cuando no son una opción la vía
oral o la nasogástrica, estos fármacos se pueden administrar en bolos intravenosos intermitentes o mediante infusión intravenosa continua (cuadro
451). Esto último proporciona un mejor control del pH gástrico pero no está demostrado que sea más eficaz para evitar la hemorragia importante en
pacientes graves.
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Cuadro 451
Dosis intravenosas de antagonistas del receptor H
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Los cuatro antagonistas del receptor H2 están disponibles como presentaciones de venta con receta o sin receta para la administración oral.
Asimismo, se comercializan presentaciones intravenosas e intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Cuando no son una opción la vía
oral o la nasogástrica, estos fármacos se pueden administrar en bolos intravenosos intermitentes o mediante infusión intravenosa continua (cuadro
451). Esto último proporciona un mejor control del pH gástrico pero no está demostrado que sea más eficaz para evitar la hemorragia importante en
pacientes graves.
Cuadro 451
Dosis intravenosas de antagonistas del receptor H2
CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA
Bolo intermitente 300 mg cada 6 a 8 h 50 mg cada 6 a 8 h 20 mg cada 12 h
Infusión continua 37.5 a 100 mg/h 6.25 a 12.5 mg/h 1.7 a 2.1 mg/h
Farmacocinética. Los antagonistas de receptor H2 se absorben rápidamente después de su administración oral y alcanzan concentraciones séricas
máximas al cabo de una a tres horas. La absorción se intensifica por la comida o disminuye por los antiácidos, pero es probable que estos efectos no
tengan importancia clínica. Se alcanzan concentraciones terapéuticas con rapidez después de la administración intravenosa y se mantienen durante 4
a 5 h (cimetidina), 6 a 8 h (ranitidina) o 10 a 12 h (famotidina). A diferencia de los inhibidores de la bomba de protones, sólo un pequeño porcentaje de
los antagonistas de receptor H2 se une a la proteína. Pequeñas cantidades (desde <10 hasta ~35%) de estos fármacos experimentan metabolismo en el
hígado, pero las hepatopatías per se no constituyen una indicación para el ajuste de la dosis. Los riñones excretan estos fármacos y sus metabolitos
mediante filtración y secreción tubular renal y es importante reducir las dosis de antagonistas del receptor H2 en los pacientes con disminución de la
eliminación de creatinina. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal depuran cantidades importantes de los fármacos.
Reacciones adversas e interacciones farmacológicas. Al igual que los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas del receptor H2
por lo general son bien tolerados y tienen una frecuencia baja (<3%) de efectos adversos. Los efectos secundarios por lo general son leves y consisten
en diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreñimiento. Algunos efectos secundarios menos frecuentes son los que afectan al SNC
(confusión, delirio, alucinaciones, lenguaje cercenado y cefalea), que ocurren principalmente con la administración intravenosa de los fármacos o en
las personas ancianas. El empleo de cimetidina a largo plazo en dosis altas (raras veces utilizadas en la actualidad) disminuye la unión de testosterona
al receptor de andrógeno e inhibe un CYP que hidroxila estradiol. Estos efectos pueden causar galactorrea en las mujeres y ginecomastia, reducción
del recuento de espermatozoides e impotencia en los varones. En varios estudios se han relacionado los antagonistas de receptor H2 con diversas
discrasias sanguíneas, como trombocitopenia. Los antagonistas del receptor H2 cruzan la placenta y son excretados en la leche materna. No obstante,
aunque ningún riesgo teratógeno importante se ha relacionado con estos fármacos, hay que tener precaución cuando se utilizan durante el
embarazo.
Todos los fármacos que inhiben la secreción de ácido gástrico pueden modificar la tasa de absorción y la subsecuente biodisponibilidad de los
antagonistas del receptor H2 (véase la sección sobre “Antiácidos”). Las interacciones farmacológicas con los antagonistas del receptor H2 se presentan
principalmente con la cimetidina y su empleo ha disminuido en grado notable. La cimetidina inhibe CYP (p. ej., CYP1A2, CYP2C9 y CPY2D6) y de esta
manera puede incrementar las concentraciones de diversos fármacos que son sustratos de estas enzimas. La ranitidina también interactúa con los
CYP hepáticos pero con una afinidad de sólo 10% de la correspondiente a la cimetidina; por consiguiente, la ranitidina interfiere sólo en grado mínimo
con el metabolismo hepático de otros fármacos. La famotidina y la nizatidina son incluso más seguras en este sentido y no hay ninguna interacción
farmacológica importante mediada por los CYP hepáticos. Los incrementos leves de las concentraciones de alcohol en sangre pueden deberse al uso
concomitante de antagonistas del receptor H2, pero es improbable que esto tenga importancia clínica.
Usos terapéuticos. Las principales indicaciones terapéuticas para los antagonistas de receptor H2 son favorecer la cicatrización de las úlceras
gástricas y duodenales, tratar la GERD no complicada y evitar la presentación de úlceras por estrés. En la sección “Trastornos acidopépticos
específicos y estrategias terapéuticas” se proporciona más información sobre los usos terapéuticos de los antagonistas del receptor H2.
TOLERANCIA Y REBOTE CON LOS FÁRMACOS SUPRESORES DE ÁCIDO
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Está bien descrita la tolerancia a los efectos supresores de ácido de los antagonistas de receptor H2 y puede explicar el menor efecto terapéutico que
conlleva la administración continua del fármaco (Sandevik et al., 1997). Puede aparecer tolerancia al cabo de tres días de comenzar el tratamiento y
puede ser resistente a las dosis crecientes de los fármacos. La disminución de la sensibilidad de estos fármacos puede deberse al efecto de la
Usos terapéuticos. Las principales indicaciones terapéuticas para los antagonistas de receptor H2 son favorecer la cicatrización de las úlceras
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gástricas y duodenales, tratar la GERD no complicada y evitar la presentación de úlceras por estrés. En la sección “Trastornos acidopépticos
específicos y estrategias terapéuticas” se proporciona más información sobre los usos terapéuticos de los antagonistas del receptor H2.
TOLERANCIA Y REBOTE CON LOS FÁRMACOS SUPRESORES DE ÁCIDO
Está bien descrita la tolerancia a los efectos supresores de ácido de los antagonistas de receptor H2 y puede explicar el menor efecto terapéutico que
conlleva la administración continua del fármaco (Sandevik et al., 1997). Puede aparecer tolerancia al cabo de tres días de comenzar el tratamiento y
puede ser resistente a las dosis crecientes de los fármacos. La disminución de la sensibilidad de estos fármacos puede deberse al efecto de la
hipergastrinemia secundaria que estimula la liberación de histamina por las células ECL. Los inhibidores de la bomba de protones, pese incluso a las
mayores elevaciones de la gastrina endógena, no producen este fenómeno, lo cual tal vez se deba a que su lugar de acción es distal a la acción de la
histamina sobre la liberación de ácido. Sin embargo, los incrementos de rebote en la acidez gástrica pueden presentarse cuando se suspende
cualquiera de esta clase de fármacos, lo cual posiblemente refleje cambios en la función y justifica una reducción gradual del fármaco o la sustitución
con alternativas (p. ej., antiácidos) en los pacientes en riesgo.
FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA DEFENSA MUCOSA
Análogos de las prostaglandinas: misoprostol
Aspectos químicos, mecanismos de acción y farmacología. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son las principales
prostaglandinas que sintetiza la mucosa gástrica. Contrario a sus efectos de elevación del AMP cíclico sobre muchas células a través de los receptores
EP2 y EP4, estos prostanoides se unen al receptor EP3 en las células parietales (caps. 33 y 34) y estimulan la vía de Gi, reduciendo de esta manera el AMP
cíclico (cAMP) intracelular y la secreción de ácido gástrico. La PGE2 también puede evitar la lesión gástrica por los efectos citoprotectores que
comprenden estimulación de la secreción de mucina y bicarbonato y un incremento del flujo sanguíneo en la mucosa. Aunque dosis más pequeñas
que las necesarias para la supresión de ácido pueden proteger la mucosa gástrica en animales de laboratorio y esto no se ha demostrado de manera
convincente en el ser humano; la supresión de ácido al parecer es el efecto clínico más importante (Wolfe y Sachs, 2000).
Puesto que los NSAID disminuyen la formación de prostaglandinas al inhibir a la ciclooxigenasa, los análogos sintéticos de la prostaglandina
constituyen un método lógico para reducir el daño mucoso provocado por los NSAID. El misoprostol (15desoxi16hidroxi16metilPGE1) es un
análogo sintético de la PGE1. Algunas de sus modificaciones estructurales son un grupo éster de metilo adicional en C1 que aumenta la potencia y la
duración del efecto antisecretor, y la transferencia de un grupo hidroxilo de C15 a C16 y la adición de un grupo metilo que aumenta la bioactividad por
vía oral, la duración de la acción antisecretora y la tolerabilidad. El grado de inhibición de secreción de ácido gástrico por el misoprostol guarda una
relación directa con la dosis; las dosis orales de 100 a 200 µg inhiben en grado importante la secreción basal de ácido (una inhibición de incluso 85 a
95%) o la secreción de ácido estimulada por los alimentos (inhibición de incluso 75 a 85%). La dosis recomendada usual para la profilaxis contra la
úlcera es 200 µg cuatro veces al día.
Farmacocinética. El misoprostol se absorbe con rapidez después de su administración oral y luego es reesterificado con rapidez y en alto grado para
formar misoprostol ácido, metabolito principal y activo del fármaco. Parte de esta conversión puede ocurrir en las células parietales. Una sola dosis
inhibe la producción de ácido al cabo de 30 minutos; el efecto terapéutico alcanza su máximo a los 60 a 90 minutos y persiste hasta por 3 h. Los
alimentos y los antiácidos disminuyen la tasa de absorción de misoprostol, lo que da por resultado un retraso y disminución de las concentraciones
plasmáticas máximas del metabolito activo. El ácido libre es excretado principalmente en la orina con una semivida de eliminación de 20 a 40 min.
Efectos secundarios. La diarrea, con o sin dolor abdominal y cólico, se presenta hasta en 30% de los pacientes que toman misoprostol. Al parecer
está relacionada con la dosis y suele comenzar en las primeras dos semanas después que se inicia el tratamiento y por lo general se resuelve
espontáneamente al cabo de una semana; en los casos más graves o prolongados puede ser necesario suspender el fármaco. El misoprostol puede
ser causa de exacerbaciones clínicas de enteropatía inflamatoria (cap. 47) y se ha de evitar en los pacientes con este trastorno. El misoprostol está
contraindicado durante el embarazo porque puede incrementar la contractilidad uterina.
Usos terapéuticos. El misoprostol está aprobado por la FDA para evitar la lesión mucosa provocada por los NSAID. Sin embargo, pocas veces se
utiliza debido a sus efectos adversos y la incomodidad de su administración cuatro veces al día.
SUCRALFATO
Aspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Cuando hay una lesión provocada por ácido, la hidrólisis de las proteínas de la
mucosa mediada por la pepsina contribuye a la erosión y las ulceraciones de la mucosa. Este proceso puede inhibirse por los polisacáridos sulfatados.
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El sucralfato consta del octasulfato de sacarosa al cual se ha añadido Al(OH) 3. En un medio ácido (pH <4), el sucralfato experimenta un enlace cruzado
considerable para producir un polímero viscoso y pegajoso que se adhiere a las células epiteliales y a los cráteres de la úlcera hasta por 6 h después de
una sola dosis. Además de inhibir la hidrólisis de las proteínas de la mucosa por las pepsinas, el sucralfato obtiene efectos citoprotectores adicionales,
Usos terapéuticos. El misoprostol está aprobado por la FDA para evitar la lesión mucosa provocada por los NSAID. Sin embargo, pocas veces se
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utiliza debido a sus efectos adversos y la incomodidad de su administración cuatro veces al día.
SUCRALFATO
Aspectos químicos, mecanismo de acción y farmacología. Cuando hay una lesión provocada por ácido, la hidrólisis de las proteínas de la
mucosa mediada por la pepsina contribuye a la erosión y las ulceraciones de la mucosa. Este proceso puede inhibirse por los polisacáridos sulfatados.
El sucralfato consta del octasulfato de sacarosa al cual se ha añadido Al(OH)3. En un medio ácido (pH <4), el sucralfato experimenta un enlace cruzado
considerable para producir un polímero viscoso y pegajoso que se adhiere a las células epiteliales y a los cráteres de la úlcera hasta por 6 h después de
una sola dosis. Además de inhibir la hidrólisis de las proteínas de la mucosa por las pepsinas, el sucralfato obtiene efectos citoprotectores adicionales,
tales como la estimulación de la producción local de prostaglandinas y factor de crecimiento epidérmico. El sucralfato también se une a las sales
biliares; por consiguiente algunos médicos utilizan sucralfato para tratar a las personas con síndrome de esofagitis biliar o gastritis (cuya existencia es
debatida).
Usos terapéuticos. El empleo del sucralfato para tratar la enfermedad acidopéptica ha disminuido en años recientes. No obstante, dado que el
aumento del pH gástrico puede ser un factor en la aparición de neumonía intrahospitalaria en pacientes graves, el sucralfato ofrece una ventaja con
respecto a los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del factor H2 para la profilaxis de las úlceras por estrés. Debido a su singular
mecanismo de acción, también se ha utilizado el sucralfato en otros trastornos diversos relacionados con la inflamación y la ulceración de la mucosa,
quizá no respondan a la supresión de ácido, como mucositis bucal (radiación y úlceras aftosas) y gastropatía por reflujo biliar. El sucralfato
administrado mediante enema rectal se ha utilizado también para la proctitis por radiación y las úlceras rectales solitarias.
Puesto que es activado por ácido, el sucralfato se debe tomar con el estómago vacío una hora antes de las comidas. Se ha de evitar el empleo de
antiácidos en los primeros 30 min de una dosis de sucralfato. La dosis habitual de sucralfato es 1 g cuatro veces al día (para la úlcera duodenal activa)
o 1 g dos veces al día (para el tratamiento de mantenimiento).
Efectos secundarios. El efecto secundario más frecuente del sucralfato es el estreñimiento (~2%). Puesto que parte del aluminio puede absorberse,
hay que evitar el sucralfato en los pacientes con insuficiencia renal que tienen el riesgo de una sobrecarga de aluminio. Asimismo, en estos pacientes
no se deben combinar los antiácidos que contienen aluminio con sucralfato. El sucralfato forma una capa viscosa en el estómago que puede inhibir la
absorción de otros fármacos, como fenitoína, digoxina, cimetidina, ketoconazol y antibióticos del grupo de las fluoroquinolonas. Por tanto, el
sucralfato se debe tomar por lo menos 2 h después de la administración de otros fármacos. El carácter “pegajoso” del gel viscoso producido por el
sucralfato en el estómago también puede ser la causa de desarrollo de bezoares en algunos pacientes, sobre todo en los que tienen una gastroparesia
subyacente.
ANTIÁCIDOS
Aunque honrados por la tradición, los antiácidos en gran parte han sido reemplazados por fármacos más eficaces y cómodos. No obstante, los siguen
utilizando pacientes para diversas indicaciones y es importante el conocimiento de su farmacología por el profesional médico (en el cuadro 452 se
comparan algunos preparados antiácidos de uso frecuente).
Cuadro 452
Composición y capacidades de neutralización de ácido de preparados de antiácido de uso frecuente
PRODUCTO Al(OH)3a Mg(OH)2a CaCo3a SIMETICONAa CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDOb
Comprimidos
Gelusil 200 200 0 25 10.5
Melox de disolución rápida 0 0 600 0 12
Mylanta de doble potencia 400 400 0 40 23
Riopan plus de doble potencia Magaldrate, 1080 20 30
Rolaids ricos en calcio 80 412 0 11
Tums EX 0 0 750 0 15 Page 9 / 19
Líquidos
ANTIÁCIDOS
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Aunque honrados por la tradición, los antiácidos en gran parte han sido reemplazados por fármacos más eficaces y cómodos. No obstante, los siguen
utilizando pacientes para diversas indicaciones y es importante el conocimiento de su farmacología por el profesional médico (en el cuadro 452 se
comparan algunos preparados antiácidos de uso frecuente).
Cuadro 452
Composición y capacidades de neutralización de ácido de preparados de antiácido de uso frecuente
PRODUCTO Al(OH)3a Mg(OH)2a CaCo3a SIMETICONAa CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDOb
Comprimidos
Gelusil 200 200 0 25 10.5
Melox de disolución rápida 0 0 600 0 12
Mylanta de doble potencia 400 400 0 40 23
Riopan plus de doble potencia Magaldrate, 1080 20 30
Rolaids ricos en calcio 80 412 0 11
Tums EX 0 0 750 0 15
Líquidos
Melox TC 600 300 0 0 28
Leche de magnesia 0 400 0 0 14
Mylanta de potencia máxima 400 400 0 40 25
Riopan Magaldrate, 540 0 15
a Contenido, miligramos por comprimido o por 5 ml.
b Capacidad neutralizante de ácido, miliequivalentes por comprimido o por 5 ml.
El comercio estadounidense de los antiácidos es dinámico. La tendencia actual a “reutilizar” nombres de marca bien conocidos para introducir nuevos productos
que contienen un principio activo diferente del esperado es una fuente de confusión que puede plantear un riesgo para los pacientes. Los expertos en seguridad de
medicamentos recomiendan a los médicos referirse al principio o los principios activos junto con el nombre de marca al seleccionar productos de venta sin receta.
Hay muchos factores que determinan la eficacia y la elección del antiácido, incluido el sabor. Aunque el bicarbonato de sodio neutraliza eficazmente el
ácido, es muy hidrosoluble y rápidamente se absorbe en el estómago y las cargas de álcali y sodio plantean un riesgo en los pacientes con insuficiencia
cardiaca o renal. Dependiendo del tamaño de las partículas y de la estructura de cristal, el CaCO3 neutraliza con rapidez y eficacia el H+ gástrico, pero la
liberación de CO2 a partir de los antiácidos que contienen bicarbonato y carbonato puede causar eructos, náuseas, distensión abdominal y flatulencia.
El calcio también puede desencadenar secreción de ácido de rebote, lo cual exige una administración más frecuente.
Las combinaciones de hidróxidos de Mg2+ (de reacción rápida) y de Al3+ (de reacción lenta) proporcionan una capacidad neutralizante relativamente
equilibrada y sostenida y son preferidas por la mayoría de los expertos. El magaldrato es un complejo de aluminato de hidroximagnesio que es
convertido con rapidez en ácido gástrico a Mg(OH)2 y Al(OH)3, los cuales no se absorben bien y por tanto proporcionan un efecto antiácido sostenido.
Aunque las combinaciones fijas de magnesio y aluminio teóricamente contrarrestan los efectos adversos entre sí en el intestino (el Al3+ puede relajar
el músculo liso gástrico, produciendo un retraso del vaciamiento gástrico y estreñimiento; el Mg2+ ejerce los efectos opuestos), tal equilibrio no
siempre se logra en la práctica.
La simeticona, una sustancia tensoactiva que puede disminuir la formación de espuma y por tanto el reflujo esofágico, se incluye en muchos
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preparados de antiácido. Sin embargo, otras combinaciones fijas, sobre todo las que contienen ácido acetilsalicílico, que se comercializan para la
“indigestión ácida” son opciones inadecuadas potencialmente inseguras en pacientes predispuestos a úlceras gastroduodenales y no se deben
utilizar.
equilibrada y sostenida y son preferidas por la mayoría de los expertos. El magaldrato es un complejo de aluminato de hidroximagnesio que es
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convertido con rapidez en ácido gástrico a Mg(OH)2 y Al(OH)3, los cuales no se absorben bien y por tanto proporcionan un efecto antiácido sostenido.
Aunque las combinaciones fijas de magnesio y aluminio teóricamente contrarrestan los efectos adversos entre sí en el intestino (el Al3+ puede relajar
el músculo liso gástrico, produciendo un retraso del vaciamiento gástrico y estreñimiento; el Mg2+ ejerce los efectos opuestos), tal equilibrio no
siempre se logra en la práctica.
La simeticona, una sustancia tensoactiva que puede disminuir la formación de espuma y por tanto el reflujo esofágico, se incluye en muchos
preparados de antiácido. Sin embargo, otras combinaciones fijas, sobre todo las que contienen ácido acetilsalicílico, que se comercializan para la
“indigestión ácida” son opciones inadecuadas potencialmente inseguras en pacientes predispuestos a úlceras gastroduodenales y no se deben
utilizar.
La eficacia relativa de las presentaciones de antiácido se expresa en miliequivalentes de capacidad neutralizante de ácido (definida como la cantidad
de 1N HCl, expresada en miliequivalentes, que puede ser llevada a un pH de 3.5 al cabo de 15 minutos); de acuerdo con los requisitos de la FDA, los
antiácidos deben tener una capacidad neutralizante de por lo menos 5 meq por dosis. Debido a las discrepancias entre las capacidades neutralizantes
in vitro e in vivo, las dosis de antiácido en la práctica se ajustan simplemente para aliviar los síntomas. Para las úlceras no complicadas, se administran
los antiácidos por vía oral 1 y 3 h después de las comidas y a la hora de acostarse. Este esquema que proporciona ~120 meq de una combinación de
MgAl por dosis, puede tener casi la misma eficacia que la administración tradicional de un antagonista del receptor H2. Para los síntomas graves o el
reflujo no controlado, se pueden administrar antiácidos con una frecuencia de incluso 30 a 60 minutos. En general, los antiácidos se han de
administrar en forma de suspensión pues probablemente ésta tiene una mayor capacidad neutralizante que las formas de dosificación en polvo o
comprimido. Si se utilizan comprimidos, deben masticarse a conciencia para lograr un efecto máximo.
Los antiácidos son excretados del estómago vacío en ~30 minutos. Sin embargo, la presencia de alimento es suficiente para elevar el pH gástrico a ~5
durante ~1 h y para prolongar los efectos neutralizantes de los antiácidos durante ~2 a 3 h.
Los antiácidos se absorben en grado variable y de ahí que sean variables sus efectos sistémicos. En general, la mayor parte de los antiácidos puede
elevar el pH urinario en ~1 unidad de pH. Los antiácidos que contienen Al3+, Ca2+ o Mg2+ se absorben de una manera menos completa que los que
contienen NaHCO3. Cuando la función renal es normal, las acumulaciones moderadas de Al3+ y Mg2+ no plantean ningún problema; en el caso de la
insuficiencia renal, no obstante, el Al3+ absorbido puede contribuir a la osteoporosis, la encefalopatía y la miopatía proximal. Aproximadamente 15%
del Ca2+ administrado por vía oral se absorbe y produce una hipercalciemia transitoria. Aunque este no es un problema en los pacientes normales, la
hipercalciemia por un mínimo de 3 a 4 g de CaCO3 al día puede ser problemática en los pacientes con uremia. En el pasado, cuando se administraban
dosis altas de NaHCO3 y CaCO3 por lo general con leche o crema para el tratamiento de la úlcera péptica, se presentaba con frecuencia el síndrome de
leche y alcalinos (alcalosis, hipercalciemia e insuficiencia renal). En la actualidad, este síndrome es infrecuente y por lo general se debe a la ingestión
crónica de grandes cantidades de Ca2+ (5 a 40 comprimidos de 500 mg de carbonato de calcio por día) administrados con leche. Los pacientes pueden
estar asintomáticos o pueden presentar de manera insidiosa hipercalciemia, secreción reducida de hormona paratiroidea, retención de fosfato,
precipitación de sales de Ca2+ en el riñón e insuficiencia renal.
Al modificar el pH gástrico y urinario, los antiácidos pueden afectar a diversos fármacos (p. ej., hormonas tiroideas, alopurinol y antimicóticos
imidazólicos, al modificar las tasas de disolución y absorción, biodisponibilidad y eliminación renal). Los antiácidos que contienen Al3+ y Mg2+ también
son notables por su propensión a quelar otros fármacos presentes en el tubo digestivo, formando complejos insolubles que pasan a través del tubo
digestivo sin absorción. Por consiguiente en general es prudente evitar la administración concomitante de antiácidos y fármacos cuyo propósito es la
absorción sistémica. La mayor parte de las interacciones se pueden evitar si se toman los antiácidos 2 h antes o después de la ingestión de otros
fármacos.
Otros supresores de ácido y citoprotectores
Los antagonistas de receptor muscarínico M1 pirenzepina y telenzepina (cap. 9) pueden reducir la producción basal de ácido en 40 y 50% y por mucho
tiempo se han utilizado para tratar a los pacientes con úlcera péptica en otros países diferentes a Estados Unidos. El receptor de ACh en la propia
célula parietal es el del subtipo M3 y se considera que estos fármacos suprimen la estimulación neural de la producción de ácido por las reacciones
sobre los receptores M1 de los ganglios intramurales (fig. 451). Debido a su eficacia relativamente deficiente, efectos secundarios anticolinérgicos
importantes y adversos así como riesgo de trastornos de la sangre (pirenzepina), en la actualidad se utilizan pocas veces.
Con la esperanza de proporcionar un inicio de acción más rápido y una supresión de ácido sostenida, se están desarrollando para aplicación clínica
inhibidores reversibles de la H+,K+ATPasa gástrica (p. ej., el derivado de la pirrolopiridazina AKU517). Asimismo, se están estudiando los antagonistas
del receptor de gastrina CCK2 sobre las células parietales. Aún no se ha determinado el papel preciso que desempeñarán estos fármacos en el
tratamiento de los trastornos acidopépticos en el futuro. Page 11 / 19
La rebamipida (2(4clorobenzoilamino)3[2(1H)quinolinon4il]ácido propiónico) se utiliza para el tratamiento de la úlcera en algunos lugares de
Asia. Al parecer ejerce un efecto citoprotector tanto incrementando la generación de prostaglandina en la mucosa gástrica como actuando como
célula parietal es el del subtipo M3 y se considera que estos fármacos suprimen la estimulación neural de la producción de ácido por las reacciones
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sobre los receptores M1 de los ganglios intramurales (fig. 451). Debido a su eficacia relativamente deficiente, efectos secundarios anticolinérgicos
importantes y adversos así como riesgo de trastornos de la sangre (pirenzepina), en la actualidad se utilizan pocas veces.
Con la esperanza de proporcionar un inicio de acción más rápido y una supresión de ácido sostenida, se están desarrollando para aplicación clínica
inhibidores reversibles de la H+,K+ATPasa gástrica (p. ej., el derivado de la pirrolopiridazina AKU517). Asimismo, se están estudiando los antagonistas
del receptor de gastrina CCK2 sobre las células parietales. Aún no se ha determinado el papel preciso que desempeñarán estos fármacos en el
tratamiento de los trastornos acidopépticos en el futuro.
La rebamipida (2(4clorobenzoilamino)3[2(1H)quinolinon4il]ácido propiónico) se utiliza para el tratamiento de la úlcera en algunos lugares de
Asia. Al parecer ejerce un efecto citoprotector tanto incrementando la generación de prostaglandina en la mucosa gástrica como actuando como
antioxidante. El ecabet (ácido 12sulfodeshidroabiético monosódico), que parece aumentar la formación de PGE2 y PGI2 también se utiliza para el
tratamiento de la úlcera, principalmente en Japón. La carbenoxolona es un derivado del ácido glicirrízico que contiene la raíz de regaliz y se ha
utilizado con eficacia moderada en el tratamiento de la úlcera en Europa. No se ha esclarecido su mecanismo de acción exacto pero puede modificar la
composición y la cantidad de mucina. Lamentablemente, la carbenoxolona inhibe la isoenzima 11hidroesteroide deshidrogenasa tipo 1, que protege
al receptor mineralocorticoide de la activación por el cortisol en la nefrona distal; por tanto produce hipopotasiemia e hipertensión a causa de la
activación excesiva del receptor del mineralocorticoide (cap. 42). Los compuestos de bismuto (cap. 46) pueden tener la misma eficacia que la
cimetidina en los pacientes con úlcera péptica y a menudo se prescriben en combinación con antibióticos para erradicar H. pylori y evitar la recidiva de
la úlcera. Los compuestos de bismuto se unen a la base de la úlcera, favorecen la producción de mucina y bicarbonato y tienen efectos antibacterianos
importantes. Los compuestos de bismuto son un componente importante de muchos esquemas de tratamiento contra Helicobacter. Sin embargo,
dada la disponibilidad de fármacos más eficaces, pocas veces se utilizan los compuestos de bismuto solos como fármacos citoprotectores.
TRASTORNOS ACIDOPÉPTICOS ESPECÍFICOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
La eficacia de fármacos supresores de ácido en diversos trastornos depende decisivamente de su capacidad para mantener el pH intragástrico por
encima de un objetivo determinado, generalmente un pH de 3 a 5; esta meta varía en cierto grado según la enfermedad que se esté tratando (fig. 454).
Figura 454.
Éxito comparativo del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2. Los datos muestran los efectos de un
inhibidor de la bomba de protones (administrado una vez al día) y un antagonista del receptor H2 (administrado dos veces al día) para elevar el pH
gástrico al intervalo elegido como objetivo (es decir, pH de 3 para la úlcera duodenal, pH de 4 para la GERD y pH de 5 para la erradicación de H. pylori
con antibióticos).
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
En Estados Unidos se estima que uno de cada cinco adultos tiene síntomas de pirosis o reflujo gastroesofágico por lo menos una vez a la semana. Si
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bien la mayoría de los casos tiene una evolución relativamente benigna, estos síntomas a menudo designados como “enfermedad por reflujo
gastroesofágico” (GERD, gastroesophageal reflux disease), se pueden acompañar de esofagitis erosiva grave; la formación de estenosis y la metaplasia
de Barrett (reemplazo del epitelio epidermoide por el cilíndrico intestinal), a su vez, conlleva un riesgo pequeño pero importante de adenocarcinoma.
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Enfermedad por reflujo gastroesofágico
En Estados Unidos se estima que uno de cada cinco adultos tiene síntomas de pirosis o reflujo gastroesofágico por lo menos una vez a la semana. Si
bien la mayoría de los casos tiene una evolución relativamente benigna, estos síntomas a menudo designados como “enfermedad por reflujo
gastroesofágico” (GERD, gastroesophageal reflux disease), se pueden acompañar de esofagitis erosiva grave; la formación de estenosis y la metaplasia
de Barrett (reemplazo del epitelio epidermoide por el cilíndrico intestinal), a su vez, conlleva un riesgo pequeño pero importante de adenocarcinoma.
La mayor parte de los síntomas de GERD refleja efectos nocivos del contenido acidopéptico que se regresa hacia el epitelio esofágico y constituye el
fundamento de la supresión de ácido gástrico. Los objetivos del tratamiento para la GERD son la resolución completa de los síntomas y la cicatrización
de la esofagitis. Los inhibidores de la bomba de protones sin duda son más eficaces que los antagonistas del receptor H2 para lograr esas metas. Las
tasas de cicatrización después de cuatro y ocho semanas de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones son ~80 y 90%, respectivamente; las
tasas de cicatrización correspondientes con los antagonistas del receptor H2 son 50 y 75%, respectivamente. De hecho, los inhibidores de la bomba de
protones son tan eficaces que se recomienda su aplicación empírica como prueba terapéutica en pacientes en quienes se sospecha que la GERD juega
un papel en la patogenia de los síntomas.
Debido a la amplia gama de datos clínicos relativos a la GERD, es mejor ajustar el enfoque terapéutico al grado de gravedad de cada paciente (fig. 455).
En general, la dosis óptima para cada paciente se determina basándose en el control de los síntomas y no se recomienda la medición sistemática del
pH esofágico como guía para las dosis. Las estenosis relacionadas con GERD también responden mejor a los inhibidores de la bomba de protones que
a los antagonistas del receptor H2; de hecho, el empleo de inhibidores de la bomba de protones reduce la necesidad de dilatación esofágica.
Lamentablemente, una de las otras complicaciones de la GERD, el esófago de Barrett, al parecer es más resistente al tratamiento pues no se ha
demostrado de manera convincente que la supresión de ácido ni los procedimientos quirúrgicos antirreflujo produzcan regresión de la metaplasia o
disminuyan la frecuencia de tumores.
Figura 455.
Directrices generales para el tratamiento farmacológico de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). Sólo se muestran los fármacos que
suprimen la producción de ácido o que neutralizan ácido. (Adaptada de Wolfe y Sachs, 2000, con autorización de Elsevier. Copyright © Elsevier.)
En el cuadro 453 se enumeran los esquemas de tratamiento para la GERD mediante inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor
H2 de histamina. Aunque algunos pacientes con síntomas leves de GERD pueden tratarse mediante dosis nocturnas de antagonistas del receptor H2,
por lo general se necesita administrar el fármaco dos veces al día. Se recomiendan los antiácidos sólo en el paciente con episodios leves e infrecuentes
de pirosis. En general, no son muy útiles los procinéticos (cap. 46) en la GERD, sean solos o en combinación con fármacos supresores de ácido.
Cuadro 453
Esquemas de fármacos antisecretores para el tratamiento y el mantenimiento de la GERD
FÁRMACO DOSIS
Antagonistas del receptor H2
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Cimetidina 400*/800* mg bid
En el cuadro 453 se enumeran los esquemas de tratamiento para la GERD mediante inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor
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H2 de histamina. Aunque algunos pacientes con síntomas leves de GERD pueden tratarse mediante dosis nocturnas de antagonistas del receptor H2,
por lo general se necesita administrar el fármaco dos veces al día. Se recomiendan los antiácidos sólo en el paciente con episodios leves e infrecuentes
de pirosis. En general, no son muy útiles los procinéticos (cap. 46) en la GERD, sean solos o en combinación con fármacos supresores de ácido.
Cuadro 453
Esquemas de fármacos antisecretores para el tratamiento y el mantenimiento de la GERD
FÁRMACO DOSIS
Cimetidina 400*/800* mg bid
Famotidina 20/40 mg bid
Nizatidina 150*/300* mg bid
Ranitidina 150/300 mg bid
Inhibidores de la bomba de protones
Esomeprazol 20/40 mg diarios/40* mg bid
Lansoprazol 30*/60* mg diarios/30* mg bid
Omeprazol 20/40* mg diarios/20* mg bid
Pantoprazol 40/80* mg diarios/40* mg bid
Rabeprazol 20/40* mg diarios/20* mg bid
bid, dos veces al día.
*Indica uso extraoficial.
El reflujo gastroesofágico es un trastorno crónico que exige tratamiento a largo plazo. Algunos expertos recomiendan los métodos de “reducción
gradual” que tratan de mantener la remisión sintomática mediante la disminución de la dosis del inhibidor de la bomba de protones o el cambio a un
antagonista del receptor H2. Otros expertos han recomendado el tratamiento intermitente “a demanda” mediante inhibidores de la bomba de
protones para el alivio sintomático en los pacientes que han respondido inicialmente pero que continúan con síntomas. Sin embargo, muchos
enfermos seguirán necesitando los inhibidores de la bomba de protones y varios estudios señalan que estos fármacos son mejores que los
antagonistas del receptor H2 para mantener la remisión en la GERD.
Síntomas graves y acidez nocturna intercurrente. En los pacientes con síntomas graves o manifestaciones extraintestinales de GERD, puede ser
necesaria la administración de un inhibidor de la bomba de protones dos veces al día. Sin embargo, es difícil si no es que imposible hacer que los
pacientes se vuelvan aclorhídricos (aun con las dosis de inhibidores de la bomba de protones dos veces al día) y dos tercios o más de los individuos
seguirán sintetizando ácido, sobre todo por la noche. Este fenómeno, llamado acidez nocturna intercurrente, se ha relacionado como causa de
síntomas resistentes al tratamiento en algunos pacientes con GERD. Sin embargo, las disminuciones del pH gástrico por la noche mientras los
pacientes reciben tratamiento por lo regular no se acompañan de reflujo de ácido hacia el esófago y aún no se ha establecido el fundamento para
suprimir la secreción nocturna de ácido (incluso si es factible). No obstante, los pacientes con síntomas persistentes mientras reciben inhibidores de
la bomba de protones dos veces al día suelen tratarse añadiendo un antagonista del receptor H2 por la noche. Si bien esto puede suprimir más la
producción de ácido, los efectos son breves, probablemente por la aparición de tolerancia, como se mencionó antes (Fackler et al., 2002).
Tratamiento de las manifestaciones extraintestinales de la GERD. Con grados variables de evidencia, se ha inculpado el reflujo de ácido en
diversos síntomas atípicos, los que comprenden dolor torácico no cardiaco, asma, laringitis, tos crónica y otros trastornos del oído, la nariz y la
garganta. Se han utilizado los inhibidores de la bomba de protones con cierta eficacia en determinados pacientes con estos trastornos, por lo regular
en dosis más altas y por periodos más prolongados que los utilizados en pacientes con síntomas más característicos de GERD.
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GERD y embarazo. Se estima que la pirosis ocurre en 30 a 50% de los embarazos con una frecuencia que se acerca a 80% en algunas poblaciones
(Richter, 2003). En una gran mayoría de casos, la GERD termina poco después del parto y por tanto no representa una exacerbación de un trastorno
suprimir la secreción nocturna de ácido (incluso si es factible). No obstante, los pacientes con síntomas persistentes mientras reciben inhibidores de
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la bomba de protones dos veces al día suelen tratarse añadiendo un antagonista del receptor H2 por la noche. Si bien esto puede suprimir más la
producción de ácido, los efectos son breves, probablemente por la aparición de tolerancia, como se mencionó antes (Fackler et al., 2002).
Tratamiento de las manifestaciones extraintestinales de la GERD. Con grados variables de evidencia, se ha inculpado el reflujo de ácido en
diversos síntomas atípicos, los que comprenden dolor torácico no cardiaco, asma, laringitis, tos crónica y otros trastornos del oído, la nariz y la
garganta. Se han utilizado los inhibidores de la bomba de protones con cierta eficacia en determinados pacientes con estos trastornos, por lo regular
en dosis más altas y por periodos más prolongados que los utilizados en pacientes con síntomas más característicos de GERD.
GERD y embarazo. Se estima que la pirosis ocurre en 30 a 50% de los embarazos con una frecuencia que se acerca a 80% en algunas poblaciones
(Richter, 2003). En una gran mayoría de casos, la GERD termina poco después del parto y por tanto no representa una exacerbación de un trastorno
preexistente. No obstante, debido a su alta prevalencia y al hecho de que puede contribuir a las náuseas del embarazo, a menudo es necesario el
tratamiento. El tratamiento de elección en estas circunstancias se complica por la escasez de datos disponibles para los fármacos que más suelen
utilizarse. En general, casi todos los fármacos que se utilizan para tratar la GERD corresponden a la categoría B de la FDA, con la excepción del
omeprazol (categoría C de la FDA).
Los casos leves de GERD durante el embarazo deben tratarse en forma conservadora; los fármacos que se consideran de primera opción son los
antiácidos o el sucralfato. Si persisten los síntomas, se pueden utilizar antagonistas del receptor H2 y la ranitidina es la que tiene el historial más
establecido en este contexto. Los inhibidores de la bomba de protones se reservan para las mujeres con síntomas resistentes o reflujo complicado. En
estas situaciones, el lansoprazol se considera la opción preferida entre los inhibidores de la bomba de protones, basándose en los datos de animales
y la experiencia disponible en las mujeres embarazadas.
ÚLCERA PÉPTICA
Es conveniente enfocar la fisiopatología de la úlcera péptica como un desequilibrio entre factores de defensa de la mucosa (bicarbonato, mucina,
prostaglandina, NO y otros péptidos y factores de crecimiento) y factores nocivos (ácido y pepsina). En promedio, los pacientes con úlceras
duodenales producen más ácido que los sujetos de control, sobre todo por la noche (secreción basal). Si bien los pacientes con úlceras gástricas
tienen una producción de ácido normal o incluso reducida, las úlceras pocas veces si acaso se presentan ante la falta completa de ácido.
Supuestamente una defensa de la mucosa debilitada y una reducción de la producción de bicarbonato contribuyen a la lesión por las concentraciones
relativamente más bajas de ácido en estos pacientes. H. pylori y compuestos exógenos como NSAID interactúan en formas complejas para producir
una úlcera. Hasta 60% de las úlceras pépticas se relaciona con infección por H. pylori del estómago. Esta infección puede llevar a alteraciones en la
producción de somatostatina por las células D y, con el tiempo, a una disminución de la inhibición de la producción de gastrina, lo que da por
resultado un incremento en la producción de ácido y una disminución de la secreción de bicarbonato por el duodeno.
Los NSAID también se relacionan con mucha frecuencia con úlceras pépticas y hemorragia. La lesión tópica por la presencia del fármaco en la luz al
parecer desempeña un papel secundario en la patogenia de estas úlceras, según se pone de manifiesto por el hecho de que las úlceras pueden
presentarse con dosis muy bajas de ácido acetilsalicílico (10 mg) o con la administración parenteral de NSAID (Wallace, 2008). Los efectos de estos
fármacos más bien son mediados por factores sistémicos; el elemento crítico es la supresión de la síntesis de prostaglandinas de la mucosa (sobre
todo PGE2 y PGI2). La mayor parte de la síntesis de prostaglandina por la mucosa ocurre a través de la expresión constitutiva de ciclooxigenasa1 (COX
1), pero la COX2, que puede activarse con gran rapidez, también contribuye en grado importante a la generación de prostaglandinas protectoras de la
mucosa. Por consiguiente, la supresión de COX1 y COX2 por los NSAID contribuye a la inducción de la lesión de la mucosa. Las prostaglandinas
derivadas de COX2 son muy importantes en la reparación de la lesión de la mucosa (Wallace, 2008).
En el cuadro 454 se resumen las recomendaciones actuales para el tratamiento farmacológico de las úlceras gastroduodenales. Los inhibidores de la
bomba de protones alivian los síntomas de las úlceras duodenales y favorecen la cicatrización con más rapidez que los antagonistas del receptor H2,
aunque los dos tipos de fármacos son muy eficaces en este contexto. La úlcera péptica representa una enfermedad crónica y cabe esperar la recidiva al
cabo de un año en la mayoría de los pacientes que no reciben supresión de ácido profiláctica. Tomando en cuenta que H. pylori juega un papel
etiopatógeno importante en la mayor parte de las úlceras pépticas, la prevención de las recaídas se enfoca en la eliminación de este microorganismo
del estómago. La supresión crónica de ácido, que en un tiempo fue el fundamento de la prevención de la úlcera, ahora se utiliza principalmente en los
pacientes con negatividad para H. pylori o, en algunos casos, para la prevención máxima de la recidiva en los pacientes que han tenido complicaciones
potencialmente letales.
Cuadro 454
Recomendaciones para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales
FÁRMACO ÚLCERA ACTIVA TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
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etiopatógeno importante en la mayor parte de las úlceras pépticas, la prevención de las recaídas se enfoca en la eliminación de este microorganismo
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del estómago. La supresión crónica de ácido, que en un tiempo fue el fundamento de la prevención de la úlcera, ahora se utiliza principalmente en los
pacientes con negatividad para H. pylori o, en algunos casos, para la prevención máxima de la recidiva en los pacientes que han tenido complicaciones
potencialmente letales.
Cuadro 454
Recomendaciones para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales
FÁRMACO ÚLCERA ACTIVA TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Cimetidina 800 mg a la hora de acostarse/400 mg 2 veces al día 400 mg a la hora de acostarse
Famotidina 40 mg a la hora de acostarse 20 mg a la hora de acostarse
Nizatidina/ranitidina 300 mg después de la cena o a la hora de acostarse/150 mg 2 veces al día 150 mg a la hora de acostarse
Inhibidores de la bomba de protones
Lansoprazol 15 mg (DU; reducción del riesgo de NSAID) diariamente
30 mg (GU incluso la relacionada con NSAID) diariamente
Omeprazol 20 mg al día
Rabeprazol 20 mg al día
Análogo de la prostaglandina
Misoprostol 200 µg 4 veces al día (prevención de la úlcera relacionada con NSAID)*
DU, úlcera duodenal; GU, úlcera gástrica.
* Sólo se ha demostrado directamente que el misoprostol en dosis de 800 µg/día reduce el riesgo de complicaciones ulcerosas como perforación, hemorragia u
obstrucción (Rostom et al., 2009).
El pantoprazol o el lansoprazol por vía intravenosa claramente constituyen el tratamiento preferido en pacientes con úlceras hemorrágicas agudas. El
beneficio teórico de la supresión máxima de ácido en este contexto radica en acelerar la cicatrización de la úlcera subyacente. Además, un pH gástrico
más alto favorece la formación de coágulo y retrasa la disolución del mismo.
Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. H. pylori es un bacilo gramnegativo que se ha relacionado con la gastritis y la aparición
subsiguiente de úlceras gástricas y duodenales, adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico de células B (Suerbaum y Michetti, 2002). Debido al papel
decisivo de H. pylori en la patogenia de las úlceras pépticas, la erradicación de esta infección es el estándar de tratamiento en los pacientes con úlceras
gástricas o duodenales. Si los pacientes no están tomando NSAID, esta estrategia casi elimina por completo el riesgo de recidiva de la úlcera. La
erradicación de H. pylori también se utiliza en el tratamiento de los linfomas de tejido linfoide de la mucosa del estómago, que pueden experimentar
una regresión importante después de este tratamiento.
Se han propuesto muchos esquemas para erradicar H. pylori. El análisis de la bibliografía basada en evidencia científica indica que el esquema ideal en
este contexto debiera lograr una tasa de curación mínima de 80%. Cinco aspectos importantes influyen en la selección de un esquema de erradicación
(Chey y Wong, 2007; Graham, 2000) (cuadro 455). En primer lugar, los esquemas a base de un solo antibiótico son ineficaces para erradicar la
infección por H. pylori y dan por resultado resistencia del microorganismo. El tratamiento combinado con dos o tres antibióticos (más un fármaco
supresor de ácido) conlleva la tasa más alta de erradicación de H. pylori. En segundo lugar, un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista del
receptor H2 intensifican en grado notable la eficacia de esquemas de antibiótico para H. pylori que contienen amoxicilina o claritromicina. En tercer
lugar, un esquema de 10 a 14 días de tratamiento al parecer es mejor que los esquemas más breves; en Estados Unidos, por lo general se prefiere un
ciclo de tratamiento de 14 días. En cuarto lugar, el cumplimiento deficiente por parte del paciente está vinculado con efectos secundarios relacionados
con el medicamento que se presentan incluso en la mitad de los que toman esquemas a base de tres fármacos, y con la incomodidad de los esquemas
de tres o cuatro fármacos administrados varias veces al día. Se comercializan en formas farmacéuticas que combinan las dosis diarias en una sola
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unidad cómoda y se puede mejorar el cumplimiento del paciente (cuadro 455). Por último, el surgimiento de resistencia a la claritromicina y al
metronidazol cada vez más se reconoce como un factor importante en la ineficacia de erradicación de H. pylori. La resistencia a la claritromicina está
relacionada con mutaciones que evitan la unión del antibiótico a los ribosomas del microorganismo patógeno y es un fenómeno de todo o nada. En
infección por H. pylori y dan por resultado resistencia del microorganismo. El tratamiento combinado con dos o tres antibióticos (más un fármaco
supresor de ácido) conlleva la tasa más alta de erradicación de H. pylori. En segundo lugar, un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista del
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receptor H2 intensifican en grado notable la eficacia de esquemas de antibiótico para H. pylori que contienen amoxicilina o claritromicina. En tercer
lugar, un esquema de 10 a 14 días de tratamiento al parecer es mejor que los esquemas más breves; en Estados Unidos, por lo general se prefiere un
ciclo de tratamiento de 14 días. En cuarto lugar, el cumplimiento deficiente por parte del paciente está vinculado con efectos secundarios relacionados
con el medicamento que se presentan incluso en la mitad de los que toman esquemas a base de tres fármacos, y con la incomodidad de los esquemas
de tres o cuatro fármacos administrados varias veces al día. Se comercializan en formas farmacéuticas que combinan las dosis diarias en una sola
unidad cómoda y se puede mejorar el cumplimiento del paciente (cuadro 455). Por último, el surgimiento de resistencia a la claritromicina y al
metronidazol cada vez más se reconoce como un factor importante en la ineficacia de erradicación de H. pylori. La resistencia a la claritromicina está
relacionada con mutaciones que evitan la unión del antibiótico a los ribosomas del microorganismo patógeno y es un fenómeno de todo o nada. En
cambio, la resistencia al metronidazol es relativa más que absoluta y puede implicar varias adaptaciones por las bacterias. Ante los datos de
resistencia in vitro al metronidazol, se debe utilizar amoxicilina. En lugares en los que hay una gran frecuencia de resistencia a la claritromicina y al
metronidazol, por lo general un tratamiento eficaz es un esquema de cuatro fármacos de 14 días de duración (tres antibióticos combinados con un
inhibidor de la bomba de protones).
Cuadro 455
Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori
Tratamiento triple por 14 días: inhibidor de la bomba de protones + claritromicina en dosis de 500 mg + metronidazol en dosis de 500 mg o amoxicilina 1 g
dos veces al día (tetraciclina en dosis de 500 mg puede sustituir a la amoxicilina o al metronidazol)
Tratamiento cuádruple durante 14 días: inhibidor de la bomba de protones dos veces al día + metronidazol en dosis de 500 mg tres veces al día +
subsalicilato de bismuto en dosis de 525 mg + tetraciclina 500 mg cuatro veces al día
Antagonista del receptor H2 dos veces al día + subsalicilato de bismuto en dosis de 525 mg + metronidazol 250 mg + tetraciclina 500 mg cuatro veces al día
Dosis:
Inhibidores de la bomba de protones: Antagonistas del receptor H2:
Omeprazol: 20 mg Cimetidina: 400 mg
Lansoprazol: 30 mg Famotidina: 20 mg
Rabeprazol: 20 mg Nizatidina: 150 mg
Pantoprazol: 40 mg Ranitidina: 150 mg
Esomeprazol: 40 mg
Véase Chey y Wong, 2007.
Úlceras relacionadas con NSAID. Las personas que utilizan NSAID por periodos prolongados tienen un riesgo de 2 a 4% de presentar una úlcera
sintomática, hemorragia de tubo digestivo o perforación. En condiciones ideales, se deben suspender los NSAID en pacientes con una úlcera si esto es
del todo posible. Si es necesario el tratamiento persistente, se pueden evaluar los inhibidores selectivos de la COX2, aunque esto no descarta el riesgo
de formación de úlcera subsiguiente y la posibilidad de que estos fármacos se acompañen de efectos adversos cardiovasculares obliga a tener
precaución (cap. 34). Asimismo, se pierde cualquier beneficio gastrointestinal de los inhibidores selectivos de la COX2 si el paciente también toma
ácido acetilsalicílico en dosis bajas. La cicatrización de las úlceras pese al uso continuo de NSAID es posible con el empleo de fármacos supresores de
ácido, por lo general en dosis más altas y durante un periodo considerablemente más prolongado que los esquemas normales (p. ej., ≥8 semanas). De
nuevo, los inhibidores de la bomba de protones son superiores a los antagonistas del receptor H2 y al misoprostol para favorecer la cicatrización de
úlceras activas (tasas de cicatrización de 80 a 90% para los inhibidores de la bomba de protones frente a 60 a 75% para los antagonistas del receptor
H2) y en la prevención de la recidiva de úlceras gástricas y duodenales en pacientes con administración continua de NSAID (Lanas y Hunt, 2006; Rostom
et al., 2009).
Úlceras relacionadas con estrés. Las úlceras por estrés son úlceras del estómago o el duodeno que ocurren en el contexto de una enfermedad
grave o un traumatismo que exigen cuidados intensivos. La causa de las úlceras relacionadas con estrés difiere un poco de la de otras úlceras pépticas
e implica ácido e isquemia de la mucosa. Dadas las limitaciones de la administración oral de los fármacos en muchos pacientes con úlceras
relacionadas con estrés, se han utilizado ampliamente los antagonistas del receptor H2 por vía intravenosa para reducir la frecuencia de hemorragia
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de tubo digestivo debida a úlceras por estrés. En la actualidad se comercializan presentaciones intravenosas de inhibidores de la bomba de protones
así que es posible que resulten igual de útiles. Sin embargo, hay cierta preocupación con respecto al riesgo de neumonía secundaria a la colonización
gástrica por bacterias en un medio alcalino. En este contexto, el sucralfato parece proporcionar una prevención adecuada contra la hemorragia sin
H2) y en la prevención de la recidiva de úlceras gástricas y duodenales en pacientes con administración continua de NSAID (Lanas y Hunt, 2006; Rostom
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et al., 2009).
Úlceras relacionadas con estrés. Las úlceras por estrés son úlceras del estómago o el duodeno que ocurren en el contexto de una enfermedad
grave o un traumatismo que exigen cuidados intensivos. La causa de las úlceras relacionadas con estrés difiere un poco de la de otras úlceras pépticas
e implica ácido e isquemia de la mucosa. Dadas las limitaciones de la administración oral de los fármacos en muchos pacientes con úlceras
relacionadas con estrés, se han utilizado ampliamente los antagonistas del receptor H2 por vía intravenosa para reducir la frecuencia de hemorragia
de tubo digestivo debida a úlceras por estrés. En la actualidad se comercializan presentaciones intravenosas de inhibidores de la bomba de protones
así que es posible que resulten igual de útiles. Sin embargo, hay cierta preocupación con respecto al riesgo de neumonía secundaria a la colonización
gástrica por bacterias en un medio alcalino. En este contexto, el sucralfato parece proporcionar una prevención adecuada contra la hemorragia sin
aumentar el riesgo de neumonía por broncoaspiración. Este método también parece proporcionar profilaxis adecuada contra la hemorragia, pero es
menos cómodo (Cook et al., 1998).
Síndrome de ZollingerEllison. Los pacientes con este síndrome presentan gastrinomas pancreáticos o duodenales que estimulan la secreción de
cantidades muy elevadas de ácido, a veces en el contexto de neoplasias endocrinas múltiples, de tipo 1. Esto puede dar por resultado ulceración
gastroduodenal grave y otras consecuencias de hiperclorhidria descontrolada. Los inhibidores de la bomba de protones sin duda son los fármacos de
elección, por lo general administrados en una dosis que duplica la cantidad habitual para las úlceras pépticas con el objetivo terapéutico de reducir la
secreción de ácido a 1 a 10 mmol/h.
Dispepsia no ulcerosa. Este término designa los síntomas ulcerosos en los pacientes que no presentan ulceración gastroduodenal manifiesta.
Puede relacionarse con gastritis (con o sin H. pylori) o con el empleo de NSAID, pero la patogenia de este síndrome sigue siendo debatida. Aunque se
utiliza sistemáticamente el tratamiento empírico con fármacos supresores de ácido en pacientes con dispepsia no ulcerosa, no hay pruebas
convincentes de su beneficio en estudios comparativos.
RESUMEN CLÍNICO
El control de la enfermedad acidopéptica representa un triunfo importante de la farmacología moderna. Los inhibidores de la bomba de protones se
consideran superiores para la supresión de ácido en casi todas las enfermedades acidopépticas de importancia clínica, entre ellas la GERD, las úlceras
pépticas y las úlceras provocadas por NSAID. Los inhibidores de la bomba de protones también se utilizan en combinación con antibióticos para
erradicar la infección por H. pylori y de esta manera desempeñan un papel en la prevención de las úlceras pépticas recidivantes. Estos fármacos en
gran parte han reemplazado al empleo de misoprostol y sucralfato, aunque esto último todavía constituye una alternativa económica para la profilaxis
contra las úlceras por estrés. El retraso de la inhibición máxima de secreción de ácido con los inhibidores de la bomba de protones (tres a cinco días)
los vuelve menos adecuados para utilizarse según sea necesario para el alivio de los síntomas. En estas circunstancias, los antagonistas del receptor
H2, aunque menos eficaces que los inhibidores de la bomba de protones para suprimir la secreción de ácido, tienen un inicio de acción más rápido
que los convierte en fármacos útiles para el tratamiento de los síntomas leves o infrecuentes dirigido por el propio paciente.
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Capítulo 45 - Farmacoterapia de La Acidez Gástrica, Úlceras Pépticas y Enfermedad Por Reflujo Gastroesofágico

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Capítulo 45 - Farmacoterapia de La Acidez Gástrica, Úlceras Pépticas y Enfermedad Por Reflujo Gastroesofágico

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CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA

Bolo intermitente 300 mg cada 6 a 8 h 50 mg cada 6 a 8 h 20 mg cada 12 h

Infusión continua 37.5 a 100 mg/h 6.25 a 12.5 mg/h 1.7 a 2.1 mg/h

PRODUCTO Al(OH)3a Mg(OH)2a CaCo3a SIMETICONAa CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDOb

Gelusil 200 200 0 25 10.5

Mylanta de doble potencia 400 400 0 40 23

PRODUCTO Al(OH)3a Mg(OH)2a CaCo3a SIMETICONAa CAPACIDAD NEUTRALIZANTE DE ÁCIDOb

Gelusil 200 200 0 25 10.5

Mylanta de doble potencia 400 400 0 40 23

Melox TC 600 300 0 0 28

Mylanta de potencia máxima 400 400 0 40 25

FÁRMACO ÚLCERA ACTIVA TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

Cimetidina 800 mg a la hora de acostarse/400 mg 2 veces al día 400 mg a la hora de acostarse

Famotidina 40 mg a la hora de acostarse 20 mg a la hora de acostarse

Nizatidina/ranitidina 300 mg después de la cena o a la hora de acostarse/150 mg 2 veces al día 150 mg a la hora de acostarse

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