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Bioquímica 160 (2019) 156mi171

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Introducción a la nutrigenética y la nutri(epi)genómica: orígenes y

desarrollo de la nutrición de precisión
Laura BordoniRosita Gabbianelli*
Unidad de Biología Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad de Camerino, 62032, Camerino, MC, Italia

información del artículo resumen

Historial del artículo: Comprender la relación entre genotipo y fenotipo es un objetivo central no solo para la genética sino también para
Recibido el 4 de diciembre de 2018 Aceptado la medicina y las ciencias biológicas. A pesar de los avances tecnológicos sobresalientes, la genética por sí sola no es
el 8 de marzo de 2019 Disponible en línea el
capaz de explicar completamente los fenotipos, en particular para enfermedades complejas. Dada la existencia de
13 de marzo de 2019
una "heredabilidad faltante", se ha prestado una atención creciente a los mecanismos de herencia no mendelianos y
al papel del medio ambiente. El estudio de la interacción entre genes y medio ambiente representa un campo
Palabras clave:
desafiante pero también prometedor con un alto potencial para la prevención de la salud, y la epigenética se ha
Nutrigenética
sugerido como uno de los mejores candidatos para mediar los efectos ambientales en el genoma.
nutrigenómica
epigenética
Interacción gen-ambiente Entre los factores ambientales capaces de interactuar tanto con el genoma como con el epigenoma, la nutrición es uno de
Nutrición personalizada los más impactantes. No solo nuestro genoma influye en la capacidad de respuesta a los alimentos y los nutrientes, sino que,
a la inversa, la nutrición también puede modificar la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos. En este panorama
complejo, la nutrigenética y la nutrigenómica representan disciplinas atractivas destinadas a definir nuevas perspectivas de
nutrición personalizada. Esta revisión introduce el estudio de las interacciones gen-ambiente y describe cómo la nutrigenética
y la nutrigenómica modulan la salud, promoviendo o afectando la salubridad a través del estilo de vida, desempeñando así un
papel fundamental en la modulación del efecto de las predisposiciones genéticas.
©2019 Elsevier BV y Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM). Todos los derechos
reservado.

Contenido

1. Interacciones gen-ambiente: de la genética a la epigenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

1.1. Fenotipo saludable o no saludable: ¿es la naturaleza o la crianza? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
1.2. Determinantes genéticos de la salud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
1.3. Límites y peligros del enfoque genético. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
1.4. El epigenoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
1.5. Interacción entre genética y epigenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
1.6. La epigenética como puente entre el medio ambiente y el genoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
1.7. El papel del medio ambiente como un fuerte determinante de la salud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2. Nutrigenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.1. Introducción a la nutrigenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
2.2. El papel de las variantes genéticas en la nutrición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
2.3. Determinantes genéticos de la capacidad de respuesta a las intervenciones dietéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
2.4. Tests nutrigenéticos para una nutrición personalizada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
3. Nutrigenómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
3.1. Introducción a la nutrigenómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
3.2. Factores nutricionales que pueden influir en el epigenoma y los mecanismos implicados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
3.3. Periodo susceptible de exposición, reprogramación epigenética y efectos transgeneracionales en nutrigenómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

* Autor para correspondencia. Facultad de Farmacia, Universidad de Camerino, Via Gentile III
da Varano, Camerino, MC, Italia.
Dirección de correo electrónico:rosita.gabbianelli@unicam.it (R. Gabbianelli).

https://doi.org/10.1016/j.biochi.2019.03.006
0300-9084/©2019 Elsevier BV y Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM). Reservados todos los derechos.
 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171 157

3.4. Interacciones entre nutrigenética y nutrigenómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

3.5. Epigenómica personalizada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
4. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Contribuciones de los autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

Declaración de interés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Conflicto de intereses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

167 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

167 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

abreviaturas LCT lactasa

LD desequilibrio de ligamiento
5caC 5-carboxilcitosina Aprender regulación asociada a la vida temprana
5 FC 5-formilcitosina LÍNEA latente elementos nucleares intercalados
5hmC hidroximetilcitosina LTR largos repetición terminal larga
ACU alcaptonuria MTHFD1 5,10-metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 1
MAPE alelos específicos metilación del ADN índice MTHFR metilentetrahidrofolato reductasa
IMC de masa corporal PAR respuesta adaptativa predictiva fosfatidiletanolamina-
CGI Islas CpG PEMT N-metiltransferasa células germinales primordiales
CNP número de copia polimorfismos PGC
CNV número de copia variante PKU fenilcetonuria
DNMT ADN metil transferasas origen del desarrollo de la HSA S-adenosilhomocisteína
DOHaD salud y la enfermedad directo al consumidor SAM S-adenosilmetionina
DTC SENOS elementos nucleares intercalados cortos
eQTL expresión rasgo cuantitativo locus SNP polimorfismo de un solo nucleótido
GxE interacciones gen-ambiente histona TET Translocación Ten-Eleven
HDAC desacetilasa OMS Organización Mundial de la Salud
Insdel inserción/borrado

1. Interacciones gen-ambiente: de la genética a la estudiar las interacciones gen-ambiente. Estas nociones son
epigenética propedéuticas para comprender claramente los orígenes y desarrollo
de la nutrigenética y la nutrigenómica, sus límites y peligros, y la
1.1. Fenotipo saludable o no saludable: ¿es la naturaleza o la crianza? importancia de la integración entre la información genética y
epigenética en la nutrición de precisión.
Ya en el año 350 a. C., tratando de comprender el origen del
comportamiento humano, filósofos como Platón y Aristóteles plantearon 1.2. Determinantes genéticos de la salud
epistemológicamente el debate Naturaleza vs Crianza. Aproximadamente
2000 años después, hoy en día estamos casi seguros de que ni la naturaleza La información hereditaria proporcionada por la secuencia primaria de ADN
ni la crianza pueden existir de una manera que pueda considerarse juega un papel clave en la determinación de las variaciones en la susceptibilidad y
cuantificable de forma independiente.1]. Parafraseando a Richard Lewontin [ la gravedad de la enfermedad. El genoma humano incluye entre 3 y 109pares de
2], “No hay factores genéticos que puedan ser estudiados bases de ADN, y la cantidad de variación genética en humanos es tal que nunca
independientemente del ambiente, y no hay factores ambientales que dos sujetos (excepto gemelos idénticos) han sido genéticamente idénticos. La
funcionen independientemente del genoma”. cantidad de variación genética entre dos humanos cualesquiera es de alrededor
Después del advenimiento del Proyecto Genoma Humano [3], científicos del 0,1%. Esto significa que aproximadamente un par de bases de cada 1000 es
del genoma, genetistas médicos y líderes de políticas científicas trabajaron diferente entre dos individuos cualesquiera.4]. Tanto en los genomas de plantas
para establecer el valor de la ciencia genómica definiendo los campos de la como de animales, las formas predominantes de variaciones de secuencia están
genómica de la salud pública y la medicina de precisión. Estos campos representadas por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que se distinguen
dieron lugar a una nueva combinación posgenómica de métodos y de las variaciones raras por tener una frecuencia del alelo menos abundante de
disciplinas que cambiaron de una dicotomía de “naturaleza versus crianza” a 1% o más.5]. Las variantes del número de copias (CNV) o los polimorfismos del
una visión más sistémica de las interacciones entre genes y medio ambiente, número de copias (CNP), incluidas las duplicaciones, deleciones, inserciones y
lo que promete conducir a explicaciones más precisas y consistentes para variantes complejas de múltiples sitios, son nuevamente otra fuente de variación
las enfermedades. y un futuro basado en la prevención y el tratamiento en el genoma.6]. Las variantes genéticas pueden diferir entre etnias, se heredan
personalizado. Sin embargo, a pesar del consenso sobre la presencia de de los ancestros y pueden tener lugar a lo largo de todo el genoma. Si se ha
interacciones gen-ambiente y su influencia en la salud y la enfermedad, los planteado la hipótesis del papel funcional de varias variantes no sinónimas (que
investigadores se esforzaron por definir, analizar y cuantificar los efectos comprenden variaciones sin sentido, sin sentido, de cambio de marco y otros
ambientales sobre el genoma. tipos) que ocurren en la región de codificación, aún es tema de debate cómo las
Los conceptos explicados en esta primera sección introducen las variantes genéticas que toman
fortalezas y debilidades de los enfoques genéticos y epigenéticos para
158 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171
lugar en el genoma no codificante en realidad puede tener un impacto [7].
Esa pregunta es particularmente desafiante considerando que las variantes
genéticas en el genoma no codificante son las más abundantes en general, y
también que la mayoría de las variantes de un solo nucleótido
significativamente asociadas con un mayor riesgo de enfermedades
complejas se han mapeado en regiones no codificantes.7].
Sin embargo, comprender la conexión entre genotipo y fenotipo es uno
de los principales objetivos que varios proyectos están contribuyendo a
alcanzar. En primer lugar, la secuencia del genoma humano de referencia
proporcionó la base para el estudio de la genética humana; luego, el
catálogo público de sitios variantes (dbSNP 129) archivó aproximadamente
11 millones de SNP y 3 millones de inserciones y deleciones cortas (insdels)
identificadas en el genoma; Nuevamente, el Proyecto Internacional HapMap
indexó tanto las frecuencias alélicas como los patrones de correlación entre
variantes cercanas (es decir, el desequilibrio de ligamiento), en varias
poblaciones para 3,5 millones de SNP [3,8,9]. Este conocimiento conduce a
los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que analizan varios
cientos de miles de sitios variantes, combinándolos con la información sobre
la estructura de desequilibrio de ligamiento y permitiendo probar la mayoría
de las variantes comunes (aquellas con una frecuencia de alelo menor del 5
%). por su asociación con la enfermedad. El Proyecto 1000 Genomas (que
describe los genomas de 1092 individuos de 14 poblaciones) aclaró las
propiedades y la distribución de las variaciones comunes y raras,
proporcionando información sobre los procesos que dan forma a la
diversidad genética y aumentó considerablemente el conocimiento sobre la
biología de las enfermedades.10,11]. Como resultado, GWAS y otros
estudios genéticos identificaron la asociación de más de 15000 SNP con
numerosas patologías o rasgos.12]. Han ampliado de manera impresionante
nuestro conocimiento sobre cómo las variaciones genéticas de la línea
germinal afectan la susceptibilidad y el resultado de la enfermedad.13,14], y
también sobre cómo los cambios somáticos en la secuencia de ADN afectan
gravemente la expresión génica, lo que conduce a la génesis y el avance de
la enfermedad [15].
Sin embargo, este mayor conocimiento de la información genotípica rara vez
estuvo acompañado de estudios funcionales posteriores, que aún son necesarios
para identificar las variantes causales que contribuyen a los fenotipos humanos.
Se realizaron ensayos de locus de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) para
determinar las asociaciones entre los genotipos y las variaciones de la expresión
génica, pero en la mayoría de los eQTL no se identificó la variante causal, e incluso
cuando la variante causal esperada pudo identificarse de manera confiable, el
mecanismo regulador involucrado fue en gran medida difícil de identificar. Ser
reconocido [dieciséis,17]. Además, si la influencia genética está claramente
establecida para los rasgos monogénicos, el panorama se vuelve cada vez más
intrincado para los caracteres poligénicos complejos.
1.3. Límites y peligros del enfoque genético
Durante más de un siglo se han estudiado las diferencias individuales en
los rasgos humanos; sin embargo, las causas de la variación de los rasgos
humanos, en particular los rasgos complejos, siguen siendo controvertidas.
18mi23]. De hecho, en los últimos años, la investigación ha establecido
definitivamente que los hallazgos de GWAS por sí solos, además de grandes
inversiones y esfuerzos científicos, no tienden a identificar loci causales de
enfermedades complejas y predecir el riesgo de enfermedad individual [13].
Se ha planteado la hipótesis de que esto se debe, entre otros factores, al
hecho de que los GWAS evitan considerar la CNV y, sobre todo, los factores
ambientales en el análisis. GWAS a gran escala demuestra que muchas
variantes genéticas contribuyen a la variación de rasgos complejos, pero los
tamaños del efecto para estos rasgos suelen ser pequeños. Además, la suma
de la varianza explicada por las variantes notadas es mucho menor que la
heredabilidad informada del rasgo. Este concepto sorprendente e
interesante se ha denominado "heredabilidad faltante" [24,25].
Estas observaciones contrastan con la enfermedad comúnmihipótesis
variante común [13], que abogó por que las variantes comunes
distribuidas en todas las poblaciones determinan la variación fenotípica o el riesgo
de enfermedad y que estas variantes juntas son responsables de un efecto aditivo
o multiplicativo sobre la variación de rasgos o el riesgo de enfermedad. En este
nombre, se han sugerido varias explicaciones para aclarar la arquitectura de
rasgos y enfermedades complejos: (A) la hipótesis de que un gran número de
variantes comunes que ejercen un efecto pequeño explican el riesgo de
enfermedad y la variación cuantitativa del rasgo; (B) la hipótesis de que un gran
número de variantes raras que tienen un gran efecto motiva las asociaciones
observadas; o (C) la teoría de que una combinación de interacciones genotípicas,
epigenéticas y ambientales pueden explicar las relaciones observadas [13]. Este
escenario complejo lleva a algunos investigadores a centrarse en la importancia
de los modelos de variación no aditivos en genética.26,27]. Además, teniendo en
cuenta que la naturaleza de las enfermedades complejas es multifactorial, muchos
investigadores han apoyado la idea de que los principales factores que
contribuyen a la falta de heredabilidad son las interacciones entre loci genéticos,
las llamadas interacciones epistáticas. De hecho, se ha sugerido que se tengan en
cuenta las interacciones multifacéticas entre los factores ambientales y las
variantes genéticas, ambas potencialmente asociadas al riesgo de enfermedad.
Por todo ello, mientras numerosos estudios de las últimas décadas
centraron su atención en la identificación de distintas variantes genéticas
que pudieran explicar un determinado fenotipo, en la actualidad conceptos
como epistasis, interacción gen-gen e interacciones gen-ambiente
representan el foco de investigación que podría proporcionar más
información sobre los determinantes genéticos de un determinado fenotipo
[24]. Además, este panorama destaca oportunidades para considerar la
epigenética como un modificador funcional del genoma y un factor
importante que contribuye a la etiología de la enfermedad.28]. Si la
heredabilidad se describe clásicamente como la relación entre la varianza
genética y la fenotípica total, en una población29], el concepto más
contemporáneo de 'heredabilidad en sentido amplio' denota el efecto
genético que incluye componentes no aditivos, como interacciones gen-gen,
interacciones gen-ambiente (G-E) y epigenética [13].
1.4. el epigenoma
Comenzando hace más de 70 años, el campo de la epigenética creció
masivamente para dilucidar los mecanismos a través de los cuales varios
fenotipos celulares se originan a partir de un solo genotipo a lo largo del
intrincado proceso de morfogénesis del desarrollo denominado epigénesis.
La palabra ''epigenética'' fue acuñada por primera vez por Conrad
Waddington (1905mi1975) en la década de 1940. Lo usó para definir “la rama
de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus
productos, que dan origen al fenotipo” [30]. Después de algunos debates, se
delineó una definición de consenso y la epigenética se definió como
"fenotipos establemente hereditarios que resultan de cambios en un
cromosoma sin cambios en la secuencia del gen" [31]. Los mecanismos
epigenéticos de regulación génica, que en conjunto forman el epigenoma,
abarcan principalmente la metilación enzimática de las bases de citosina
(metilación del ADN), la modificación postraduccional de los dominios de la
cola de las proteínas histonas (modificaciones de histonas) y la remodelación
de la cromatina. Estas modificaciones surgen a lo largo de las etapas de
desarrollo o son consecuencia de la exposición a factores ambientales,
proporcionando tanto variabilidad como rápida adaptabilidad, que permiten
a los organismos responder a estímulos externos tanto a corto como a largo
plazo.
La relevancia de la epigenética en el desarrollo está relacionada con la
capacidad de un cigoto unicelular con una secuencia genómica fija para dar lugar
a un organismo con cientos de tipos de células gracias a su capacidad para
controlar el subconjunto de genes expresados en cada tipo de célula.
Específicamente, la eliminación y el restablecimiento extensos de las firmas
epigenéticas específicas del linaje, a través de un proceso designado como
reprogramación epigenética, se encuentran en la base de la diferenciación celular.
32]. La conservación y herencia de estas marcas epigenéticas durante la división
celular es fundamental para preservar un linaje celular comprometido y
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fenotipo celular en las células descendientes y establecer una memoria del
estado transcripcional. En detalle, las marcas epigenéticas se reprograman a
escala global, junto con la restauración de la potencia de desarrollo, en dos
puntos del ciclo de vida: primero en la fertilización en el cigoto y segundo en
las células germinales primordiales (PGC), que son los precursores directos
de espermatozoide u ovocito. Un conjunto distintivo de mecanismos regula
el borrado y restablecimiento del epigenoma.32mi34]. En esta imagen, las
marcas 'epigenéticas' describen la potencia de desarrollo del cigoto y
promueven la diferenciación hacia un destino celular específico en las
futuras generaciones de células.
La metilación del quinto carbono de la base de citosina en el ADN y las
modificaciones postraduccionales de la cola de las histonas son
probablemente las modificaciones epigenéticas mejor estudiadas en los
mamíferos.35]. La metilación del ADN es la adición covalente de un grupo
metilo en el carbono 5 de un anillo de citosina, lo que da como resultado 5-
metilcitosina (5 mC), también definida informalmente como la "quinta base"
del ADN. Esta reacción es catalizada por enzimas ADN metiltransferasas
(DNMTs) [36]. Hay tres DNMT principales: DNMT1 copia las marcas de
metilación de la cadena parental de ADN a la cadena recién sintetizada
durante el proceso de replicación del ADN (por lo tanto, se define como la
DNMT de mantenimiento, que permite la transmisión de patrones de
metilación del ADN de una célula a otra), mientras que DNMT3A y DNMT3B
establecen unde novo metilación del ADN [36,37]. La metilación del ADN es
la modificación epigenética químicamente más estable y se transmite de
forma inequívoca y estable durante la división celular. Como consecuencia
de su interés biológico, es la marca epigenética mejor caracterizada y la más
ampliamente medida en la investigación epidemiológica.
En los mamíferos, la metilación del ADN ocurre principalmente en las citosinas
dentro de un dinucleótido CpG, de las cuales aproximadamente 70mi80% están
metilados [38]. Además, existen tramos de secuencias ricas en CpG con bajos
niveles de metilación del ADN, también llamadas islas CpG (CGI).11,39]. Las islas
CpG se definen como secuencias con una GþContenido de C superior al 60% y una
relación de CpG a GpC de al menos 0,6 [40]. Con frecuencia están muy
enriquecidos en promotores de genes (alrededor del 60% de todos los promotores
de genes de mamíferos son ricos en CpG). Las islas CpG no metiladas suelen ser
regiones abiertas de ADN con baja ocupación de nucleosomas (eucromatina), lo
que promueve una estructura de cromatina relajada que facilita el acceso al sitio
de inicio de la transcripción de la ARN polimerasa II y otros componentes de la
maquinaria de transcripción basal.41,42]. Por otro lado, la metilación del ADN está
frecuentemente relacionada con la represión génica.43,44]. Muchos objetivos de
de novoLa metilación del ADN son promotores de genes específicos de células
madre y líneas germinales durante la diferenciación, secuencias de ADN
repetitivas, como las que se encuentran dentro de las regiones centroméricas y
pericentroméricas de los cromosomas o en los elementos transponibles
endógenos (es decir, elementos nucleares intercalados largos (LINE), elementos
nucleares intercalados cortos (SINE) ) y retrovirus endógenos que contienen
repeticiones terminales largas (LTR)) [43,45]. Además, la metilación del ADN
recluta proteínas de unión a metil-CpG que interactúan con proteínas que pueden
desempeñar un papel en la represión de genes con islas CpG (es decir, proteína de
unión a metil CpG 1, MeCP1) o, por otro lado, pueden agregar modificaciones
silenciadoras a histonas vecinas (es decir, MeCP2) [46]. Esta armonización entre la
metilación del ADN y el silenciamiento de las marcas de histonas determina la
compactación de la cromatina y la represión génica. Sin embargo, la metilación del
ADN también se encuentra dentro de los cuerpos de los genes, donde los niveles
más altos de metilación intragénica se correlacionan con niveles más altos de
expresión génica. Por lo tanto, el significado funcional de la metilación del cuerpo
del gen es menos claro, y la regulación de los sitios alternativos de iniciación de la
transcripción o la regulación del empalme son dos posibles funciones hipotéticas
para explicar este fenómeno.47mi50].
A pesar de que originalmente se mantuvo que la metilación del ADN
era una marca estable que, una vez establecida, se mantenía a lo largo
del curso de la vida del organismo (debido a su estabilidad
termodinámica y la incertidumbre inicial de una bioquímica).
159
mecanismo que podría eliminar directamente el grupo metilo de 5 mC),
ahora está claro que la metilación del ADN se puede regular dinámicamente
[49]. Descubrimientos recientes mostraron que, junto con los procesos de
metilación mediados por DNMT, también se produce la desmetilación del
ADN pasiva o dirigida enzimáticamente. Se han identificado varias
desmetilasas de ADN como las proteínas de translocación Ten-Eleven (TET),
la proteína del dominio de unión de metilo, las endonucleasas de reparación
de ADN XPG y una glicosilasa de ADN reparadora de desajustes G/T. No
actúan eliminando directamente el grupo metilo, sino a través de un
proceso de varios pasos relacionado con los mecanismos de reparación del
ADN o mediante la modificación adicional de 5 mC, como la 5-
hidroximetilcitosina (5hmC), la 5-formilcitosina (5 fC) y la 5-carboxilcitosina
( 5caC). Las proteínas TET pueden oxidar 5 mC a 5hmC pero también a 5 fC y/
o 5caC, que posteriormente son escindidos por la timina ADN glicosilasa, o
desaminados por desaminasa inducida por activación, cuyo producto de
desaminación (5-hidroximetiluracilo),51mi56]. Entre estas otras
modificaciones del ADN, 5hmC adquirió una importancia creciente,
concretamente en determinados tipos celulares, no solo como intermediario
de procesos de desmetilación, sino como marca epigenética en sí misma. Se
encuentran altos niveles de 5hmC en células madre embrionarias, en células
madre adultas multipotentes y en células progenitoras. Durante la
diferenciación, los niveles disminuyen en la mayoría de las células, excepto
en las neuronas de Purkinje y otros subtipos neuronales, donde todavía se
pueden medir niveles altos.57]. Al igual que 5 mC, 5hmC no se distribuye
uniformemente en el genoma. Los 5hmC están enriquecidos dentro de los
cuerpos genéticos y en los sitios de inicio de la transcripción y los
promotores asociados con la expresión génica, lo que respalda la premisa
de que 5hmC está asociado con la activación de genes.58mi60].
Curiosamente, se ha demostrado que la hidroximetilación del ADN se ve
afectada en respuesta al estrés ambiental a través de alteraciones del
sistema redox y, en particular, la activación de las proteínas TET.61,62].
Cuáles son las conexiones entre 5 mC, 5hmC y la regulación de la expresión
génica aún deben dilucidarse por completo.
Junto con las modificaciones del ADN, la regulación génica epigenética
también incluye modificaciones en las histonas que forman los nucleosomas. Los
nucleosomas son la unidad básica de la cromatina en los organismos eucariotas,
compuesta por el ADN envuelto alrededor de un núcleo de ocho proteínas
histonas (H2A, H2B, H3 y H4), indispensables para reducir su tamaño. Además de
esta función fundamental, ahora está claro que las histonas no solo son
importantes para el empaquetamiento del ADN, sino que también ejercen un
papel fundamental en la regulación de la expresión génica, junto con la metilación
del ADN.63]. Las proteínas histonas contienen un dominio globular y un dominio
de cola amino. Los dominios de cola amino sobresalen de los nucleosomas y son
ricos en aminoácidos cargados positivamente, que interactúan con el ADN
cargado negativamente. Estas colas están sujetas a un gran número de
modificaciones postraduccionales, entre las que las más frecuentes son la
acetilación, metilación, ubiquitinación, sumoilación y fosforilación, dando lugar a
miles de posibles combinaciones de modificaciones dentro de un mismo
nucleosoma.64]. Por lo tanto, mientras que el ADN se puede metilar
principalmente, las histonas son capaces de llevar a cabo una amplia gama de
modificaciones postraduccionales, con un papel diferente en los procesos de
regulación de la expresión génica.sesenta y cinco,66]. Son dinámicas y se han
identificado varias enzimas involucradas en sus modulaciones.67]. De forma
recurrente, se encuentran variantes de histonas específicas en ubicaciones
definidas dentro de la cromatina o se utilizan para demarcar regiones
heterocromáticas y eucromáticas. Las modificaciones de las histonas pueden
influir directamente en las interacciones entre las histonas y el ADN o entre
diferentes histonas, o pueden ser el objetivo de los efectores de proteínas,
también llamados dominios de unión a histonas. Para definir las proteínas que
depositan, eliminan y reconocen las modificaciones postraduccionales de las
histonas, respectivamente, se acuñaron los términos 'escritor', 'borrador' y 'lector'.
68,69]. Pueden actuar en cooperación, y es la disposición peculiar de las
modificaciones de histonas en un sitio específico lo que habitualmente define qué
complejos de proteínas se reclutan para
160 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171
activar o reprimir la transcripción, catalizar más modificaciones de histonas
o reclutar otras proteínas modificadoras de histonas.70], que regula varios
procesos dependientes del ADN, incluida la replicación, transcripción y
reparación del ADN. La colección de "modificaciones postraduccionales de
residuos de aminoácidos específicos dentro de las histonas que conducen a
la unión de proteínas efectoras que, a su vez, provocan procesos celulares
específicos" se define como código de histonas.71,72]. Si bien se han
reconocido los mecanismos de transmisión de la metilación del ADN, aún se
debate cómo se transmiten las modificaciones de las histonas durante la
replicación celular.73,74]. Además, la evidencia más reciente sugiere que la
arquitectura de cromatina local y tridimensional proporciona niveles
adicionales de regulación génica en células madre pluripotentes. La
arquitectura de la cromatina local define la posición y la densidad de los
nucleosomas, así como la presencia de variantes de histonas.75,76]. Sin
embargo, su papel en la reprogramación celular aún no se ha dilucidado por
completo. Los proyectos en curso están produciendo conjuntos de datos de
referencia específicos de células que ofrecen una base para definir la
compleja interacción entre los procesos epigenómicos y el transcriptoma:
proyecto ENCODE (Enciclopedia de Elementos de ADN) y el Consorcio
Internacional de Epigenoma Humano [77] destinado a clasificar los
elementos reguladores en células humanas e investigar las firmas
epigenómicas de cultivos celulares; El Roadmap Epigenomics Project (de los
Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.) amplía el proyecto ENCODE y se
dedica a aclarar de qué manera la epigenética contribuye a la biología
humana y la enfermedad [78,79]. Al proporcionar epigenomas de referencia
para numerosos tejidos y tipos de células humanos, la investigación sentó
las bases para comprender cómo se vincula la epigenómica con la
información genética correspondiente. El objetivo final sería aclarar el
panorama completo de los elementos epigenómicos que controlan la
expresión génica en el cuerpo humano.80].
1.5. Interacción entre la genética y la epigenética
Los mecanismos epigenéticos pueden considerarse complementarios a
las funciones genéticas en la regulación de la expresión génica y pueden
verse como la forma en que una célula o tejido específico interpreta la
información del genoma.81]. Al mismo tiempo, la secuencia primaria de ADN
es un fuerte determinante del estado epigenético. Esto se puede inferir
evidentemente al señalar que la distribución de las marcas epigenéticas en
el genoma está determinada, al menos en parte, por la densidad de CpG y el
contenido de G:C en la secuencia.82,83]. Además, la proximidad a elementos
repetitivos como Alu y LINE, la arquitectura nuclear y las secuencias de
unión para la transacción de proteínas representan otras influencias
genéticas. Además, algunas evidencias sugirieron que los polimorfismos
genéticos pueden afectar el estado epigenético.34]. De hecho, las
mutaciones en genes que codifican modificadores epigenéticos (como
DNMT, proteínas remodeladoras de cromatina o enzimas modificadoras de
histonas) pueden contribuir a cambios epigenéticos y han sido bien
documentadas en varias enfermedades.34]. Las modificaciones epigenéticas
aberrantes pueden modular directamente la regulación de los genes diana o
pueden interactuar con variantes genéticas específicas que los predisponen.
34]. Además, los estudios que investigaron tanto las variaciones genéticas
como la metilación del ADN demostraron que la metilación del ADN
específica de los alelos, relacionada con los nucleótidos polimórficos
situados cerca del sitio de metilación del ADN, puede ocurrir ampliamente a
través del genoma.84].
Dada la complejidad del genoma y la notable complejidad de los
cambios epigenéticos, que tienen en cuenta docenas de diferentes
modificaciones de histonas postraduccionales y más de 50 millones de
sitios de metilación potencial del ADN en un genoma humano diploide,
parece que dos células humanas no tendrían características idénticas.
epigenomas, que, además, cambian con el tiempo en respuesta a
progresiones patológicas y de desarrollo, así como en consecuencia a
exposiciones ambientales y deriva aleatoria.34].
1.6. La epigenética como puente entre el medio ambiente y el
genoma
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 13
millones de muertes por año son causadas por problemas ambientales y,
hasta el momento, el 24% de las enfermedades se deben a exposiciones que
podrían prevenirse.85]. Se ha revelado que una gran cantidad de factores
ambientales y de estilo de vida afectan a numerosas enfermedades; sin
embargo, no todos ellos han sido caracterizados como agentes genotóxicos,
capaces de promover mutaciones en la secuencia del ADN [86]. Por lo tanto,
las interacciones genoma-ambiente se han discutido ampliamente y el papel
de la epigenética se ha reconocido progresivamente como un mecanismo de
interfaz entre ellos.87]. De hecho, se han reconocido múltiples diferencias en
la expresión génica en numerosos tejidos de gemelos idénticos recién
nacidos (presumiblemente reflejando diferencias epigenéticas intrauterinas),
lo que sugiere que no solo las diferencias en el genoma, sino también la
diferente exposición al medio ambiente, pueden afectar el epigenoma.88].
Teniendo en cuenta que se han identificado varios eventos epigenéticos
como específicos de tejido y reversibles, la epigenética es particularmente
convincente para explicar las susceptibilidades diferenciales en la población
expuesta y por qué las exposiciones afectan órganos precisos.
Dado que muchas modificaciones epigenéticas pueden ser moduladas por
factores tanto externos como internos y pueden cambiar las expresiones génicas,
la epigenética se considera un mecanismo clave a través del cual los genomas
interactúan con las exposiciones ambientales, proporcionando un enfoque
novedoso en la exploración de factores etiológicos en numerosas patologías
relacionadas con el medio ambiente. [89]. Dado que estas marcas epigenéticas
son potencialmente acumulativas y podrían tener lugar a lo largo del tiempo,
identificar las asociaciones causa-efecto entre los cambios epigenéticos, los
factores ambientales y las enfermedades representa un gran objetivo. Sin
embargo, incluso si los mecanismos de acción de algunos de estos agentes
quedan por dilucidar por completo, algunos otros han sido bien caracterizados.34,
89,90].
El epigenoma parece más susceptible a los factores ambientales durante
los períodos de reprogramación epigenética extensa en los primeros años
de vida, particularmente durante los períodos prenatal, neonatal y puberal,
cuando el epigenoma se está estableciendo y las agresiones ambientales
pueden interferir con los procesos que regulan su reprogramación. Sin
embargo, los cambios somáticos en las marcas epigenéticas también
pueden resultar de exposiciones ambientales en adultos, como se ha
observado en el envejecimiento y numerosos procesos de enfermedades (es
decir, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y metabólicas, entre otras)
[34,89,90].
Además, se ha demostrado que numerosos factores ambientales, desde
la nutrición hasta los tóxicos, inducen una herencia epigenética
transgeneracional.91], que se describe como la transmisión germinal de
información epigenética entre generaciones sin exposición directa [92]. Se
ha propuesto que varios modelos diferentes de herencia epigenética de la
enfermedad y la variación fenotípica están relacionados con la exposición
ambiental. Drake y Lui [93mi95] describen tres posibles mecanismos que
podrían ser responsables de las observaciones multigeneracionales: a)
exposiciones ambientales persistentes (es decir, generación tras generación)
durante el desarrollo temprano; b) una sola exposición al “ambiente
materno” que aún puede inducir un fenotipo multigeneracional; yc) efectos
epigenéticos que pueden transmitirse a través de la línea germinal. La
herencia epigenética transgeneracional inducida por agentes ambientales
se ha estudiado principalmente mediante la exposición a agresiones
ambientales durante el embarazo, que pueden afectar a la madre
(generación F0), al feto en desarrollo (generación F1) pero también a las
células germinales del feto que pasarán a formar la F2. generación.
Nutrición [96], la temperatura [97], estrés [91], y tóxicos [91] pueden inducir
herencia transgeneracional epigenética de variación fenotípica [98]. Esta
evidencia ha sido demostrada en plantas, peces, insectos, cerdos,
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roedores y humanos [91]. Los fenotipos transgeneracionales alterados se
han observado durante generaciones en mamíferos.91], y durante cientos
de generaciones en las plantas [99]. Se sugiere que la capacidad del entorno
para modificar el fenotipo y la variación fenotípica a través del mecanismo
epigenético es importante para la evolución. La herencia epigenética
inducida por el medio ambiente puede acercar a una población a una mayor
aptitud de una manera más rápida que los cambios genéticos; luego, las
variaciones genéticas pueden seguir en última instancia (si el nuevo entorno
es estable), de la misma manera se produce la fijación genética de los
fenotipos inducidos inicialmente. Además, la selección puede actuar sobre
epialelos metaestables inducidos al azar, contribuyendo así a la adaptación
de manera similar a la genética.100].
De hecho, la epigenética ambiental y la herencia epigenética
transgeneracional representan el mecanismo molecular capaz de
sustentar la teoría neolamarckiana, que afirma que los factores
ambientales alteran directamente los fenotipos. Aunque aspectos de la
teoría original de la evolución de Lamarck, como tener fenotipos
"dirigidos" dentro de una generación, no eran precisos [101mi103], la
noción de que el medio ambiente puede afectar el fenotipo se ve
reforzada por estudios epigenéticos ambientales y
transgeneracionales. Estos hallazgos no contrastan con las teorías
darwinianas, sino que se superponen con ellas, lo que sugiere que se
debe plantear la hipótesis de una nueva teoría integrada.
Específicamente, el aspecto bien establecido de la evolución darwiniana
es la capacidad del medio ambiente a través de la selección natural
para actuar sobre la variación fenotípica, siendo las mutaciones
genéticas y la variación consideradas el principal mecanismo molecular
involucrado en la generación de la variación fenotípica. Sin embargo,
dado que el medio ambiente puede afectar la programación
epigenética a través de generaciones, los cambios epigenéticos
inducidos por el medio ambiente pueden considerarse como otra
fuente de variación fenotípica.104]. Demostraron que un alto consumo
de isoflavonas puede alterar tanto los caracteres epigenéticos como los
morfométricos o la maduración sexual, que son caracteres que pueden
desempeñar un papel relevante desde una perspectiva evolutiva. Con
todo, la teoría evolutiva unificada sostiene que tanto la epigenética
ambiental (que impacta en la variación fenotípica) como la capacidad
del ambiente para interceder en la selección natural serán igualmente
importantes para la evolución.105]. Otro aspecto relevante es la
capacidad de los procesos epigenéticos para respaldar mutaciones
genéticas.106], en particular transiciones de CG a TG [107]; por lo tanto,
la epigenética ambiental podría no solo proporcionar una mayor
variación fenotípica, sino que también podría impulsar el cambio
genético y aumentar directamente la variación genotípica.
Al ser determinantes fenotípicos fundamentales tanto genéticos como
ambientales, se deben tener en cuenta las interacciones genética X
epigenética X ambiental.108], con el fin de definir cuidadosamente las
complejas interacciones biológicas y, como objetivo final, determinar las
subpoblaciones susceptibles. Más allá de la implicación de las perspectivas
evolutivas, es intuitivo que la epigenética tiene un potencial considerable
para identificar nuevos biomarcadores para predecir qué exposiciones
aumentarían el riesgo en los sujetos expuestos y qué individuos son
particularmente vulnerables a desarrollar enfermedades.
1.7. El papel del medio ambiente como un fuerte determinante de la salud
Ha habido una creciente conciencia de los efectos ambientales en la
salud humana y de que ni los factores puramente ambientales ni los factores
puramente genéticos pueden explicar por completo las estimaciones
observadas de incidencia y progresión de la enfermedad. Además, el
equilibrio entre las contribuciones genéticas y epigenéticas en el desarrollo
de patologías parece cambiar durante la vida. Si bien, por ejemplo, la
mayoría de los tumores infantiles están relacionados con un problema
genético o epigenético heredado (por ejemplo, impronta), este equilibrio
161
cambios a favor de la carga genética y epigenética adquirida en tumores en
edad adulta o anciana.109]. Muchos estudios epidemiológicos investigaron
los efectos de la exposición a factores químicos, sociales o físicos en relación
con diversas patologías, como las enfermedades cardiovasculares, la
diabetes y el cáncer, entre otras. Este tipo de estudios están comenzando a
incorporar interacciones gen-ambiente y modificaciones epigenéticas para
investigar mejor la naturaleza multidisciplinaria del individuo, con el fin de
tener una mejor estimación de la complejidad de la biología de la exposición
y los pequeños efectos que se alteran fácilmente.110].
Se ha sugerido que numerosos factores ambientales pueden influir en el
epigenoma, dando como resultado cambios a largo plazo en la expresión génica y
el metabolismo: la contaminación del aire, el humo del tabaco, el estrés oxidativo,
los productos químicos orgánicos, los disruptores endocrinos, los metales y, por
último, pero no menos importante, los nutrientes. admisión y entornos sociales [
34,109]. La totalidad de nuestras exposiciones desde la concepción en adelante ha
sido definida por Christopher Wild con el nuevo término acuñado "exposoma". Las
exposiciones provienen de nuestro entorno externo y estilo de vida, pero también
son el resultado de nuestro metabolismo y procesos biológicos internos; Dada
esta visión más completa del exposoma, Miller y Jones redefinieron el concepto
como “la medida acumulativa de las influencias ambientales y las respuestas
biológicas asociadas a lo largo de la vida”. La opinión científica actual sostiene que
el estudio del exposoma podría ser útil para aclarar la interacción entre los
factores genéticos y ambientales que contribuyen a la enfermedad, con el
potencial de revolucionar la ciencia biomédica, especialmente en términos de
prevención de enfermedades crónicas de aparición tardía que representan la
principal carga en la sociedad moderna [111].
Se han formulado hipótesis sobre varios modelos diferentes para explicar el
papel de la epigenética en la enfermedad de aparición tardía. Barker planteó la
hipótesis de que las enfermedades de los adultos son consecuencia de las
condiciones adversas del feto debido a la adaptación del feto a un determinado
entorno al que estuvo expuesto en sus primeros años de vida.112]. Las respuestas
adaptativas, que pueden adoptar la forma de cambios metabólicos o sensibilidad
de los órganos diana a las hormonas, no inducirán consecuencias inmediatas en el
recién nacido, pero podrían provocar alteraciones fisiológicas y metabólicas en
etapas posteriores de la vida. Gluckman y Hanson sugirieron que la exposición
fetal a condiciones adversas produce cambios inmediatos que son reversibles,
excepto en el caso de que persistan las condiciones de estrés.113]; en ese caso el
feto sufre cambios irreversibles que persistirán a lo largo de la vida, influyendo
(positiva o negativamente) en la edad adulta [114]. Acuñaron el término respuesta
adaptativa predictiva (PAR) para el fenómeno. Otra hipótesis está representada
por el modelo DOHaD (Desarrollo del origen de la salud y la enfermedad), que
postula que no solo el desarrollo embrionario, sino también el período de
desarrollo durante la infancia es responsable del riesgo de enfermedades en la
vejez. Otra teoría, que representa la evolución de las anteriores, es el modelo
LEARn (Regulación asociada a la vida temprana latente). Este concepto sostiene
que los agentes ambientales como la nutrición, la exposición a metales, los
traumatismos craneoencefálicos y el estilo de vida son “golpes” que se relacionan
con la causa y progresión de enfermedades comunes de aparición tardía. LEARn
se basa en la idea de que los cambios epigenéticos latentes inducidos en los
primeros años de vida no dan como resultado ningún síntoma de enfermedad de
inmediato, sino que crean una perturbación en el genoma. Es más tarde en la
vida, después de un período de latencia (que finaliza cuando se manifiesta un
segundo agente desencadenante), que la perturbación epigenética dará lugar a
consecuencias manifiestas. Los genes que responden tarde en relación con las
respuestas tempranas de la vida se denominan genes aprendidos, mientras que
otros que no lo hacen se denominan no aprendidos. Las respuestas a los
desencadenantes ambientales de la vida temprana después del período de
latencia se definen como APRENDIZAJE [115].
2. Nutrigenética
2.1. Introducción a la nutrigenética
La noción de que las interacciones entre la genética y la nutrición son
162 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171

El responsable del fenotipo final fue reconocido por Archibald E. Garrod en
1902, cuando publicó en The Lancet un artículo histórico en el que describió
sus observaciones de personas con orina negra o enfermedad de huesos
negros, también conocida como alcaptonuria (AKU) [116]. AKU es un
trastorno raro de herencia autosómica. Es causada por una mutación en el
gen de la homogentisato 1,2 dioxigenasa, lo que resulta en la acumulación
de ácido homogentísico. Fue uno de los primeros trastornos que se
encontró que se ajustaba a los principios de la herencia mendeliana recesiva
en humanos y se describió principalmente como un ejemplo de alteración
genética del metabolismo de los alimentos. El aumento en el conocimiento
bioquímico gradualmente comenzó a respaldar una fructífera intervención
nutricional para el manejo de algunas de estas patologías metabólicas. En
1934, Asbjørn Følling descubrió que otro metabolismo defectuoso de un
aminoácido dietético (fenilalanina) podía inducir una deficiencia mental
grave en sujetos afectados por un defecto metabólico llamado fenilcetonuria
(PKU). Más tarde, en 1953, Horst Bickel demostró que el tratamiento
nutricional puede ser eficaz en el tratamiento de esta afección, ayudando a
prevenir consecuencias devastadoras con solo iniciar un tratamiento
nutricional específico a los pocos días del nacimiento. Lo mismo sucedió con
otras enfermedades hereditarias intratables (enfermedad de orina de jarabe
de arce, deficiencia de biotinidasa y otras), para las cuales la intervención
nutricional temprana resultó ser efectiva.117].
En 1960, el Dr. JA Roper explicó los vínculos entre la genética y la
nutrición con un artículo titulado "Determinación genética de los requisitos
nutricionales" [118]. Hubo un ligero progreso en la comprensión de las
interacciones entre los genotipos y la nutrición en humanos hasta que se
completó el Proyecto Genoma Humano; Poco tiempo después, se predijo
que la 'nutrigenómica', es decir, el estudio de las interacciones entre genes y
nutrientes, sería el futuro de la nutrición [119,120]. La genómica nutricional
(o nutrigenómica) ha sido descrita como la rama de la ciencia que investiga
todo tipo de interacciones entre
nutrición y el genoma mediante herramientas genómicas de alto rendimiento [121
]. La genética nutricional (o nutrigenética) se describe como un subconjunto de la
nutrigenómica, cuyo objetivo es comprender cómo las variantes genómicas
interactúan con los factores dietéticos y qué implicaciones se derivan de tales
interacciones.Figura 1A).
2.2. El papel de las variantes genéticas en la nutrición
La nutrigenética examina las diferencias heredadas en el metabolismo
de los nutrientes e investiga cómo utilizar la información genética individual
para diseñar mejores planes de nutrición.117]. Varios tipos diferentes de
variación estructural genómica surgieron de la investigación del genoma
humano.122]. SNP, secuencias de genes invertidas, deleción de genes,
duplicación segmentaria y CNV se han asociado casi todos a algún fenotipo
relacionado con la nutrición o han demostrado ser capaces de modificar la
respuesta del individuo a la dieta.
Mientras que la genética mendeliana 'simple' es responsable de los
errores congénitos del metabolismo, como la alcaptonuria o la
fenilcetonuria, las enfermedades multifactoriales, como las enfermedades
relacionadas con la dieta y la obesidad, rara vez se deben a variantes
genéticas únicas. Por ejemplo, al menos noventa y siete variantes resultaron
estar asociadas con la grasa corporal, y juntas explican <3% de la variación
en el IMC.123,124]. Los genes implicados regulan numerosas vías que
afectan al sistema nervioso central (es decir, la regulación de la saciedad o la
ingesta de alimentos) o características metabólicas, como el metabolismo de
los lípidos y la adipogénesis. Además, las variantes genéticas involucradas
en diversas biologías celulares, señalización celular y en el procesamiento de
unión de ARN también se han relacionado con el riesgo de adiposidad.123].
Este es solo un ejemplo destinado a subrayar la complejidad de la
nutrigenética, cuyo objetivo es estudiar rasgos poligénicos complejos,
relacionados con numerosas vías fisiológicas diferentes.

Figura 1.Representación gráfica de las interacciones entre la dieta y el genoma. (A) Nutrigenética:los polimorfismos genéticos pueden inducir la expresión génica diferencial. Como resultado, existen diferentes metabotipos,
que muestran diferentes respuestas a la dieta, diferentes requerimientos de nutrientes y una posible intolerancia alimentaria. Es de destacar que la ubicación de los SNP también puede afectar las modificaciones
epigenéticas. (BCD) Nutrigenómica:La disponibilidad de donantes de metilo, la bioactividad del compuesto dietético y los xenobióticos (B) pueden afectar el ciclo de un carbono y otras vías y, en consecuencia, afectar la
metilación del ADN y las modificaciones de las histonas (C). No solo las moléculas originales (B), sino también los compuestos derivados y los productos metabólicos de la actividad microbiana (D) pueden afectar estas vías
(C).
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Las variantes genéticas capaces de modular los efectos de ciertos
factores dietéticos o de afectar las preferencias alimentarias pueden
investigarse a través de diferentes enfoques experimentales. El enfoque del
gen candidato se basa en la selección de un gen por su supuesta función o
por otros conocimientos específicos sobre él. En función del número de SNP
en el gen y sus posibles efectos funcionales, las evaluaciones se pueden
realizar utilizando SNP únicos o combinaciones de ellos, como haplotipos.
Más recientemente, el enfoque de genoma completo comenzó a aplicarse
en estudios modernos. Este método se basa en la identificación de variantes
genéticas previamente desconocidas que pueden modificar la respuesta a la
dieta escaneando todo el genoma. Si un enfoque de gen candidato es
preferencial si hay poca variación genética (seleccióna priorisiguiendo una
determinada hipótesis) quieren ser probados con un alto poder, GWAS tiene
la ventaja de estar libre de hipótesis y puede ser útil para el análisis
exploratorio, probando una gran cantidad de variantes al mismo tiempo. Al
mismo tiempo, se requieren poblaciones muy grandes para que los estudios
de GWA tengan un buen poder. Otras estrategias, como el metanálisis de
GWAS o el cálculo de la puntuación de riesgo genético, pueden ser útiles
para aumentar la población analizada o tener en cuenta diferentes modelos
genéticos, respectivamente.
Reconocer las interacciones dieta-gen relevantes no solo será útil para
los consejos dietéticos personalizados individuales, sino que también
mejorará las recomendaciones de salud pública (respaldadas por evidencias
científicas que conectan compuestos dietéticos específicos con diferentes
resultados de salud) y también la investigación científica. De hecho, estudiar
las respuestas de las personas a un nutriente asumiendo que todos son
metabólicamente similares, a menudo da como resultado la identificación de
los que responden y los que no responden a la intervención, y esta variación
observada en el resultado se atribuye con frecuencia a las debilidades en el
diseño científico del estudio, lo que hace que Obtuvo resultados difíciles de
publicar y difíciles de usar para mejorar la salud humana. Así, la utilización
en la proyección de estudios de métodos genéticos modernos, a través de
los cuales es posible predecir quiénes son los respondedores,117].
2.3. Determinantes genéticos de la respuesta a las intervenciones dietéticas
La dieta representa un factor clave de riesgo modificable para la salud
humana. Sin embargo, los beneficios que obtenemos actualmente se
reducen significativamente en comparación con el potencial total de sus
efectos protectores. Varias razones pueden estar en la base de este
fenómeno, incluida la variabilidad individual en respuesta a cierto régimen
nutricional. Teniendo en cuenta que las variantes genéticas pueden crear
ineficiencias metabólicas, es razonable suponer que dichos SNP pueden
influir en los requisitos dietéticos. Por lo tanto, es casi evidente que tener en
cuenta las respuestas individuales es esencial para obtener todos los
beneficios de los regímenes dietéticos.125].
Existen evidencias considerables de que la variación interindividual en la
respuesta a las intervenciones dietéticas puede influir en el efecto beneficioso que
ciertos individuos o subgrupos de población pueden obtener, más que otros, de
una dieta, en dependencia de su genotipo, fenotipo y ambiente.126]. A pesar de
eso, los valores dietéticos de referencia, que están diseñados para la población
general asumiendo una distribución gaussiana única, no están optimizados para
subgrupos genéticos, que pueden diferir significativamente en aspectos
metabólicos notables (como por ejemplo, la actividad de enzimas metabólicas que
requieren micronutrientes como cofactores y /o proteínas transportadoras de
micronutrientes) debido a su genética [126]. Teniendo en cuenta que el enfoque
de “talla única” aplicado en nutrición hasta ahora no tuvo éxito, la identificación de
variantes genéticas que reconozcan a individuos que responden y que no
responden a una intervención dietética específica representa uno de los desafíos
más desafiantes y potencialmente más importantes. objetivo útil de la
investigación en nutrición. Si el problema es relativamente fácil para los caracteres
monogénicos (como el determinante genético de la intolerancia a la lactosa), el
panorama se vuelve más complejo para los caracteres monogénicos.
163
rasgos poligénicos complejos, como la predisposición a la hipertensión o la
diabetes. A pesar de los esfuerzos constantes, aún queda por aclarar cómo
modular el desarrollo de la enfermedad a través del consumo de una dieta
compleja basada en diferentes genotipos.125].
2.4. Tests nutrigenéticos para una nutrición personalizada
La nutrición de precisión puede ocurrir en tres niveles: (1) nutrición
convencional, siguiendo pautas generales para grupos de población por
edad, género y determinantes sociales; (2) nutrición individualizada, que
tiene en cuenta también información fenotípica sobre el estado nutricional
actual del sujeto (como, entre otros, análisis bioquímico y metabólico,
antropometría y actividad física), y (3) nutrición dirigida por genotipo,
teniendo en cuenta variación genética rara o común que determina
diferentes respuestas a determinados planes nutricionales [127]. El uso de
información genotípica en la elaboración de consejos dietéticos
personalizados ha sido un objetivo importante desde el comienzo de la era
de la nutrigenómica moderna.128]. Se han observado varios efectos
beneficiosos de proporcionar consejos nutricionales personalizados, como
apoyar la prevención de enfermedades, reducir los costos de atención
médica y mejorar la motivación para el cambio.129,130]. Además, ensayos
controlados aleatorios recientes mostraron que los consejos dietéticos
personalizados basados en el genotipo se comprendían mejor y
aumentaban la adherencia al plan nutricional que los consejos dietéticos
generales.130,131]. Este resultado no es irrelevante, considerando que el
cumplimiento y la adherencia a la dieta han sido identificados como uno de
los parámetros más efectivos en el éxito de una intervención nutricional.132
].
Hallazgos relevantes sobre este aspecto provienen del proyecto
Food4Me financiado por la UE [133]. Se trata de un estudio multicéntrico
cuyo objetivo es investigar si el asesoramiento nutricional personalizado
(según el fenotipo y el genotipo individual) proporcionado íntegramente a
través de Internet podría afectar el estilo de vida de las personas. Datos
prometedores del ensayo controlado aleatorizado europeo Food4Me que
involucró a 683 participantes muestran mayores reducciones en el peso
corporal y la circunferencia del peso en los portadores de riesgo que en los
portadores sin riesgo de la masa grasa y la obesidad asociada (FTO)gen,
cuando se informó a los participantes que eran portadores delFTOalelo de
riesgo [134]. Investigaciones posteriores del estudio Food4Me demostraron
que la adherencia a regímenes saludables específicos, como la dieta
mediterránea, puede tener efectos beneficiosos sobre los parámetros
antropométricos que superan una carga genética adversa.135]. Sin
embargo, San-Cristóbal y sus colegas demostraron que una puntuación de
riesgo genético más alta (calculada por varias variantes genéticas
relacionadas con las características de riesgo metabólico) puede reducir los
beneficios en los niveles de colesterol total e influye en los niveles de
carotenoides en plasma, lo que sugiere que las interacciones entre genes y
nutrientes podrían contribuir a la implementación de consejos
nutrigenéticos prácticos y precisos. Sin embargo, a pesar de las evidencias
prometedoras, de este gran estudio no se puede inferir una demostración
unívoca de que la inclusión de información fenotípica más genotípica pueda
mejorar la eficacia del asesoramiento nutricional personalizado.136,137].
Con todo, la nutrigenética todavía está involucrada en una extensa
discusión sobre la genética personal, que comenzó en 2001 con la
presentación de Sciona Ltd. (en el Reino Unido) y persistió con el
posterior lanzamiento de compañías populares como 23andMe,
Navigenics y deCode. en los próximos años [138]. La pregunta
principal, de hecho, se refiere a la utilidad clínica de las pruebas
genéticas nutricionales: ¿las evidencias provenientes de los estudios
nutrigenéticos pueden traducirse en recomendaciones dietéticas útiles
que no serían accesibles sin el uso de información genética? Existe un
consenso emergente sobre la idea de que la salud de cada sujeto se
establece mediante interacciones entre su genotipo fijo y la nutrición
(entre otras exposiciones ambientales), además de los efectos de
eventos estocásticos, como se plantea como hipótesis en la "salud".
164 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171
teoría del péndulo. Sin embargo, el conocimiento actual en esta área es
fragmentario y un número limitado demigenemiasociaciones de salud han
sido probadas por causalidad en estudios de intervención en humanos [128].
Llenar estos vacíos requerirá ensayos controlados aleatorios más grandes,
incluso mejor diseñados. Al mismo tiempo, también es cierto que la mayor
parte de las recomendaciones nutricionales provienen de estudios
observacionales y epidemiológicos. Por lo tanto, se debate por qué el nivel
de evidencia de los consejos nutricionales influenciados genéticamente no
se evalúa de acuerdo con los mismos estándares utilizados para las
recomendaciones nutricionales tradicionales.138]. Gorman y colaboradores
también discuten los riesgos y beneficios del principio de precaución,
ignorando así la nutrigenética. Para ciertas evidencias nutrigenéticas, como
las relacionadas con el polimorfismo C677T del gen de la
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), el ácido fólico y la homocisteína,
se debe elegir que la homocisteína crónicamente alta es potencialmente
menos peligrosa que aumentar la ingesta diaria de ácido fólico, en
individuos que no se benefician de la ingesta estándar recomendada por ser
portadores del genotipo TT. Si ignorar nuevas evidencias científicas puede
ser a veces sinónimo de aplicar el enfoque de precaución, probablemente no
siempre sea el caso de la nutrigenética. Wildavski [139] afirma que en caso
de falta de conocimiento, la asunción de pequeños riesgos, seguida de una
evaluación gradual, es un curso más seguro que evitar el riesgo. Una
estimación cuidadosa del equilibrio entre beneficios y riesgos, junto con un
enfoque paso a paso capaz de aumentar progresivamente los beneficios y
disminuir los riesgos, sería probablemente la mejor manera de abordar la
nutrigenética. Esto significa que se requiere más y más investigación en este
prometedor campo. Los resultados inconsistentes producidos por los
estudios de asociación de genes candidatos en realidad no están asociados a
la calidad de la investigación en general, sino a la complejidad de los efectos
nutricionales a largo plazo. Las mejoras tecnológicas y el uso cada vez mayor
del análisis de genotipos en ensayos controlados aleatorios sugieren un
aumento prometedor del conocimiento en este campo en los próximos
años.
Por lo tanto, es claro que la nutrigenética no es una ciencia con
respuestas fáciles y no se basa en una recomendación dietética estándar
para cada genotipo. Las interacciones de los factores nutricionales con el
genoma son muy complejas y necesitan profesionales de la nutrición
competentes que puedan guiar a los pacientes con éxito a través de este
complejo panorama.117]. Además, desde un punto de vista dietético, a
menudo no existe una solución única para un problema específico. Por el
contrario muchas soluciones pueden ser diseñadas por dietistas, médicos y
nutricionistas, dependiendo de otras características de cada sujeto analizado
más allá de su genética. De hecho, la nutrición personalizada se basa, por
definición, en el conocimiento y la integración del fondo genético con
variaciones biológicas y culturales, como preferencias alimentarias,
intolerancias y alergias. Esto significa que el perfil genético por sí solo no
suele ser suficiente para proporcionar un plan dietético personalizado, sino
que debe ser integrado por profesionales expertos con anamnesis,
antropometría, preferencias alimentarias y estilo de vida del paciente. Por
ello, otro debate abierto actualmente se centra en la legitimidad de las
pruebas directas al consumidor (DTC) [140], que, en cierto modo, elude este
abordaje multifacético, evitando la mediación de profesionales capaces de
proporcionar una correcta interpretación y uso de los datos genéticos.
Concluyendo, para entender lo que se puede usar legítimamente, es
esencial un conocimiento profundo del tema. Además, la nutrición
personalizada debe mantenerse en su contexto adecuado, que no se
superponga con la genética clínica, el tratamiento de enfermedades o la
predicción de enfermedades. De hecho, la nutrigenética utiliza la
información genética de forma diferente a la genética clásica; no estima el
riesgo de enfermedad basándose en estudios de asociación, pero
proporciona información exacta basada en interacciones específicas entre
genes y dieta, para identificar subgrupos que podrían maximizar el beneficio
de diferentes intervenciones nutricionales.
3. Nutrigenómica
3.1. Introducción a la nutrigenómica
La investigación en nutrición ha experimentado un cambio importante en la
última década, de centrarse en la fisiología y la epidemiología a la bioquímica, la
genética y la biología molecular. Los micronutrientes y macronutrientes han sido
claramente reconocidos como poderosas señales dietéticas capaces de afectar la
programación metabólica de las células, con un papel central en el control de la
homeostasis corporal.141]. Estas evidencias hacen que la comunidad científica se
dé cuenta de que no es posible comprender realmente el impacto de la nutrición
en la salud y la enfermedad sin un conocimiento profundo de los efectos
moleculares de los nutrientes. La nutrigenómica, que también incluye el estudio
de los genes que influyen en las diferentes predisposiciones al deterioro
relacionado con la nutrición (por lo tanto, la nutrigenética), intenta estudiar de
manera amplia las influencias de la nutrición en todo el genoma, con el objetivo
principal de aplicar este conocimiento para prevenir la dieta. enfermedades
relacionadas.
3.2. Factores nutricionales que pueden influir en el epigenoma y los
mecanismos implicados
De alguna manera, la nutrigenómica puede parecerse a la farmacogenómica.
142]. Sin embargo, una diferencia importante entre estas dos disciplinas es que la
farmacogenómica se ocupa de los efectos sobre el genoma de los fármacos, que
son compuestos puros, administrados en dosis exactas, mientras que la
nutrigenómica debe tener en cuenta la complejidad y la variabilidad de la
nutrición. Este concepto es solo un consejo para tener una idea de la complejidad
de este campo de investigación.
El estudio de los patrones de expresión génica, la expresión de proteínas
y la producción de metabolitos en respuesta a determinados nutrientes han
sido el objeto principal de los estudios nutrigenómicos en los inicios de esta
nueva ciencia. Desde el punto de vista de la nutrigenómica, los nutrientes
son señales dietéticas que son percibidas por los sistemas de sensores
celulares y que pueden afectar la expresión de genes y proteínas y, en
consecuencia, la producción de metabolitos.143].
Recientemente, entre el amplio espectro de actividades por las que se
conocen muchos nutrientes en su papel en la prevención y mitigación de
diversas enfermedades, los efectos epigenéticos adquirieron una
importancia emergente. Esta área de investigación específica, que describe
los efectos de los nutrientes en la salud humana a través de modificaciones
epigenéticas, se ha denominado epigenómica nutricional o
“nutriepigenómica” [144] (Figura 1B y C).
Si varios estudios demostraron que numerosos nutrientes y compuestos
bioactivos influyen en diferentes vías a través de las cuales la epigenética
afecta la expresión génica, todavía hay relativamente poca información
sobre los mecanismos precisos a través de los cuales los nutrientes modulan
la epigenética. Se han sugerido diferentes formas a través de las cuales lo
que comemos puede influir en la expresión de nuestro gen a través de la
epigenética. Estos múltiples mecanismos son compatibles entre sí y pueden
operar juntos en el tiempo, enriqueciendo la complejidad de esta vía
reguladora.144,145]. Se pueden agrupar en tres grupos principales: 1) los
alimentos proporcionan los sustratos necesarios para la metilación
adecuada del ADN y las histonas, cofactores que modulan la actividad
enzimática de las ADN metiltransferasas y pueden regular la actividad de las
enzimas involucradas en el ciclo de un carbono; 2) las moléculas bioactivas
contenidas en los alimentos pueden interactuar directa o indirectamente
con el epigenoma, así como 3) el tóxico contenido en los alimentos también
puede (Figura 1B).
La mayor parte de la comprensión sobre la capacidad de los factores
nutricionales para modular la expresión génica mediante mecanismos
epigenéticos se refiere al metabolismo de un carbono, una red compleja de
reacciones bioquímicas interrelacionadas en las que los nutrientes donantes de
metilo proporcionan unidades de un carbono para diferentes reacciones
bioquímicas y moleculares. Este paso es esencial para varias rutas moleculares.
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incluyendo la síntesis de ADN, la síntesis de purinas, la metilación de
ADN, ARN, proteínas, fosfolípidos y moléculas pequeñas [146]. Los
nutrientes se procesan a través del ciclo del folato y el ciclo de la
metionina, sirviendo como fuentes de metilo para el donante de metilo
universal, S-adenosilmetionina (SAM). Un grupo metilo de SAM puede
transferirse enzimáticamente a otras moléculas (es decir, citosinas
específicas en el ADN), generando así S-adenosilhomocisteína (SAH)
(que actúa como un inhibidor de las propias metiltransferasas) como
producto final. Por esta razón, los nutrientes que afectan a uno de los
dos metabolitos principales del metabolismo de un carbono (es decir,
SAM o SAH) pueden alterar potencialmente la metilación del ADN y las
histonas. La metilación del ADN puede verse afectada por cuatro tipos
diferentes de nutrientes: 1) nutrientes dietéticos donantes de metilo
(metionina, colina, betaína, serina); 2) vitaminas B (B12, B6, B2, B9)
como coenzimas del metabolismo de un carbono (con folato actuando
como aceptor o donante de grupos metilo),81].
No solo los nutrientes específicos juegan un papel en la nutrigenómica, sino que
también las moléculas bioactivas, como los metabolitos secundarios de las plantas,
pueden modular la expresión génica. Se ha demostrado que la epigalocatequina-3-
galato, la genisteína, el equol, la miricetina, pero también el butirato, el sulforafano y la
curcumina son epigenéticamente activos.144,147], no solo regulando las funciones de las
DNMT, sino también actuando como remodeladores de la cromatina a través de la
modulación de las histonas desacetilasas (HDAC).
Curiosamente, debe tenerse en cuenta que los mecanismos epigenéticos
están fuertemente asociados con la homeostasis del estrés oxidativo celular.148],
y, finalmente, no solo están involucrados en la regulación de la expresión génica
nuclear, sino que también están estrictamente involucrados en la regulación de
las funciones mitocondriales [149]. Estas observaciones aumentan aún más el
número de posibles efectos indirectos ejercidos por la nutrigenómica en la salud.
Otro aspecto a tener en cuenta es que las moléculas contenidas en los
alimentos que ingerimos pueden afectar y verse afectadas por el microbioma
intestinal. La producción de metabolitos que actúan como reguladores alostéricos
y cofactores críticos de los procesos epigenéticos es uno de los principales
mecanismos que vinculan la microbiota intestinal y el control de la expresión
génica. De hecho, la microbiota intestinal produce numerosas moléculas
bioactivas de bajo peso que pueden desempeñar un papel en los procesos
epigenéticos, es decir, folato, butirato, biotina y acetato. Además, la absorción y
excreción de minerales como zinc, selenio, yodo, cobalto (de hecho, cofactores de
enzimas que participan en procesos epigenéticos) está influenciada por la
microbiota, que también puede metabolizar compuestos bioactivos contenidos en
los alimentos (es decir, ácido elágico y elagitaninos). se metabolizan en urolitinas)
que influyen en su biodisponibilidad [150,151] (Figura 1D).
Además, se ha demostrado que no solo los componentes naturales de los
alimentos, sino también varias clases de pesticidas (incluidos los contaminantes
orgánicos persistentes, el arsénico, los disruptores endocrinos, varios herbicidas e
insecticidas) modifican las marcas epigenéticas.152mi154]. Numerosas
investigaciones estudiaron los efectos de las exposiciones ambientales sobre los
marcadores epigenéticos, identificando muchos tóxicos capaces de modificar los
estados epigenéticos (en particular en términos de metilación del ADN y
modificaciones de histonas) de manera similar a lo que sucede en algunas
condiciones patológicas.152,155mi157]. Se necesitan investigaciones adicionales
para aclarar si la epigenética puede actuar como un vínculo causal entre la
exposición a pesticidas y los resultados para la salud, o más bien ser un
biomarcador temprano sensible de exposición.
3.3. Periodo susceptible de exposición, reprogramación epigenética y
efectos transgeneracionales en nutrigenómica
Los mecanismos descritos anteriormente proporcionan evidencia
convincente de que las marcas epigenéticas sirven como un recuerdo de la
exposición a factores ambientales y, entre otros, factores nutricionales
inadecuados o inapropiados. Estos estímulos ambientales pueden tener
165
diferente impacto dependiendo del período de vida de los organismos expuestos.
Teniendo en cuenta la plasticidad epigenética del tejido en crecimiento y
desarrollo, las exposiciones durante los primeros años de vida representan un
período crítico.158mi160]. No solo los períodos prenatal e intrauterino, sino
también la vida temprana posnatal y los períodos de remodelación epigenética
caracterizados por rápidos cambios fisiológicos (como la pubertad y el
envejecimiento) representan un período susceptible de exposición.147,161].
Se ha encontrado que varios ejemplos de enfermedad de inicio
tardío tienen su origen en el período temprano de la vida, o al menos
están influenciados por episodios que ocurren en las primeras etapas
de la vida. Además, además de los efectos nutricionales prenatales y
posnatales, que pueden resultar en cambios estables y predisponer a
las personas a enfermedades más adelante en la vida (lo que se conoce
como "programación temprana de la vida"), se deben considerar los
mecanismos transgeneracionales. La herencia epigenética
transgeneracional puede ser el resultado de varias exposiciones
ambientales diferentes, aunque se sabe poco sobre el mecanismo que
se sigue para el mantenimiento de las marcas epigenéticas que se
sugiere que están involucradas en este fenómeno. Se ha establecido
que factores como la diabetes materna, la programación conductual
(cuidado materno),144].
Uno de los ejemplos más citados y estudiados que muestra claramente
el papel de la nutrigenómica es el ratón Agouti, donde la variación del color
del pelaje y el fenotipo saludable/no saludable se establecen temprano en el
desarrollo de acuerdo con la dieta materna.162,163]. Otro ejemplo está
representado por la desnutrición proteica en ratones preñados que resultó
en cambios significativos en la expresión génica, cambios en miARN y
diferentes patrones de metilación del ADN en los cerebros de las crías.164].
También existen estudios en humanos que corroboran la herencia
transgeneracional. Uno de los primeros ejemplos es el "estudio de la
hambruna holandesa", que mostró que el hambre en una generación afecta
el riesgo de intolerancia a la glucosa y trastornos metabólicos en su
descendencia [165]. Otro estudio fundamental se ha llevado a cabo en el O
€población verkalix, donde comer en exceso por
El abuelo paterno o el padre indujeron un mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares o diabetes en los nietos, mientras que una menor disponibilidad
de alimentos durante la adolescencia del padre ejerció un efecto contrario en la
descendencia.166].
A pesar de que se necesitan estudios mejor controlados en humanos, está
surgiendo una hipótesis que podría tener un gran impacto en nuestras vidas: lo
que comemos no solo es importante para nosotros, sino que también puede
afectar la salud de las generaciones futuras. Además, dado que los alimentos
contienen miles de nutrientes y otros compuestos, pero solo unos pocos de ellos
han sido probados para determinar los efectos epigenéticos transgeneracionales,
es esencial seguir investigando en este campo para promover la salud pública y
establecer políticas públicas sensatas.
3.4. Interacciones entre nutrigenética y nutrigenómica
Incluso si se basan en enfoques científicos diferentes, la nutrigenética y la
nutrigenómica no pueden considerarse por separado. De hecho, si es cierto que
ciertas moléculas de la dieta pueden potencialmente modificar la homeostasis
celular, también lo es que la alteración de los mecanismos homeostáticos se
produce especialmente en individuos con genotipos susceptibles.143]. De hecho,
no solo los nutrientes, sino también la composición genética seguramente pueden
afectar el metabolismo de un carbono (Figura 1A). Entre las diferentes
combinaciones de nutrientes y genes, el folato y el MTHFR 677 C to T SNP
representa un ejemplo peculiar de interacciones entre nutrientes y genes que
afectan la metilación del ADN. En particular, los portadores del genotipo MTHFR
677 TT muestran una disponibilidad reducida de 5-metiltetrahidrofolato y, en
consecuencia, un mayor requerimiento de folato para la regulación de las
concentraciones de homocisteína en plasma. Curiosamente, los investigadores
demostraron que no todos
166 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171
Los portadores de MTHFR 677 TT tenían niveles de metilación de ADN global
deteriorados, pero solo aquellos que tenían deficiencia de folato, lo que sugiere
que MTHFR C677TT SNP afecta el estado de metilación del ADN genómico a través
de una interacción con el estado de folato.167].
Pueden ocurrir condiciones similares para otros metabolitos del
ciclo de un carbono, como la colina, un donante de metilo necesario
para la conversión de homocisteína en metionina.168]. Excluyendo la
dieta, la única otra fuente de colina es elde novobiosíntesis de
fosfatidilcolina (puede convertirse en colina) catalizada por
fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa (PEMT) en el hígado. Teniendo
en cuenta que a menudo se desaconseja el consumo de alimentos que
contienen colina por ser ricos en grasas y colesterol (por ejemplo,
huevos e hígado), se ha medido que solo un pequeño porcentaje de la
población alcanza la ingesta adecuada recomendada de colina, en
particular el hombre, después de la muerte. mujeres menopáusicas y el
44% de las mujeres premenopáusicas. El riesgo de deficiencia de colina
se reduce en mujeres jóvenes porque la PEMT es inducible por
estrógenos; sin embargo, es interesante que aquellas mujeres que son
más propensas a la deficiencia de colina (incluso en edades más
jóvenes) tienen un SNP en PEMT (rs12325817); mujeres con el SNP
rs2236225 en el gen MTHFD1 (5,169]. Este ejemplo muestra cómo la
ingesta dietética de colina puede ser particularmente importante para
una determinada subpoblación (mujeres premenopáusicas portadoras
de los alelos del gen susceptible), no solo contrarrestando una
deficiencia metabólica específica, sino también protegiendo del
deterioro de los procesos de regulación epigenética.
Otro ejemplo diferente e interesante de interacción entre la genética y la
epigenética está representado por la persistencia de la lactasa. Hasta la fecha, las
diferencias interindividuales en la expresión de lactasa en adultos humanos se han
atribuido simplemente a la variación de la secuencia de ADN aguas arriba del gen
de la lactasa (LCT). En concreto, el SNP rs4988235 (C/T-13910) se ha relacionado
con los fenotipos de persistencia y no persistencia de lactasa en poblaciones
europeas [170]. Sin embargo, es interesante notar que en los no europeos, este
SNP no explica completamente la persistencia de la lactasa, con ciertos individuos
africanos que exhiben lactasa en ausencia de variantes asociadas a LCT. Además,
el mecanismo molecular capaz de explicar los cambios dependientes de la edad en
la expresión de LCT (que varía desde niveles muy altos en la infancia hasta una
regulación a la baja significativa en la mayoría de los adultos) tampoco está claro.
Teniendo en cuenta que la secuencia de ADN es constante, se deben arrastrar
sistemas reguladores más dinámicos en la variación temporal de la no
persistencia de la lactasa. Curiosamente, estudios recientes mostraron que la falta
de persistencia de la lactasa se deriva de la acumulación de cambios epigenéticos
transcripcionalmente supresores en los portadores de SNP C-13910, mientras que
los portadores de T-13910 escapan de la inactivación epigenética que facilita la
persistencia de la lactasa.171].
3.5. Epigenómica personalizada
La mejora de la epigenética personalizada para la terapia y manejo de
varias patologías específicas está conduciendo rápidamente a un aumento
importante de las herramientas accesibles a los clínicos para prevenir y
controlar enfermedades que tienen una base epigenética en su etiología y
patogénesis. Un caso ilustrativo lo representa el manejo del dolor crónico,
para el cual se ha destacado un papel importante de la epigenética. En este
caso, la evaluación de las marcas epigenómicas en sujetos que padecen
dolor crónico podría tener una utilidad sustancial en la selección de
analgésicos adecuados que puedan brindar alivio a los pacientes afectados
por dolor crónico.172]. Varios genes que están bajo control epigenético
también pueden afectar la aparición de obesidad y enfermedades
metabólicas relacionadas (por ejemplo, diabetes) [173]. Los factores
dietéticos son bien conocidos por producir cambios epigenéticos, con una
cierta variabilidad interindividual de los efectos. Sobre
obesidad, se ha demostrado que tanto la calidad como la cantidad de la
dieta modulan la firma epigenética de los individuos que inducen
irregularidades epigenéticas que podrían controlarse mediante una terapia
personalizada.174]. Por lo tanto, tener en cuenta enfoques epigenéticos
personalizados representaría una gran mejora en la eficacia del manejo de
la obesidad. Además, la epigenética personalizada también puede ser útil en
la prevención, considerando que los factores ambientales tienen un papel
central en el desarrollo de la obesidad, y las modificaciones epigenéticas
pueden ser reversibles a través de cambios en los factores ambientales (en
particular, el estilo de vida) que conducen a tal trastorno.174].
Si bien esta perspectiva está bastante lejos de la aplicación práctica
inmediata, existen evidencias interesantes sobre las aplicaciones
terapéuticas de los nutrientes epigenéticamente activos.147]. De hecho,
como las modificaciones epigenéticas son reversibles y específicas de tejido,
una regulación de estos procesos a través de la dieta o de nutrientes
específicos también podría ayudar a la prevención de enfermedades y al
mantenimiento de la salud. Algunos de los productos naturales que
mostraron resultados positivos en determinadas enfermedades humanas
también se están estudiando en ensayos clínicos. Los criterios de valoración
indirectos asociados con el síndrome metabólico mejoraron gracias a la
genisteína, lo que redujo indirectamente el riesgo de desarrollar diabetes y
enfermedades cardiovasculares.175]; De manera similar, se ha observado
una reducción de la aparición de diabetes tipo II en personas prediabéticas
suplementadas con curcumina.176]. La genisteína, la curcumina, la
epigalocatequina-3-galato y el resveratrol son algunos de los fitoquímicos
que han demostrado activar la maquinaria antiinflamatoria y mejorar
algunos de los síntomas asociados con el síndrome metabólico.177]. Estos
son solo algunos ejemplos de posibles nutrientes epigenéticamente activos
y su efecto beneficioso que, según la hipótesis, se ejerce a través de
procesos epigenéticos.147].
Además, la nutrigenómica mejora considerablemente el conocimiento actual
en nutrición proporcionando, mediante el uso de enfoques metabolómicos y
epigenéticos, nuevos biomarcadores de ingesta de alimentos y patrones dietéticos
que conducirán a medidas más objetivas y sólidas de exposición dietética.121]. Por
todas estas razones, está claro que la aplicación de la investigación en
nutrigenómica puede ofrecer un potencial considerable para mejorar la salud
pública.178].
4. Conclusiones
La nutrición es uno de los factores ambientales más importantes a lo
largo de la vida, capaz de afectar el bienestar humano. Entre los
mecanismos implicados,genoma - nutrienteSe ha demostrado
definitivamente que las interacciones juegan un papel importante en el
mantenimiento de la salud y la prevención de enfermedades. Las disciplinas
de la nutrigenética y la nutrigenómica tienen como objetivo abordar cómo la
genética y la epigenética pueden explicar la susceptibilidad dietética
individual y comprender cómo la variabilidad humana en las preferencias,
los requisitos y las respuestas a la dieta se pueden implementar en una
nutrición personalizada. A pesar del creciente interés de la comunidad
científica por estos temas, el cuerpo de investigación aún debe ampliarse
para que el conocimiento real pueda proporcionar consejos personalizados
adaptados a la nutrigenética y la nutrigenómica [179]. Dado el alto potencial
de estas disciplinas, la investigación sobre nutrigenética y nutrigenómica
debe promoverse y divulgarse a una audiencia más amplia [180,181], con el
fin de concienciar tanto a los profesionales como a la población en general
de los profundos efectos de la nutrición en nuestra salud.
Contribuciones de autor
LB escribió el artículo, RG supervisó, revisó y corrigió el
papel. Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito.
 L. Bordoni, R. Gabbianelli / Biochimie 160 (2019) 156mi171
Declaración de interés
El material presentado es original, todos los autores están de
acuerdo en publicar el artículo.
Conflicto de intereses
Los autores no tienen fuentes fundacionales ni intereses contrapuestos que
declarar.
Agradecimientos
Agradecemos a la artista Irene Saluzzi por su importante aporte en
el dibujo delFigura 1, ayudándonos a hacer que la complejidad de la
nutrigenética y la nutrigenómica sea más fácil de entender y
comunicar.
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de
financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
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