Patología

Artículo de revisión Revista Latinoamericana

Patología 2018 jul;56(3):216-28
www.revistapatologia.com

¿Son las células mioepiteliales las responsables

del carcinoma mamario invasor? Estructura y
características inmunohistoquímicas generales de
las células mioepiteliales y su interrelación en el
carcinoma de la glándula mamaria
Are myoepithelial cells responsible for invasive mammary
carcinoma? Structure and general immunohistochemical
characteristics of myoepithelial cells and their interrelation
in carcinoma of the mammary gland
Ivonne Ruiz-Delgadillo,1 Carlos Ortiz-Hidalgo1,2

Resumen

La glándula mamaria está formada por 15 a 25 lóbulos compuestos por glándulas aci-
nares tubulares y su epitelio está constituido por una capa interna de células secretoras
luminales cuboidales o columna baja, rodeada por una capa de células mioepiteliales
que descansan sobre una lámina basal. Las células mioepiteliales se asemejan a las
células del músculo liso, pero también tienen características de células epiteliales
puesto que contienen filamentos intermedios de citoqueratina. Las células secretoras
luminales sintetizan los componentes de la leche que va hacia la luz de los alvéolos y
conductos y es transportada al pezón como resultado de la contracción de las células
mioepiteliales a través de la estimulación de la oxitocina. Las células mioepiteliales
también participan en la morfogénesis de la glándula mamaria, modulan la prolifera-
ción y diferenciación de las células luminales y participan en la formación de la matriz
extracelular secretando proteinasas y sus inhibidores. Además, actúan como supresoras
naturales del cáncer porque estabilizan la proliferación de las células luminales pues
secretan varias proteínas supresoras, lo que limita el crecimiento de las células can-
1
Departamento de Biología Celular y
Tisular, Escuela de Medicina, Universi-
cerosas, la invasión y la neovascularización. Sobre estas bases funcionales, las células dad Panamericana, Ciudad de México.
mioepiteliales se han denominado “supresores naturales de tumores”. 2
Departamento de Anatomía Patoló-
PALABRAS CLAVE: Células mioepiteliales; carcinoma mamario; carcinoma in-situ; gica, Hospital y Fundación Médica Sur,
inmunohistoquímica. Ciudad de México.

Abstract Recibido: 13 de noviembre 201

.
Aceptado: 16 de noviembre 2018
The human mammary gland is made up of 15-25 lobes composed of tubular acinar
glands the epithelium of which is constituted of an inner layer of cuboidal or low colum-
nar luminal secretory cells, surrounded by a layer of myoepithelial cells (MECs) with its Correspondencia
basal lamina. MECs resemble smooth muscle cells but also show features of epithelial Carlos Ortiz Hidalgo
cells containing cytokeratin intermediate filaments. Luminal secretory cells synthesize ortizhidalgocarlos@gmail.com
milk components, which are collected in alveoli and duct lumen, and transported to
the nipple as a result of MECs contraction, through the stimulation of oxytocin. MECs Este artículo debe citarse como
are also involved in mammary gland morphogenesis, modulating proliferation and Ruiz-Delgadillo I, Ortiz-Hidalgo C.
differentiation of luminal cells and participate in the formation of extracellular matrix, ¿Son las células mioepiteliales las
secreting proteinases and their inhibitors. Furthermore, MECs act as natural cancer responsables del carcinoma mamario
suppressors because they stabilize luminal cells proliferation as they secrete various invasor? Estructura y características
suppressor proteins, thus limiting cancer growth, invasiveness, and neoangiogenesis. inmunohistoquímicas generales de
Based on these functions, MECs have been called “natural tumor suppressors”. las células mioepiteliales y su interre-
lación en el carcinoma de la glándula
KEY WORDS: Myoepithelial cells; Breast carcinoma; Carcinoma in-situ; Immunohis- mamaria. Patología Rev Latinoam.
tochemistry 2018;56(3):216-28.

216

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
Introducción y estructura general de la
glándula mamaria
En el mundo, el carcinoma de la glándula ma-
maria es el tipo de cáncer más frecuente que
afecta a las mujeres. De acuerdo con datos
de la Organización Panamericana de la Salud
(OPS), en el continente americano, el cáncer
mamario es el más común entre las mujeres
(29% respecto del total de casos de cáncer) y
es la segunda causa de muerte por tumores ma-
lignos para este grupo de población, superada
únicamente por el cáncer de pulmón (15 contra
18 por ciento).1 Se estima que para el año 2030
habrá más de 596,000 casos nuevos y más de
142,100 muertes en América Latina y el Caribe.1
En México, en el 2016, el INEGI informó que
hubo 16 defunciones por cada 100,000 mujeres
de 20 o más años causadas por el cáncer de
la glándula mamaria y que éste corresponde a
la tercera causa de mortalidad en mujeres por
tumores malignos.2 El diagnóstico temprano del
carcinoma de la glándula mamaria ha reducido,
en general, la mortalidad, por lo que es necesario
comprender mejor la biología e histopatología
de la progresión de esta neoplasia y utilizar
este conocimiento para el diseño de opciones
terapéuticas moleculares específicas.3
La glándula mamaria es una glándula exocrina
túbulo-alveolar ramificada que se considera
glándula sudorípara modificada porque libera
proteínas de forma merócrina y lípidos de forma
apocrina.3 Está formada por 15 a 20 glándulas
individuales (lóbulos glandulares) separados por
colágena densa, que es la que mantiene en su
posición a la mama. Esta colágena discurre entre
la piel hasta la aponeurosis del pectoral mayor
proporcionando un armazón fibroso que sostiene
a los lóbulos mamarios, y se llama “ligamento
suspensor de Cooper” en honor al médico inglés
Sir Astley Paston Cooper (1768-1841), quien fue
el primero en describirlo.4
Patología
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Cada lóbulo mamario está compuesto por un
sistema de conductos ramificados que se inician
en la profundidad de la glándula mamaria, en
estructuras glandulares conocidas como “unida-
des lobulares ductales terminales” (TDLUs por
sus siglas en inglés Terminal duct lobular units)
de donde salen conductos (intralobulillares) que
desembocan a un conducto excretor (conducto
galactóforo) que, antes de llegar al pezón se
dilatan (seno galactóforo), para finalmente lle-
gar al pezón por medio del conducto excretor
mamario.3
El crecimiento de la glándula mamaria comien-
za durante la pubertad y el embarazo, que es
cuando este proceso es estimulado por diversas
hormonas ováricas e hipofisiarias: estrógenos,
progesterona, lactógenos placentarios, prolac-
tina y oxitocina. La glándula mamaria presenta
dos fases; 1) en reposo o glándula no lactante
y 2) glándula mamaria lactante. En la segun-
da mitad del ciclo menstrual, el cuerpo lúteo
produce progesterona, que es la que estimula
la producción de células epiteliales de los con-
ductos terminales e inician la actividad secretora.
Si hay embarazo, persiste la producción de
progesterona que mantiene la secreción de las
unidades terminales ducto-alveolares. Si no hay
fecundación, al disminuir la producción de pro-
gesterona, la estructura del lobulillo mamario se
reduce y disminuye la actividad secretora. Cuan-
do la glándula mamaria se encuentra en reposo
se encuentra compuesta solo por conductos sin
desarrollo de la unidad terminal ducto alveolar.3
El epitelio de los conductos y los alvéolos se-
cretores está formado por tres capas de células
funcionales inmuofenotpícamente diferentes:
1) una capa de células luminales, que son las
responsables de la síntesis y secreción de los
diversos componentes de la leche, 2) una capa
externa de células mioepiteliales y 3) una capa
de células basales que posiblemente correspon-
dan a células madre (Stem cells).5,6,7 Se ha podido
217
 Patología Revista latinoamericana
hacer evidente la transición entre células basales
y células mioepiteliales diferenciadas, pero no
se ha descrito la transición de estas células hacia
células diferenciadas luminales.8
Por su composición celular citoplásmica, rica
en actina, las células mioepiteliales tienen ca-
pacidad de contracción, por eso participan en
el proceso de eyección de leche y contribuyen
a los diversos procesos fisiológicos: regulación
del crecimiento, desarrollo y diferenciación de
la glándula mamaria, y en el importante control
de la proliferación de células luminales (vide
infra).6 En las últimas décadas, el punto principal
de la investigación del carcinoma mamario se
ha centrado en la célula luminal tumoral ductal
o lobular, mientras que el papel de las células
mioepiteliales y del microambiente celular pe-
ritubular no se ha explorado tan ampliamente.9
En esta revisión se exponen las características
histológicas, inmunohistoquímicas y funciona-
les de las células mioepiteliales de la glándula
mamaria, y se discute el papel que juegan en el
carcinoma mamario como reguladoras clave de
la transición del carcinoma in situ al carcinoma
invasor. Comprender las funciones de las células
mioepiteliales durante la progresión tumoral qui-
zá pueda conducir a la identificación de nuevos
blancos terapéuticas en el carcinoma mamario.
Características generales de las células
mioepiteliales en la glándula mamaria
Las células mioepiteliales derivan del ectodermo
y están distribuidas a lo largo de los conductos
excretores, ordenadas en una capa continua. En
las unidades terminales ducto-alveolares forman
una red periférica que simula el “entretejido de
una canasta”.3 Las células mioepiteliales varían
en morfología: en ocasiones, son planas, apenas
distinguibles, con núcleos comprimidos, otras
veces son muy prominentes, con morfología epi-
telioide y abundante citoplasma claro-eosinófilo.
218
Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018
En otras ocasiones son fusiformes, con abundan-
te citoplasma eosinófilo, que semeja músculo
liso. Por microscopia electrónica, los núcleos de
las células mioepiteliales son redondos a ovales,
con cromatina dispersa y nucléolos pequeños. En
el citoplasma perinuclear se identifican cisternas
de retículo endoplásmico rugoso con numerosos
ribosomas, aparato de Golgi bien desarrollado,
numerosas mitocondrias, múltiples vacuolas,
vesículas y filamentos contráctiles. Las células
mioepiteliales están unidas entre sí por medio
de uniones celulares, tipo nexo, y algunas otras
moléculas de adhesión intercelular. Las células
luminales están unidas por medio de desmoso-
mas (zonula adherens), y la membrana basal por
hemidesmosomas.6-10 En la unión entre células
mioepiteliales y células luminales participan la
P-cadherina (que es componente de las células
mioepiteliales) y la E-cadherina (que es com-
ponente de las células luminales). Las células
mioepiteliales descansan sobre una membrana
basal que es producida por ellas mismas, y está
compuesta por una combinación de: colágena
IV, fibronectina, laminina, entactina, nidogeno y
diversos glicosaminoglicanos y proteoglicanos.9
La capacidad contráctil de las células mioepi-
teliales deriva del hecho de que su citoplasma
contiene numerosas proteínas contráctiles como
α-actina de músculo liso, cadenas pesadas de
miosina, α-actinina, vinculina, y calponina
y filamentos de miosina. Así mismo, tienen
características de células basales del epitelio
estratificado, y su citoplasma contiene diversas
citoqueratinas tipo basal como CK5, CK14, y
CK17, que forman una red alrededor del núcleo
que se extiende hacia la superficie de la célula
y participa en la formación de desmosomas y
hemidesmosomas (en particular la CK5 y CK14).
La membrana plasmática posee numerosas
caveolas, que son pequeñas invaginaciones en
forma de bulbo de la membrana plasmática de
aproximadamente 50-100 nanómetros, cuya
función es el almacenamiento extracelular de

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
iones de calcio y funcionan, también, como
mediadoras del transporte de moléculas entre
las células luminales y la matriz extracelular.11
Además de su función contráctil, al unirse con
las células luminales, las células mioepiteliales
controlan muchos aspectos de su función: flujo
de líquidos y electrólitos, así como la entrada y
salida de nutrientes y algunos factores de creci-
miento. Las células epiteliales luminales también
participan en la correcta polaridad, quizá a través
de la producción de laminina-1.10,11 Otra función
que se le atribuye a las células mioepiteliales
es la formación de una barrera estructural entre
el estroma y la luz. Por su ubicación, es lógico
pensar que las células tumorales luminales de la
glándula mamaria solo pueden invadir el estroma
después de que irrumpen las células mioepitelia-
les y su membrana basal (Figura 1).10,11
Figura 1. La glándula mamaria normal (A) está
constituida por una capa de células luminales, y una
externa de células mioepiteliales que descansan en
una membrana basal. Diversas alteraciones genéticas
de las células mioepiteliales mamarias pueden afectar
el desarrollo de ésta, incluyendo los compartimentos
estromal y luminal. (B) La alteración y pérdida de
células mioepiteliales afecta a las células luminales
y la producción de membrana basal, lo que deja libre
para la invasión de células tumorales luminales.
Por inmunohistoquímica (como será detallado
en párrafos posteriores-vide infra) las células
mioepiteliales pueden hacerse evidentes con
proteína S-100, actina, calponina, miosina de
músculo liso, CD10 (CALLA), receptor del factor
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de crecimiento nervioso p75 NGF, nestina y D240
(podoplanina).12-15 Además, expresan citoquerati-
nas de alto peso molecular como CAM5.2, CK14
y CK17; sin embargo, la CK14 está restringida a
las células mioepiteliales de los conductos ma-
yores y terminales, y es negativa en las células
mioepiteliales de los conductos intralobulares y
en los acinos.12,15 Las células mioepiteliales tienen
receptores de oxitocina, de integrinas β4 y α1,
del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y
del factor de crecimiento fibroblástico-2 (FGF-2),
que funcionan en la regulación del crecimiento
celular. También se ha demostrado expresión de
activina, que es una proteína dimérica pertene-
ciente a la superfamilia del factor de crecimiento
transformante β (TGF- β), que contribuye a la
regulación del crecimiento de los conductos ma-
marios, y expresa igualmente diversas proteínas
supresoras de tumores que incluyen p63, p73,
14-3-3 sigma, maspina, y la proteína de tumor
de Wilms, lo que sugiere fuertemente la función
de supresión tumoral de las células mioepiteliales
(vide infra).11,16,17
Las células mioepiteliales participan en la con-
tracción de la unidad terminal ducto-alveolar
durante la eyección de la leche en la lactancia,
que es mediada por la liberación de oxitoci-
na. Quizá tanto el péptido relacionado con la
paratiroides (PTHrP- por sus siglas en inglés:
parathormone related peptide) como el óxido
nítrico participan a la par en la modulación
de la contracción de las células mioepiteliales.
Estos dos elementos son sintetizados por las cé-
lulas luminales y por las células mioepiteliales
y actúan en forma autocrina y paracrina.16,18 La
ubicación de las células mioepiteliales entre las
células luminales y la matriz extracelular sugiere
que posiblemente estas tengan un papel activo
en el intercambio de información entre la matriz
extracelular y el epitelio luminal de la glándula
mamaria.19
La descripción anterior se refiere a las células
mioepiteliales diferenciadas; sin embargo,
219
 Patología Revista latinoamericana
recientemente se identificaron células mioepi-
teliales que carecen de expresión de actina
α-de músculo liso y algunas de ellas también
de citoqueratinas CK 5, 14 y 17, cuya función
se desconoce.20
Inmunohistoquímica en el diagnóstico del
carcinoma mamario y su relación con las células
mioepiteliales
Numerosos estudios in vivo e in vitro han de-
mostrado que el crecimiento, la supervivencia,
la polaridad y el comportamiento invasor de las
células del carcinoma mamario pueden ser re-
gulados por las células mioepiteliales y diversas
células estromales, y distintos genes de todas
estas células se han implicado en este proceso.9,21
Se ha sugerido que las células mioepiteliales son
las supresoras naturales del carcinoma mamario
pues se ha demostrado que inhiben el creci-
miento de tumores, la neoangiogénesis, inducen
apoptosis, y limitan la movilidad de las células
neoplásicas mamarias.6 Estos efectos han sido, en
gran parte, atribuidos a factores paracrinos secre-
tados por las células mioepiteliales que ejercen
sus efectos en las células ductales suprayacentes.
Algunos de estos factores incluyen proteínas pro-
pias de las células mioepiteliales, inhibidores de
proteasa y diversos factores de crecimiento como
el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el
TGF-β.6,21 Estudios in vitro han confirmado que
estos efectos anti-invasores y anti-proliferativos
de las células mioepiteliales aumentan después
del tratamiento con tamoxifeno debido a que
hay mayor secreción de maspina y producción
de óxido nítrico sintasa (iNOS), efectos que son
mediados por receptores de estrógenos.22 Aun-
que las células mioepiteliales son negativas para
los receptores de estrógenos-α (ERα), sí expresan
receptores de estrógenos-β (ER-β), y la inducción
de maspina e iNOS por las células mioepiteliales
parece estar mediado por la activación del factor
de transcripción proteína activadora 1 (AP-1) de-
pendiente de ER-β. Lo que queda es determinar
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Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018
si este efecto del tamoxifeno también se observa
in vivo y si contribuye a los efectos preventivos
atribuidos a los anti-estrógenos.22
Durante la progresión del carcinoma in situ hacia
el carcinoma mamario disminuye el número
de células mioepiteliales, y cuando el cáncer
es invasor, los conductos están casi totalmente
desprovistos de células mioepiteliales.19 (Figura
1) De aquí que el principal criterio diagnóstico
en patología que se utiliza para diferenciar
carcinoma in situ del carcinoma invasor es la
presencia o ausencia de la capa de células
mioepiteliales, que se confirma con estudios
de inmunohistoquímica, aunque se desconoce
qué es lo que conduce a la desaparición de las
células mioepiteliales en el carcinoma invasor.
(Figura 2) No se conoce con precisión si esta
pérdida es por eliminación selectiva de células
mioepiteliales por apoptosis, o si se destituyen
por la sobreproducción de enzimas degradantes,
o si esto resulta de una alteración de la diferen-
ciación celular mioepitelial normal a partir de
las células madre (stem cells). Sea cual fuere la
causa, se pierde la capa protectora de las células
mioepiteliales por lo que las células tumorales
ductales luminales pueden invadir fácilmente
el estroma y dar metástasis a otros órganos
distantes.10,21
Las células mioepiteliales sí están presentes en
los conductos del carcinoma in situ, pero estas
no son normales. Por estudios genómicos com-
parativos se han demostrado diferencias entre
las células mioepiteliales del carcinoma in situ y
las de los conductos de las glándulas mamarias
normales.23 Se ha demostrado que en el cáncer in
situ las células mioepiteliales muestran disminu-
ción de la expresión de receptores de oxitocina,
laminina-1 y trombospondina, pero hay mayor
expresión de SDF1/CXCL12 y CXCL14, que son
quimiocinas responsables de la proliferación,
migración e invasión celular.6 Además, se ha
confirmado el aumento de la producción de
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Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
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Figura 2. (A) Carcinoma ductal infiltrante (flechas) con áreas de carcinoma ductal in situ. (B) Inmunohistoquí-
mica de la misma área marcada con CD10 que muestra la irregularidad de las células mioepiteliales (flechas) y
la pérdida completa en la zona invasora. Las células mioepiteliales asociadas del cáncer in situ van perdiendo,
paulatinamente, el contacto con las células luminales, lo que conduce a alteraciones en la polarización de las
células luminales y la inhibición de la síntesis de los componentes de la membrana basal.

metaloproteinasas, que son enzimas que partici-
pan en la degradación de la matriz extracelular
y en varios cambios epigenéticos relacionados
con la metilación del ADN (ácido desoxirribo-
nucleico).23 Las células mioepiteliales asociadas
del cáncer in situ van perdiendo paulatinamente
el contacto con las células luminales, lo que
conduce a alteraciones en la polarización de las
células luminales y la inhibición de la síntesis de
los componentes de la membrana basal. Los tu-
mores mamarios con células mioepiteliales que
sintetizan adecuadamente los componentes de la
membrana basal, no dan metástasis a distancia, y
tienen mejor pronóstico.24 Por lo anterior, puede
afirmarse que las células mioepiteliales son las
responsables de inhibir las alteraciones asocia-
das con transformación maligna de las células
ductales luminales.18,19,21 Cuando se aíslan célu-
las mioepiteliales de tumores mamarios benignos
(mioepitelioma), éstas se caracterizan por poseer
alta expresión de inhibidores de la angiogénesis
como TIMP-1, trombospondina o maspina, y un
bajo nivel de factores pro-angiogénicos.18
La inmunohistoquímica para la identificación
de células mioepiteliales es de gran ayuda en el
momento de diferenciar lesiones benignas de
malignas en la glándula mamaria, pues el carci-

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

noma ductal carece de células mioepiteliales y leche (GCDFP-15, por sus siglas en inglés Gross
las proliferaciones benignas característicamente cystic disease fluid protein 15), α-lactoalbúmina
están rodeadas de células mioepiteliales (Figura y receptores para estrógeno y progesterona.
3). La única excepción a lo anterior es la ade- Las células mioepiteliales, como fue expuesto
nosis microglandular, que es una proliferación en párrafos anteriores, son positivas a diversas
benigna poco frecuente que carece de células citoqueratinas como 34βE12 (que reconoce
mioepiteliales.25 En el Cuadro 1 se resumen los CK1,5,10,14), CK5/6, CK14, y CK17 y algunos
marcadores diagnósticos utilizados con más otros marcadores como actina del músculo liso
frecuencia para identificar células mioepiteliales (α-SMA por sus siglas en inglés smooth muscle
en la glándula mamaria. actin- alpha), h-caldesmon, calponina, p63,
laminina-1 y cadena pesada de miosina del
Puesto que la glándula mamaria cuenta con músculo liso (SMMHC por sus siglas en inglés
diferentes tipos celulares, cada uno de estos , Smooth muscle myosin heavy chain), CD10
expresa distintas proteínas que se son de utili- (CALLA, por sus siglas en inglés: common acute
dad al momento de establecer el diagnóstico de lymphoblastic leukemia antigen), P-cadherina
lesiones mamarias.15,16,26 (Figura 4) Las células y proteína S-100 (Tabla 1) (Figura 5). Hay que
luminales expresan diversas citoqueratinas (CK tener en cuenta que algunos de estos marcadores
7, 8, 18, 19), antígeno membranal epitelial no son totalmente específicos para identificar
(EMA), antígeno de membrana de la grasa de células mioepiteliales. Por ejemplo, la proteína
S-100 al igual que el CD10 puede reconocer
otros tipos celulares que incluyen a las células
Cuadro 1. Marcadores diagnósticos utilizados con más
luminales de los conductos mamarios y las
frecuencia para identificar células mioepiteliales en la
glándula mamaria células ductales tumorales mamarias.15,16 De la
misma manera la CK14 y CK17 además de ser
Marcador Reactividad positivas en las células mioepiteliales, marcan las
células acinares lo que puede impedir la adecua-
Actina de músculo liso-alfa Citoplásmica
da identificación de las células mioepiteliales.
Actina músculo específica Citoplásmica
(HHF35) La actina de músculo liso se expresa también
Calponina Citoplásmica en los miofibroblastos y la pared de los vasos
sanguíneos, lo que puede dificultar el reconoci-
p63 Nuclear
miento adecuado de las células mioepiteliales,
Cadena pesada de miosina del Citoplásmica
músculo liso (SMMHC). en particular en los carcinomas con desmoplasia
CD10 Membrana y estromal, o si se encuentra algún vaso sanguíneo
citoplásmica próximo a la lesión, lo que puede derivar en
S-100 Citoplásmica una malinterpretación y generar un diagnóstico
Maspina (Mammary serine Nuclear y erróneo.15,27 Lo mismo sucede con la calponina,
protease inhibitor) citoplásmica que es una proteína fijadora de calcio del aparato
Receptor del factor de Citoplásmica contráctil en células de músculo liso y células
crecimiento nervioso p75 NGF mioepiteliales, que tiene la misma sensibilidad
Citoqueratinas CAM5.2, CK14 y Citoplásmica que la actina de músculo liso, por lo que marca
CK17
miofibroblastos y el músculo liso de los vasos
Proteína fibrilar ácida glial (GFAP) Citoplásmica
sanguíneos.15,16,28
h-Caldesmon Citoplásmica
P-Cadherina Citoplásmica
La proteína p63 es un factor de transcripción,
D2-40 (podoplanina) Citoplásmica miembro de la familia p53 de supresores de

222
 Patología
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Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
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Figura 3. La inmunohistoquímica es de gran ayuda para identificar células mioepiteliales en el momento de

diferenciar lesiones benignas de malignas en la glándula mamaria; en las proliferaciones benignas están carac-
terísticamente rodeadas de estas. La figura ilustra una adenosis esclerosante (A), que es una lesión benigna que
puede simular carcinoma invasor. Una de sus características es su capa de células mioepiteliales que, en este
caso, resultaron positivas a CD10 (B) y a actina (C).

tumores, cuyo gen se localiza en el cromoso- y 90% de sensibilidad.15,16,29 Y a pesar de que la

ma 3q27-29, y es positiva en los núcleos de
las células mioepiteliales, células basales de
la próstata y en tumores con diferenciación
mioepitelial, como el carcinoma metaplásico
de la mama o diversos tumores de las glándulas
salivales (Figura 5). También es un marcador de
diferenciación escamosa.28 La ventaja de la p63
es que se expresa exclusivamente en el núcleo
de células mioepiteliales y no tiene reacciones
cruzadas con otras células del tejido mamario,
por lo que posee alta especificidad (casi 100%)
p63 sirve para identificar células mioepiteliales
normales, hay que tener presente que incluso
10% de casos de carcinoma mamario pueden
tener positividad nuclear con la p63.16,28 Se ha
sugerido que para la mejor identificación de las
células mioepiteliales es preferible utilizar un
coctel para doble inmunomarcación empleando
un marcador nuclear (p63) y otro citoplasmático
miosina de cadena pesada 11 de músculo liso
(SMMHC).30

223
 Patología Revista latinoamericana
Figura 4. Diferencia inmunohistoquímica entre células luminales y células mioepiteliales. En esta inmunomar-
cación las células luminales son positivas a las citoqueratinas CK 7, 8, 18, 19 (A), y las células mioepiteliales
expresan proteína S-100 (B).
Mediante la inmunomarcación con la proteína
ácida fibrilar glial (GFAP por sus siglas en in-
glés: glial fibrillary acidic protein) se ha podido
reconocer una subpoblación menor de células
mioepiteliales en la glándula mamaria normal
que también expresa los otros marcadores de
células mioepiteliales descritos (Figura 5). El nú-
mero de células mioepiteliales inmunorreactivas
a la GFAP está aumentado en diversas lesiones
benignas mamarias: adenomioepitelioma, fibro-
adenoma, tumor filodes y ginecomastia. En las
células del carcinoma mamario no se ha descrito
la inmunorreactividad de GFAP.31
La miosina de cadena pesada 11 de músculo
liso (SMMHC / Myosin, heavy chain 11, smooth
224
Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018
muscle, in humans), también conocida como
miosina-11, es igualmente positiva en las células
mioepiteliales. Esta proteína tiene una longitud
de 1972 aminoácidos y peso molecular de 227.3
kDa, y se asocia con elementos contráctiles de
diversas células. Al igual que algunos de los
otros marcadores mencionados, es positiva en las
células del músculo liso de la pared de los vasos
sanguíneos. Pese a lo anterior existe una ventaja
sobre la AML y la calponina, pues es menos re-
activa con los miofibroblastos y posee mejores
resultados en especificidad y sensibilidad.15,16,27
Hace poco se utilizó la maspina (mammary seri-
ne protease inhibitor, SerpinB5) como marcador
de células mioepiteliales pero es de utilidad

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
Figura 5. Las células mioepiteliales expresan varios antígenos. En esta figura se muestra colágena IV, h-caldesmon,
proteína fibrilar ácida glial (GFAP), p63 y actina (HHF35).
limitada porque puede ser positiva también
en células tumorales.16,28,32 La mapsina es una
proteína codificada por el gen supresor tumoral
SERPINB5, miembro de la familia de serine-
proteasas, que funciona inhibiendo la capacidad
de las células cancerosas para invadir y producir
metástasis a otros tejidos. La producción de
maspina por las células mioepiteliales es uno
de los factores más importantes para la supre-
sión de tumores porque actúa como inhibidor
de la angiogénesis y de la movilidad celular.
Puesto que las células mioepiteliales secretan
grandes cantidades de mapsina se sugiere que
tiene una función supresora de tumores en las
Patología
Revista Latinoamericana
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células normales, pero esta función se pierde en
las células tumorales.32,33 La relaxina secretada,
también por las células mioepiteliales, estimula
la producción de óxido nítrico, que tiene una
actividad antitumoral mediante la inhibición de
la proliferación de células tumorales y, de igual
forma, promueve la diferenciación celular. Au-
nado a esto, una nueva proteína conocida como
inhibidora de la proteinasa en suero derivada del
mioepitelio (MEPI/myoepithelium-derived serine
proteinase inhibitor), fue identificada exclusiva-
mente en células mioepiteliales confiriéndoles la
propiedad de bloquear el crecimiento de células
neoplásicas de la glándula mamaria, disminuir
225
 Patología Revista latinoamericana
su potencial invasor y prevenir la diseminación
tumoral in vivo.10
Por medio del análisis inmunohistoquímico y
molecular de tejido mamario normal compa-
rado con el del carcinoma in situ e invasor se
han podido identificar varios genes que difieren
en su expresión entre las células mioepiteliales
normales y las del carcinoma in situ. Por ejemplo,
muchos de los genes específicos de las células
mioepiteliales, como CTK14, CTK17, OXTR,
EGFR, están ausentes o regulados a la baja en el
carcinoma in situ, lo que sugiere que estas son
anormales y quizá hayan perdido algunas de sus
funciones normales. En las células mioepiteliales
del carcinoma in situ se ha informado mayor ex-
presión de lisl oxidasa y de neuopilina-1 (NRP1)
que en las células mioepiteliales normales; sin
embargo, se requieren muchos más estudios para
poder precisar las diferencias exactas y los me-
canismos específicos de progresión al carcinoma
invasor, entre las células mioepiteliales normales
y las del carcinoma in situ.21
En el 2011, Pandey y su grupo propusieron dos
hipótesis para explicar la pérdida de las células
mioepiteliales y el mecanismo de progresión
del carcinoma in situ al invasor.10 De acuerdo
con la primera, la invasión celular tumoral se
desencadena por la sobreproducción de enzimas
proteolíticas, como las matrixinas-metalopro-
teinasas de matriz (MMPs), serina-proteasas y
catepsinas por las células mioepiteliales y células
tumorales circundantes, lo que da por resultado
la degradación de la membrana basal y facilita
la migración celular. La segunda hipótesis esta-
blece que la invasión tumoral es un proceso de
pasos múltiples donde las interacciones entre
las células mioepiteliales alteradas y las células
inmunes (linfocitos y macrófagos), desencade-
nan la liberación de enzimas degradantes de
la membrana basal que causan la progresión
tumoral. En esta segunda hipótesis, durante la
interrupción de la capa de células mioepitelia-
226
Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018
les ocurren una serie de eventos que alteran el
microambiente y facilitan la invasión tumoral.
La invasión tumoral comienza con el daño de
las células mioepiteliales por alguna alteración
genética, inflamación o cualquier lesión física
o química que derive en la interrupción de la
capa celular. Esto implica la pérdida de algunas
propiedades, como la secreción de maspina
y otros factores inhibidores que alteran el mi-
croambiente tumoral. Además, la infiltración de
leucocitos y macrófagos a la zona de la lesión
resulta en la liberación de enzimas digestivas y
degradantes de matriz que destruyen las célu-
las mioepiteliales. De igual forma, las células
mioepiteliales dañadas liberan diversas proteasas
que degradan la membrana basal y generan una
brecha por la que pueden ingresar las células
tumorales al estroma y proliferar, y convertirse
en carcinoma invasor.10,26 Otro factor que se
ha estudiado y que juega un papel importante
en la progresión del cáncer de mama es el pH
ácido extracelular que, aunque no se menciona
en ninguna de las hipótesis anteriores, se ha
visto que promueve el potencial metastásico de
las células tumorales, aunque la razón de esto
permanece desconocida.10
CONCLUSIÓN
En la glándula mamaria sana las células mioepi-
teliales son las encargadas de la contracción
glandular para la expulsión de leche en respuesta
a la oxitocina. Sin embargo, estas tienen, ade-
más, otras funciones fisiológicas importantes:
regulación del crecimiento, diferenciación
celular y morfogénesis de células vecinas lu-
minales ductales y mioepiteliales adyacentes
que secretan diversos factores de crecimiento y
citosinas.7 Igualmente, por la liberación de estas
moléculas, las células mioepiteliales tienen la
posibilidad de alterar el microambiente tisular.
Las células mioepiteliales producen un efecto
inhibidor (supresión tumoral) del crecimiento,
la invasión y la angiogénesis de las células del
carcinoma mamario.

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales
En virtud de la importancia de las células mioepi-
teliales es necesario conocer los marcadores
inmunohistoquímicos para poder identificarlas
(Cuadro 1). Hay que recordar que lo ideal
es utilizar doble marcación (citoplasmática y
nuclear-con actina y p63, respectivamente) para
evitar un falso negativo, por la posible marcación
de miofibroblastos y células de músculo liso de
los vasos cercanos a la lesión.
Es evidente que las células mioepiteliales juegan
un papel transcendental en el proceso de inva-
sión tumoral debido a la secreción de diversas
moléculas que pueden degradar la membrana
basal, la hipoxia y la inflamación.34 Estos datos
apoyan la hipótesis de que la función supresora
tumoral de las células mioepiteliales se pierde
con la progresión del carcinoma in situ, lo que
resulta en la transición del cáncer preinvasor al
invasor.34
Aún permanecen varias preguntas por resolver
como: ¿cuáles son los mecanismos puntuales de
la degradación de la capa de célula mioepite-
liales? ¿Cuál es la causa de la sobreproducción
de las enzimas degradantes y otras moléculas?
¿Podría ser que las células tumorales sean las que
conduzcan a las células mioepiteliales a producir
las enzimas de degradación, o son las propias
células tumorales las que producen tales molé-
culas y enzimas? Queda mucho por aprender
acerca del papel fisiológico y los mecanismos
moleculares de las células mioepiteliales en el
proceso de invasión tumoral y metástasis. Este
conocimiento puede conducir al desarrollo de
nuevos enfoques para la prevención y tratamien-
to con blancos moleculares en el carcinoma de
la glándula mamaria.35
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