Activación de celula T y la hipótesis de las dos señales

Una interacción exitosa entre una celula T y una APC da lugar a la organización estable de
moleculas de emisión de señales hacia una sinapsis inmunologica

Los complejos de TCR/MHC-peptido y correceptores son agregados a la parte de central de esta

sinapsis llamada cSMAC

La afinidad entre las superficies del TCR y del MHC-peptido es bastante baja y es estabilizada por la
afinidad de varias moleculas las cuales aumentan la avidez

Los correceptores CD4 y CD8 que se encuentran en el cSMAC estabilizan la interacción entre el
TCR y el MHC al unirse a moleculas de MHC clase II y moleculas de MHC clase I

Las interaaciones entre las moleculas de adhesión y sus ligandos (LFA-1/ICAM-1 y CD2/LFA-3)
ayudan a sostener las señales generaldas al permitir las interacciones celulares a largo plazo. Estas
moleculas están alrededor del agregado central y forman el SMAC periferico o pSMAC

La avidez aun es insuficiente para activar por completo a una celula T. las interacciones entre
receptores coestimuladores sobre celulas T (CD28) y ligandos coestimuladores sobre las celulas
dendríticas (CD80/86) proporcionan una segunda señal requerida.

Un tercer grupo de señales proporcionado por citocinas locales (señal 3) dirige la diferenciación
de celulas T hacia tipo de celulas efectoras distintos.

 Se requieren señales coestimuladoras para la activación y proliferación optimas de

celulas T

Para la activación de celula T se requeria no de una señal sino de dos: la señal 1 proporcionada
por unión a TCR especifico para antigeno

La señal 2 es proporcionada por contacto con un ligando coestimulador

La señal 2 se produce por una interacción entre receptores coestimuladores específicos sobre
celulas T y ligandos coestimuladores sobre celulas dendríticas. Las celulas dendríticas y otras APC
quedan activadas por unión de antigeno a PRR para expresar ligandos coestimuladores CD80 y
CD86 y producir citocinas qye aumentan su capacidad para activar celulas T

CD28 es el ejemplo mas comúnmente citado de un receptor de coestimulador

receptores coestimuladores negativos inhiben la emisión de señales de TCR los cuales

desempeñan funciones importantes:

1. Mantenimiento de la tolerancia de celulas T periféricas

2. Reducción de la inflamación tanto después de la evolución natural de una infección como
durante las respuestas a infección crónica.
 Receptores coestimuladores positivos CD28

CD28 se expresa por todas las celulas T CD4 del ser humano
CD28 se une a dos ligandos distintos que son CD80 y CD86 que tiene dominios extracelulares
similares

Aunque casi todas las celulas T expresan CD28 casi ninguna celula en el cuerpo expresa sus
ligandos. Solo las APC tienen la capacidad de expresar CD80/86

 Receptores coestimuladores positivos ICOS

Al igual que CD28 ICOS proporciona una coestimulacion positiva para la activación de las celulas T
el cual se une a otro miembro ligando denominado ICOS-L

ICOS no es expresado sobre celulas T vírgenes, mas bien es expresado sobre celulas T de memoria
y efectoras.

 Receptores coestimuladores negativos CTLA-4 capaz de unirse tanto a CD80 COMO A

CD86

Inducido en el transcurso de 24 horas después de la activación de la celula T virgen

Las cifras máximas son mas bajas que las cifras de CD28 máximas por lo que se une a CD80 y CD86
con una afinidad notoriamente mas alta por lo que compite de manera favorable con CD28.

 Receptores coestimuladores negativos PD-1 Y BTLA

 La anergia clonal sobreviene en ausencia de una señal coestimuladora

Si un TCR de celula T en reposo es unido (señal 1) en ausencia de señal coestimuladora idónea

(señal 2) esa celula T perdera la capacidad de respuesta a estimulación consiguiente lo cual se
denomina anergia

 LAS CITOCINAS PROPORCIONAN LA SEÑAL 3

Las celulas T vírgenes inician la activación cuando son coestimuladas por unión tanto de
complejos de MCH-peptidos como con ligandos coestimuladores sobre celulas dendríticas. Las
consecuencias y la magnitud de la activación de celula T tambien están conformadas de manera
cruzada por la activida de citocinas solubles producidas como por APC como por celulas T

Las citocinas se unen a receptores de citocina de superficie lo cual estimula una cascada de señales
intracelulares que pueden aumentar la proliferación y o supervivencia.

La IL-2 es una de las citocinas mejor conocidas involucradas en la activación de celulas T y

desempeña un papel clave en la proliferación de celulas T

Las señales coestimuladoras inducen la transcripción de genes que codifican tanto para IL-2 como
para el CD25 que es el receptor de la IL-2 de alta afinidad, esto da lugar al aumento de 100 veces la
producción de IL-2 y su unión subsiguiente al receptor de IL-2 de alta afinidad que induce a las
celulas T vírgenes activadas a proliferar vigorosamente.

La señal 3 es proporcionada por otras citocinas conocidas como citocinas polarizantes porque
tambien determinan en que tipos de celulas efectoras se convertirán las celulas T.

 Las celulas presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras

características.

Cuales celulas son capaces tanto de proporcionar una señal 1 como una señal 2 a una celula virgen

Solo las APC profesionales expresan altas cifras de moleculas MHC clase II que se requieren para la
activación de las celulas T además de que estas celulas con capaces de expresar ligandos
coestimuladores

Durante las etapas tempranas de la respuesta inmunitaria en los órganos linfoides secundarios las
celulas T encuentran dos tipos principales de APC profecsionales

 Celula dendrítica

Estan presentes en todas las zonas de celulas T y expresan péptidos antigénicos asi como
ligandos coestimuladores y son activadores potentes de las celulas T CD4 y CD8.

 Celula B activada

Las celulas B en reposo que residen en los folículos adquieren la capacidad de acrivar celulas T
después de que se unen a antigeno por medio de su receptor de celula B BCR lo que permite
presentar el antigeno a celulas T.

Debido a su capacidad singular para internalizar el antigeno por medio del BCR específicos y
presentarlos en el MHC clase II, las celulas B son mas eficientes para activar celulas T CD4
porque son especificas para el mismo agente patogeno para el cual aquellas son especificas

los macrófagos tambien se encuentran en órganos linfoides secundarios y pueden activar una
amplia gama de otros tejidos periféricos.