Cátedra de Farmacología Aplicada Actualización 2017

Facultad de Ciencias Médicas. UNLP

USO DE DIURETICOS, ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA Y

DIGITAL EN INSUFICIENCIA CARDIACA
Prof. Dr. Osvaldo H. Farina*, Dr. Carlos March**, Dr.Daniel Camerini**
*Prof. Titular. Cátedra de Farmacología Aplicada. FCM. UNLP
**Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Farmacología Aplicada. FCM. UNLP
***Ayudante Diplomado. Cátedra de Farmacología Aplicada. FCM. UNLP

DIURETICOS
La acción común de todos los grupos de diuréticos es aumentar la natriuresis y la
consecuente disminución del volumen extracelular.
Se los clasifica según su capacidad para eliminar sodio, en diuréticos de techo alto,
intermedio y bajo.
El sodio filtra a través del glomérulo y se reabsorbe en su mayor parte en los túbulos.
Alrededor de un 65 % del sodio filtrado se reabsorbe en el Túbulo contorneado proximal.
En el asa gruesa de Henle se reabsorbe un 25 % adicional. En el túbulo contorneado
distal se absorbe 5 a 10 % y en el túbulo colector 3 % 1.
Por esta razón los diuréticos que actúan sobre el asa de Henle tienen la máxima
capacidad natriurética, un 25% y se denominan de techo alto

Diuréticos de techo alto: INHIBIDORES DEL SIMPORTE NA-CL-K

PERFIL FARMACOLÓGICO.
Este grupo de diuréticos actúan inhibiendo el cotransporte de Na-K-2Cl localizado en la
porción gruesa del asa de Henle.

Efectos sobre la excreción urinaria.

Incrementan hasta un 25 % la carga de sodio filtrada. También reducen la reabsorción
cloro, potasio, calcio, magnesio, bicarbonato y fosfato.
Al inhibir la reabsorción de Na, Cl y K en el asa de Henle, que por ser impermeable al
agua, es el sitio de dilución de la orina, disminuyen la capacidad de diluir la orina 1. Por
esta acción impiden que aumente la osmolaridad de la médula renal por lo que también
disminuyen la capacidad de concentrar la orina.

Efectos sobre la hemodinamia renal.

Aumentan el flujo sanguíneo renal, por mecanismos no totalmente aclarados en los que
intervienen las prostaglandinas 1.
La depleción del volumen que producen, activa el sistema renina angiotensina
aldosterona.

Otros efectos.
En altas concentraciones logradas con la administración intravenosa, son venodilatadores
por lo que aumentan la capacitancia venosa y reducen la precarga. Este efecto puede ser
beneficioso en los pacientes con edema agudo de pulmón por reducir la precarga 1.

¿QUÉ OBJETIVOS TERAPÉUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?

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La furosemida produce una rápida mejoría sobre la sintomatología de los pacientes

con insuficiencia cardíaca con retención de sodio y agua (alivio del edema y la disnea).
Estos beneficios se mantienen a largo plazo.
Si bien los diuréticos han sido incluidos como parte del tratamiento en todos los
ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca que evaluaron otros fármacos, no han sido
analizados como monoterapia en ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECCA), y
por lo tanto no existen estudios sobre su impacto sobre evolución de la insuficiencia
cardíaca ni sobre la mortalidad.

Un metanálisis reciente4 concluye que los datos disponibles de varios ensayos

pequeños muestran que en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los diuréticos
convencionales parecen reducir el riesgo de muerte y el empeoramiento de la
insuficiencia cardíaca comparado con placebo y que comparado con el control activo, los
diuréticos mejoran la capacidad de ejercicio.
Se incluyeron 18 ensayos (928 participantes), 8 controlados con placebo y 10 con otros
agentes, como IECA o digoxina, donde se analizaron los datos para la mortalidad y
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. La mortalidad fue inferior para los
participantes tratados con diuréticos que para el placebo, una reducción relativa de
aproximadamente 75% (reducción absoluta de 8%), con intervalos de confianza amplios.
En 4 ensayos se redujeron los ingresos por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y
en 6 ensayos que comparaban diuréticos con control activo, los diuréticos mejoraron la
capacidad de ejercicio en aproximadamente 67%.4

¿A QUÉ PACIENTES Y CUÁNDO?

Están indicados en pacientes con insuficiencia cardiaca con signos o síntomas de
congestión (estadio C o D). RECOMENDACIÓN CLASE I, Nivel de evidencia C. Siempre
en conjunto con betabloqueantes y con IEACA (o ARAII) 3.

No están indicados en los pacientes con insuficiencia cardiaca sin síntomas y signos
congestivos, ya que la disminución del volumen que producen, activa el sistema renina
angiotensina y eleva los niveles de ATII, generando aumento de las resistencias
vasculares sistémicas y pulmonares. 2,3.

OTROS USOS.
Los diuréticos de asa también están indicados en otras situaciones clínicas:
-En Hipertensión arterial, los diuréticos potentes como furosemida son menos eficaces por
su corta duración de acción. Su acción se agota en 6 horas y es seguida de un efecto
antinatriurético que contrarresta su acción. Puede ser una alternativa en los pacientes con
hipertensión y filtrado glomerular menor a 30ml/minuto 7 o síndrome nefrítico
-Síndrome ascítico edematoso, aunque el fármaco de inicio habitual es la
Espironolactona, la Furosemida se puede emplear los primeros días para lograr una más
rápida diuresis. La dosis de inicio es 20 a 40 mg/día y se aumenta según respuesta clínica
hasta un máximo recomendado de 160mg/día. Se intenta una pérdida de peso de 0,8 a 1
Kg día cuando el paciente tiene edema asociado. Si el paciente no tiene edemas, es decir
solo ascitis, se debe ser más cuidadoso con la diuresis por el riesgo de desarrollar una
Insuficiencia renal aguda conocida como síndrome hepatorenal. La pérdida de peso
recomendad debería ser de 200 a 500mg. día 8,9,11
-Síndrome nefrótico, la furosemida es el diurético de elección 10
-Edema de la insuficiencia Renal. La furosemida es el diurético de elección. Las dosis son
mayores porque el acceso a la luz del túbulo está reducido.

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-Hipercalcemia sintomática. Hipercalcemia moderada-grave y sintomática: se debe indicar

inicialmente Hhidratación parenteral con Sol Fisiológica, 200-500 ml/h, dependiendo del
estado Cardiovascular y renal del paciente. (En caso de ICC e IR considerar diálisis). Se
debe lograr una diuresis de 100-200 ml/h. con esta medida se disminuye la calcemia
alrededor de 1 a 2 mg/dl. Luego se puede indicar Furosemida: 20-40 mg/4-6 h, pues
promueve la calciuresis 12.

¿CUÁLES SON LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES?

¿CÓMO INVESTIGARLOS, PREVENIRLOS Y/O SOLUCIONARLOS?
¿CUÁNDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO?

 Depleción de volumen. Debe evaluarse sistemáticamente el estado de volumen del

paciente y buscar signos de depleción, como hipotensión y oliguria. En estos caso es
aconsejable disminuir la dosis, y/o aumentar aporte hidrico/salino 13. Si la contracción
de volumen es muy severa puede ocurrir una Insuficiencia renal aguda
 Hipopotasemia. El exceso de sodio en el túbulo distal, asociado a la activación del
SARA aumenta el intercambio K-H y aumenta la kaliuresis y pérdida de hidrógeno,
con la consecuente hipopotasemia y alcalosis metabólica 1,13. Ante su presencia se
debe considerar aumentar la dosis de IECA o ARA II o agregar antagonistas de la
aldosterona. Si estas medidas son insuficientes considerar el aporte de potasio.
 Hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa. Se vincula principalmente con
la hipopotasemia que disminuye la secreción de insulina.
 Hipomagnesemia, que puede facilitar desarrollo de arritmias cardiacas
 Hiponatremia. Suele ocurrir en estadios avanzados de insuficiencia cardíaca. Puede
intentarse reducir la dosis, suspender otros diuréticos si se usaban en conjunto, o
bien la restricción hídrica.
 Hipocalcemia.
 Hiperuricemia. Si bien pueden elevarse los valores de acido úrico, las crisis gotosas
suelen ocurrir solamente en pacientes con antecedentes de gota.
 Alcalosis hipoclorémica.
 Otros: hipersensibilidad cutánea, trastornos gastrointestinales, impotencia sexual.
 El efecto sobre lípidos es variable y de dudoso impacto clínico.
 Ototoxicidad. Se manifiesta como hipoacusia, acufenos, vértigo y sensación de
ocupación. Si bien suele ser reversible, en ocasiones puede ser definitiva 1.

Resistencia a diuréticos
El concepto de resistencia a los diuréticos se define como la necesidad de
incrementar la dosis para obtener la respuesta que se lograba previamente.
El Incumplimiento de la Dieta es una de las causas más frecuentes de falta de
respuesta. Puede ser por falta de ingesta de la droga o a ingesta de sodio.
La disminución de la biodisponibilidad oral es otra causa de resistencia. Se puede
dificultar la absorción en caso de Insuficiencia cardiaca severa por edema de la pared del
Intestino delgado. Si bien este tipo de mecanismo es discutido, 2,14 cuando se sospecha
esta causa se debe fraccionar la dosis oral o bien pasar a la vía endovenosa.
En la Insuficiencia Renal crónica el acceso a la luz tubular es mucho menor. En
pacientes con clearence de 15 ml/minuto solo 1/5 a 1/10 parte del diurético llega a la luz
tubular respecto a lo que obtenemos en paciente con filtrado normal 5,16.
El uso de Drogas Antiinflamatorias que comúnmente reciben los pacientes, en
particular los añosos, puede interferir con el mecanismo de acción.

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La Hipotensión arterial, altera el acceso de los Diuréticos a la luz del túbulo, y la

activación neurohumoral y el exceso de Aldosterona puede producir falta de respuesta.
Esta causa se puede presumir cuando la relación sodio/potasio en la orina está invertida
5,12,16
.
Evaluación. Cuando se evalúa un paciente con falta de respuesta a los diuréticos
es recomendable realizar en forma un Ionograma de orina de 24 horas. Una excreción
mayor a 100 meq/día permite sospechar una ingesta excesiva de sodio como causa de la
falta de respuesta12.
Conducta. Puede intentarse aumentar la dosis de furosemida. En pacientes con
importantes edemas se puede presumir una alteración de la biodisponibilidad oral y
utilizar la vía endovenosa 1,5,12,16.
Una alternativa en pacientes con edema refractario en ICC, es la combinación de
furosemida con diuréticos tiazidicos, para evitar el freno que genera el aumento de la
reabsorción distal de sodio. 5,12,16.

¿EN QUÉ SITUACIONES CLÍNICAS NO PUEDEN UTILIZARSE?

 Depleción de volumen.
 Hipotensión arterial
 Crisis gotosas.
 Embarazo y lactancia
 Litiasis cálcica renal.
 Hipersensibilidad.

PRECAUCIONES
¿Cuáles constituyen los grupos de mayor riesgo? ¿Qué situaciones son
consideradas de riesgo?
Pacientes con situaciones clínicas que condicionen depleción de volumen (deshidratación,
vómitos, diarrea), hiperuricemia, hipopotasemia.
Previo al inicio del tratamiento diurético debe realizarse un laboratorio con función renal e
ionograma.
¿Cuándo reducir la dosis?
Retirada de los diuréticos: una vez logrado el control sintomático se puede intentar reducir
la dosis y finalmente intentar suspenderlos.

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS?

 Digital: debe considerarse el riesgo de toxicidad por inducir hipopotasemia.
 AINE y sal de la dieta: disminución de eficacia y aumento de incidencia de
hipopotasemia.

FUROSEMIDA

Conveniencia. Farmacocinética
La furosemida se absorbe de manera variable por el intestino delgado en un 50 a
65 %, aunque tiene una variabilidad de 10 a 90 % 1,5. Se puede reducir por edema de la
pared intestinal en ICC severa 1
Es eliminada por el riñón en forma directa un 50 a 60 % y otra parte por
glucuronidizacion renal 1,5. Es secretada por el sistema de transporte de los ácidos
orgánicos hacia la luz tubular donde ejerce sus efectos. En presencia de Insuficiencia

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renal su biodisponibilidad en el túbulo se reduce ostensiblemente y se requieren mayores

dosis 5.
La vida media de la furosemida es 90 a 120 minutos. Sus efectos se suelen agotar
en 4 a 6 horas 1,5.

Dosificación
La dosis de inicio por vía oral es de 40 a 120 mg/día. Se puede comenzar con una
dosis de 20 a 40 mg/día administrados 1 o 2 veces por día 1,2 y se aumenta
paulatinamente según respuesta. El objetivo es una pérdida de peso de 0,5 a 1 kg/día si
el paciente tiene edema 1,2. Cuando el paciente se ha estabilizado una única dosis diaria
de un diurético de asa es usualmente efectiva para mantener al paciente con fallo
cardíaco libre de congestión 1,2
La dosis Máxima 200 a 240 mg/día 1,2.
Se puede intentar la suspensión del diurético si el paciente está estable, y cumple
con las recomendaciones dietéticas. Debe indicarse un control de peso diario. Cualquier
aumento de peso debería ser un parámetro de alerta para avisar a su médico 2.
La vía endovenosa se emplea en casos de Insuficiencia cardiaca descompensada.
Se discute la dosis pues la mayoría de las recomendaciones son empíricas 1,13. Se suele
emplear en bolos repetidos cada 6 a 8 horas, aunque la infusión continua se ha ensayado.
Un estudio 17 comparo dosis altas de furosemida equivalentes a 2,5 veces las dosis
previas a la internación y dosis bajas equivalentes a la misma dosis previa pero pasada
por vía endovenosa. También comparo infusión continua vs, administración en bolos. Si
bien la dosis alta logro una más rápida mejoría inicial, ocasiono mayor riesgo de disturbios
hidroelectroliticos y desarrollo de Insuficiencia renal. No hubo diferencias entre el uso en
bolos y la infusión continua. Tampoco hubo diferencias en mortalidad

¿QUÉ PARÁMETROS MONITORIZAR Y CUÁNDO?

EFICACIA
El peso y balance hídrico: constituyen los parámetros clínicos más objetivo para
evaluar la eficacia de este grupo de fármacos. Es recomendable pesar al paciente
diariamente y se debería logra una pérdida de peso de 0,5 a 1 kg diario 2,3
Valorar parámetros clínicos de sobrecarga de volumen (edemas en miembros
inferiores, ingurgitación yugular, disnea, rales crepitantes bibasales).
SEGURIDAD
 Parámetros clínicos de depleción de volumen.
 Tensión arterial.
 Laboratorio. Ionograma, creatinina, urea,
o magnesio y calcio ante la presencia de arritmias y calambres.
 ECG

¿QUÉ RECOMENDACIONES Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL PACIENTE

ANTE LA ADMINISTRACIÓN DE FUROSEMIDA?
 Explicar los beneficios del tratamiento con diuréticos: mejoría sintomática y de la
capacidad de ejercicio.
 Recomendar el control diario del peso, y alertar sobre un aumento de peso brusco
como expresión de inadecuado control.
 Enfatizar la importancia de una adecuada restricción de la ingesta de sal.
 Contraindicar el uso AINES sin prescripción.

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 Recomendar la consulta ante la aparición de mareos, caídas (hipotensión arterial),

calambres y palpitaciones.

INHIBIDORES DEL SIMPORTE NA, K EN TUBULO CONTORNEADO DISTAL:

TIAZIDAS Y AGENTES RELACIONADOS

Perfil Farmacologico
Los diuréticos tiazidicos inhiben el cotransportador Na-Cl en el túbulo contorneado distal
1,5
.
Efectos en la excreción urinaria
Son diuréticos de techo intermedio, dado que la mayor parte del sodio se ha reabsorbido
cuando llega al túbulo distal. Aumentan la fracción de excreción de sodio alrededor de un
5% 1,5.
Disminuyen la reabsorción de cloro, potasio y magnesio
Aumentan la reabsorción de calcio a nivel Túbulo contorneado distal por efecto directo y
producen aumento de la reabsorción proximal atribuido a déficit de volumen 1). Esto lleva
a una disminución de la calciuria que puede ser aprovechada en el tratamiento de los
pacientes con hipercalciuria y litiasis renal.
Disminuyen la producción de agua libre (capacidad de diluir la orina), pero no afectan la
hiperosmolaridad del intersticio (capacidad de concentrar la orina).

Otros efectos.
Tiene un efecto vasodilatador arterial a largo plazo. Inicialmente los diuréticos ocasionan
una caída del volumen plasmático con reducción en el corto plazo del gasto cardíaco y la
presión arterial. Sin embargo el gasto cardíaco tiende a retornar a lo normal en 4 a 6
semanas, al igual que el volumen plasmático pero la presión permanece baja lo mismo
que la resistencia periférica. Por lo tanto el efecto antihipertensivo a largo plazo seria una
reducción de la resistencia periférica cuyo mecanismo no se conoce totalmente 18.

¿QUÉ OBJETIVOS TERAPÉUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?

En pacientes con Insuficiencia cardiaca logran mejoría sintomática en pacientes con
signos y síntomas congestivos, en pacientes con adecuada función renal, aunque con
menor eficacia que la furosemida. 1,2,3

¿A QUÉ PACIENTES Y CUÁNDO?

 Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca en estadío C con leve a
moderada retención hidrosalina, sin deterioro de la función renal. Por esta razón
se prefiere la furosemida para el manejo sintomático de la ICC.

 Se puede adicionar a la furosemida, en pacientes con resistencia a la furosmida

(ver antes)

Otros usos.
Hipertensión arterial.
Los Diuréticos tiazídicos en bajas dosis, forman parte de la primera línea del
tratamiento de pacientes con Hipertensión arterial. Han demostrado reducir todas las
complicaciones derivadas de la Hipertensión 18,26.
Son drogas de elección en pacientes con hipertensión sistólica aislada, hipertensión no
complicada o ancianos. Los Diuréticos parecen conferir protección mayor para el
desarrollo de ACV en los pacientes con Hipertensión arterial 18,26.

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Se ha planteado que la Hidroclorotiazida no tiene la misma eficacia que

clortalidona 29. Las dosis de 12,5 a 25 mg de clortalidona equivalen a 25 a 50 mg de HTZ.
La clortalidona logra una mayor protección nocturna de la TA 18. En un estudio
comparativo clortalidona logro mayor reducción respecto a la Hidroclorotiazida. Aunque
los comparaciones fueron indirectas 28. Si bien no hay compraraciones directas los
resultados de los ensayos clínicos que utilizaron clortalidona mostraron mayor eficacia,
que los que utilizaron hidroclorotiazida.

Prevención de litiasis cálcica, en los pacientes con hipercalciuria y litiasis recurrentes 30.
Diabetes insipida nefrogenica.

¿CUÁLES SON LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES?

¿COMO INVESTIGARLOS, PREVENIRLOS Y/O SOLUCIONARLOS?
¿CUANDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO?
Los efectos adversos son similares a los de los diuréticos de asa (ver antes)
Depleción de volumen.
Hiponatremia
Hipopotasemia (dosis dependiente).
Hiperglucemia (vinculada con la hipopotasemia)
Hiperuricemia.
Hipomagnesemia.
Alcalosis hipoclorémica.
Otros: hipersensibilidad cutánea, trastornos gastrointestinales, impotencia sexual.
El efecto sobre lípidos y la glucemia es variable y de dudoso impacto clínico.

Las diferencias principales radican en la mayor incidencia de hiponatremia, la ausencia de

hipocalcemia, y la menor capacidad para producir depleción de volumen.

¿EN QUE SITUACIONES CLÍNICAS NO PUEDEN UTILIZARSE?

Depleción de volumen.
Hipersensibilidad a las tiazidas.
Insuficiencia renal con Clearence de creatinina menor a 30ml/min por ausencia de
eficacia, exceptuando la indapamida que puede utilizarse en estas circunstancias.

¿Cuándo reducir la dosis?

Hipotensión arterial.

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS?

Iguales circunstancias que diuréticos de asa.

HIDROCLOROTIAZIDA
Conveniencia
Se absorbe adecuadamente por vía oral con una biodisponibilidad del 70%.
Su eliminación es renal
La duración de acción es de 12 hs1,5

Dosificación
12,5 a 50mg 1 vez por día.

CLORTALIDONA
Conveniencia

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Se absorbe adecuadamente por vía oral con una biodisponibilidad del 65%.
Su eliminación es renal
Su vida media y la duración de acción es más prolongada que con otras tiazidas
Dosificación.
12.5 a 25 mg 1 vez por día.

INDAPAMIDA
Vía de administración. Oral, con biodisponibilidad del 93%.
Posee metabolismo hepático.
Dosificación
1.25-2.5 mg día

¿QUÉ PARÁMETROS MONITORIZAR? ¿CUÁNDO?

EFICACIA
Peso.
Parámetros clínicos que indiquen sobrecarga de volumen.
SEGURIDAD
Parámetros clínicos de depleción de volumen
Tensión arterial.
Laboratorio. Ionograma, creatinina, urea, glucemia, ácido úrico, (magnesio y calcio ante
arritmias y calambres).

¿QUÉ RECOMENDACIONES Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL PACIENTE

ANTE LA ADMINISTRACIÓN DE TIAZIDAS?
Las recomendaciones son equivalentes a aquéllas indicadas para furosemida.

DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO

En este grupo se encuentran dos clases de fármacos que difieren en su mecanismo de

acción: un Inhibidores del canal de sodio del túbulo colector: amiloride
Antagonistas del receptor de la aldosterona: espironolactona, eplerenona.

Disminuyen la reabsorción de sodio en solo el 2% de la carga filtrada, y evitan su

intercambio con potasio e hidrógeno

Su baja eficacia diurética determina que no se utilicen en pacientes con Insuficiencia

cardíaca con el objetivo de disminuir el volumen.
Sin embargo la inhibición de la aldosterona ha demostrado disminuir el remodelamiento
cardíaco y mejorar la clase funcional y disminuir la mortalidad (ver luego)

INH. DEL CANAL DE Na+

AMILORIDE
Como se mencionó por su baja eficacia diurética determina que no se utilizan en
pacientes con Insuficiencia cardíaca con el objetivo de disminuir el volumen.
Tampoco resulta adecuado para disminuir la hipopotasemia generada por otros diuréticos,
ya que los pacientes reciben recibiendo otros fármacos que ahorran potasio como los
IECA.

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ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA

PERFIL FARMACOLOGICO.
Son antagonistas competitivos de la Aldosterona (ahorrador de potasio
aldosterona-dependiente).
Actúan en el túbulo distal del nefrón, impidiendo el intercambio sodio-potasio
dependiente de la acción de la aldosterona.
Los beneficios obtenidos con el uso antagonistas de la aldosterona en pacientes
con insuficiencia cardíaca se atribuyen a la reducción de la fibrosis miocárdica al
bloquear los efectos de la aldosterona sobre la formación de colágeno, con la
consiguiente menor remodelación y progresión del daño miocárdico
Los diferentes agentes poseen grados variables de afinidad por los receptores de
progesterona y andrógenos.

¿QUÉ OBJETIVOS TERAPÉUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?

 Mejoría de la clase funcional

 Disminución de las internaciones
 Disminución de la mortalidad
.
Espironolactona
El estudio RALES40, un ECCA incluyó a 1.663 pacientes con insuficiencia cardíaca en
clase funcional III-IV de la NYHA, fracción de eyección (FE) < 35% y terapia estándar
(IECA, diurético de asa y digoxina) para insuficiencia cardíaca. A los 24 meses, la
administración de espironolactona se asoció con una disminución significativa en la
mortalidad debida a muerte súbita cardíaca e insuficiencia cardíaca progresiva (reducción
del 30% del riesgo de muerte; p < 0,001), y con una disminución significativa en las
hospitalizaciones (reducción del 35% del riesgo de hospitalización; p < 0,001).

Esplerrenona
El estudio EPHESUS41 randomizó 6.632 pacientes luego de un infarto de miocardio
complicado con disfunción ventricular (FE<40%) e insuficiencia cardíaca a recibir
eplerenona o placebo. Luego de 16 meses de seguimiento, se observó una reducción en
la mortalidad total e internaciones por todas las causas.
Aunque la eplerenona produce menos ginecomastia que la aldosterona, comparte el
resto de los efectos adversos y por lo tanto deben tenerse en cuenta las mismas
precauciones.
Más recientemente se publicó el estudio ENPHASIS-HF 42 (Eplerenona en pacientes
con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves), donde se investigó el efecto de la
eplerenona sumada al tratamiento standard en pacientes con insuficiencia cardíaca
sistólica leve (clase funcional II). Se ramdomizaron 2373 pacientes: Luego de una
mediana de seguimiento de 21 meses, el estudio se detuvo al observar una reducción de
las internaciones y muertes cardiovasculares en un 37% (RRA 7.6% ). Debe tenerse en
cuenta la mayoría de los pacientes tenían otros factores de riesgo como edad mayor a 55
años, antecedentes de IAM, hipertensión arterial, fibrilación auricular y diabetes; y tenían
una fracción de eyección menor a 30%. Además la mitad había tenido una internación
reciente por Insuficiencia cardíaca.

¿EN QUÉ PACIENTES? ¿CUÁNDO?

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 Pacientes con insuficiencia cardíaca estadios C y D, clases funcionales III-IV,

 Pacientes en CF II , de algo riesgo con reducción de fracción de eyección por
debajo de 35 %.

OTRAS INDICACIONES:
Síndrome ascítico edematoso. Se considera el agente de elección. Se inicia con
una dosis bajas de 50 a 100 mg/día. La dosis máxima recomendada es 400 mg/día 8,9. De
todas maneras esta dosis se torna difícil de tolerar. Se debe pesar diariamente al
paciente, una pérdida de peso de 800 grs a 1 kg/día es aconsejable cuando el paciente
con ascitis tiene además edemas. Cuando no hay edemas periféricos aumenta el riesgo
de desarrollar un síndrome hepatorrenal por lo que la reducción debe limitarse a 200 a
500 gr día 8,9.
Hipertensión arterial. Es una opción en pacientes con hipertensión resistente o de
difícil control 43,44.
Hiperaldosteronismo primario, como coadyuvante del tratamiento de la
hipertensión arterial.
Edemas refractarios con componente de hiperaldosteronismo secundario (cirrosis,
insuficiencia cardíaca y síndrome nefrótico), actúa en forma sinérgica con las tiazidas.

¿CUÁLES SON LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES?

¿CÓMO INVESTIGARLOS, PREVENIRLOS Y/O SOLUCIONARLOS?
¿CUÁNDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO?
Hiperpotasemia.
El riesgo global de hiperpotasemia es del 2%, pero es mayor en pacientes con
insuficiencia renal.
Se debe monitorizar los niveles de potasio sérico y la función renal. Si el potasio es
mayor de 5.5 - 6 mEq/l, o la creatinina mayor de 2.5 mg/dl se debe suspender el fármaco.
Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea.
La Espironolactona produce Ginecomastia (10%) e impotencia

¿EN QUÉ SITUACIONES CLÍNICAS NO PUEDEN UTILIZARSE?

Concentración sérica de potasio mayor a 5,5-6 meq/l.
Insuficiencia Renal con creatinina mayor de 2.5 mg/dl o clearence de creatinina menor a
30ml/min.

PRECAUCIONES
¿Cuáles son los grupos de mayor riesgo? ¿Qué situaciones se consideran de
riesgo?
¿Cuándo reducir la dosis?
Ante una concentración plasmática de potasio mayor a 5 meq/l. o en pacientes con
deterioro de la función renal (creatinina mayor de 1.6 mg/dl).

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS?

Se debe tener precaución cuando se administra conjuntamente con IECA, suplementos
de K+ y bloqueantes del receptor de Angiotensina II (ARA2) debido al incremento del
riesgo de hiperpotasemia.
Administrarlos junto con AINES aumenta el riesgo de Insuficiencia renal e hiperpotasemia.

ESPIRONOLACTONA
Vía de administración. Vía oral. Tienen una biodisponibilidad aproximada de 65%.
La eliminación es principalmente renal

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Dosificación.
Insuficiencia cardiaca: 12.5 - 25 mg 1 vez por día para.

EPLERENONA
Vía de administración. Vía oral
Posee vida media prolongada.
Dosificación. 25 – 50 mg 1 vez por día.

¿QUÉ PARÁMETROS MONITORIZAR?¿CUÁNDO?

EFICACIA
Peso
Parámetros clínicos de sobrecarga de volumen
SEGURIDAD
Al inicio del tratamiento el paciente debe tener creatinina sérica <2,5mg/dl. Se debe
monitorizar al nivel de K+ sérico y la función renal a los 3 días de iniciado el tratamiento, a
la semana, luego mensualmente los primeros 3 meses y finalmente cada 3 meses
mientras dure el tratamiento.
Si se realizan aumentos de dosis o se agregan IECA o ARA2 se debe reiniciar el ciclo de
monitorización.

¿QUÉ RECOMENDACIONES Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL PACIENTE

ANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA?
Explicar los beneficios esperables del tratamiento
 Mejoría de los síntomas que se observa a partir de semanas o
 Disminución del riesgo de requerir internaciones.
 Aumento de la sobrevida.
No consumir AINES si no fueron prescritos por un médico ni sales ricas en potasio porque
existe mayor riesgo de efectos adversos.
Explicar que puede sufrir efectos adversos gastrointestinales, ginecomastia dolorosa e
impotencia, producto del tratamiento,
Pautas de alarma: ante diarrea o vómitos debe suspender el tratamiento y consultar al
médico.

DIGOXINA

PERFIL FARMACOLOGICO
Inhibe la bomba Na+ - K+ ATPasa de membrana que extrae sodio del interior
celular e introduce potasio. Con lainhibición se produce un aumento en la concentración
intracelular del sodio, y como consecuencia, se altera el intercambiador Na+ y Ca++ con
el concomitante aumento de Ca++ intracelular. El calcio interactúa con las la troponina C y
favorece la interacción entre actina y miosina aumentando la velocidad de acortamiento
de las mismas con incremento de la contractilidad 45.
Tiene acciones neurohumorales, ocasionando reducción de la descarga simpática
por sensibilización de los barorreceptores e inhibición de la reabsorción de sodio en los
túbulos renales con un débil efecto natriurético 45,49
Efectos electrofisiológicos. Por la sensibilización de los barorreceptores
aumenta el efecto vagal, con disminución de la actividad del nódulo sinusal y
prolongación de la conducción a través del nodo A-V. Así disminuye el automatismo
cardíaco con aumento del período refractario, y la consiguiente bradicardia. También
disminuye la conducción AV 45. En las fibras de Purkinje disminuye el potencial de poso y

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aumenta la pendiente de fase 4. Sólo en dosis tóxicas se produce estimulación simpática

con inducción de posdespolarizaciones y arritmias
Los efectos sobre el ECG, son prolongación del PR, repolarización más corta e
infradesnivelacion del segmento ST (cubeta digitálica,) signo que indica la acción del
fármaco sin evidenciar ningún tipo de efecto no deseado.

¿QUÉ OBJETIVOS TERAPÉUTICOS HA DEMOSTRADO ALCANZAR?

 Mejoría de la clase funcional
 Disminución de las internaciones

El estudio PROVED55 incluyó 113 pacientes con ICC de clase funcional II-III y ritmo
sinusal que estaban recibiendo digital y diuréticos, de los cuales 88 pasaron a la fase de
doble-ciego donde a un grupo se le mantenía la digoxina y al otro se le administraba
placebo. El grupo asignado a digoxina tuvo una mejoría significativa en la capacidad
máxima de ejercicio, menor porcentaje de fallas del tratamiento y un tiempo más largo
hasta la aparición de dichas fallas. El PROVED concluye que los datos obtenidos aportan
fuertes evidencias de efectos favorables de la digoxina en pacientes con IC con disfunción
sistólica de leve a moderada con ritmo sinusal normal.

El estudio RADIANCE47 investigó que efecto produce el retiro de la digital en pacientes

que están recibiendo diuréticos e IECA. Se incluyeron 178 pacientes con ICC clase
funcional II-III y fracción de eyección < 35 %. Se observó que los pacientes que
suspendieron el tratamiento tuvieron mayor riesgo de presentar síntomas de
descompensación, como disminución de la capacidad de ejercicio, aumento del riesgo de
hospitalización y deterioro en la función ventricular sistólica. Se concluye que el retiro de
la digoxina del tratamiento conlleva considerables riesgos para los pacientes con ICC con
disfunción sistólica, que habían permanecido clínicamente estables mientras recibían
digoxina e IECA.

El DIG (Digitalis Investigation Group study)48, un ensayo clínico controlado con placebo
estudió a 7788 pacientes con Insuficiencia Cardíaca y ritmo sinusal y fracción de eyección
< 45% (n= 6800) y un estudio auxiliar con pacientes con fracción de eyección > 45%
(n=988). Al cabo de 37 meses de seguimiento se observó que la digoxina no tenía efecto
sobre la mortalidad global cuando se añade a los diuréticos y a los IECA para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con disfunción sistólica. Se
observó que había menos muertes debidas a empeoramiento y progresión de la
insuficiencia cardíaca, aunque sin alcanzar un resultado significativo. En el grupo tratado
con digoxina se redujo la necesidad de hospitalización, especialmente por empeoramiento
y progresión de la ICC.

Una revisión sistemática de Cochrane24 mostró que el uso de digoxina produce una
mejora de los síntomas del 64% y una reducción de las internaciones del 23%, en
pacientes sintomáticos con ICC, pero no mejora la sobrevida. La revisión estuvo
dominada por el ensayo DIG, debido al tamaño del estudio. El mismo se llevó a cabo
antes de la introducción de los betabloqueantes y espironolactona en el tratamiento de la
ICC.

¿EN QUÉ PACIENTES DEBE INDICARSE? ¿CUÁNDO?

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La digoxina está indicada en pacientes con insuficiencia cardíaca en estadíos C y D con

clase funcional III y IV, que persistan con síntomas y/o hayan requerido internaciones,
pese al tratamiento con IECA, B-bloqueantes y diuréticos 1.

Puede ser una alternativa en pacientes con ICC y fibrilación auricular para reducir la
respuesta ventricular en pacientes ancianos sedentarios 54,55. No logra reversión de la
arritmia.

¿CUÁLES SON LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES?

¿CÓMO INVESTIGARLOS, PREVENIRLOS Y/O SOLUCIONARLOS?
¿CUÁNDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO?
La principal desventaja de la digoxina es su estrecho margen terapéutico, con la
posibilidad de desarrollar una intoxicación digitálica que pude tener graves consecuencias
incluida la muerte.
La “Intoxicación digitálica” incluye
 Arritmias. Pueden producirse Bradicardias y paros sinusales, con ritmos de
escape. Como consecuencia de la reducción de la conductibilidad puede producir
distintos grados de bloqueo A-V. Son características las extrasístoles supra
ventriculares y taquicardias paroxísticas supra ventriculares por foco ectópico. A
nivel ventricular puede ocasionar extrasístoles y bigeminismo extrasistólico
 Digestivos: anorexia, náuseas,diarrea
 Alteración de la visión de los colores: el paciente percibe halos de colores
alrededor de las fuentes de luz.
 Sintomas neurológicos. Cefalea, fatiga, malestar general, confusión,
desorientación, irritabilidad y más raramente convulsiones

Los factores predisponentes a la intoxicación son la hipopotasemia,

hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxia, insuficiencia renal, hipotiroidismo y las
concentraciones plasmáticas del fármaco mayores a 1 ng/ml.

¿EN QUÉ SITUACIONES CLÍNICAS NO PUEDEN UTILIZARSE?

 Bloqueos Aurículoventriculares
 Presencia de factores predisponentes para la intoxicación digitálica:
hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxia, insuficiencia renal,
hipotiroidismo

PRECAUCIONES
¿Cuáles son los grupos de mayor riesgo? ¿Qué condiciones clínicas constituyen
situaciones de riesgo? ¿Cuándo se debe reducir la dosis?
La presencia de insuficiencia renal prolonga la vida media de la digoxina,
generando con esto mayor riesgo de intoxicación.
Los ancianos tienen disminución del clearence y del volumen de distribución con lo
cual la vida media se encuentra prolongada. Es importante tener en cuenta que la masa
muscular es un determinante importante en el volumen de distribución de la digoxina por
lo que resulta de crítico en pacientes emanciados y desnutridos.

¿CON QUÉ MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS ES PROBLEMÁTICO COMBINARLOS?

Medicamentos como la amiodarona, verapamilo y diltiazem, Itraconazol,
ciclosporina, y carvedilol disminuyen el clearence de digoxina.

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Los diureticos de asa y las tiazidas por la hipopotasemia que producen, aumentan
el riesgo de intoxicación por digoxina.

¿QUÉ PARÁMETROS MONITORIZAR? ¿CUÁNDO?

SEGURIDAD
Debe medirse creatinina sérica y nivel de K+ sérico al inicio y ante modificaciones de la
dosis de digoxina, diuréticos o presencia de contracción de volumen.
En caso de presentar náuseas, vómitos, arritmias o alteración de la visión de los
colores debe suspenderse en forma inmediata
Las Mediciones de los niveles séricos de la droga no se emplean en forma
rutinaria para determinar su seguridad, dado que no hay correlación clara entre niveles en
sangre y efectos terapéuticos o tóxicos 50,51,52,53. El margen de toxicidad es estrecho, y
parece que niveles sanguíneos entre 0,5 a 1 ng/ml son suficientes para la efectividad
terapéutica 49,51. Los niveles elevados de digoxina reperesentan un factor de riesgo para
toxicidad
En caso de que se presenten arritmias que se sospechen debidas a intoxicación
se debe internar al paciente en una unidad coronaria con monitoreo continuo.
La indicación de anticuerpos monoclonales contra digoxina solo se consideran
ante arritmias ventriculares graves refractarias y ante un bloqueo AV completo.

¿QUÉ RECOMENDACIONES Y EXPLICACIONES DEBEN DARSE AL PACIENTE

ANTE LA ADMINISTRACIÓN DE DIGOXINA?
Establecer con el paciente cuáles son los beneficios del tratamiento con digoxina.
 Mejoría de los síntomas.
 Disminución de las internaciones.
Pautas de alarma.
 En caso de presentar náuseas, vómitos, visión borrosa o palpitaciones debe
consultar por la posibilidad de corresponder a síntomas de intoxicación digitálica.
 No iniciar ningún tratamiento con otros medicamentos sin consultar previamente,
haciendo hincapié en fármacos como amiodarona, verapamilo o diltiazem,
itraconazol, ciclosporina, carvedilol y fármacos que reduzcan el potasio (ej
furosemida o tiazidas)

DIGOXINA

Conveniencia - Farmacocinética
Por vía oral la biodisponibilidad es de 70 al 80%. La absorción se retrasa con el estómago
lleno. La presencia de disbacteriosis puede disminuir la biodisponibilidad de la digoxina
El pico máximo en sangre se observa a las 2-3 horas.
Tarda una semana en alcanzar valores útiles en sangre con esquema de dosis
acumulativo.
La distribución es lenta y amplia en todo el organismo con un reservorio en el músculo
esquelético. Un 25% se une a las proteínas plasmáticas.
Las concentraciones séricas objetivo son de 0.5 to 1.0 ng/mL, aunque su medición solo se
realiza en pocas situaciones. En un análisis post-hoc del estudio DIG se vio que los
pacientes que mantenían esas concentraciones tenían menor mortalidad y
hospitalizaciones que los que recibían placebo.
Se metaboliza en hígado y la excreción es fundamentalmente renal (80%) en forma de
fármaco activo.
La vida media es de 36 horas. Existe una estrecha relación con el clearance de creatinina,
obteniéndose niveles muy elevados en la insuficiencia renal.42

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Dosificación
La dosis habitual es de 0,25mg una vez por día. En pacientes de más de 70 años, con
deterioro de la función renal o baja masa muscular debe indicarse 0.125 mg por día

Si bien se dispone de preparados para administración endovenosa, el uso de los mismos

queda reservado para pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada y fibrilación
auricular de alta respuesta en quienes se requiere disminuir el pasaje auriculoventricular,
siempre que no exista una vía accesoria o un síndrome de preexitación

.
BIBLIOGRAFIA
1.-Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Section III. Modulation of
Cardiovascular Function Chapter 25. Regulation of Renal Function and Vascular
2.-ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task
Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European
Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)
European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847
3.-2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure Circulation. 2013;128:e240-
e327
4.-Faris H. Current Evidence supporting the role of diujretics in heart failure: a met analyusisi of
rnadomised controlled trial. Int J Cardiol 2002;82:149-158
5.-Brater C. Diuretic therapy New E. J. Med. 1998; 339:387-94
6.-Faris R, Flather M, Purcell H, et al . Current evidence supporting the role of diuretics in heart
failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Journal of Cardiology 2002;82:149-158
7.-Michael E. Ernst, Pharm.D., and Marvin Moser, M.D. Use of Diuretics in Patients with
Hypertension N Engl J Med 2009;361:2153-64
8.-Management of cirrhosis and ascites N Engl J Med. 2004;350:1646-54
9.-Wei Hou, MD, ArunJ.SanyalAscites : Diagnosisand Management Med Clin N Am 93 (2009) 801–
817
10.-CHARLES KODNER, MD, Nephrotic Syndrome in Adults: Diagnosis and Management Am Fam
Physician. 2009;80(10):1129-1134, 1136.
11.-Pere Gines, M.D., and Robert W. Schrier, M.Renal Failure in Cirrhosis N Engl J Med
2009;361:1279-90.
12.-Andrew F. Stewart, M.D. Hypercalcemia Associated with Cancer N Engl J Med 2005;352:373-9.
13.-Kapor J. Diagnostic and Therapeutic Approach to Acute Decompensate Heart Failure The
American Journal of Medicine (2007) 120, 121-127
14.-Kramer B Diuretic treatment in Heart Failure Am. J.Med.1999; 106:90-96.
15.-Gotliebb S. The effect of Diuresis on the pharmacokinetics of the loop Diuretics Am. J. Med.
1998;104:533-38
16.-Haller C. Refractary oedema in heart failure. J. Int. Med. 1995; 237:210-214
17.-Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated
heart failure.N Engl J Med 2011; 364:797-805.
18.-Marvin Moser, MD; Peter U. Feig, MD Fifty Years of Thiazide Diuretic Therapy for Hypertension
Arch Intern Med. 2009;169(20):1851-1856
19.- Hypertension Detection and follow up program cooperative group JAMA 1979;242:2562-69
20.-Medical Research Council of Working Party on mild and to moderate Hypertension BMJ
1977;1:1437.
21.- SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in
older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the
elderly JAMA 1991; 265:3255-65

15
 Cátedra de Farmacología Aplicada Actualización 2017
Facultad de Ciencias Médicas. UNLP

22.- Hansson L Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in Elderly. Lancet 1999;
354:1751-55
23.-Major outcome in high risk hypertensive Patients Randomized to Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic JAMA 2002;288:2981 ALLHAT trial
24.-Major Cardiovascular events in Hypertensive patients randomized to Doxazocin vs
Clorthalidone JAMA 2000; 283:1967
25.-Psaty B Health Outcomes associated with various antihypertensive therapies JAMA 2003;
289:2534.
26.-Michael E. Ernst, Pharm.D., and Marvin Moser, M.D. Use of Diuretics in Patients with
Hypertension N Engl J Med 2009;361:2153-64
27.-Daniel A. Duprez, MD, PhD Systolic Hypertension in the Elderly: Addressing an Unmet Need
American Journal of Medicine (2008) 121, 179-184
28.-Chlorthalidone Reduces Cardiovascular Events Compared With Hydrochlorothiazide
A Retrospective Cohort Analysis Hypertension. 2011;57:689-694.)
29.-Messerli F. Half a Century of Hydrochlorothiazide: Facts, Fads, Fiction, and Follies The
American Journal of Medicine (2011) 124, 896-899
30.-Elaine M. Worcester, M.D., and Fredric L. Coe, M.D Calcium Kidney Stones . N Engl J Med
2010;363:954-63.
31.-Papademetriou V Thiazide therapy is not a cause of arrhythmia in patients with hypertension
Arch Inter. med. 148; june 1988: 1272-1276.
32.- Kasiske B Effects off Antihypertensive Therapy on serum lipids Ann Int Med 1995;122:133
33.-Elliot W. Glucose and Cholesterol elevations during thyazide therapy. Am. J. Med. 1995; 99:
261-70
34.-Hansson L. Effect of Angiotensin converting enzyme inhibition with compared conventional
therapy on cardiovascular mobility and Mortality Lancet 1999; 353: 611-16.
35.-Lan Shen cardiology fellow Role of diuretics, β blockers, and statins in increasing the risk of
diabetes in patients with impaired glucose tolerance: reanalysis of data from the NAVIGATOR study
BMJ 2013;347:f6745 doi: 10.1136/bmj.f6745 (Published 9 December 2013)
36.-Elliott W. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive Drugs a Network Meta analysis.
Lancet 2007; 369:201-8
37.-Simon A Law Incident diabetes in clinical trials Lancet 2007; 369: 1513
38.-Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodríguez LAG. Calcium channel blockers, losartan, and the
risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ
2012;344:d8190
39.-The treatment of mild hypertension(THOMS) Arch. Int. Med. 151;july 1991/1413-1423
40.-Pitt B. The effect of Spironolactone on morbidity and mortality in patients with Heart Failure New
E. J. Med. 1999;341:709-17
41.-Pit B Epleron one therapy increased survival among patients with left ventricular dysfunction N
Engl J Med 2003;348:1309
42.-Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and
mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.
43.-CHAD S. KESSLER Evaluation and Treatment of Severe Asymptomatic Hypertension Am Fam
Physician. 2010;81(4):470-476
44.-Chapman J Effects of spironolactone on blood pressure Hypertension 2007; 49:839
45.-Gibbs C. ABC of Heart Failure. Management of Digoxin, Beta Blockers and antiarrhymic agents.
BMJ 2000; 320:495-98
46.-Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Section III. Modulation of
Cardiovascular Function Chapter 28. Pharmacotherapy of Congestive Heart Failure
47.-Packer M. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with Angiotensin
converting enzyme inhibitors N Engl. J. Med. 1993; 329:1-7
48.-The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure The N Engl. J. Med.
1997; 336:525-533
49.- Ali Ahmed, MD, MPH, BertramPitt, et al. Effects of Digoxin at Low Serum Concentrations on
Mortality and Hospitalization in Heart Failure: A Propensity Matched Study of the DIG T Int J Cardiol
2008 January 11; 123(2): 138–146
50.-Iñiguez R. Digital usos y abusos Rev. Clin. Esp. 1987; 181: 98-106.

16
 Cátedra de Farmacología Aplicada Actualización 2017
Facultad de Ciencias Médicas. UNLP

51.-Morris Spencer Digoxin therapy for heart failure Am Fam. Phys 2006; 74:613-8
52.- Digoxin therapy BMJ 1992; 305:1149.
53.- Wings D. Impact of a therapeutic drug program for Digoxin. Arch Int. Med. 1987; 147:1405-
1409.
54.-Bradley Atrial Fibrilation BMJ 2013; 346: f3719 doi: 10.1136/bmj.f3719(17 june 2013)
55.-Lafuente C, Isabelle Mahe, Fabrice Extramiana Management of Atrial Fibrilation BMJ 2010;
340: 40-45
5555. Uretsky BF, Young JB, Shahidi E, et al on Behalf of the PROVED Investigative Stdy Group. :
Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate
chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993;22:955-62.

17