Los receptores de celulas T reconocen fragmentos de antigeno que están posicionados sobre la

superficie de otras células. Estos fragmentos de antigeno son mantenidos dentro del surco de
unión de una proteína de superficie celular llamada la molecula del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC).

Estos fragmentos son generados dentro de la celula después de la digestion del antigeno y el
complejo del péptido antigénico mas la molecula de MHC a continuacion aparece sobre la
superficie celular. Las moléculas de MHC actúan como un recipiente de la superficie celular para
sostener y desplegar fragmentos de antigeno de modo que las células T que se aproximan puedan
unirse con este.

El MHC se denominó asi por el hecho de que los genes en esta región codifican para proteínas que
determinan si un tejido es trasplantado entre dos individuos será aceptado o rechazado.

Diferentes proteínas del MHC se unen a diferentes fragmentos de antigeno y se presentan. Hay
dos clases principales de moléculas MHC: clase I y clase II.

Las moléculas de MHC de clase 1 y clase 2 tambien difieren en términos de cuales las expresan y
en la fuente de antígenos que presentan las células T. Las moléculas de clase 1 se especializan en
presentar antígenos que se originan a partir del citosol como proteínas virales. Estas son
presentadas a células T CD8, que reconocen y matan células que expresan estos antígenos
intracelulares.

Las moléculas de MHC 2 son expresadas de manera exclusiva sobre un subgrupo de leucocitos
llamados células presentadoras de antígenos (APC) y presentan antígenos que provienen de
espacios extracelulares que han sido fagocitados por estas células como hongos y bacterias.

La molécula de MHC clase II presenta el péptido antigénico a células T CD4.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS MOLECULAS

Las moléculas de MHC clase 1 y 2 son glicoproteínas unidas a membrana. Estas glicoproteínas de
membrana funcionan como moléculas presentadoras de antígeno altamente especializadas.

 Moléculas de clase 1

Dos polipéptidos se ensamblan para formar una molecula de MHC clase única: una cadena a y una
molecula de b2- microglobulina

La cadena a esta organizada hacia tres dominios externos (a1, a2 y a3).

Su acompañante la b2-microglobulina tiene tamaño y organización similares al dominio a3. La B2-

microglobulina no contiene una región transmembrana y está unida de manera no covalente a la
cadena de a de MHC clase.

La estructura forma un surco profundo o hendidura con las hélices a y las cadenas B. Este surco de
unión a péptido esta ubicado sobre la superficie superior de la molecula de MHC clase I y es
suficientemente grande como para unirse a un péptido de 8 a 10 aminoacidos.

Las tres moléculas (cadena a clase 1, B2-microglobulina y un péptido) son esenciales para el
plegamiento y al expresión apropiados del complejo de MHC-peptido sobre la superficie celular.
  Las moléculas clase II

Las moléculas de MHC clase II contiene dos cadenas polipeptídicas diferentes, una kDa a y una
cadena de B de 28 kDa. Las moléculas de MHC de clase II son glicoproteínas unidas a membrana
que contiene dominios externos, un segmento transmembrana y un segmento de anclaje
citoplasmático. Cada cadena de una molécula de clase II contiene dos dominios externos:
dominios a1 y a2 en una cadena y dominios B1 Y B2 en la otra.

Los dominios de a2 y B2 proximales a la membrana como los dominios de a3/B2 microglobulina

muestrasn similitud de secuencia a la estructura de pliegue de la inmunoglobulina.

Las moléculas de MHC clase II también se clasifican en la familia de la inmunoglobulina. Los

dominios a1 y B1 forman un surco de unión a péptido para antigeno procesado, este surco es
formado por la asociación de dos cadenas separadas.

El surco de unión a péptido de moléculas de clase II como el que se encuentra en moléculas de

clase I esta compuesto de un piso de ocho cadenas N antiparalelas y lasdos de hélices a
antiparalelas, donde puede unirse péptidos que típicamente varian de 13 a 18 aminoacidos.

 Las moléculas clases I y II muestran polimorfismo en la unión que se una a péptidos.

Cualquier individuo solo expresa un pequeño numero (hasta seis moléculas clase I diferentes y 12
o mas moléculas clase II diferentes). Este numero limitado de moléculas de MHC debe ser capaz
de presentar una enorme gama de diferentes péptidos antigénicos de celulas T. La unión a
péptido por moléculas clases I y II no muestra especificidad fina característica de la unión a
antigeno por anticuerpos y receptores de celula T. Una molecula de MHC dada puede unirse a
muchos péptidos diferentes y algunos péptidos pueden unirse a varias moléculas de MHC
distintas.
A esta característica se le denomina promiscua, esta promiscuidad de la unió a péptido permite
que muchos péptidos diferentes coincidan con el surco de unión de MHC.

Moleculas de MHC clases I y II no sorprenden que muestren algunas características de unión a

péptido comunes. El surco de unión a péptido en las moléculas de clase I esta bloqueado en
ambos extremos, mientras que los extremos del surco están abiertos en moléculas clase II.

Las moléculas de clase I se unen a péptidos mientras que el surco abierto de las moléculas de
clase II da cabida a péptidos un poco mas largos, de 13 a 18 aminoacidos. Otra diferencia es que
la unión a clase I exige que el péptido contenga residuos de aminoácidos específicos. Casi todas las
moléculas de MHC expresadas sobre la membrana de una célula estarán asociadas con un
péptido.

 Interaccion MHC clase I- péptido.

Las moléculas de MHC clase I se unen a péptidos y los presentan a celulas T CD8. Se derivan de
proteínas intracelulares endógenas que son dirigidas en el citosol. Los péptidos son transportados
desde el citosol hasta el retículo endoplasmático donde interactúan con moléculas de MHC clase I.

Cada celula puede expresar varias moléculas de MHC clase I únicas, cada una con papeles un poco
distintos para la unión péptido. Puesto que cada celula expresa alrededor de 10 a la cinco copias
de cada una de estas moléculas, cada una con sus propias reglas de promiscuidad de péptido.
Muchos de los fragmentos peptídicos de un antigeno extraño dado serán presentados a celulas T
CD8, el grupo de alelos de MHC clase I heredados por cada individuo determinara cuales
fragmentos peptídicos específicos provenientes de una proteína mas grande son presentados.

LOs péptidos contienen residuos de aminoácidos específicos en sitios clave de la secuencia, dado
que estos residuos de aminoacido anclan el péptido en el surco de la molecula de MHC se llaman
residuos ancla.

Se encontraron mas de 2000 peptidos diferentes entre los ligandos peptídicos liberados a partir
de estas dos moléculas de MHC clase I. Hay aproximadamente diez a la 5 copias de cada proteína
clase I se estima que cada uno de los 2000 peptidos diferentes es presentado por una frecuencia
de 100 a 4000 copias por cada celula.

Todos los péptidos examinados hasta la fecha que se unen a moléculas clase I contiene un ancla
carboxilo terminal. Cualquier péptido de la longitud correcta que contenga los musmos residuos
de ancla o residuos ancla químicamente similares se unira a la misma molecula de MHC clase 1.

Los residuos ancla en ambos extremos del péptido están sepultados dentro del surco de unión lo
cual sostiene al péptido firmemente al sitio. Los principales contactos entre las moléculas de MHC
clase I y los péptidos a los que se unen comprenden el residuo 2 en el extremo amino terminal y
el residuo 9.

 Interacción MHC clase II-peptido

Las moléculas de MHC clase II se unen a péptidos y los presentan a celulas T CD4. LAS moléculas
de clase II pueden unirse a diversos péptidos, se derivan de proteínas exógenas (propis o
extrañas) que son degradadas dentro de la via de procesamiento exogeno. Casi todos se derivan
de proteínas unidas a membrana propias o proteínas extrañas internalizadas por medio de
fagocitosis o mediante endocitosis mediadas por receptor y después procesadas por medio de la
via exógena.

Los péptidos aislados a partir de complejos de MHC clase II-peptido por lo general contiene 13 a
18 aminoacidos. El surco de union a péptido en las moléculas de clase II esta abierto en ambos
extremos. Los péptidos unidos a moléculas de clase II mantienen una elevación relativamente
constante sobre el piso del surco de la unión.

A diferencia de los péptidos de unión clase I parecen carecer de residuos de ancla conservados.
Los péptidos que se unen a moléculas de clase II contienen una secuencia interna de 7 a 10
aminoacidos que proporcionan los principales puntos de contacto.

 ORGANIZCION GENERAL Y HERENCIA DEL MHC

Las moléculas de MHC tienen al importante tarea de decidir cuales fragmentos de antigeno
extraño serán vistos por las celulas T huésped. LAS moléculas de MHC encaran un desafio de unión
a ligando similar al que encaran en conjunto los receptores de celula B y de celula T ya que deben
de ser capaces de unirse a una amplia variedad de antígenos y deben hacerlo con una afinidad
relativamente fuerte.

Las moléculas de MHC han optado por una combinación de promiscuidad de unión a péptido y la
expresión de varias moléculas de MHC diferentes sobre cada celula.

 El locus del MHC codifica para tres clases principales de moléculas.

El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes dentro de un tramo continuo

de DNA en el cromosoma 6 en seres humanos.

El MHC se denomina complejo leucocitico humano (HLA). Los genes que codifican para el MHc
están organizados en regiones que codifican para tres clases de moléculas:

 Los genes que codifican para el MHC de clase I: codifican para glicoproteínas expresadas
sobre la superficie de casi todas las celulas nucleadas. Su principal función es la
presentación de antígenos endógenos a celulas T CD8
 Los genes que codifican para el MHC clase II: codifican para glicoproteínas expresadas de
manera predominante sobre APC (macrófagos, celulas dendríticas y celulas B) donde
presentan principalmente péptidos antigénicos endógenos a celulas CD4 T
 Los genes que codifican para el MHC clase III: que codifican para varias proteínas
diferentes, algunas con funciones inmunitarias incluso componentes del sistema del
complemento y moléculas involucradas en la inflamación.


Recuerdese que hay dos cadenas para la molecula de MHC I: la cadena a mas variable y de unión a
antigeno y la cadena B2-microglobulina común. Las moléculas de cadena a están codificadas como
A, B y C. Estas se denominan moléculas clase I clásicas; todas poseen la capacidad funcional de
presentar fragmentos de antigeno proteinico a celulas .
Genes o grupos de genes adicionales codifican para moleculas clase I no clásicas, que solo son
expresadas en tipos de celulas específicos y tiene funciones mas especializadas. Algunas parecen
desempeñar un papel en la discriminación de lo propio/extraño.

Estas se hallan presentes sobre celulas fetales en la interfaz materno fetal.

Las moleculas clase II son codificadas por las regiones DP, DQ Y DR. Las moléculas clase II están
compuestas de dos cadenas, ambas de las cuales interactúan con antigeno. La región de clase II
de locus del MHC codifica tanto para la cadena a como para la cadena B de una molecula de MHC
clase II particular.

Los individuos pueden heredar hasta cuatro genes que codifican para cadena DR funcional y todos
estos son expresados de manera simultanea en la celula. Puesto que el surco de unión a antigeno
de la clase II esta formado por una combinación de cadenas a y B esto crea varias moleculas DR
presentadoras de antigeno únicas sobre la celula.

Clase II no clásica del ser humano designados DM y DO. Los genes DM codifican para una
molecula tipo clase II (HLA-DM) que facilita la carga de péptidos antigénicos hacia moleculas de
MHC clase II.

Las moleculas de MHC clases I y II tienen características estructurales comunes y ambas están
implicadas en el procesamiento de antigeno y la presentación del mismo. La región de clase II
codifica para varias moleculas que son cruciales para la función inmunitaria, pero que tienen poco
en común con las moléculas de clase I o II. Los productos de la clase III incluyen componentes del
complemento C4, C2 y factor B asi como varias citocinasinflamatorias, incluso las dos proteínas
factor de necrosis tumoral (TNF). Variaciones alélicas de algunos de estos productos de gen que
codifica para el MHC clase III se han correlacionado con ciertas enfermedades. Los polimorfismos
del gen que codifica para TNFa que codifica para una citocina involucrada en muchos procesos
inmunitarios provocando entre otras patologías, la artritis reumatoide.

LAS FORMAS ALELICAS DE GENES QUE CODIFICAN PARA EL MHC SE HEREDAN EN GRUPOS
ENLAZADOS LLAMADOS HAPLOTIPOS

Los genes que residen dentro de la región del MHC son altamente polimórficos es decir dentro de
la población exciten muchas formas alternativas de cada gen o alelos.

La mayoría de los individuos hereda como un grupo todos los alelos codificados por estos genes .
Este grupo de alelos enlazados se denomina un haplotipo. Un individuo hereda un haplotipo de la
madre y un haplotipo del padre o dos grupos de alelos.

Cada locus H-2 se hace homocigótico porque los haplotipos materno y paterno son idénticos y
toda la descendencia compienza a expresar moleculas de MHC idénticas.

 Las moléculas de MHC se expresan de manera codominante

Los genes dentro del locus del MHC muestran una forma de expresión codominante, lo que
significa que los productos del gen tanto maternos como paternos son expresados al mismo
tiempo y las mismas celulas. Si dos ratones de cepas endogámicas que poseen haplotipos del
MHC diferentes son apareados, la primera generación hereda ambos haplotipos parentales y
expresara todos estos alelos en el MHC por lo tanto la descendencia es capas de aceptar nuevos
injertos cuya fuente es uno u otro progenitor, cada uno de los cuales expresara alelos del MHC
vistos como propios.

Hay una probabilidad de uno en cuatro de que los hermanos hereden los mismos haplotipos
paternos y maternos, y por ende serán histocompatibles. Ninguno de los miembros de la
descendencia será por completo histocompatible con los progenitores.

 Las moléculas de clase I y clase II muestran diversidad en los ámbitos tanto del individuo
como de especie

Cualquier molecula de MHC particular puede unirse a muchos péptidos diferentes lo cual da al
huésped una ventaja en la respuesta a agentes patógenos. En seres humanos las moléculas de
HLA-A B o C pueden presentar péptidos a celulas TCD8 y las moléculas de HLA-DP DQ o DR
pueden presentar péptidos a celulas T CD4. LA región del MHC es poligénica porque contiene
multiples genes con la misma función pero con estructuras un poco diferentes.

Cada una de las moleculas de MHC clase II clásicas esta compuesta de dos cadenas polipeptídicas
diferentes codificadas por distintos loci. Puesto que el MHC de ser humano contiene tres genes
que codifican para la clase II clásicos (DP, DQ y DR) un individuo heterocigótico expresa seis
moleculas de clase II idénticas a los padres y seis moléculas que contienen nuevas combinaciones
de cadena alfa y beta.

LA diversidad generada por estas nuevas moleculas del MHC probablemente aumenta el numero
de diferentes péptidos antigénicos que pueden ser presentados y por ende es ventajoso para el
organismo en el combate de la infección.

Los anticuerpos y receptores de la celula necesitan ser capaces de interaccionar con fragmentos
de antigeno que nunca han visto antes. Los anticuerpos y los receptores de la celula T sin
generados por varios procesos somáticos de reordenamiento de genes y la mutacion somatica de
genes reordenados. LA generación de receptores de celulas T y B es dinámica, cambia con el
tiempo dentro de un individuo. Las moléculas de MHC expresadas por un individuo son fijas pero
la promiscuidad de unión a un antigeno aseguro que incluso las proteínas nuevas tengan
probabilidades de contener algunos fragmentos que pueden asociarse con cualquier molecula
de MHC dada.

Contrarresta esta limitación sobre el rango de péptidos que pueden ser presentados por cualquier
individuo la vasta gama de péptidos que pueden ser presentados en el ámbito de especie gracias a
la diversidad del MHC en cualquier población exomica.

Este enorme polimorfismo da lugar a una tremenda diversidad de moleculas de MHC dentro de
una especie. Cierta evidencia sugiere que una reducción del polimorfismo de MHC dentro de una
especie puede predisponer a esa especia a enfermedad infecciosa.

El polimorfismo extremo asegura que al menos algunos miembros de una especie serán
resistentes a una enfermedad. La diversidad del MHC en el ámbito de la población puede
proteger a la especie en conjunto contra extinción por una amplia gama de enfermedades
infecciosas.
  El polimorfismo del MHC tiene importancia funcional

El polimorfismo del MHC esta agrupado en tramos cortos dentro de los dominios alfa uno y alfa
dos. Se observan patrones de diversidad similares en los dominios alfa uno y beta uno de
moleculas de clase II.

 FUNCION DEL MHC Y PATRONES DE EXPRESION

Varias características genéticas ayudan a asegurar una diversidad de moleculas en del MHC entre
ellas la poligenia, polimorfismo y expresión codominante.

El MHC también tiene un papel clave en la homeostasis y lasalud aun en ausencia de antigeno
extraño.

Hay varias razones por las cuales una molecula de MHC sobre la superficie de una celula es
importante.

 Desplegar clase I propia para demostrar que la celula esta sana

 Desplegar péptido extraño en clase I para demostrar que la celula esta infectada y para
unirse a celulas Tc
 Desplegar un péptido propio en clase I y clase II para probar celulas T en desarrollo
respecto a autoreactividad
 Desplegar un péptido extraño en clase II para mostrar que el cuerpo esta infectado y
activar celulas Th

 LAS MOLECULAS DE MHC PRESENTAN ANTIGENOS TANTO INTRACELULARES COMO

EXTRACELULARES

El trabajo de las moleculas de MHC clase I es reunir y presentar antígenos que provienen de
ubicaciones intracelulares.

A menudo nadamas que procesos celulares normales están ocurriendo en el citplasma y en estos
casos las celulas presentan péptidos propios en el surco del MHC I. Esto emite señales de que la
celula esta sana. A falta de MHC clase I establece a esa celula como objetivo para muerte celular
por celulas NK.

Cuando hay proteínas extrañas en el citosol y empiezan a aparecer en el surco de MHC clase I
sobre la superficie celular esto avisa a celulas CD8 lo que hace que las celulas se conviertan en
celulas blanco.

Las moleculas MHC II despliegan péptidos que provienen de los espacios extracelulares. Solo
leucocitos especializados poseen esta capacidad. (Células presentadoras de antígenos APC)

 LA EXPRESION DE MHC CLASE I SE ENCUENTRA EN TODO EL ORGANISMO

Las moleculas de MHC clase I clásicas son expresadas de manera constitutiva sobre casi todas las
celulas nucleadas. Algunas celulas como los hepatocitos expresan cifras bajas de MHC por lo que
puede contribuir al éxito relativo de transplantes hepáticos al reducir la probabilidad de rechazo
de injerto por celulas Tc.

En celulas infectadas por virus desplegaran péptidos virales asi como péptidos propios.

Tambien pueden servir como celulas blanco infectadas por virus, propias alteradas como celuals
cancerosas, celulas del organismo en envejecimiento o celulas provenientes de un injerto
alogénico.

La importancia de la expresión constitutiva de la clase I es puesta de relieve por la respuesta de

celulas NK a celulas somaticas que carecen de MHC I pues probablemente esto sugiere que la
celula ya no esta sana o ha sido alterada por la presencia de un invasor celular.

 LA EXPRESION DE MOLECULAS MHC II ESTA RESTRINGIDA PRINCIPALMENTE A CELULAS

PRESENTADORAS DE ANTIGENO.

Las moleculas de clase II se encuentran sobre un grupo de celulas mucho mas restringido y a
veces solo después de un efecto inductor. Las celulas que despliegan péptidos asociados con
moleculas de MHC clase II a celulas Th CD4 y se llaman celulas presentadoras de antigeno.

Las APC tienen la capacidad de avisar al sistema inmunitario de la presencia de un invasor.

Tipos de celulas presentadoras de antígenos profesionales.

 Celulas dendríticas: se consideran las mas eficaces, expresan MHC clase II y tienen
actividad coestimuladora, pueden activar celulas Th vírgenes.
 Macrófagos: tiene que ser activados antes que expresen moleculas MHC clase II.
 Linfocitos B: poseen receptores de superficie específicos para antígenos, lo que los hace
eficientes para capturar su antigeno cognado y presentarlo. Deben ser activadas por
antigeno, citocinas o patrones moleculares asociados con agente patogeno (PAMP)

 LA EXPRESION DEL MHC PUEDE CAMBIAR CON CONDICIONES CAMBIANTES

La clase II solo es expresada en ciertas circunstancias. Puede estar sujeto a presiones reguladoras
tanto positivas como negativas tanto la clase I y II. Su activación debe estar regulada
cuidadosamente, para que estas células no dirijan maniobras agresivas indeseadas contra
componentes propios o acompañantes benignos.

 Componentes reguladores genéticos.

La presencia de desencadenantes internos o externos como invasores intracelulares o
citocinas puede inducir una cascada de transducción de señal que lleva a cambios de la
expresión de gen que codifica para MHC. Los defectos en algún factor de transducción
pueden provocar inunodeficiencias como seria el caso de el síndrome del linfocito
desnudo.
 Interferencia viral
 Es un ejemplo de regulación negativa del MHC donde los virus interfieren en la expresión
de MHC clase I y evitan la detección temprana por células T CD8. Estos virus incluyen
citomegalovirus, virus de la hepatitis B y adenovirus.
En algunos casos la expresión reducida de moleculas MHC clase I se debe a cifras
disminuidas de un componente necesario para el transporte de péptidos o para el
montaje de moleculas de MHC clase I.
LA infección por adenovirus 12 causa un decremento pronunciado de la transcripción de
los genes que codifican por transportador (TAP1 Y TAP 2)
 Emision de señales mediada por citocina
La expresión de moleculas MHC esta regulada externamente por diversas citocinas, las
principales son los interferones alfa beta y gama y los factores de necrosis tumoral. Las
celulas fagocíticas están involucradas en respuestas innatas o celulas infectadas
localmente, primeras en producir estas citocinas reguladoras del MHC.
LA unión de estas citocinas a sus receptores respectivos produce cascadas de emisión de
señales que activan factores de transcripción por lo que coordinan la transcripción
aumentada de las cadenas alfa y beta de clase I o en las alfa de clase II.
Otras citocinas influyen sobre la expresión de MHC como la IL-4 asi como los
corticoesteroides y las prostaglandinas en la clase II.
 ALELOS DE MHC CLASE II DESEMPEÑAN UN PAPEL CRUCIAL EN LA CAPACIDAD DE
RESPUESTA INMUNITARIA

El haplotipo de MHC desempeña un fuerte papel en el resultado de una respuesta

inmunitaria porque estos alelos determinan cuales fragmentos de proteína serán
presentados. Las moleculas de MHC II presentan antiguo extraño a celulas T CD4 que siguen
adelante para activar a celulas B para que produzcan anticuerpos séricos.

Distintas moleculas de MHC clase II difieren en su capacidad para unirse a antígenos

procesados parciulares. El modelo de orificios en el repertorio postula que celulas T que
portan receptores reconocen ciertos antígenos extraños que semejan de manera estreña
antígenos propios pueden ser eliminadas durante el desarrollo de celulas T, lo que deja al
organismo sin estas celulas/receptores para respuestas futuras a moleculas extrañas. La
ausencia de una molecula de MHC que pueda unirse a a un péptido y presentarlo o la
ausencia de receptores en la celula T que pueden reconocer ese péptido da lugar a una
capacidad de respuesta inmunitaria disminuida.

 LAS CELULAS T ESTAN RESTRINGIDAS DE RECONOCER PEPTIDOS PRESENTADOS EN EL

CONTEXTO DE ALELOS DEL MHC PROPIOS.
Las celulas T tanto CD4 como CD8 solo pueden reconocer antigeno cuando es presentado
en el surco de una molecula de MHC y el haplotipo de MHC de la APC y la celula T deben
concordar esto debido a que las celulas T se desarrollan junto al apc huésped.
La celula Th CD4 solo esta activada y prolifera en presencia de macrófagos pulsados con un
antigeno que comparten alelos MHC clase II. El reconocimiento de antigeno por la celula
Th CD4 está restringido al MHC clase II.
El procesamiento de antigeno es un proceso metabolico que digiere proteínas hacia péptidos,
que entonces pueden ser desplegados sobre la superficie celular junto con una molecula de MHC
clase 1 o 2.

 LA EVIDENCIA SUGIERE DIFERENTES VIAS DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE

ANTIGENO.
El sistema inmunitario típicamente usa diferentes vias para eliminar antígenos
intracelulares y extracelulares. Los antígenos endógenos son procesados por la via
citosólica o endógena y presentados sobre la membrana con moleculas de MHC I. Los
antígenos exógenos son típicamente procesados en la via exógena y presentados sobre
la membrana con moleculas de MHC II.
 La presentación por clase I requiere síntesis interna de proteína del virus
 La presentación por clase II puede ocurrir con virus vivos o virus incompetentes para la
replicación.
 La presentación por clase II es inhibida por tratamiento de las células con un agente que
bloque el procesamiento endocítico dentro de la célula.
 Asociación de antígenos exógenos con moleculas MHC clase II y endógenos con
moleculas MHC I

Las moleculas MHC clase I interaccionan con péptidos derivados de la degradación citosólica de
proteínas sintetizadas de manera endógena. Las moleculas de clase II interactúan con péptidos
derivados de degradación endocitica de antígenos exógenos.

En la via endógena los antígenos son degradados por el proteosoma y convierten proteínas hacia
péptidos mas pequeños. En la via exógena, antígenos extracelulares son fagocitados hacia
compartimientos endociticos donde son degradados por enzimas lisosomales dependientes de pH
acido. Los péptidos se asocian con moleculas clase I o II y a continuación los complejos son
transportados hacia la membrana celular.

 LA VIA ENDOGENA DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENO

En las celulas eucariontes las concentraciones de proteína están cuidadosamente reguladas.

Cada proteína esta sujeta a recambio continuo y es degradada a una tasa que por lo general
se expresa en términos de su vida media.

La vida media promedio para proteínas celulares es de alrededor de dos días, pero muchas son
degradadas en el transcurso de 10 minutos. Casi todos serán degradados a los aminoácidos
que los constituyen y reciclados pero algunos persisten en el citosol como péptidos.

La via mediante la cual estos péptidos endógenos son generados para presentación con
moleculas MHc clase I utiliza mecanismos celulares similiares a los involucrados en el recambio
normal de proteínas intracelulares.

 Los péptidos son generados mediante complejos de proteasa llamados proteasomas.

Las proteínas intracelulares son degradadas hacia péptidos cortos por un sistema proteolítico
citosólico presente en todas las celulas llamados proteasoma. Muchas proteínas son
establecidas como objetivo para proteólisis cuando una proteína pequeña llamada ubiquitina
es fijada a ellas, después entran al complejo del proteosoma. El complejo proteosoma divide
enlaces peptídicos en un proceso dependiente de ATP. La degradación de complejos
ubiquitina-proteina ocurre dentro del hueco central del proteasoma.

El sistema inmunitario también utiliza esta via general de degradación de proteína para
producir péptidos pequeños para presentación por moleculas de MHC clase I

Un proteasoma puede encontrarse en APC y en las células de tejidos infectados llamado

inmunoproteasoma.

El inmunoproteasoma se recambia con mayor rapidez que un proteasoma estándar porque la

magnitud aumentada de degradación de proteína en su presencia puede tener consecuencias
mas allá del establecimiento de celulas infectadas como objetivo.

 Los péptidos son trasportados desde el citosol hacia el RER

La proteína transportadora designada TAP es un heterodímero que abarca la membrana del

retículo endoplásmico rugoso, que consta de dos proteínas: TAP1 Y TAP2. Las proteínas TAP1
y TAP 2 tienen cada una un dominio que se proyecta hacia la luz del RER y un dominio de
unión a ATC que se proyecta en el citosol. Estas proteínas median el transporte de
aminoácidos, azucares, iones y péptidos dependiente de ATP. Los péptidos generados en el
citosol por el proteasoma son translocados por la TAP hacia el RER mediante un proceso que
requiere la hidrolisis de ATP. La TAP tiene afinidad por péptidos que contienen 8 a 12
aminoacidos. La TAP tiene afinidad por péptidos que contiene 8 a 16 aminoacidos. LA longitud
de péptido optima para la unión a MHC clase I es de alrededor de nueve aminoácidos, los
péptidos mas largos son recortados por enzimas como la ERAP.
 Las chaperones ayudan al montaje de péptido con moleculas MHC clase I

Los componentes de la cadena alfa y beta microglobulina de la molecula de MHc I son

sintetizados en ribosomas del RER. El montaje de estos componentes hacia un complejo
molecular de MHC clase I estable que puede salir del RER requiere la presencia de un péptido
en el surco de unión de la molecula clase I. El proceso incluye la participación de chaperones
moleculares que facilitan el plegamiento de los polipéptidos.

El primer chaperon involucrado en el montaje del MHC clase I es la calnexina. La cual se asocia
con la cadena alfa clase I libre y promueven su plegamiento. Cuando la beta dos
microglobulina se una a la cadena alfa la calnexina es liberada y entonces se asocia con el
chaperon calreticulina y con tapasina. La tapasina acerca mucho el transportador TAP a la
molecula clase I y permite que adquiera un péptido antigénico. La proteína TAP promueve la
captura de péptido por la molecula clase I.

Una aminopeptidasa del ER la ERAP1 elimina el residuo amino terminal de péptidos para
alcanzar el tamaño optimo para unión base a clase I. La molecula clase I a continuación puede
salir del RER y proceder a la superficie celular por medio del complejo de Golgi.
 Resumen del procedimiento en la presentación del MHC clase I en la membrana celular

 Dentro de la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER) una cadena alfa clase I
recién sintetizada se asocia con calnexina y con ERp57
 Hasta que la beta dos microglobulina libera calnexina y permite la unión a calreticulina y
tapasina que esta asociada con el trasportador peptídico TAP.
 Esta asociación promueve la unión de un péptido antigénico.
 Los antígenos en el ER pueden procesarse mas por medio de exopeptidasas como ERAP1
lo que produce fragmentos ideales para la unión clase I
 La asociación con péptido estabiliza el complejo de molecula clase I péptido lo que
permite que sea transportado desde el RER hacia la membrana plasmática.

 LA VIA EXOGENA PARA EL PROCESAMOENTO Y PRESENTACION DEL ANTIGENO

Las APC pueden internalizar material particulado mediante la fagocitosis simple en la que se
fagocita el material mediante seudópodos de la membrana celular o por medio de endocitosis
mediada por receptor, en la cual el material primero se una a receptores de superficie específicos.
Los macrófagos y las celulas dendríticas internalizan antigeno por medio de ambos procesos.

 Peptidos son generados a partir de antígenos internalizados en vesículas endociticas

Una vez que un antigeno es internalizado, es degradado hacia péptidos dentro de

compartimientos de la via de procesamiento endocitica. El antigeno internalizado tarda de 1 a
3 horas en pasar por la via endocitica y aparece en la superficie celular en forma de complejos
de péptido MHC clase II.

Esta via parece comprender varios compartimientos cada vez mas acidos, incluso endosomas
tempranos, endosomas tardíos o endolisosomas y lisosomas. El antigeno internalizado
progresa por estos compartimientos y encuentra enzimas hidrolíticas y un pH mas bajo en
cada compartimiento.

Dentro de los compartimientos de la via endocitica el antigeno es degradado hacia

oligopéptidos de alrededor de 13 a 18 residuos que se reúnen con moleculas de MHC clase II.
Las enzimas hidrolíticas muestran actividad optima en condiciones acidas (pH bajo). Los
compartimientos endociticos o porciones de ellos vuelven a la periferia celular donde se
fusionan con la membrana plasmática de esta manera los receptores de superficie son
reciclados.

 La cadena variante guía el transporte de moleculas de MHC clase II hacia vesículas

endociticas.

Dado que las APC expresa moleculas de MHC tanto clase I como clase II debe haber algún
mecanismo para evitar que las moleculas de MHC calse II se unan a los péptidos antigénicos
designados para las moleculas clase I. Cuando se sintetizan MHC clase II estas cadenas se
asocian a una proteína llamada cadena invariante la cual interectua con el surco de unión a
péptido clase II lo cual evita que cualesquiera péptidos derivados de manera endógena se
unan mientras la molecula clase II esta adentro del RER. LA cadena invariante también parece
estar involucrada en el plegamiento de las cadenas alfa y beta clase II, su salida el RER y el
direccionamiento subsiguiente de moleculas clase II a la via de procesamiento endocitico
desde la red trans de Golgi.

En ausencia de cadena invariante, las moleculas clase II permanecen principalmente en el ER y

no transitan mas allá del cis Golgi. LA cadena invariante contiene señales de distribución en su
cola citoplásmica que dirigen el transporte del complejo MHC clase II desde la red trans Golgi
hacia los compartimientos endociticos.

 Los péptidos se montan con moleculas de MHC clase II al desplazar CLIP.

Casi todos los complejos de cadena variante MHC clase II son transportados desde el RER
donde son formados a traves del complejo de Golgi y la red trans-Golgi y a traves de la via
endocitica, se mueven desde los endosomas tempranos hacia el compartimiento endosomal
tardío MIIC en algunos casos.

La cadena invariante es gradualmente degradada, pero un fragmento corto de la cadena

invariante llamado CLIP permanece unido a la molecula clase II después de que casi toda la
cadena ha sido dividida. El CLIP físicamente ocupa el surco de unon a péptido de la molecula
de MHC clase II lo que evita cualquier unión prematura de péptido derivado de antigeno.

Una molecula de MHC clase II no clásica llamada HLA DM se requiere para catalizar el
intercambio de CLIP con péptidos antigénicos. Al igual que con las moleculas de MHC clase I se
requiere unión a péptido para mantener la estructura y estabilidad de las moleculas de MHC
clase II. Una vez que se ha unido un péptido el complejo de MHC clase II péptido es
transportado a la membrana plasmática donde el pH neutro parece permitir al complejo
adoptar una forma estable, compacta.

El hecho de si un péptido antigénico se asocia con moleculas clase I o moleculas clase II esta
dictado parcialmente por el modo de entrada hacia la celula, sea exogeno o endogeno por el
sitio de procesamiento y por el tipo de celula.

 Resumen de la presentación de MHC clase II en la membrana celular.

 Dentro del retículo endoplásmico rugoso una molecula de MHC clase II recién sintetizada
se una a una cadena invariante
 LA cadena invariante unida evita la unión prematura de péptidos a la molécula de clase II y
ayuda a dirigir al complejo hacia compartimientos endociticos que contienen péptidos
derivados de antígenos exógenos
 LA digestion de la cadena invariante deja un CLIP un fragmento pequeño que permanece
en el surco de unión de la molecula de MHC clase II
 HLA-DM una molecula de MHC clase II no clásica presente dentro del compartimiento del
MIIC media el intercambio de péptidos antigénicos por CLIP.
MHC clase I
 Antígeno endogeno es degradado
por proteosoma
 El péptido es transportado hacia el
RER por medio de TAP
 LA cadena alfa se una a calnexina y
ERp57 y después la beta 2
microglobulina. La calnexina se
disocia. Se unen calreticulina y
tapasina. El MHC capta péptido, los
chaperones se disocian
 El MHC clase I-peptido es
MHC clase II
 El MHC clase II alfa y beta se une a
una cadena invariante que bloque la
unión de antigeno endogeno
 El complejo de MHC es direccionado
a traves del aparato de Golgi hacia
compartimientos de la via endocitica
 LA cadena invariante es degradada y
deja el fragmento CLIP
 El antigeno exogeno es captado
degradado y direccionado hacia
compartimientos de la via
transportado desde el RER hacia el
complejo de Golgi y hacia la
membrana plasmática
endocitica.
 El HLA-DM media el intercambio de
CLIP por péptido antigénico.
 El MHC clase II péptido es
transportado hacia la membrana
plasmática.