Unidad 3

cafecito.
app/fioregello
OM
PSICOBIOLOGÍA
EXPERIMENTAL
TEXTOS:
1. Charney (2012):
.C
Genética del
comportamiento y
posgenómica.
UNIDAD
2
DD
2. Nahm et. al. (2017):
Discrepancia entre la
estructura cerebral y el
funcionamiento
cognitivo: Una revisión.
LA
FI

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GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO
Y POSTGENÓMICA.
Evan Charney.
1. UN CAMBIO DE PARADIGMA. PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

La ciencia genética experimenta un cambio de paradigma.
DOGMA 1: El genoma de un individuo (su secuencia completa de ADN) se fija en el momento de la

concepción y, con el tiempo, se convierte en un genoma, y salvo mutaciones puntuales ocasionales o
mutaciones asociadas, por ejemplo, el cáncer, no cambia a lo largo de la vida.
FALSO: El ADN no es estático, es dinámico, y está sujeto a una amplia gama de
reordenamientos, inserciones y deleciones. Durante la embriogénesis, el genoma se ve
OM
alterado por fenómenos como los retrotransposones, o “genes saltarines”, que son
elementos móviles de ADN que se “copian y pegan” en diversas posiciones de la secuencia
de ADN de un individuo; las variaciones de novo en el número de copias -eliminaciones,
inserciones y duplicaciones en segmentos de ADN-; y la aneuploidía, alteraciones en el
número de copias de cromosomas por célula. Es probable que algunos de estos fenómenos
continúen a lo largo de la vida y que respondan a factores ambientales.
.C
DOGMA 2: Las personas tienen un ADN idéntico en todas las células y tejidos de su cuerpo (a excepción
de las células germinales, los glóbulos rojos y ciertas células del sistema inmunitario).
FALSO: Hoy es más probable que la condición humana normal sea un mosaicismo somático y
DD
cromosómico, es decir, diferentes genomas en distintas células y tejidos del mismo
individuo.
DOGMA 3: El ADN es el único agente biológico de la herencia.

FALSO: Se ha descubierto que el epigenoma, es decir, el complejo sistema bioquímico que
regula la expresión del ADN, activando y desactivando los genes y modulando su
LA
“transcribibilidad”, es heredable, tanto somática como intergeneracionalmente a través de la

línea germinal, lo que permite la herencia biológica de rasgos sin cambios en la secuencia del
ADN. Además, el epigenoma es muy sensible al medio ambiente. Los cambios inducidos
por el entorno en la potencialidad de transcripción de los genes pueden tener
FI
consecuencias fenotípicas a largo plazo, a veces para toda la vida.
La evidencia acumulada de los recientes descubrimientos en genética y epigenética cuestiona la validez

de dos clases de metodologías fundamentales para la disciplina: los estudios de gemelos, familia y
adopción, que se utilizan para derivar estimaciones de heredabilidad, y los estudios de asociación génica,

que incluyen tanto estudios de asociación de genoma completo como de genes candidatos. De hecho, lo
que las pruebas acumuladas ponen en tela de juicio es un paradigma de la relación entre genotipo y
fenotipo (paradigma genético).
En contraste con el paradigma genético está el punto de vista postgenómico. La cosmovisión biológica
de la posgenómica se caracteriza por la extrema complejidad, la variabilidad, el interaccionismo múltiple y
recíproco y la estocasticidad como propiedad inherente de los sistemas biológicos, todo lo cual contribuye a lo
que podría denominarse la difuminación de las fronteras, en particular, la frontera entre genes y entorno.
2. GENES, HEREDABILIDAD Y ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA: ALGUNOS CONCEPTOS BÁSICOS. PPPPPPPPPPPp

2.1. Gen󰈩󰈻 y al󰈩󰈗󰈢󰈼.

Los genes son segmentos de ADN codificados para la producción de moléculas de ARN y proteínas. La
transcripción es el proceso en el que la molécula de ADN es utilizada (por una célula) como molde para
producir ARN mensajero (ARNm), que a su vez sirve de molde para la síntesis de proteínas (traducción).
Las personas poseen dos copias de cada gen en las células de su cuerpo, una copia de las cuales procede
de la madre y otra del padre. Cada una de las copias de un gen se
denomina alelo del gen. Los alelos de un gen procedentes de los dos
progenitores pueden ser idénticos o diferir ligeramente, a veces sólo
por una sustitución de nucleótidos (los nucleótidos son las
subunidades básicas que componen la molécula de ADN). Estas
pequeñas diferencias estructurales entre alelos pueden encontrarse
en muchas configuraciones o versiones diferentes.
Cuando dos o más versiones de un alelo de un único gen se dan en
más del 1% de una población determinada, se habla de polimorfismo.
Una versión de un alelo que se da en menos del 1% de la población se
OM
denomina mutación. Cuando los dos alelos de un gen determinado son idénticos, se es homocigótico
para ese gen; cuando los alelos difieren, se es heterocigótico.
Los alelos individuales se heredan de forma mendeliana, lo que puede ilustrarse mejor considerando la
herencia de los trastornos monogénicos o de un solo gen (ej. anemia falciforme), una clase discreta de
trastornos causados por mutaciones en uno o ambos alelos del mismo gen. Si el trastorno es dominante,
.C
sólo es necesario un alelo mutado para presentar el fenotipo de la enfermedad; si el trastorno es recesivo,
ambos alelos deben tener mutaciones.
Cuando un trastorno monogénico es completamente penetrante (las personas que presentan la

DD
mutación siempre tienen el fenotipo de la enfermedad) y se conoce la mutación genética, en función del
genotipo de los padres y de si el trastorno es dominante o recesivo, se pueden calcular con precisión las
probabilidades de que el hijo herede el trastorno (el factor de riesgo) según las sencillas reglas de la
herencia mendeliana.
LA
2.2. Es󰉃u󰇶󰈎󰈢s de he󰈸󰈩󰇶󰇽bi󰈗󰈎󰇶󰇽d.

La heredabilidad se define como la proporción de la varianza fenotípica atribuible a la varianza genotípica en
una población dada en un momento dado.
FI
Según el enfoque metodológico predominante, la heredabilidad de un rasgo determinado se determina

comparando las concordancias y discordancias fenotípicas entre sujetos en relación con su grado de
similitud genética presumido. Por ejemplo, se supone que los gemelos monocigóticos (MZ), al proceder
de la división de un único óvulo fecundado, comparten el 100% de sus genes segregantes, es decir, son
genéticamente idénticos. En cambio, los gemelos dicigóticos (DZ) proceden de dos óvulos fecundados por

separado y comparten una media del 50% de sus genes segregantes, el mismo porcentaje que los hermanos
no gemelos.
Suponiendo que los entornos de los gemelos MZ y DZ no difieren de forma sistemática en lo que afectaría
al rasgo en cuestión, una mayor concordancia fenotípica entre gemelos MZ frente a gemelos DZ se toma
como prueba de un componente genético.
2.3. Es󰉃u󰇶󰈎󰈢s de as󰈡󰇹󰈏a󰇸󰈎ón ge󰈝é󰉄󰈎c󰇽.

Los estudios de asociación génica suelen implicar la búsqueda de diferencias estadísticamente
significativas en la prevalencia de un polimorfismo entre individuos que poseen un rasgo de interés y
aquellos que no lo tienen. En un estudio de asociación de genes candidatos, se propone una asociación
entre una variante alélica particular y un fenotipo dado. Supongamos que el gen A se presenta en dos

formas comunes (polimorfismos), el alelo A1 y el alelo A2 . Una propuesta de asociación en un estudio de
asociación de genes candidatos generalmente adopta la siguiente forma:
➔ Los que tienen el alelo A1 tienen más probabilidades de mostrar el comportamiento X que
los que tienen el alelo A2; o, los homocigotos para el gen A (alelos A1A1 o A2A2) tienen más
probabilidades de mostrar el comportamiento X que los heterocigotos (alelos A1A2), o
viceversa.
Los estudios de asociación de genes candidatos se basan en hipótesis, que dependen de una suposición
relativa a la forma en que la proteína para la que se codifica el gen candidato afecta al comportamiento.
Los estudios de genoma amplio no se basan en hipótesis e implican la secuenciación de todo o casi todo
el genoma, normalmente de cientos o miles de individuos que poseen un fenotipo determinado. El
investigador busca cualquier polimorfismo de un solo nucleótido que posean las personas que presentan
el rasgo de interés en cantidades estadísticamente significativas en relación con las que no presentan el
rasgo. Recientemente, el uso de estudios de genoma amplio se ha ampliado para incluir una variedad de
OM
otras formas comunes (y poco comunes) de variantes del ADN.
3. SEIS SUPUESTOS BÁSICOS.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

ES󰈜󰈖󰉌󰈽OS DE HE󰈤󰉋󰉌󰉚BI󰈴󰈾󰉌󰉚D:
EH1
.C
El 100% de los genes de los
gemelos MZ son genéticamente
EH2
Los porcentajes de identidad genética
en EH1 nunca cambian. Es decir, los
EH3
Todas las causas de
variación fenotípica que
DD
idénticos. Por término medio, el gemelos MZ, desde la concepción repercuten en el
50% de los genes de los hasta la muerte, son siempre 100% comportamiento humano
gemelos DZ son genéticamente genéticamente idénticos; los gemelos pueden atribuirse a un
idénticos. Por término medio, el DZ son siempre 50% genéticamente parámetro genético (G) o
50% de los genes de los idénticos; y los hermanos no gemelos ambiental (A) latente, o a
LA
hermanos no gemelos son son siempre 50% genéticamente la interacción de ambos

genéticamente idénticos. idénticos. (G × A).
EH1 establece las relaciones de identidad genética de las que dependen las estimaciones de heredabilidad. EH2
garantiza que estas relaciones de identidad genética permanezcan constantes a lo largo de la vida. EH3
FI
garantiza que las categorías utilizadas para explicar las causas de la variación fenotípica son suficientes y
completas.
ES󰈜󰈖󰉌󰈽OS DE AS󰈮󰉑󰈽A󰉎󰈾ÓN DE GE󰈰󰉋󰈟 (E󰉝G):

EAG1 EAG2 EAG3

Las personas tienen un La presencia de un determinado genotipo Los genes específicos
ADN idéntico en todas las (polimorfismo o mutación) implica que están codificados para la
células y tejidos de su está activado, es decir, que es capaz de producción de proteínas
cuerpo (a excepción de las transcribirse de una manera asociada a ese específicas.
células germinales, los polimorfismo o mutación. Por lo tanto, los
glóbulos rojos y dos mismos polimorfismos en dos
determinadas células del individuos cualesquiera tendrán la misma
sistema inmunitario). capacidad de transcribirse de la misma
manera.

EAG1 garantiza que cualquier tejido del que se extraiga el genotipo (por ejemplo, las células bucales) produzca
un genoma que esté presente en todas las demás células y tejidos del cuerpo (por ejemplo, las neuronas). EAG2
garantiza que los genes asociados a fenotipos puedan transcribirse. EAG3 garantiza que los genes asociados a
fenotipos se asocian a cualquier proteína intermedia asociada al fenotipo.
4. EL GENOMA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPpppppppppp
La herencia germinal se refiere al proceso por el que la información genética se transmite a la
descendencia mediante la reproducción sexual a través de las células germinales o gametos (óvulo y
espermatozoide). Por el contrario, la herencia somática se produce después de la concepción, cuando los
cambios en el ADN de las células somáticas (no gaméticas) se transmiten a las células hijas a través del
proceso de división celular mitótica.
Como las mutaciones somáticas no afectan a la línea germinal, no pueden heredarse de los padres ni
OM
transmitirse a la descendencia. Aunque la herencia de la línea germinal y la somática se tratan como dos
modos distintos de herencia, la distinción entre ambos no es rígida y no siempre son fáciles de
diferenciar. Los estudios de heredabilidad en genética del comportamiento pretenden medir únicamente
la herencia de la línea germinal, es decir, los efectos sobre el comportamiento de los genes que uno
hereda de sus padres y que puede transmitir a sus descendientes.
Por último, las mutaciones de novo se refieren a mutaciones que aparecen por primera vez en el ADN de
.C
una célula concreta, a menudo como resultado de un error o errores de replicación. Estas mutaciones
pueden surgir tanto en las células germinales como en las células somáticas del embrión después de la
concepción.
DD
4.1. Ele󰈚󰈩󰈞t󰈢󰈻 t󰈸a󰈞s󰈥󰈡󰈞󰈏b󰈗e󰈼.
Uno de los hallazgos más sorprendentes es que un 48% del genoma está compuesto por elementos
transponibles, secuencias de ADN móviles repetitivas “genes saltarines” dispersos por todo el genoma.
Se dividen en dos clases según sus estrategias de movimiento:
LA
1. Los elementos de clase I están formados por transposones de ADN, que componen el 3%
del genoma humano y se mueven como segmentos de ADN mediante un mecanismo de
cortar y pegar, “cortándose” a sí mismos de su ubicación genómica actual y “pegándose”
a sí mismos en una nueva ubicación.
2. Los elementos de clase II son retrotransposones, que componen 45% del genoma y se
FI
mueven por un mecanismo replicativo de copiar y pegar: se copian ellos mismos en

formato ARN, y la copia original de ADN se mantiene en el mismo lugar. A continuación, la
copia de ARN se transcribe inversamente en ADN, es decir, ARN→ARN (la dirección
estándar de transcripción en la síntesis de proteínas es ADN→ARN→proteína), y el ADN se

inserta en el genoma en una nueva ubicación.

Por lo tanto, estos elementos se expanden en número a medida que se retrotransponen, dando lugar a un
aumento del contenido de ADN genómico y a un cambio en la secuencia y estructura del ADN en la
región de inserción.
La creencia más aceptada dice que los elementos transponibles son parásitos de ADN “egoístas” que
viven en los genomas de los organismos de forma parecida a los virus. La actividad de los elementos
transponibles puede interrumpir la transcripción de genes y causar una variedad de condiciones
patógenas. Con el tiempo, las mutaciones y truncamientos de los elementos transponibles han dejado
inactivos a muchos de ellos. Los elementos de clase I (transposones) son, en su mayor parte, restos fósiles
inertes de antiguos elementos del ADN humano. Y muchos elementos de clase II (retrotransposones) han
quedado incapacitados para la retrotransposición; es decir , son incompetentes para la transposición, lo
que significa que ya no pueden moverse por el genoma, copiándose e insertándose, mientras que los que

siguen siendo competentes para la transposición suelen estar asociados con la patogénesis y
normalmente quedan inmovilizados por mecanismos epigenéticos de silenciamiento génico.
Sin embargo, la visión unilateral de los retrotransposones como parásitos de ADN totalmente destructivos o
como “ADN basura” está dando paso a una imagen mucho más compleja: pruebas recientes indican que tres
tipos de retrotranposones conservan la capacidad de retrotransponerse:
➔ LINE-1 o L1: L1 es la clase de elementos transponibles más extendida en mamíferos,
constituyendo 20% del ADN genómico de los mamíferos. Aunque la mayoría de las
secuencias L1 son incompetentes desde el punto de vista de la transposición, 100-150
retrotransposones del genoma humano conservan la capacidad para retrotransponerse y,
de ellos, el 10% se clasifican como altamente activos o calientes.
➔ Los elementos Alu pertenecen a la clase de elementos nucleotídicos cortos intercalados.
Los elementos Alu son una clase de retrotransposones específicos de los primates que
constituyen la clase más prevalente de retrotransposones. Elemento repetitivo en el
OM
genoma humano y que representa 11% del ADN genómico.
➔ Se han identificado aproximadamente 3.000 elementos SVA activos en el genoma
humano, y se cree que son la familia específica de retrotransposones más joven de los
primates.
Consideremos los L-1 incompetentes para la transposición, los elementos Alu y los SVA. Que un
.C
retrotransposón sea incompetente desde el punto de vista de la transposición no significa que no tenga
ningún efecto sobre la transcripción genética. Los elementos transponibles pueden afectar:
1. Un promotor es una región de ADN donde se unen proteínas específicas (factores de
transcripción) para iniciar el proceso de transcripción génica. Hasta ahora se han
DD
identificado L1 transposicionalmente incompetentes que actúan como promotores
alternativos de más de 40 genes humanos codificantes de proteínas. La actividad de un
promotor alternativo puede afectar a la transcripción génica de varias formas, entre ellas
la sobreexpresión: tasas de transcripción génica más elevadas que las que se producirían
con un único promotor, lo que se traduce en mayores niveles de síntesis proteica.
LA
2. Una región reguladora es un segmento de ADN al que se unen preferentemente factores de

transcripción y otras proteínas reguladoras, y los análisis de todo el genoma han
identificado unas 23.000 regiones reguladoras candidatas derivadas de L1
transposicionalmente incompetentes.
3. Los genes humanos suelen contener varias secuencias de ADN que codifican aminoácidos
FI
conocidos como exones.

4. Los L1 incompetentes para la transposición y los elementos Alu pueden funcionar como
sitios de parada, que son regiones de ADN que indican el punto de finalización de la
transcripción de una secuencia de ADN concreta.

5. El ADN se organiza en unidades conocidas como nucleosomas, cada una de las cuales
consiste en un segmento de ADN de 145- 150 pares de bases enrollado alrededor de un
núcleo de proteína histona. Investigaciones recientes indican que los elementos Alu
juegan un papel crítico en el posicionamiento de los nucleosomas, y la configuración de
las histonas juega un papel crítico en la medida en que un gen dado puede ser transcrito.
Por lo tanto, los retrotransposones tienen una influencia clave en la producción transcripcional del
genoma de los mamíferos.
Los L1, los elementos Alu y los SVA competentes desde el punto de vista de la transposición aumentan
continuamente en número en el genoma humano a través de la retrotransposición en la línea germinal.
Algunas inserciones de retrotransposición L1 y Alu nuevas (de novo) en la línea germinal (hereditarias)
se han generado tan recientemente que se encuentran en un solo individuo y se denominan inserciones
de novo privadas.

La capacidad de los elementos transponibles para moverse dentro del genoma les confiere una
propensión intrínseca a afectar a la evolución del genoma mediante la creación de nuevas secuencias y
estructuras de ADN y, en última instancia, a afectar a la evolución de las especies. Los retrotransposones
incompetentes para la transposición, cuyas posiciones están fijadas en el genoma, pueden heredarse,
como otros alelos, según los principios de la herencia mendeliana.
Este no parece ser el caso de los retrotransposones activos. Un modo inusual de herencia de
retrotransposones activos implica la herencia no de ADN, sino de ARN. Los L1 activos muestran una
herencia no mendeliana basada en el ARN.
La retrotransposición somática de novo también se produce postconcepción en las células somáticas del
cigoto. La actividad de los L1 capaces de retrotransponerse está regulada por el epigenoma, que regula la
actividad expresiva de los genes mediante una serie de procesos, uno de los cuales es la metilación del
OM
ADN. Durante la formación de gametos y en la embriogénesis temprana, oleadas cortas de desmetilación
en una región del L1 que sirve como promotor de expresión permite a los L1 escapar al silenciamiento
epigenético, y las investigaciones sugieren que los retrotransposones activados desempeñan un papel
crítico en el desarrollo del cerebro humano.
Las células precursoras neuronales tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de neurona, así
.C
como en otras células del sistema nervioso. Se demostró que las células precursoras neurales humanas,
ya deriven de cerebros fetales o de células madre embrionarias cultivadas, admiten la retrotransposición de
un L1 humano introducido, y las células en las que se introdujeron L1s generaron distintos tipos de neuronas
funcionales.
DD
“El hipocampo parece estar predispuesto a la retrotransposición somática de L1, lo que resulta intrigante dado
que es una fuente principal de neurogénesis adulta”.
Dado que cada evento de retrotransposición que se produce en una célula resulta tanto en un incremento
LA
en el ADN nuclear (ADNn) y en un cambio en la secuencia de ADN, el descubrimiento de 80 nuevas

inserciones de retrotransposones en algunas neuronas, 800 en otras, y más en el cerebro que en otros
tejidos, implica un mosaicismo somático, es decir, la existencia en un mismo individuo de dos o más
genomas distintos.
FI
4.1.1 Ret󰈸󰈡󰉄r󰇽󰈝󰈼po󰈻󰈎󰇸󰈏ón po󰈻󰉄n󰈀󰉃󰇽󰈘.

Durante casi cien años fue un dogma central de la neurociencia que la neurogénesis adulta era
imposible, que los humanos nacían con todas las neuronas cerebrales que llegarían a poseer. En 1992,
este dogma ya había sido superado. A lo largo de la edad adulta se generan continuamente nuevas

neuronas, sobre todo en dos regiones del cerebro: el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular.
Las neuronas recién generadas forman sinapsis y se integran funcionalmente en los circuitos neuronales
existentes. Existen pruebas de que la neurogénesis adulta es importante para la plasticidad sináptica.
El nivel de neurogénesis hipocampal adulta está modulado positiva y negativamente por las condiciones
ambientales, incluido el enriquecimiento ambiental, la actividad física, el estrés y el envejecimiento.
Dado que la actividad de los retrotransposones se ha asociado con la neurogénesis, cabría esperar que los
eventos ambientales conocidos por aumentar la neurogénesis hipocampal aumentaran también la
retrotransposición L1 hipocampal. Esto es precisamente lo que demostró Muotri.: la carrera voluntaria en
roedores duplicó la retrotransposición de L1 en el hipocampo del cerebro de roedores.

Muotri también informó de un aumento de la retrotransposición de L1 no solo en áreas neurogénicas,
sino también en áreas no neurogénicas, como el cerebelo. Este hallazgo indica que correr no sólo aumenta
el número de nuevas inserciones L1 en el cerebro, sino que también activa inserciones L1 silenciadas en otras
regiones cerebrales no neurogénicas.
En los seres humanos, dependiendo de su impacto en el cerebro, la variabilidad del ADN somático
inducida por L1 podría inducir cambios de comportamiento que podrían ayudar al individuo a adaptarse
mejor a entornos cambiantes o, alternativamente, aumentar el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos.
Las diferencias en el estilo de vida, como que un gemelo haga más ejercicio que otro, pueden contribuir
aún más a una heterogeneidad genética neuronal ya existente. “Estos hallazgos desafían la noción del
genoma como una entidad constante con un impacto limitado en la plasticidad neuronal, y desdibujan la
distinción entre efectos genéticos y ambientales en el sistema nervioso”.
OM
4.2. Var󰈎󰇽󰇹i󰈡󰈞󰇵s de󰈗 nú󰈚e󰈹󰈡 de co󰈥󰈎󰇽󰈼.
El polimorfismo de nucleótido único (SNP) es la forma más familiar de variación del ADN. Hasta hace
poco, se pensaba que los SNP eran la forma predominante de variación genómica y que explicaban la
mayor parte de la variación fenotípica normal, así como la anormal, en los fenotipos humanos con un
componente genético. Un reciente e importante avance en la genética molecular humana ha sido el
descubrimiento de la ubicuidad de una variedad de variaciones estructurales (VE) en el ADN (deleciones,
.C
inserciones, duplicaciones e inversiones) así como variantes multisitio más complejas de diversos
tamaños que cambian la arquitectura cromosómica. Ahora es evidente que los genomas humanos
difieren más como consecuencia de la variación estructural que de las diferencias en nucleótidos
DD
individuales (SNP).
Los más estudiados de estas VE son las variaciones submicroscópicas del número de copias (CNV), definidas
como tramos de ADN de al menos 1.000 pares de bases de longitud y que se extienden hasta varios
millones de pares de bases, se eliminan o están presentes en múltiples copias en relación con un genoma
modelo normal.
LA
Muchas CNV descubiertas hasta ahora tienen una frecuencia poblacional superior al 1%, en cuyo caso se
denominan polimorfismos del número de copias. En 2006, Redon construyó un mapa de CNV de primera
generación del genoma humano, mostrando que el 10% del número total de genes del genoma humano,
FI
están englobados por CNV. Dado que el gen nuclear medio tiene una longitud de 27.000-60.000 pares de
bases, muchas de las CNV estaban compuestas por múltiples copias de genes enteros, que en algunos casos
superaban las 12 copias de un único gen, lo que desafía el dogma de que los individuos poseen dos copias
de cada gen en su ADNn.

Las CNV pueden heredarse a través de la línea germinal de la misma forma que los SNP. Las
características únicas de las CNV:
● Comprenden un gran porcentaje de las diferencias genéticas entre humanos y simios, y
parecen ser una importante fuerza impulsora de la evolución, especialmente en la rápida
evolución que se ha producido, y sigue produciéndose, dentro de los linajes humanos y de
los grandes simios.
● Muestran una variación interindividual extremadamente alta: los estudios indican que la
cantidad total de variación de secuencias de ADN que implican CNV entre dos sujetos
normales es en realidad mayor que la de los SNP.
● Esta variación parece ser tanto intraindividual como interindividual. En otras palabras, las
CNV son otra fuente de mosaicismo somático.

Es importante tener en cuenta que las CNVs no son el único tipo de variación estructural común en el
genoma humano. Por lo tanto, es probable que el mosaicismo CNV en sí represente la punta del iceberg
del mosaicismo.
4.3. Ane󰉉󰈥󰈘󰈢idí󰈀.
Los seres humanos poseen 23 pares de cromosomas, de los que cada progenitor aporta un cromosoma de
cada par, condición denominada diploidía. Cualquier variación en el número de cromosomas, ya sea
mayor o menor, suele estar asociada a una patogénesis. Por ejemplo, las trisomías se caracterizan por un
cromosoma de más (el síndrome de Down); las monosomías se caracterizan por la ausencia total o parcial
de un cromosoma (el síndrome de Turner). A pesar de esta asociación con la patogenia, existe un grado
sorprendentemente alto de mosaicismo cromosómico germinal y somático en individuos sanos.
Se estima que entre el 2 y el 5% de los espermatozoides masculinos sanos presentan una u otra forma de
OM
aneuploidía. Aproximadamente el 2,26% de los espermatozoides sanos presentan disomía (los
espermatozoides deberían presentar monosomía). Los estudios han asociado el aumento de la frecuencia
de aneuploidía espermática con diversos factores ambientales, como el aumento del consumo de
cafeína, alcohol, drogas y tabaco; el aumento de la exposición a pesticidas y compuestos endocrinos; y
las infecciones o enfermedades. En ovocitos de hembras sanas, la tasa de aneuploidía es mucho mayor:
la tasa de aneuploidía está entre el 20% y el 25%.
.C
Estimaciones conservadoras recientes sitúan el porcentaje global de células neuronales aneuploides en
el cerebro adulto normal en un 10%, con monosomía, trisomía, tetrasomía, poliploidía y disomía
uniparental, es decir, dos copias de un cromosoma de uno de los progenitores. Esto indica la existencia
DD
de un mosaicismo somático cromosómico generalizado en el cerebro humano.
Esta diversidad cromosómica parece ser el resultado de una alta frecuencia de mutaciones cromosómicas
postcigóticas estocásticas en las células somáticas, por lo que las células neuroprogenitoras de numerosas
regiones del cerebro embrionario presentan defectos de división celular en células normales que dan
LA
lugar a una progenie de células adultas aneuploides.
Las neuronas aneuploides maduras son funcionalmente activas y están integradas en los circuitos
cerebrales, mostrando conexiones axonales distantes. Un resultado probable de esto son las diferencias
de señalización neuronal causadas por una expresión génica alterada, como se ha documentado en
FI
células neuronales de mamíferos. Así, una red compuesta por neuronas diploides y aneuploides mixtas
podría producir propiedades de señalización únicas, distintas de las de una red compuesta
exclusivamente por células diploides. Una vez más, la naturaleza altamente estocástica de la aneuploidía
cromosómica y el mosaicismo cromosómico resultante garantizan que los gemelos MZ tendrán diferencias en
sus cromosomas neuronales y que los hermanos se apartarán de una supuesta posesión del 50% del genoma

nuclear parental. Los gemelos MZ discordantes por aneuploidía se reconocen desde hace varias décadas.
4.4. AD󰈰 Mit󰈡󰇹󰈢󰈞d󰈸i󰈀󰈘.

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares, pequeñas estructuras encerradas en membranas dentro
de la célula, en las que el producto final de la descomposición de la glucosa en las células se procesa para
formar la principal fuente de energía celular, el trifosfato de adenosina (ATP). De ahí que las
mitocondrias suelen caracterizarse como las centrales energéticas de la célula.
Sin embargo, las mitocondrias también desempeñan un papel central en una serie de procesos celulares
y metabólicos críticos, como la proliferación celular; la apoptosis o muerte celular programada (suicidio
celular); la regulación y homeostasis del calcio intracelular, que actúa como una señal intracelular
implicada en numerosos procesos celulares, como la expresión y el metabolismo celular; la fertilización
y el desarrollo embrionario; la reparación del ADN; el envejecimiento; la regulación de la síntesis de
8

hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal, incluidos estrógenos, testosterona y cortisol; la síntesis
de hemo, uno de los componentes de la hemoglobina; y la detoxificación del amoníaco del hígado. Las
mitocondrias también desempeñan un papel fundamental en el cerebro y participan en la regulación de la
función cerebral, incluida la plasticidad sináptica y el tamaño del cerebro.
Las mitocondrias poseen su propio genoma compuesto por ADN mitocondrial (ADNmt), una estructura
circular de ADN de doble cadena situado dentro de la propia mitocondria y separado del genoma más
familiar situado en el núcleo de la célula, es decir, el ADN nuclear (ADNn). El ADN mitocondrial presenta
una serie de propiedades:
❖ No se hereda de forma mendeliana, sino que se hereda de la madre; se transmite
exclusivamente por los ovocitos.
❖ Presenta poliploidía, es decir, numerosas copias múltiples del genoma mitocondrial
completo en una sola célula que se producen en números variables tanto dentro de las
mitocondrias individuales, que poseen de 2 a 10 copias de ADNmt cada una, como en
OM
células individuales, que varían significativamente en la cantidad de mitocondrias, y por
tanto de ADNmt, que contienen, en función del tipo de célula.
❖ Presenta heteroplasmia, es decir, diferencias alélicas entre las múltiples copias de ADNmt
de un mismo individuo, que a menudo se segregan de forma diferencial en distintos
tejidos.
❖ La tasa de mutación del ADNmt está en cualquier lugar de 9 a 25 veces mayor que la del
germinal.
.C
ADNn, y mutaciones se heredan comúnmente tanto somática como a través de la línea
La asociación entre las mutaciones del ADNmt humano y el fenotipo se complica significativamente por las
DD
características duales de la poliploidía y la heteroplasmia. Debido a la heteroplasmia, no todas las copias
del ADNmt mutado existirán en todas las copias del genoma del ADNmt; debido a la poliploidía, el
número de copias del genoma del ADNmt que poseen la mutación variará en las diferentes células y
tejidos del cuerpo y puede segregarse preferentemente en ciertos tipos de tejidos.
LA
En el caso de las enfermedades que se sabe que están asociadas a una mutación del ADNmt, que el
fenotipo se exprese o no depende de si el ADNmt está localizado en determinadas células y tejidos del
cuerpo y, en caso afirmativo, en qué células y tejidos, y de si la cantidad de ADNmt mutado supera un
determinado nivel umbral necesario para la aparición del fenotipo. Dado que los ovocitos de la misma
madre pueden diferir drásticamente en la cantidad de ADNmt que contienen y, del mismo modo, en la
FI
cantidad de ADNmt mutado que contienen, la cantidad de ADNmt que posee cualquier hermano es el
resultado del ovocito materno del que se haya desarrollado, así como de otros procesos estocásticos que
tienen lugar durante la embriogénesis. Por lo tanto, los hermanos no poseerán el 50% del ADNmt de su
madre, y aunque los gemelos MZ se desarrollan a partir de un único ovocito fecundado, el ADNmt se divide

estocásticamente con la primera división celular mitótica.
5. EL EPIGENOMA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP
La epigenética es el estudio de los cambios heredables (germinales y somáticos) en la transcriptibilidad de
los genes y el fenotipo que se producen sin cambios en la secuencia del ADN. En su mayor parte, los genes se
transcriben para producir ARN y proteínas, pero antes de que un gen pueda transcribirse, debe activarse.
Los genes no se autoactivan, y la mera presencia de un gen como parte del genotipo de un individuo no
implica que sea capaz de transcribirse.
Los genes son activados y desactivados por el epigenoma, el complejo sistema regulador bioquímico que
silencia, activa y cambia la actividad transcripcional de los genes sin ningún cambio en la propia
secuencia de ADN. La importancia fenotípica de estos cambios puede ilustrarse considerando el papel del
epigenoma en la diferenciación celular: una célula cardiaca, por ejemplo, difiere de una neurona no por

diferencias en la secuencia o estructura del ADN, sino por diferencias en la programación epigenética
entre los dos tipos celulares.
Las modificaciones epigenéticas del genoma pueden ser estables a lo largo de la vida, pero también
pueden ser sensibles al entorno y cambiar la capacidad de transcripción del genoma en respuesta a las
influencias ambientales. El término epigenómica ambiental hace referencia a la interacción constante
entre el entorno, que incluye factores endógenos (como los niveles hormonales o el estado inmunitario)
y exógenos (como el entorno perinatal), y el epigenoma.
Antes se creía que el ADN participaba principalmente en la transcripción de proteínas, pero en realidad,
el 97-98% de la actividad transcripcional del genoma humano se dedica al ARN no codificante de proteínas.
Los estudios indican que los cambios epigenéticos pueden heredarse tanto a través de la línea germinal
como somática, lo que da lugar a la herencia intergeneracional no genómica de estados epigenéticos.
OM
Antes se creía que la reprogramación epigenética de todo el genoma durante la gametogénesis y la
embriogénesis temprana borraría las modificaciones epigenéticas adquiridas durante la vida del animal
para restaurar la totipotencia del óvulo fecundado (es decir, la capacidad de las células madre fetales de
convertirse en cualquier tipo de célula). Sin embargo, esta reprogramación epigenética no es completa.
Las modificaciones en alelos expresados de forma variable no se borran completamente durante la
gametogénesis y la embriogénesis, mientras que otras marcas epigenéticas se restablecen como parte del
proceso de desarrollo.
.C
La impronta es un proceso epigenético esencial para la normalidad en el que los genes se expresan
preferentemente según el origen del progenitor. Por ejemplo, el alelo materno puede estar altamente
DD
metilado (y efectivamente silenciado), mientras que el alelo paterno está en gran medida sin metilar. Las
disminuciones en la espermatogénesis humana se asocian con defectos de impronta en varios de los
mismos genes que han mostrado patrones de metilación anormales en estudios con vinclozolina.
Esto es especialmente sugestivo dado que en el último siglo se ha documentado un descenso significativo
LA
del recuento de espermatozoides en varones jóvenes y sanos de países industrializados, un hallazgo que puede
explicar en parte un descenso paralelo de las tasas de natalidad. La rapidez de estos cambios sugiere que
los factores ambientales desempeñan un papel importante.
5.1. Epi󰈇󰈩󰈞ét󰈏󰇹a y ge󰈚󰈩󰈘󰈢s mo󰈝󰈡󰇸󰈏gó󰉃i󰇸󰈡s.

FI
Los gemelos monocigóticos presentan diferencias epigenéticas significativas entre gemelos, y estas
diferencias pueden desempeñar un papel importante en las diferencias fenotípicas entre gemelos.
Varios hallazgos “demuestran que el periodo intrauterino es un momento delicado para el establecimiento de

la variabilidad epigenética en los seres humanos, con implicaciones para los efectos del entorno materno,
además de la genética, en el desarrollo del epigenoma del recién nacido y, potencialmente, para la
programación del riesgo de enfermedades posteriores”.
5.2.1. Epi󰈇󰈩󰈞ét󰈏󰇹a co󰈝󰇶󰉉c󰉃󰉊a󰈘 y en󰉃󰈡󰈹n󰈢 pe󰈸󰈎󰈞󰇽ta󰈗.

Varios estudios han demostrado que el entorno perinatal puede programar el epigenoma con consecuencias
conductuales que pueden durar toda la vida. En los mamíferos, la respuesta al estrés implica una compleja
serie de procesos neurológicos, cardiovasculares, respiratorios, gastrointestinales, renales, endocrinos e
inmunológicos. Un componente central de esta respuesta es el eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal
(HPA).
6. IMPLICACIONES PARA LOS ESTUDIOS DE GEMELOS.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

10

Dos precisiones terminológicas preliminares: los fenómenos que he considerado retrotransposones,
CNVs, ADNmt, aneuploidía y epigenética, se denominarán colectivamente con el término neogenoma
(neogenómica, neogenética). El genoma se utilizará para referirse a los distintos genomas
mitocondriales y nucleares que existen (en diferentes formas y cantidades) en las distintas células y
tejidos del cuerpo. En este sentido, se utilizará de forma análoga al término epigenome: las personas no
tienen un único epigenoma, sino diferentes epigenomas en distintas células y tejidos.
Reconsideración de supuestos (volver a página 3):

EH1. Sus genomas difieren en la poliploidía y heteroplasmia de su ADNmt, en el número y localización de
retrotransposiciones, en el número y localización de CNV, en las repeticiones y deleciones de
cromosomas enteros o parciales, y en sus epigenomas. En la medida en que las estimaciones de
heredabilidad dependan de una suposición de identidad genética duradera, no podrán proporcionar
estimaciones fiables. Si los gemelos MZ son discordantes para un rasgo que sí tiene un componente
hereditario en mayor medida que los gemelos DZ, es posible que dicha discordancia sea el resultado de
OM
una discordancia genética. Si los gemelos MZ son concordantes para este rasgo en mayor medida que los
gemelos DZ, esta mayor concordancia no puede atribuirse con seguridad a la concordancia genética, ya
que pueden ser genéticamente discordantes. Además, es importante tener en cuenta que la discordancia
epigenética puede ser tan significativa como la discordancia genética a la hora de considerar la
heredabilidad.
.C
EH2. Los supuestos porcentajes de identidad genética entre gemelos MZ, gemelos DZ y hermanos no
gemelos no son fijos, sino que probablemente sean un objetivo en movimiento. Que un gemelo haga
ejercicio y el otro sea sedentario puede dar lugar a diferencias no sólo en el número de neuronas nuevas
formadas en el hipocampo, sino también en la identidad genética de esas neuronas debido a diferencias
DD
en la retrotransposición L1.
EH3. El neogenoma constituye una clase de agentes hereditarios que no entra en ninguna de las dos
categorías. Todo esto pone en duda la validez de los cálculos de heredabilidad en todos los rasgos,
excepto en una pequeña clase de ellos (los trastornos monogénicos). Sin embargo, lo que esto no pone en
LA
duda es lo siguiente: los gemelos MZ son significativamente más concordantes genéticamente que los
gemelos DZ (y probablemente son los más concordantes en relación con los SNP), y esta mayor
concordancia genética desempeña un papel importante en una amplia gama de concordancias
fenotípicas entre gemelos.
FI
6.1. Tre󰈻 ob󰈑󰈩󰇸󰈏on󰈩󰈻.
PRIMERA OBJECIÓN: BIOMETRÍA FRENTE A GENÉTICA BIOMOLECULAR.

La genética biométrica se ocupa de la cuestión de cómo contribuyen los distintos agentes causales (genes y
entorno) a la variación fenotípica. Por otro lado, la genética biomolecular se ocupa de la cuestión de cómo
contribuyen los distintos agentes causales a la variación fenotípica (o al fenotipo en general); por ejemplo,
¿cuáles son los mecanismos o vías causales físicas concretas genéticas→ bioquímicas→ neurológicas→
conductuales por las que un genotipo concreto contribuye a un fenotipo concreto? Esta distinción
constituye la base de la siguiente objeción: Al considerar las formas en que el neogenoma afecta al
fenotipo, me he estado centrando en la genética biomolecular, algo apropiadamente fuera del ámbito de
la genética biométrica. En efecto, he estado confundiendo distintos niveles de análisis.
Aunque se emplea el análisis estadístico, la genética debe entrar en contacto con el mundo natural en
algún momento. Si no lo hiciera, no tendría nada que decirnos sobre la genética. Los supuestos de los
estudios de heredabilidad son tres puntos de contacto. No son suposiciones sobre la varianza o la
correcta aplicación de los métodos estadísticos; más bien, son suposiciones empíricas contingentes que
11

constituyen la base para la aplicación de esos métodos. Por ejemplo, la suposición de que los gemelos MZ
son genéticamente idénticos (EH1) es una afirmación empírica sobre el mundo natural. La demostración
de por qué el EH1 es inválido implica una consideración de aquellos fenómenos naturales -procesos
neogenómicos- cuya existencia implica la identidad no genética de los gemelos MZ. Esta demostración
debe mostrar también cómo el neogenoma implica la identidad no genética de los gemelos MZ. La
respuesta a esta pregunta de cómo implica una elaboración de las redes causales de las entidades físicas:
los gemelos MZ no son genéticamente idénticos debido a la partición estocástica del ADNmt, la
retrotransposición en la línea germinal y las células somáticas, etc. En otras palabras, requiere una
consideración detallada de la genética biomolecular.
Algunos fenómenos neogenómicos de la línea germinal se transmiten según los principios de la herencia
mendeliana, por ejemplo, las CNV de línea germinal fijas, las inserciones de retrotransposones fijas en el
genoma; otros no, por ejemplo, el ADNmt, la retrotransposición de línea germinal, las marcas
epigenéticas transmitidas intergeneracionalmente y los miARN. ¿Por qué? ¿Cómo lo sabemos? No por una
OM
cuestión de la genética cuantitativa tradicional. Lo sabemos gracias a años de investigación en genética
molecular, bioquímica y biología, y a experimentos con microorganismos, plantas y animales, es decir,
gracias a la genética biomolecular.
SEGUNDA OBJECIÓN: HEREDABILIDAD SUBESTIMADA.
.C
En todo caso, la discordancia genética entre gemelos MZ implica que se ha subestimado la heredabilidad
del fenotipo. Esta objeción presupone lo que puede llamarse el principio de atribución causal: las
concordancias fenotípicas de los gemelos MZ no atribuibles a un entorno compartido son atribuibles a
DD
alelos compartidos. Y esto, a su vez, depende, en primer lugar, de la suposición de que los alelos que son
iguales se comportarán de la misma manera, es decir, la suposición de los estudios de asociación génica
(EAG); y en segundo lugar, de que todas las causas de variación fenotípica que afectan al comportamiento
humano pueden dividirse entre variación genética (G) y variación ambiental (E), o la interacción de
ambas (G x A), es decir, la suposición EH2.
LA
EH2 no es válida. Sin embargo, podría argumentarse que, en la medida en que la neogenética es una
causa de discordancia fenotípica entre gemelos, EH2 sigue siendo relevante, es decir, sigue habiendo dos
posibles causas de concordancia fenotípica: los genes y el entorno.
El epigenoma, sin embargo, puede ser una causa no genómica de concordancia fenotípica y discordancia
FI
fenotípica; los estudios han demostrado que la discordancia en los patrones de metilación es mayor entre
pares de gemelos DZ que entre pares de gemelos MZ. Los estudios han demostrado que, en sujetos
humanos sanos, la mayoría de los espermatozoides de un mismo individuo presentan perfiles de
metilación del ADN diferentes.

Cada vez hay más pruebas de que los elementos epigenéticos hereditarios, que no se transmiten de forma
mendeliana, pueden ser un componente importante de la variabilidad fenotípica.
TERCERA OBJECIÓN: EFECTOS MEDIOS SIMILARES.

Si el neógenoma afecta en la misma medida a los fenotipos de los gemelos MZ, los gemelos DZ y los
hermanos, el resultado serán diferencias (o similitudes) fenotípicas medias similares. En otras palabras,
la supuesta relación de identidad genética entre gemelos MZ y DZ y entre hermanos se mantendrá, de media,
a lo largo del tiempo.
En primer lugar, no hay razón para suponer que estas proporciones se conservan porque no hay razón
para suponer que alguna vez existieron. En segundo lugar, en la medida en que los fenómenos
neogenéticos parecen producirse a un ritmo elevado durante la embriogénesis, las diferencias en el
12

entorno intrauterino podrían influir de manera diferencial en la forma en que el neogenome influye en
los fenotipos de los gemelos MZ frente a los DZ.
7. EL ENTORNO MATERNO (EFECTOS MATERNOS 1).PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

Está bien establecido que el entorno prenatal puede tener profundas influencias en el desarrollo con
consecuencias metabólicas y neurológicas a largo plazo. El entorno materno comienza antes de la
concepción (durante la formación del ovocito), y los efectos de este entorno comienzan en la concepción.
El desarrollo embrionario temprano no está controlado principalmente por el genoma del embrión, sino
por los productos de los genes maternos depositados en el ovocito durante la ovogénesis. Las primeras
decisiones fundamentales sobre el destino de las células cigóticas están controladas por factores del
citoplasma ovocitario (y es difícil imaginar un entorno de mayor importancia para el desarrollo que el
que determina el destino celular). Esta fase temprana del desarrollo se denomina control citoplasmático
materno.
OM
Durante la programación prenatal, la adversidad ambiental se transmite al feto y actúa sobre tejidos
específicos durante periodos críticos del desarrollo, modificando sus trayectorias evolutivas.
El estrés materno durante el embarazo (estrés prenatal) se ha asociado en estudios con animales con
niveles anormalmente altos de cortisol en la sangre del feto, lo que altera el desarrollo de las neuronas en el
.C
cerebro y conduce a muchos de los mismos efectos morfológicos y comportamientos que se observan en una
nutrición materna prenatal subóptima, incluyendo un neurodesarrollo comprometido de por vida, una
mayor reactividad al estrés y un aumento del comportamiento temeroso o ansioso.
DD
En humanos, el estrés prenatal se ha asociado a una amplia gama de resultados adversos en el desarrollo y a
numerosos trastornos cognitivos y conductuales, incluido el autismo, depresión, TDAH, esquizofrenia,
dificultades de aprendizaje y deterioro cognitivo.
7.1. Ne󰈡g󰇵󰈝é󰉄ic󰈀 y es󰉃󰈹és p󰈸e󰈞󰈀t󰇽󰈗.

LA
La programación epigenética por el entorno materno prenatal es un mecanismo importante en estos

cambios fenotípicos, que implica procesos similares a los implicados en la reprogramación epigenética
postnatal por el entorno materno.
En modelos animales, la exposición a un estrés crónico variable durante el primer trimestre se asocia con
FI
la hipermetilación de la proteína GR en el hipotálamo, una menor metilación del promotor de CRF en la

amígdala, una mayor reactividad HPA medida por los niveles de corticosterona inducidos por el estrés y un
aumento de los comportamientos asociados al estrés y la anhedonia. El estrés prenatal también se ha
asociado con cambios significativos en miARN específicos en el cerebro de la descendencia masculina y

con una reducción de la distancia anogenital y del peso de los testículos adultos, lo que concuerda con
una menor exposición a la testosterona en el útero.
Es probable que otros fenómenos neogenéticos estén implicados en la programación materna en

entornos prenatales estresantes. Por ejemplo, en ratas, se ha demostrado que el estrés prenatal está
asociado con un aumento del daño oxidativo del ADNmt en las células madre neurales fetales, lo que
provoca cambios en su diferenciación en distintas clases de neuronas en el hipocampo. Por lo tanto, la
dieta y el estrés maternos podrían afectar a la activación de elementos transponibles a través de la
reprogramación del epigenoma embrionario.
7.2. Los ge󰈚󰈩󰈘󰈢s y el en󰉃󰈡󰈹n󰈢 p󰈸e󰈞󰈀t󰇽󰈗.

7.2.1. Gem󰈩󰈗󰈢󰈼 f󰈸e󰈞t󰈩 a hi󰈑󰈡󰈼 úni󰇹󰈡󰈼. El entorno prenatal de los gemelos es más estresante que el de
los hijos únicos. La tasa de mortalidad de los gemelos es cuatro veces superior a la de los únicos, y seis
13

veces mayor en el caso de los trillizos. Los gemelos tienen siete veces más probabilidades de morir en el
primer mes de vida que los hijos únicos. La principal razón es el nacimiento prematuro y muy prematuro,
que provoca un peso bajo y muy bajo al nacer. En los hijos únicos, el riesgo de enfermedad infantil y
adulta está inversamente relacionado con el peso al nacer en todo el espectro de peso al nacer, y el peso
extremadamente bajo al nacer se asocia con peores resultados neuroconductuales y cognitivos. Aunque el
bajo peso al nacer es una consecuencia de la prematuridad, los gemelos también presentan un menor
peso gestacional al nacer en el útero en relación con los únicos a partir del tercer trimestre. Una causa
probable del bajo peso gestacional es la restricción adaptativa del crecimiento, en la que el entorno
restringido en el útero provoca una regulación a la baja del crecimiento de los fetos múltiples al principio
de la gestación.
El nacimiento prematuro se asocia al estrés materno, al igual que la edad gestacional al nacer. Una de las
razones del mayor nivel de prematuridad entre los gemelos es el efecto que un embarazo gemelar tiene
sobre la madre; en otras palabras, un embarazo gemelar es una causa de estrés fisiológico materno.
OM
Las madres de embarazos gemelares también tienen el doble de probabilidades de desarrollar diabetes
gestacional, que se asocia a un mayor riesgo de muerte neonatal y mortinatalidad y a un mayor riesgo
de que la descendencia desarrolle diabetes en etapas posteriores de la vida.
Los gemelos no sólo corren un mayor riesgo de padecer trastornos congénitos, sino también retrasos en
.C
el lenguaje. Por ejemplo, desde principios del siglo pasado, numerosos estudios han documentado tasas
más lentas de desarrollo del lenguaje en gemelos en comparación con los univitelinos.
7.2.2. Gem󰈩󰈗󰈢󰈼 mo󰈝󰈡󰇸󰈏gó󰉃i󰇸󰈡s f󰈸e󰈞t󰈩 a di󰇹󰈎󰈈ót󰈏󰇹o󰈼. ¿Están los gemelos MZ y DZ expuestos, por término
DD
medio, a los mismos niveles de estrés prenatal? No, y gran parte de esta diferencia se debe a la corionicidad.
La gemelación monocigótica se produce cuando un único óvulo fecundado da lugar a dos embriones
distintos. Los distintos patrones de vasos sanguíneos que conectan a los gemelos MC suelen provocar que
reciban un aporte sanguíneo desigual en el útero, lo que se traduce en tasas de crecimiento desiguales.
LA
“Está bien aceptado que las gestaciones gemelares monocoriónicas (un subconjunto del fenómeno de
gemelos monocigóticos) conllevan un riesgo perinatal significativamente mayor en comparación con las
dicoriónicas”.
FI
La corionicidad es uno de los principales factores de mortalidad perinatal en gemelos: los gemelos
monocoriónicos tienen una tasa de pérdida seis veces mayor antes de las 24 semanas de gestación y dos a
tres veces más riesgo de mortinatos (nacimientos sin vida) y muertes neonatales tempranas en
comparación con los gemelos MC.

“Los embarazos gemelares monocoriónicos presentan un alto riesgo de resultados fetales y neonatales
adversos. La corionicidad de un embarazo gemelar puede diagnosticarse con un alto grado de precisión
mediante ecografía en el primer y segundo trimestre del embarazo. No diagnosticar un embarazo
gemelar monocoriónico es una atención deficiente, ya que la identificación es necesaria para planificar
una vigilancia intensiva de las complicaciones a lo largo del embarazo.”
El entorno prenatal de los gemelos MZ es significativamente más estresante que el de los gemelos DZ, en
gran parte debido a diferencias en la corionicidad. En la medida en que el entorno prenatal de los gemelos
MC-MZ da lugar a un peso desigual al nacer, es una causa clara de discordancia fenotípica.
Sin embargo, los efectos del entorno materno no pueden clasificarse simplemente como productores de
discordancia. Esto se debe a que el entorno prenatal puede ser una causa de concordancia fenotípica para
los gemelos MZ en la medida en que es más probable que estén expuestos a las formas de programación
14

prenatal y que muestren los fenotipos correlativos que se asocian con mayores niveles de estrés prenatal.
Además, la neogenética parece desempeñar un papel significativo en la programación prenatal.
Si el neogenoma afecta a los gemelos MZ, a los gemelos DZ y a los hermanos en la misma medida, el
resultado serán diferencias neogenómicas medias similares (o similitudes medias), lo que preservaría
efectivamente las presuntas proporciones de identidad genética. Si el entorno prenatal de los gemelos
MZ es en promedio más estresante que el de los gemelos DZ, y el entorno de los gemelos DZ más
estresante que el de los univitelinos, y si la neogenómica desempeña un papel en la traducción de estas
diferencias ambientales en variación fenotípica, no esperaríamos que las diferencias fenotípicas (o
similitudes) inducidas por el neogenoma fueran las mismas entre los gemelos MZ, los gemelos DZ y los
univitelinos.
Varios estudios apuntan a la significancia de las variaciones en el entorno prenatal -y la neogenómica

prenatal- en la influencia de los fenotipos gemelares. Aunque siempre es posible que las mayores tasas
OM
de concordancia entre gemelos MZ frente a DZ y univitelinos se deban a una mayor concordancia
genética, también es posible que se deban a una mayor concordancia ambiental prenatal.
Esto tiene otras tres implicaciones importantes para los estudios de heredabilidad. En primer lugar, en la
medida en que tanto los gemelos MZ como los DZ experimentan entornos prenatales más estresantes
que los de los univitelinos, se cuestiona la generalizabilidad de los estudios de gemelos. En segundo
.C
lugar, en la medida en que el entorno prenatal de los gemelos MZ (y de los gemelos MC-MZ en
particular) puede ser significativamente más estresante que el de los gemelos DZ, y por tanto causa de
una mayor concordancia fenotípica relacionada con el estrés, la suposición de un entorno igual no se
mantendrá en relación con los fenotipos conductuales potencialmente asociados con el estrés prenatal.
DD
En tercer lugar, los estudios de gemelos criados por separado pretenden eliminar los posibles efectos de
confusión debidos a un entorno compartido, pero no pueden eliminar los posibles efectos de confusión
de un ambiente prenatal compartido. Esto también se aplica a los hijos únicos, ya que los hijos únicos
adoptados han experimentado el entorno prenatal de sus madres biológicas.
LA
8. IMPLICACIONES PARA LOS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

Reconsideremos tres supuestos de los estudios de asociación (EAG) (volver a página 3):
EAG1. Las personas no tienen un ADN idéntico en todas las células y tejidos de su cuerpo
debido al mosaicismo somático generalizado.
FI
EAG2. La presencia de un alelo concreto no implica que sea capaz de transcribirse de la

forma asociada a ese alelo, porque puede estar silenciado epigenéticamente. La hipotética
relación causal entre el alelo y el fenotipo suele expresarse en términos de diferencias
alélicas en la eficiencia o expresión transcripcional. Es posible hablar de grados de
transcribibilidad, asociando una mayor metilación con una menor transcribibilidad y una

menor metilación con una mayor transcribibilidad.

EAG3. Los alelos específicos no están codificados para la producción de proteínas o
moléculas de ARN específicas por una razón que aún no se ha examinado. Un solo gen
puede codificar múltiples proteínas, algo que se estima que ocurre en el 90% de todos los
genes humanos.
8.1. Mul󰉃󰈎󰇿󰇽c󰉃o󰈹󰈎󰇽li󰈻󰈛󰈡.
La mayoría de los rasgos humanos con un componente genético son multifacéticos (o complejos), es
decir, poligénicos, e implican los productos bioquímicos de cientos e incluso miles de genes que
interactúan entre sí y con el entorno de forma compleja. La epistasis generalizada, la pleiotropía, el
epigenoma, los retrotransposones, los CNV, la aneuploidía, el ADNmt y el splicing alternativo hacen que
estos rasgos sean aún más complejos.
15

Ejemplo: La estatura es un rasgo altamente hereditario, el 80% de la variación de la estatura en una
población dada es atribuible a factores genéticos. Un nuevo estudio que incluyó exploraciones completas
del genoma de más de 180.000 individuos identificó 180 regiones genómicas que influyen en la estatura
adulta. Sin embargo, las variantes de estos 180 genes solo explican el 10% de la variación fenotípica
heredable de la estatura en una población determinada. Según las estimaciones actuales, se necesitan
entre 1.485 y más de 7.244 polimorfismos para explicar el 45% de la varianza de la estatura.
Teniendo esto en cuenta, no esperaríamos encontrar entre las variantes génicas comunes efectos génicos
únicos que confieran un cociente de probabilidades suficientemente alto para predecir un fenotipo: si un
polimorfismo común confiriera una alta razón de probabilidades, tendría que ser el principal
contribuyente a la prevalencia global del fenotipo. El descubrimiento de que muchos genes de efecto
pequeño contribuyen a rasgos que se sabe que son altamente heredables (como la altura) ayuda a
explicar el llamado problema de la herencia perdida. Esto se refiere al hecho de que se han identificado
muy pocos genes que estén asociados de forma fiable con fenotipos complejos. En palabras de Conrad,
OM
hasta la fecha, los GWAS han dejado un “vacío de heredabilidad”. La retrotransposición, los CNV, la
aneuploidía, el ADNmt y el epigenoma contribuyen sin duda a la falta de heredabilidad. Sin embargo, es poco
probable que la metilación en un único gen, o una única CNV, o una única inserción de retrotransposón
sea el principal contribuyente genético a un rasgo complejo más que un SNP.
Es probable que estos fenómenos también formen parte de la respuesta a otra ausencia de correlación: la
.C
que existe entre la complejidad fenotípica humana y el tamaño del genoma (por ejemplo, el ser humano
posee menos genes que el maíz). Esta falta de correlación se conoce como la paradoja C.
8.1.1. Mon󰈡󰈇é󰈞󰈏co󰈻.
DD
Existen, por supuesto, excepciones a lo que podría denominarse el carácter no predictivo de los SNP. El
ejemplo más obvio no son los SNP, sino las mutaciones asociadas a los llamados trastornos
monogénicos. Sin embargo, incluso en los trastornos monogénicos completamente penetrantes, que
son el paradigma de la herencia mendeliana, las cosas están resultando mucho más complicadas de lo
LA
que se pensaba. Por ejemplo, hasta ahora se han identificado más de 1400 mutaciones diferentes en el
gen CFTR que pueden causar fibrosis quística, un trastorno recesivo, y se han asociado diferentes
mutaciones con diferencias en el fenotipo de la enfermedad. Y lo que es más importante, incluso cuando
dos individuos tienen la misma mutación para el mismo trastorno monogénico completamente
penetrante, suele ser extremadamente difícil predecir el fenotipo basándose únicamente en el genotipo.
FI
“Un niño afroamericano con anemia falciforme sufre un derrame cerebral devastador; un soldado
afroamericano se sorprende cuando le informan de que tiene anemia falciforme. Ambos son homocigotos para
la misma mutación. Una mujer judía asquenazí con enfermedad de Gaucher tiene un bazo enorme y
trombocitopenia grave; su hermano mayor, homocigoto para la misma mutación, tiene un bazo apenas

palpable en un examen rutinario tip.... Estos hermanos deben ser portadores de los mismos dos alelos que
producen la enfermedad. Con el advenimiento del análisis de secuencias de genes, se ha llegado a apreciar
mejor la gran magnitud de la variación fenotipo en pacientes con el mismo genotipo, pero la comprensión de
por qué se produce sigue siendo escasa.”
Lo que esto indica es que los fenotipos de los trastornos monogenéticos son en realidad rasgos
complejos, influidos por múltiples factores genéticos, epigenéticos y ambientales: “La realidad de la
genética molecular es que, para muchas enfermedades, sólo un subconjunto de mutaciones predice con
fiabilidad el fenotipo. Esta falta de correlación entre genotipo y fenotipo en muchos trastornos
mendelianos nos muestra que la clínica no es la misma. Los fenotipos de los trastornos mendelianos
"simples" son rasgos complejos.”
16

No obstante, los trastornos monogénicos completamente penetrantes implican que dos individuos con la
misma mutación padecerán la enfermedad, aunque presenten diferencias fenotípicas significativas.
Existen excepciones al carácter no predictivo de los SNP en relación con los rasgos poligénicos, en el
sentido de que la asociación entre un polimorfismo y un rasgo complejo parece reproducirse con
fiabilidad, y la asociación es de tal magnitud que el polimorfismo puede considerarse un factor de riesgo.
9. PLASTICIDAD FENOTÍPICA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP
La incapacidad de predecir fenotipos complejos basándose únicamente en el genotipo es precisamente lo que
cabría esperar de un organismo dotado de cierto grado de plasticidad fenotípica. La plasticidad fenotípica
puede definirse como la capacidad de un organismo de cambiar de fenotipo en respuesta a su entorno. Esto
incluye la posibilidad de modificar las trayectorias de desarrollo en respuesta a señales ambientales
específicas, y la capacidad de un organismo individual de cambiar su estado fenotípico o actividad en
respuesta a variaciones en las condiciones ambientales.
OM
La biología evolutiva moderna refleja la idea de que la adaptación no se limita al proceso de selección
natural, sino que incluye la adaptación del organismo individual a su nicho ecológico. La descendencia no
hereda simplemente genes de sus progenitores, sino también un entorno. La plasticidad del desarrollo
evolucionó porque es adaptativa y promueve la idoneidad darwiniana al mejorar la supervivencia y el
éxito reproductivo mediante el uso de señales ambientales para optimizar la estrategia vital.
.C
9.1. Efe󰇹󰉄󰈡s ma󰉃󰈩󰈹n󰈢󰈻 I󰈾.
La plasticidad fenotípica adaptativa es evidente en plantas, invertebrados, anfibios, reptiles, ciénagas,
DD
aves y mamíferos. Lo que une a casi todas las especies es la centralidad de los efectos maternos -o
programación materna- como mecanismo de plasticidad fenotípica.
Los efectos maternos son los efectos del fenotipo de la madre sobre el fenotipo de la descendencia y se
distinguen de los efectos genéticos directos, es decir, el efecto fenotípico sobre la descendencia de
heredar los genes maternos. La plasticidad conductual de la progenie permite a la madre ajustar el
LA
fenotipo de la progenie en respuesta al entorno en el que vive y, al hacerlo, le transmite información sobre
el entorno en el que vivirá. Si los ajustes de la madre al entorno son adaptativos, y si el entorno es estable a
través de las generaciones, es decir, si las señales del entorno de la madre son un buen predictor del
entorno en el que se encontrarán las crías, entonces los ajustes fenotípicos de las crías son adaptativos.
Un alto grado de plasticidad fenotípica también puede implicar que a veces los efectos maternos pueden
FI
ser inadaptativos. Por ejemplo, si el entorno cambia en aspectos relevantes, las modificaciones maternas
del fenotipo de la descendencia pueden ser desadaptativas. Por lo tanto, los efectos maternos también
pueden proporcionar un mecanismo por el cual los rasgos fenotípicos inadaptados se transmiten de
generación en generación.

Las adversidades durante el desarrollo perinatal pueden pronosticar un mayor nivel de exigencia en el
entorno que ocupará la cría. En tales condiciones, lo mejor que puede hacer el animal es mejorar su
comportamiento (por ejemplo, vigilancia, miedo) y su respuesta endocrina al estrés. Estas respuestas
promueven la detección de amenazas potenciales, el aprendizaje de la evitación y las respuestas
metabólicas/cardiovasculares que son esenciales bajo las mayores demandas del factor estresante.
Dado que los entornos adversos se caracterizan por riesgos elevados e inevitables y, por tanto, una mayor
mortalidad, la inversión de los padres en la calidad de la descendencia puede ser inútil. Tales condiciones
favorecen un cambio en la inversión reproductiva hacia la cantidad. Por el contrario, las condiciones
ambientales más favorables favorecen una mayor inversión en la descendencia individual a costa del
apareamiento, ya que la calidad de la descendencia predice el éxito de la competencia por los recursos
disponibles y la aptitud reproductiva.
17

9.2. ¿Ex󰇹e󰈦c󰈎󰈢󰈝a󰈘󰈎s󰈚󰈢 hu󰈚󰈀󰈞󰈢?
Basándose en varios estudios muy influyentes sobre gemelos criados por separado realizados en la
década de 1980, los investigadores llegaron a la conclusión de que, en lo que respecta a las concordancias
conductuales, el entorno de crianza compartido tiene un efecto estadísticamente indistinguible de cero. Los
factores genéticos eran casi totalmente responsables de las concordancias de comportamiento. En
cambio, las influencias del entorno de cría fueron en gran medida causa de discordancia (no fueron
compartidas). Esta ausencia de influencia ambiental compartida llevó a algunos genetistas conductuales
a concluir que, en la medida en que los padres influyen en los resultados de los hijos, lo hacen a un nivel
específico del niño, y no de toda la familia.
Sin embargo, no se afirma que todas las influencias ambientales no sean compartidas, sino que “la
mayor parte de la influencia ambiental en la mayoría de los rasgos no es compartida”. Aunque, como han
señalado los propios genetistas de la conducta, este hallazgo cuestiona la validez de una gran cantidad de
OM
investigaciones psicológicas, sin embargo, ha sido ampliamente aceptada. Los efectos maternos,
prenatales y postnatales, son efectos fenotípicos que producen concordancia; o en el lenguaje de la
genética del comportamiento, son efectos ambientales compartidos. “Los efectos parentales conducen al
parecido entre padres e hijos, que puede ser adaptativo si los descendientes encuentran características
sociales y ambientales similares cuando son adultos”.
Si fuera cierto que no hubiera (o que hubiera un mínimo) de efectos maternos sobre el comportamiento
.C
de las crías humanas, entonces los humanos serían realmente excepcionales entre todos los taxones
animales. Lo que esto implicaría es que los humanos poseyeran menos plasticidad fenotípica conductual,
que fueran menos capaces de ser moldeados conductualmente por efectos maternos, que los roedores.
DD
Cualquier suposición de ausencia de efectos maternos, tanto prenatales como postnatales, parece
doblemente contraintuitiva, dado que los efectos maternos parecen desempeñar un papel más
importante en la dinámica evolutiva y la adaptación de los mamíferos que en cualquier otro taxón
animal.
LA
Como mamíferos, los seres humanos tienen asociaciones maternas prolongadas e íntimas, tanto
prenatales como postnatales, que duran muchos años. Sin embargo, en ausencia de efectos maternales,
¿para qué sirve este compromiso, que implica un enorme gasto de tiempo y energía maternos? Igual de
apremiante es la cuestión de qué posible ventaja adaptativa podría suponer para la especie humana
carecer de la plasticidad necesaria para adaptarse conductualmente a los efectos maternos y satisfacer
FI
mejor las demandas de su entorno, cuando esa carencia es claramente desadaptativa.
Para ver hasta qué punto es desadaptativa, consideremos un ejemplo: una presa vive en un entorno muy
peligroso acosada por numerosos depredadores. Tiene altos niveles de corticosterona circulante y su
comportamiento muestra reacciones exacerbadas al estrés. Dedica menos tiempo a los cuidados

maternos y más a la vigilancia contra los depredadores. Dado que los efectos maternos son mínimos, sus
crías, tras el destete, muestran respuestas modestas al estrés y niveles moderados de miedo. No tardan
en ser devoradas.
10. POSTEGENÓMICA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPpppppp
Una de las principales conclusiones teóricas que se desprenden del creciente campo de la biología de
sistemas es que la causalidad en los sistemas biológicos discurre en ambas direcciones: hacia arriba desde el
nivel molecular (que incluye el genoma) y hacia abajo desde todos los demás niveles: celular, tisular, orgánico
y entorno externo. Hay bucles de retroalimentación entre los diferentes niveles, y el desarrollo de
herramientas matemáticas y computacionales para hacer frente a estos múltiples niveles de causalidad
es un reto importante. No hay un nivel privilegiado o de control. El ADN ya no es el único portador de
información.
18

Para fenotipos de cualquier grado de complejidad, el ADN no contiene un programa genético
determinado a partir del cual podamos predecir el fenotipo. Si el ADN fuera el único portador de
información relevante para la formación de fenotipos y contuviera un programa genético
suficientemente determinado como para que sólo leyéndolo pudiéramos predecir el fenotipo, entonces
los humanos (y todos los demás organismos) carecerían en gran medida de plasticidad fenotípica. La
plasticidad fenotípica es una de las claves de la adaptación y la supervivencia de las especies. El genoma no es
el único agente biológico de heredabilidad ni el único portador de información, es más bien un
componente integral de un proceso multinivel extremadamente complejo, integrado e interactivo.
Los estudios de asociación génica, especialmente con los avances que permitirán la secuenciación
paralela de múltiples tejidos simultáneamente y la búsqueda simultánea de múltiples marcadores
genéticos (SNP, CNV e inserciones de transposones), son prometedores para la investigación futura.
Sin embargo, desde una perspectiva postgenómica, el supuesto operativo debería ser que, en la mayoría de
OM
los casos, el genotipo por sí solo no predecirá el fenotipo. Incluso cuando se han encontrado correlaciones
que parecen estadísticamente significativas, siempre deben considerarse dentro de un contexto de
investigación más amplio e, idealmente, combinarse con otros niveles de análisis. Estos incluyen el
análisis global y específico de tejido del perfil de metilación y miARN, así como el análisis de los niveles
de ARNm y proteínas.
.C
Desde la perspectiva postgenómica, el entorno es tan portador de información como la secuencia de ADN,
tanto para dar forma al fenotipo como para intentar predecirlo. La biología del desarrollo y el concepto
de plasticidad fenotípica deben informar cualquier búsqueda de predictores del comportamiento, y los
dominios y mecanismos de plasticidad conocidos deben formar parte de toda investigación. Esto
DD
empieza, naturalmente, por el entorno fetal. Por lo tanto, los investigadores deben examinar no sólo el
genoma de los padres, sino también el comportamiento de la madre durante el embarazo y el parto: su
alimentación, niveles de estrés, estilo de vida, modo de interacción con la descendencia, niveles de
atención materna, comportamiento durante la lactancia, etcétera.
LA
Por último, una de las ideas clave que surgen de la reorientación de la biología del desarrollo como eje
central de la teoría evolutiva es que el desarrollo no se produce simplemente en el útero materno, sino en un
nicho ecológico. El entorno ecológico de la madre influye en el entorno perinatal. Por lo tanto, también
necesitamos incorporar a una síntesis ampliada una comprensión de los factores ecológicos más
amplios: el estatus socioeconómico, las toxinas ambientales, la provisión de atención sanitaria e incluso
FI
el clima y los ciclos de luz y día, todos los cuales también pueden moldear el fenotipo. En la teoría
evolutiva contemporánea, una ambiciosa síntesis de todas estas fuerzas se ha plasmado en un área de
investigación denominada biología ecológica del desarrollo.

La forma en que funciona el epigenoma es altamente estocástica: “Los promotores de genes pueden
estar en varios estados epigenéticos y sufrir interacciones con muchas moléculas de una manera
altamente tran-sintética, probabilística y combinatoria, lo que resulta en una dinámica global compleja
como se ha observado experimentalmente”.
Que los procesos altamente estocásticos, como la reprogramación epigenética, la retrotransposición, el

mosaicismo somático cromosómico y las CNV, parezcan ser especialmente prevalentes en el cerebro
humano no es probablemente un accidente evolutivo. Se cree que las CNV han sido una fuerza motriz en
la rápida evolución de los grandes simios a los humanos; los elementos Alu, que utilizan los productos de
los retrotransposones para transponerse, son exclusivos de simios y humanos; y la capacidad de los
elementos transponibles para moverse dentro de los genomas les confiere una propensión intrínseca a
afectar a la evolución del genoma. Los mismos procesos estocásticos que permiten una mutación rápida
también pueden permitir una evolución rápida.
19

AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAElementos transponibles “genes saltarines”.AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
¿QUÉ SON? Son secuencias de ADN móviles repetitivas “genes saltarines”.
SUBTIPOS.
1. Transposones de clase I.
2. Retrotransposones.
LUGAR DE OCURRENCIA. Genoma cromosomas.
TRANSMISIÓN POR HERENCIA GENÉTICA. L1 competentes: no mendeliana, por ARN.

L1 no competentes: herencia mendeliana.
RELACIÓN CON EL DESARROLLO. Se producen en células germinales (inserciones de novo privadas) y células somáticas.
IMPLICANCIA PARA EL MOSAIQUISMO. Sí, inserción somática, L1 participa en el desarrollo cerebral y neurogénesis hipocampal.
FI
IMPLICACIONES FUNCIONALES. Afecta la transcripción génica de diversos modos: afectando regiones promotoras, reguladoras, de parada, intrones –exones y la
organización de nucleosomas.
IMPLICANCIA GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO. Síndrome de Rett ( proteína MeCP2).

LA
Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X.
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAVARIACIONES DEL NÚMERO DE COPIAS (CNV).AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

¿QUÉ SON? Son las variaciones estructurales del ADN más comunes, segmentos repetitivos de ADN. Aparecen en las divisiones mitóticas de células
madre embrionarias. Son fuente de variaciones interespecies, interindiviudal e intraindividual. Fuerza de la evolución.
DD
SUBTIPOS. Inserciones o deleciones que generan ganancia o perdida de millones de pdb que se eliminan o están presentes en relación con un
genoma normal.
LUGAR DE OCURRENCIA. Genoma cromosomas, son mutaciones de alta frecuencia que a veces involucran genes estructurales.

.C
TRANSMISIÓN POR HERENCIA GENÉTICA. Se heredan en la línea germinal pero tienen altas tasas de mutación (de novo) que aparecen también en células somáticas.
RELACIÓN CON EL DESARROLLO. Ocurren en divisiones mitóticas de células madres embrionarias durante la embriogénesis.
IMPLICANCIA PARA EL MOSAIQUISMO. Si, generan variabilidad genética somática de gran impacto. Causa de discordancia entre gemelos MZ (10%) .
OM
IMPLICACIONES FUNCIONALES. Afecta la transcripción simultánea de varios genes involucrados en la región de copia variable.
Afectan la expresión de genes vecinos y/o a distancia. Genera diferencias entre especies, simios vs hombre y fuente de mosaiquismo
somático. Estas inserciones aumentan la expresión de genes que tienen en copia e interrumpen la expresión de otros.
IMPLICANCIA GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO. Autismo, esquizofrenia, TDAH, otras enfermedades.
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAaneuploidías.AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

¿QUÉ SON? Son las variaciones en el número de cromosomas.
SUBTIPOS. Más frecuentes: Trisomías, tres cromosomas y monosomía: un cromosoma.
LUGAR DE OCURRENCIA. 2-5% espermatozoides y 20-25% de los óvulos presentan aneuploidía. Son aneuploidías de células germinales pero no se las considera
heredadas. También aneuploidías en células somáticas, 10% de aneuploidías en neuronas.
TRANSMISIÓN POR HERENCIA GENÉTICA. No se heredan por la línea germinal.

FI
RELACIÓN CON EL DESARROLLO. Ocurren en divisiones meióticas y mitóticas de células madres embrionarias o somáticas. Error en la separación de cromosomas
durante la división celular.
IMPLICANCIA PARA EL MOSAIQUISMO. Si, generan variabilidad genética y mosaiquismo. Intersujeto e intrasujeto. Contribuyen a la discordancia de gemelos MZ.
LA
IMPLICACIONES FUNCIONALES. El cerebro es propenso a presentar células aneuploides que son funcionalmente activas e integradas a circuitos neuronales.
IMPLICANCIA GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO. En general afectan el funcionamiento cognitivo.

● Esquizofrenia: doble de aneuploidía en el cromosoma 1 en cerebro.
● Alzheimer: aumento aneuploidía cromosoma 21.
● Síndrome de Down: trisomía 21.
DD
● Síndrome de Edward trisomía 18.
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAADN MITOCONDRIAL (ADNmt)AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

¿QUÉ SON?
.C
Las mitocondrias son organelas intracelulares poseen su propio genoma compuesto por ADN de estructura circular de doble cadena
separado del ADN nuclear (ADNn). Mutaciones: 10% más frecuentes que en el ADNn.
SUBTIPOS. Propiedades del ADNmt:

Poliploidía: numerosas copias del genoma mitocondrial en una sola célula.
Heteroplasmia: diferencias alélicas entre las múltiples copias del ADNmt de un mismo individuo.
LUGAR DE OCURRENCIA. Mitocondrias.

OM
TRANSMISIÓN POR HERENCIA GENÉTICA. No se hereda de forma mendeliana. Se hereda por vía materna, por los óvulos.
RELACIÓN CON EL DESARROLLO. Diferencias en el ADNmt en distintos ovocitos de una misma hembra.
IMPLICANCIA PARA EL MOSAIQUISMO. Si, las variantes alélicas se segregan de forma diferencial en distintos tejidos, generando mosaiquismo.
IMPLICACIONES FUNCIONALES. El efecto en el fenotipo depende de: el tipo de alelo en el tejido, el número de copias. Si aparecen mutaciones depende en qué célula y
tejido está localizada y de la cantidad de ADNmt mutado para que se exprese en el fenotipo (umbral).
IMPLICANCIA GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO. La variación polimórfica del ADNmt se ha asociado con un aumento en la probabilidad de desarrollar: autismo, depresión, Parkinson y
Alzheimer y diferencias en la capacidad cognitiva.
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEL EPIGENOMA.AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
¿QUÉ SON? Son los cambios heredables, tanto germinales como somáticos, en la transcriptibilidad de los genes y el fenotipo que se producen sin
cambios en la secuencia del ADN. Es muy
influenciado por el entorno-ambiente.
FI
SUBTIPOS (MÁS FRECUENTES). ● Modificación de histonas (acetilación, metilación etc) cambian la estructura del ADN, la compactan o relajan.
● Metilación del ADN: silencia los genes mediante marcas metilo que inhiben a las EZ involucradas en la transcripción.
● Expresión de micro ARN no codificante (ARNnc), silencian los genes por un mecanismo postraduccional por su unión al ARNm (el
97-98% del ADN codifica para ARNnc).
LA
LUGAR DE OCURRENCIA. En células germinales, embrionarias (altamente frecuente) y somáticas.
TRANSMISIÓN POR HERENCIA GENÉTICA. Herencia intergeneracional no genómica.
RELACIÓN CON EL DESARROLLO. Procesos fundamentales para el desarrollo embrionario, algunas marcas epigenéticas se
borran y otras se mantienen.
DD
IMPLICANCIA PARA EL MOSAIQUISMO. Si, se activan programas diferenciales para la especialización de células por tejido y por
estímulo ambiental.

Regular la transcripción de acuerdo a las presiones del contexto (ambiental -adaptación al
IMPLICACIONES FUNCIONALES.
.C
medio- y/o celular -embriogénesis, desarrollo y diferenciación celular) para optimizar la
adaptación al medio.
IMPLICANCIA GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO. Evidencias de su participación en todos los aspectos del desarrollo y el funcionamiento.
OM
DISCREPANCIA ENTRE LA ESTRUCTURA CEREBRAL Y EL
FUNCIONAMIENTO COGNITIVO: UNA REVISIÓN.
Nahm et. al.
Los neurocientíficos suelen suponer que las funciones mentales humanas son generadas por el cerebro y
que sus elementos estructurales, incluidas las distintas capas celulares y tejidos que forman el neocórtex,
desempeñan papeles específicos en este complejo proceso. Se cree que las distintas unidades funcionales se
complementan entre sí para crear una autoconciencia integrada o una memoria episódica. Sin embargo,
los hallazgos relacionados con la displasia cerebral y las lesiones cerebrales indican que en algunos
individuos existe una discrepancia considerable entre las estructuras cerebrales y el funcionamiento cognitivo.
DISCREPANCIAS NOTABLES ENTRE LA ESTRUCTURA CEREBRAL Y EL FUNCIONAMIENTO COGNITIVO.
OM
La hidrocefalia:
La hidrocefalia es la acumulación de una cantidad excesiva de líquido cefalorraquídeo en el cerebro.
Normalmente, este fluido protege y amortigua el cerebro. Sin embargo, demasiado líquido ejerce una
presión dañina para el cerebro.
.C
En uno de los primeros informes de un caso de hidrocefalia, Martel
describió a un niño que murió a la edad de 10 años. Durante los primeros
años de su vida parecía sano, pero con el tiempo su salud se deterioró.
Sufría fuertes dolores de cabeza, perdió gradualmente todos los
DD
sentidos excepto el oído, sufrió ataques y se recluyó en la cama. Su
cabeza parecía agrandada, y en la autopsia, aparte de “residuos de
meninges”, no se encontró “ni rastro de cerebro” dentro del cráneo.
Lorber, especializado en el tratamiento de niños con hidrocefalia, descubrió y documentó casos más
LA
recientes. El caso más notable y conocido se refiere a un estudiante de matemáticas muy inteligente. El
estudiante tenía un CI global de 130 y un CI verbal de 140 a la edad de 25 años, pero “virtualmente no
tenía cerebro”. A los 20 años acudió al médico por problemas de maduración endocrina. Hasta ese
momento, no había sufrido convulsiones ni tenía discapacidad motriz. Asimismo, su visión era perfecta,
salvo un defecto de refracción. Sin embargo, estudios posteriores demostraron la aparente ausencia de
FI
corteza visual y, a partir de los 23 años, empezó a sufrir ocasionalmente crisis epilépticas. Este
estudiante pertenecía al grupo de pacientes que Lorber clasificó como "hidrocefalia extrema", lo que
significa que más del 90% de su cráneo parecía estar lleno de líquido cefalorraquídeo.
Clasificó a los pacientes cuyo cráneo parecía estar lleno de líquido cefalorraquídeo en un grado del 50% al

90% como "hidrocefalia macroscópica". Además describió a una mujer con un grado extremo de
hidrocefalia que mostraba "prácticamente ningún manto cerebral" y que tenía un CI de 118.
Lorber subrayó que las cabezas de los pacientes con hidrocefalia, incluidos los que tenían un coeficiente
intelectual elevado, solían tener una circunferencia agrandada y que, en estos casos, el volumen cerebral
probablemente sería mayor de lo que sugeriría la delgadez del manto cerebral. En consecuencia, intentó
determinar el volumen cerebral de los pacientes con hidrocefalia utilizando un método que parecía
proporcionar estimaciones realistas. En cuanto a los casos de hidrocefalia extrema, se determinó que el
volumen cerebral del estudiante de matemáticas era el 56% del valor normal. Los autores concluyeron que,
aunque sus datos indicaban que hay más masa cerebral incluso en la hidrocefalia muy grave de lo que sugiere
el agrandamiento ventricular, merece la pena considerar que las mediciones incluyen estructuras
supratentoriales distintas de los hemisferios, lo que sugiere que el volumen de los hemisferios por sí solos
se redujo en mayor medida.

La hemi-hidrancefalia (HHE): Una clase de anomalías cerebrales
relacionadas con la hidrocefalia es la HE, que se diferencia de
los casos de hidrocefalia extrema por la ausencia, y no la
compresión, de los hemisferios. No obstante, en estos casos
puede haber restos rudimentarios de tejido cortical. En la HE, la
conciencia está gravemente alterada y a menudo apenas se
reconoce. No obstante, hay casos en los que puede detectarse
una sorprendente cantidad de conciencia discriminativa en
sujetos con HE. Se supone que las estructuras cerebrales restantes, como los restos corticales y el tronco
encefálico, son responsables de su consciencia. La hemihidranencefalia es una afección relacionada, pero
mucho menos frecuente, en la que falta casi o totalmente un hemisferio, mientras que se conservan las
meninges, los ganglios basales, el puente de Varolio, la médula, el cerebelo y el falx. En general, se cree
OM
que la causa de la HHE es una alteración vascular unilateral en las primeras etapas del desarrollo del
cerebro
Greco describió a un niño con HHE e hipocefalia. Presentaba hemiparesia derecha y otros signos de
disfunción neuronal, incluido un bajo potencial cognitivo. Sin embargo, a la edad de 12 años asistió a una
escuela secundaria y le fue bien con el apoyo de un profesor.
.C
En general, se supone que la notable capacidad del cerebro humano para compensar la pérdida de todo un
hemisferio cerebral se produce a través de la plasticidad neural y que esta compensación comienza en las
primeras etapas del desarrollo fetal. Este punto de vista se ve respaldado por el hecho de que, aparte de la
DD
HHE, también existen otras condiciones patológicas en las que faltan grandes partes de un hemisferio o
están gravemente dañadas desde la infancia, pero que no parecen tener un efecto notable en las
capacidades intelectuales de los sujetos.
La hemisferectomía: Las personas que crecieron con un solo hemisferio desarrollaron todas las bases
LA
neuronales necesarias para las habilidades cognitivas ordinarias y la mayoría de las motoras. Aún así,
parece sorprendente que un hemisferio pueda conseguirlo después de que el otro haya sido extirpado o
aislado anatómica y funcionalmente del resto del cerebro, como es el caso de la hemisferectomía
quirúrgica. La primera serie de hemisferectomías fue descrita por Dandy (1928) para un glioma maligno.
Desde entonces, la técnica ha evolucionado y se sigue aplicando, especialmente para tratar formas de
FI
epilepsia en las que las descargas epilépticas alteran el hemisferio dañado e interfieren con la función del
hemisferio normal en un grado muy grave.
Es asombroso que muchos pacientes puedan llevar una vida normal

después de esta intervención, teniendo sólo pequeñas discapacidades

motoras derivadas de una hemiplejía leve. La discrepancia entre el
funcionamiento cerebral y cognitivo en estos casos se pone de manifiesto de
forma llamativa por el hecho de que la mayoría de los pacientes, incluso los
adultos, no parecen perder su memoria a largo plazo, como los recuerdos
episódicos (autobiográficos).
Numerosos estudios sugieren que la codificación de recuerdos implica a diversas áreas del cerebro,
formando circuitos neuronales funcionales especialmente entre el hipocampo y las diferentes regiones
corticales. En particular, ciertos tipos de memoria parecen depender de regiones específicas de uno de los
dos hemisferios.
Sería posible que los recuerdos dejaran de almacenarse en el hemisferio que está afectado por
enfermedades severas como tumores o encefalitis como la enfermedad de Rasmussen y que los recuerdos

previamente codificados se transfirieran del hemisferio afectado al hemisferio sano. Como resultado, los
recuerdos se conservarían tras la extirpación del hemisferio dañado. Sin embargo, aparte de la falta de
pruebas de tales procesos, los pacientes sometidos a una hemisferectomía afirman que sólo faltan los
recuerdos del momento inmediatamente anterior a la operación. Esta evidencia parece incompatible con
la transferencia de recuerdos de un hemisferio enfermo a uno sano. Además, estos dos modelos
explicativos no tienen en cuenta a las personas que han sufrido una lesión cerebral unilateral repentina
que les ha provocado una amnesia muy grave.
El síndrome de savant y el procesamiento de la memoria:

El término savant (sabio) se utiliza para referirse a personas que tienen
dificultades cognitivas graves, que también es una característica que suele
aparecer en muchas otras personas del espectro autista, pero que, además,
poseen un talento excepcional.
OM
Kim Peek (1951-2009) era muy notable porque parecía poseer una memoria
perfecta: no olvidaba nada de lo que leía y recordaba melodías completas, aunque
sólo las hubiera oído una vez. Lo más destacable es que su cerebro presentaba
malformaciones considerables, como un cerebelo deformado, anomalías en el hemisferio izquierdo y la
ausencia total del cuerpo calloso, así como de las comisuras anterior y posterior. Además, gran parte del
.C
interior del cráneo comprendía zonas vacías que estaban llenas de líquido cefalorraquídeo, como en los
sujetos hidrocefálicos. No obstante, memorizó más de 12.000 libros, aparentemente al pie de la letra,
cuyo contenido equivalía a un conocimiento enciclopédico en múltiples áreas de interés. Leía una página
en ocho o diez segundos y luego pasaba a la siguiente. Además, tenía una impresionante capacidad para
DD
calcular calendarios.
Cabe preguntarse por un mecanismo neuronal plausible que explique la capacidad de Peek para
recordarlo prácticamente todo. Por ejemplo, se sabe que las células cerebrales y los circuitos neuronales
experimentan actividades características durante la codificación de la memoria y que la transferencia de
LA
los contenidos de la memoria a corto plazo a la memoria a largo plazo va acompañada de la síntesis de
nuevas proteínas. Sigue siendo incierto si estos estudios pueden explicar satisfactoriamente el
almacenamiento y procesamiento de la memoria a largo plazo en humanos, especialmente en sabios como
Peek. En su caso, todo lo que leía se codificaba inmediatamente en un depósito de memoria a largo plazo,
evitando aparentemente los mecanismos de selección del procesamiento de la memoria a corto plazo.
FI
Snyder sugirió que las habilidades savant están latentes en todos nosotros, pero que normalmente
permanecen inaccesibles durante el funcionamiento normal de los procesos cognitivos cerebrales. Sin
embargo, sigue sin saberse cómo puede superarse la barrera de las habilidades savant, especialmente a

nivel neurofisiológico, y Snyder considera su proposición sólo como una hipótesis que aún debe
probarse. Es importante recordar que aún no se ha resuelto la cuestión fundamental de cómo las
reacciones bioquímicas de las moléculas y las actividades eléctricas de las neuronas se traducen en
experiencia autoconsciente, incluida la memoria autobiográfica, la intencionalidad y la volición.
DEBATE y CONCLUSIÓN.
La relación entre la estructura del cerebro y sus capacidades funcionales, así como los principios que
rigen los procesos de recableado neuronal después de un daño en el desarrollo o durante el mismo,
siguen siendo poco conocidos. Aún queda mucho por aprender sobre “el cerebro y su yo” desde una
perspectiva neurobiológica. Sobre la base de los distintos casos de discrepancia entre el funcionamiento
cerebral y el cognitivo analizados, algunos autores dudan de que el cerebro sirva como almacén integral
de memoria, argumentando que su función se asemeja más a la de un receptor o transmisor de memoria y
procesos cognitivos aliados.

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1. UN CAMBIO DE PARADIGMA. PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

DOGMA 1: El genoma de un individuo (su secuencia completa de ADN) se ﬁja en el momento de la

DOGMA 3: El ADN es el único agente biológico de la herencia.

“transcribibilidad”, es heredable, tanto somática como intergeneracionalmente a través de la

consecuencias fenotípicas a largo plazo, a veces para toda la vida.

La evidencia acumulada de los recientes descubrimientos en genética y epigenética cuestiona la validez

2. GENES, HEREDABILIDAD Y ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA: ALGUNOS CONCEPTOS BÁSICOS. PPPPPPPPPPPp

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Cuando un trastorno monogénico es completamente penetrante (las personas que presentan la

2.2. Es󰉃u󰇶󰈎󰈢s de he󰈸󰈩󰇶󰇽bi󰈗󰈎󰇶󰇽d.

Según el enfoque metodológico predominante, la heredabilidad de un rasgo determinado se determina

2.3. Es󰉃u󰇶󰈎󰈢s de as󰈡󰇹󰈏a󰇸󰈎ón ge󰈝é󰉄󰈎c󰇽.

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3. SEIS SUPUESTOS BÁSICOS.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

hermanos no gemelos son son siempre 50% genéticamente la interacción de ambos

EAG1 EAG2 EAG3

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mueven por un mecanismo replicativo de copiar y pegar: se copian ellos mismos en

inserta en el genoma en una nueva ubicación.

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2. Una región reguladora es un segmento de ADN al que se unen preferentemente factores de

conocidos como exones.

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en el ADN nuclear (ADNn) y en un cambio en la secuencia de ADN, el descubrimiento de 80 nuevas

4.1.1 Ret󰈸󰈡󰉄r󰇽󰈝󰈼po󰈻󰈎󰇸󰈏ón po󰈻󰉄n󰈀󰉃󰇽󰈘.

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lugar a una progenie de células adultas aneuploides.

4.4. AD󰈰 Mit󰈡󰇹󰈢󰈞d󰈸i󰈀󰈘.

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estocásticamente con la primera división celular mitótica.

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5.1. Epi󰈇󰈩󰈞ét󰈏󰇹a y ge󰈚󰈩󰈘󰈢s mo󰈝󰈡󰇸󰈏gó󰉃i󰇸󰈡s.

5.2.1. Epi󰈇󰈩󰈞ét󰈏󰇹a co󰈝󰇶󰉉c󰉃󰉊a󰈘 y en󰉃󰈡󰈹n󰈢 pe󰈸󰈎󰈞󰇽ta󰈗.

6. IMPLICACIONES PARA LOS ESTUDIOS DE GEMELOS.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

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Reconsideración de supuestos (volver a página 3):

6.1. Tre󰈻 ob󰈑󰈩󰇸󰈏on󰈩󰈻.

PRIMERA OBJECIÓN: BIOMETRÍA FRENTE A GENÉTICA BIOMOLECULAR.

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SEGUNDA OBJECIÓN: HEREDABILIDAD SUBESTIMADA.

TERCERA OBJECIÓN: EFECTOS MEDIOS SIMILARES.

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7. EL ENTORNO MATERNO (EFECTOS MATERNOS 1).PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

7.1. Ne󰈡g󰇵󰈝é󰉄ic󰈀 y es󰉃󰈹és p󰈸e󰈞󰈀t󰇽󰈗.

La programación epigenética por el entorno materno prenatal es un mecanismo importante en estos

la hipermetilación de la proteína GR en el hipotálamo, una menor metilación del promotor de CRF en la

Es probable que otros fenómenos neogenéticos estén implicados en la programación materna en

7.2. Los ge󰈚󰈩󰈘󰈢s y el en󰉃󰈡󰈹n󰈢 p󰈸e󰈞󰈀t󰇽󰈗.

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Varios estudios apuntan a la signiﬁcancia de las variaciones en el entorno prenatal -y la neogenómica

8. IMPLICACIONES PARA LOS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA.PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

EAG2. La presencia de un alelo concreto no implica que sea capaz de transcribirse de la

menor metilación con una mayor transcribibilidad.

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mejor las demandas de su entorno, cuando esa carencia es claramente desadaptativa.

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Que los procesos altamente estocásticos, como la reprogramación epigenética, la retrotransposición, el