Tema 16.

Cumarinas
1. Introducción
Las cumarinas son 2H-1-benzopiran-2-onas que se pueden considerar, en primera aproximación,
como las lactonas de los ácidos 2-hidroxi-Z-cinámicos.
El nombre de estas moléculas proviene de la palabra coumarou, nombre vernáculo del haba de
tonka, ya que de ella fue asilada la cumarina.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN

Aparte de la cumarina, el resto de las cumarinas presentan en el C7 un grupo hidroxilo (7-

hidroxicumarina o umbeliferona). La umbeliferona es la precursora de las cumarinas 6,7-di y
6,7,8-trihidroxiladas.
Las cumarinas pueden sufrir además metilaciones, prenilaciones y glucosilaciones. En
ocasiones, las prenilaciones pueden ciclarse dando lugar a cumarinas policíclicas (furano/pirano).

BIOSÍNTESIS

A) Origen de cumarinas simples: al igual que los derivados fenilpropánicos, las cumarinas
proceden del metabolismo de la fenilalanina vía un ácido cinámico, el ácido 4-cumárico.
Posteriormente, se produce la hidroxilación del C2 y se da la lactonización. La formación de la
cumarina no pasa por la hidroxilación en el C4.
B) Formación de las furano- y prinaocumarinas: la prenilación del núcleo bencénico, en C6 o
en C7 de la 7-hidrocumarina, es el origen del ciclo suplementario que caracteriza esta molécula.
-Prenilación en C6-C7: forma pirano y furanocumarinas, llamadas lineales.
-Prenilación en C8: formación de cumarinas angulares.
 2. Propiedades farmacológicas: drogas con cumarinas
A) Esculósido: venotónico y protector vascular.
B) Extracto de meliloto: tratamiento de la insuficiencia venolinfática.
C) Furanocumarinas: tratamiento de la psoriasis (fotosensibilizantes).
D) Visnadina: vasodilatador coronario y protector del envejecimiento vascular del cerebro.
E) Cumarina: antiedematosa del miembro superior tras un cáncer de mama. Retirado por
peligrosidad.
D) Derivados semisintéticos: el acenocumarol (Sintrom ®) y la Warfarina son derivados de la
4-hidroxicumarina que son empleados como anticoagulantes orales. Estos fármacos antagonizan
con la vitamina K e interrumpen la cascada de coagulación.
 ESCULÓSIDO

Origen: castaño de indias (Aesculus hippocastanum).

Usos:
-Tratamiento de la insuficiencia venolinfática.
-Tratamiento de crisis hemorroidales.
-Tratamiento de la fragilidad capilar.
-Utilización en agar KAA para el aislamiento de enterococos.

EXTRACTO DE MELILOTO: DICUMAROL

Origen: trébol dulce (Melilotus officinalis).

Usos:
-Tratamiento de insuficiencia venolinfática (piernas
pesadas, dolores).
-Tratamiento de crisis hemorroidales.
-Tratamiento de metrorragia por aborto o DIU.
Dicumarol: el ácido 2-hidroxicinámico se lactoniza dando lugar a la cumarina. Pero, ante una
infección fúngica, puede metabolizarse formando el dicumarol. Este compuesto cuenta con
propiedades anticoagulantes y produce intoxicaciones en los rebaños. A partir del dicumarol se
originaron los anticoagulantes como Warfarina y el Sintrom.
Primeramente, se observaba que el rebaño de vacas
y ovejas al consumir el heno del trébol dulce
sufrían hemorragias que producían su muerte, lo
que suponía un problema de productividad. Viendo
los efectos letales del consumo de esta planta, se
aisló el producto y se modificó dando lugar a la
Warfarina, que primeramente fue creado como un
mata-ratas. Un soldado que tenía la intención de
suicidarse usó la Warfarina como medio, pero tras
5 días consumiéndola, no surtió efecto. Así es
como se aventuraron a empezar a utilizar esta
molécula como un fármaco anticoagulante.
 KELINA Y VISNADINA

Origen: visnaga (Ammi visnaga).

Usos:
-Espasmolítico.
-Vasodilatador coronario, inotrópico positiva y bradicadizante→ kelina utilizada en la prevención
de angina de pecho.

Visnadina Kelina

UMBELIFERONA

Origen: vellosilla (Hieracium

pilosella).
Usos: bacteriostático para tratar
la brucelosis veterinaria. También
es un importante protector solar y
un abrillantador óptico de textiles.
Otras actividades de la
umbeliferona se recogen en la
imagen de la derecha.

USOS GENERALES DE LAS CUMARINAS

Castaño de Indias (Aesculus hippocastanum). Sapindaceae

El castaño de Indias es un árbol de gran porte, con tronco erecto y con numerosas ramas. Las
hojas son opuestas con un largo peciolo y de 5-7 foliolos. Las flores son blancas y dispuestas en
una panícula piramidal. El fruto es la castaña de Indias, una capsula con envoltorio espinoso
dehiscente en tres partes que libera la semilla. La semilla es de color marrón oscuro con una
notable mancha blanquecina en la base.
La semilla no es comestible para el hombre por su alta toxicidad, pero en ciertos animales existe
inmunidad a la esculina, una saponina homolisante, que es el principal compuesto venenoso. Se
puede confundir con la semilla del fruto del castaño normal (Catanea, Fagaceae).
Droga: corteza y frutos del castaño.
Principios activos: escina/saponina, taninos, (semilla) y esculósido→ esculetol (hojas y
corteza).
Usos: un tónico venoso que consigue disminuir la viscosidad de la sangre (escina, esculósido),
por ello se emplea en varices, flebitis, edemas, hemorroides y moratones. La escina tiene
propiedades antiinflamatorias al disminuir la permeabilidad de los vasos. Los saponósidos
facilitan la difusión de los demás principios activos a través de la piel. Por último, los taninos
aportan un efecto astringente.

Escina
Trébol dulce o meliloto (Melilotus officinalis). Fabaceae

El meliloto es una planta pequeña con tallos verdes y acanalados que lleva hojas trifoliadas con
dos estípulas lanceoladas. Las flores, con pétalos amarillos, se encuentran agrupadas en racimos.
Los frutos son vainas indehiscentes, legumbre aovada, lisa, con costillas transversales. Aparece
en los bordes de camino y terrenos baldíos de toda Europa.
Su cultivo se emplea para forraje y cuando se seca se intensifica su olor dulce debido a la presencia
de cumarinas (fue utilizada en la industria alimentaria como aromatizante, pero fue retirada por
su hepatotoxicidad).
Drogas: partes aéreas de la planta.
Principios activos: saponinas triterpénicas, melilotósidos y glucósidos del ácido 2-
hidroxicinámico. Este último puede dimerizar formando el dicumarol ante ataques fúngicos.
Usos: antiedematoso, aumenta el flujo venoso y linfático (hemorroides, piernas pesadas, crisis
hemorroidales), y disminuye la permeabilidad capilar. Aparte se emplea por vía oral el extracto
para tratar trastornos digestivos.
Visnaga (Ammi visnaga). Apiaceae

La visnaga es uns hierba anual o bianula. Presenta hojas caulinares, abrazan al tallo y que están
profundamente divididas formando segmentos, que alcanzan el nervio central de la hoja o
pinnatisecta. El extremo de estas hojas termina en lineares o estrechos y alargados con el borde
entero. Lo más llamativo de la planta son sus inflorescencias en umbelas compuestas, con
involucro formado por brácteas trífidas o divididas en tres con un tamaño similar al de los radios.
Estos, pueden ser más de 100. Las flores son de color blanco, con cinco pétalos. Cuando la planta
fructifica, se cierra sobre sí misma, quedando los radios secos rodeando el centro de la umbela.
El fruto es un esquizocarpo.
Tiene su origen en Egipto, pero se ha extendido por toda la cuenca del mediterráneo.
Droga: los esquizocarpos de la visnaga.
Principios activos: furanocromonas (kelina, visnagina, kelol) y piranocumarinas (visnadina,
sanidina). Contiene además flavonoides y aceites esenciales.
Usos: las furanocromonas son relajantes de las fibras musculares lisas (espasmolíticas) de
arterias coronarias y vías respiratorias y urinarias→ uso en cólicos nefríticos, litiasis urinaria
(favorece eliminación renal de agua), asma. Otros usos son fotosensibilizante (PUVAterapia),
alopecia y dermatitis por vía tópica.
Vellosilla (Hieracium pilosella). Asteraceae

La planta presenta estolones foliosos, largos y delgados extendidos por el suelo, y capítulos
solitarios que brotan en tallos áfilos densamente pelosos. Las hojas están en roseta basal,
oblanceoladas a elípticas, enteras, estrechadas por abajo, con pelos pálidos. Las flores presentan
un color amarillo pálido, con rayas en la superficie externa; brácteas involucrales con pelos
densamente rizados y negruzcos.
Su nombre proviene del griego antiguo hierax (halcón), debido a que este pájaro consumo la
planta para fortalecer su visión.
Droga: la planta completa.
Principios activos: flavonoides (apigenol y luteolol), cumarinas (umbeliferona) y taninos. Las
raíces presentan inulina como en otras Asteraceae (C. intybus o T. officinale).
Usos: la presencia de umbeliferona le da propiedades bacteriostáticas (fiebre de Malta). Por otro
lado, es sudorífica, diurética (flavonoides) y se emplea frente a la oliguria y edemas.

Umbeliferona
Angélica (Angelia acrchangelica). Apiaceae

La angélica es una planta denominada así por ser creencia popular que es un regalo del arcángel
Gabriel debido a sus propiedades medicinales. Se denomina también como “hierba del espíritu
Santo”.
La angélica es una hierba bienal de hojas grandes que puede llegar a medir hasta dos metros de
altura. Posee una raíz gruesa que al ser cortada libera un líquido lechoso y amarillento. Las flores
son pequeñas, blancas y ramificadas, organizadas en umbelas. La planta florece el segundo año y
se recolecta la raíz antes de ocurra la floración.
Droga: raíz y frutos.
Principios activos: aceites esenciales (pineno, felandrano…), lactonas macrocíclicas
(pentadecanolido y tridecanolido) y cumarinas (angelicina, xantotoxina, bergapteno…).
Usos: los frutos son usados para la elaboración de licores. El aceite esencial de esta planta es
espasmolítico. La cepa radical y los frutos alivian síntomas digestivos como flatulencias, eructos
y digestiones lentas. Al presentar compuestos amargos, estimula el apetito. Cuando se consuma
la planta se debe evitar la exposición prolongada al sol (furanocumarinas→ fotodermatitis).
Aspérula olorosa (Galium odoratum). Rubiaceae

La aspérula olorosa es una planta vivaz, con hojas sésiles, lanceoladas y acabadas en punta, que
se agrupan en verticilos, pocos brillantes y bordeadas de aguijones pequeños. Las flores son
blancas, pequeñas, tubulares y muy perfumadas. Se disponen en corimbos terminales. El fruto es
pequeño y está recubierto por pequeños garfios que se enganchan en el pelo de los animales para
su diseminación.
El nombre de Galium proviene del griego gala (leche), ya que esta planta se utilizaba para cuajar
la leche. El olor que desprende la planta es debido a la presencia de cumarinas que aparecen
cuando se seca la planta.
Droga: toda la planta.
Principios activos: cumarinas y un iridoide (asperulósido).
Usos: tratamiento de trastornos menores del sueño y trastornos digestivos.

Asperulósido
Haba de tonka (Dipteryx odorata). Fabaceae

El haba de tonka es una especie natural de la zona tropical de América, en especial de Bolivia,
Brasil, Colombia, Guayana, Perú y Venezuela.
Los frutos del árbol contienen una sola semilla de color negro y arrugada. Tiene una agradable
fragancia que evoca la vainilla, la almendra, la canela y el clavo. El olor es debido a la presencia
de cumarinas, que se utilizaron en su momento para aromatizar el tabaco.
Droga: semilla.
Principios activos: cumarinas.
Usos:
-Sustitutivo de la vainilla, así como en perfumería.
-Contiene dicumarol que puede ser tóxico por su efecto anticoagulante. Por ello, se imponen
límites en la industria alimentaria para su utilización.
-Usado como tónico cardiaco, pero en desuso por su toxicidad.
 3. Furanocumarinas y fototoxicidad
La capacidad que poseen diversas especies vegetales, indígenas o exóticas, de provocar
hiperpigmentación cutánea transitoria se conoce desde hace mucho tiempo:
-El zumo de Ammi visgnaga era utilizada en Egipto para tratar el vitíligo.
-Las semillas de Psoralea se utilizan en la medicina ayurvédica.

Ammi visnaga

Psoralea

Estas especies producen además dermatitis aguada, con la formación de vesículas que terminan
por confluir en grandes ampollas. A continuación, aparece una hiperpigmentación que puede
persistir mucho tiempo (dermatitis de berloque). Esto es la expresión de la fototoxicidad: primero
contacto con la planta, y después, exposición al Sol.

Los contituyentes comunes en todas estas plantas son las

furanocumarinas lineales: psoraleno, bergapteno y
xantotoxina. Las furanocumarinas angulares no tienen
tanta fototoxicidad (pimpinelina, angelicina).
Las furanocumarinas tienen la capacidad de formar enlaces cruzados entre los pares de bases de
los ácidos nucleicos y, de este modo, inducir lesiones en el genoma. Lo que puede que guarde
relación con su fototoxicidad.

Furanocumarinas lineales Furanocumarinas angulares

Psoraleno
Angelicina

Bergapteno

Pimpinelina

Xantotoxina
 PRINCIPALES ESPECIES IMPLICADAS

Ficus carica (Moraceae)

Apium graveolens (Apiaceae)

Petroselinum crispum (Apiaceae)

Heracleum sphondylium (Apiaceae)

Pastinaca sativa (Apiaceae)

Ruta graveolens (Rutaceae)

Citrus (Rutaceae)

Dictamnus albus (Rutaceae)

La fototoxicidad ocurre también con perfumes y productos cosméticos que tengan en su
composición furanocumarinas o aceite esencial de Citrus (en especial, el de la bergamota). No
suelen suponer riesgo por ingestión oral, a no ser que la persona esté bajo tratamiento con
PUVAterapia.
OTRAS CUMARINAS TÓXICAS: AFLATOXINAS

Las aflatoxinas son toxinas producidas por los hongos inferiores

Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus. Son toxinas policíclicas
que provienen del deca-acetato y se desarrollan en condiciones de
temperatura y humedad favorables en el almacenamiento de
material vegetal (cacahuete, pistachos, maíz o arroz).
Las aflatoxinas producen daño hepático y pueden producir cáncer
hepatocelular. El mecanismo de acción de estas toxinas es el
siguiente:
-Las aflatoxinas son transformadas por citocromos P450 en el hígado.
-Se forman productos de degradación que son los tóxicos vedaderos.
-Estos se unen a la guanina produciendo mutaciones, entre ellas de
p53.
-Desregulación del ciclo celular y consecuente cáncer hepático.

APLICACIONES DE LAS FURANOCUMARINAS

Las propiedades fotodinámicas del bergapteno y la xantotoxina les hacen

aplicable en la PUVAterapia: tratamiento fotoquimioterápico de la
psoriasis y de otras afecciones dermatológicas→ 1º) Administración oral de
fueranocumarinas; 2º) Exposición a la luz de una lámpara UV, que irá
incrementándose progresivamente en cada sesión.
No debe aplicarse en niños ni en embarazadas. En caso de insuficiencia
hepática, se opta por el tratamiento local de las lesiones. Además, esta
terapia cuanta con riesgos como: envejecimiento prematuro de la piel, daño
del cristalino, quemaduras, prurito e, incluso, melanoma.
 APLICACIONES COSMÉTICAS

Productos naturales como el aceite esencial de bergamota han sido utilizados durante mucho
tiempo como fotodinamizantes en los productos solares: aumentan el número de melanocitos e
incrementan la producción por ellos de melanina; de este modo se aseguran una mejor protección
frente a la radiación UV.
Aun así, estos productos no están exentos de fototoxicidad. La reacción fototóxica viene
determinada por varios factores: tipo de piel, hidratación, vehículo de administración…En el
mercado se contrala la cantidad de furanocumarinas que contienen los productos cosméticos
destinados a estimular el bronceado.