Carcinoma de células escamosas en un bovino

Historia clínica:

• Bovino
• 5 años
• Hembra:
Predisposición según el género: las vacas pueden verse afectadas con más frecuencia
simplemente por el predominio del sexo femenino en las poblaciones de ganado mayor, no
necesariamente por una predilección del OSCC por el sexo femenino. Por razones
económicas, la mayoría de los casos ocurren naturalmente entre las vacas, porque los
novillos se envían al matadero, mientras que las vacas jóvenes y maduras se mantienen para
la reproducción y permanecen en el rebaño mientras se mantengan productivas y
saludables.
Una hipótesis que el ganado macho y hembra sexualmente intactos tienen una probabilidad
significativamente menor de desarrollar SCC de cuerno que el ganado macho castrado,
debido al aumento de los andrógenos y estrógenos circulantes, sin embargo, esto no está
totalmente descrito.
(Tsujita & Plummer, 2010)

• Raza Brahman
Se han informado casos de OSCC en las razas de ganado Holstein-Friesian, Holstein,
Hereford, Guernsey, Shorthorn, Ayrshire, Brahman, Brown Swiss, Hollandensa,
JavaneseMongolian, Jersey y Normandy, entre otras. Aunque se ha informado en muchas
razas diferentes, esta neoplasia invasiva y crónicamente progresiva afecta
predominantemente al ganado Hereford, cruce de Hereford y Holstein. Ubicación del
lugar:

• Girardot, Cundinamarca
Signos clínicos:

• Presencia de masa en tercer parpado en ojo izquierdo y secreción

R// Prevalencia de la ubicación en el globo ocular: el sitio principal para OSCC fue el tercer
párpado (60%) seguido de la unión corneo conjuntival (limbus) (20 %), córnea (10 %) y
párpados (10 %).

• Infección? Inflamación?
R// Factores externos como conjuntivitis por exposición de tejidos, presencia de suciedad,
autotraumatismo, infestación parasitaria por larvas de moscas (gusanos) y posiblemente
debido a la respuesta individual del huésped a los antígenos tumorales.
 (Fornazari et al., 2017) •
Ceguera? Pruebas para evaluar la ceguera (reflejos?)
R// Los animales con ceguera intentan compensar la pérdida de visión con sus otros
sentidos, produciendo comportamientos que parecen peculiares. Por ejemplo, el animal
ciego puede levantar la cabeza de forma exagerada con las orejas erectas al mínimo
estímulo auditivo. Una respuesta igual de dramática a los estímulos olfativos puede
apreciarse en los animales afectados cuando vemos que resoplan y olfatean de forma
intensa con nerviosismo y extensión máxima del cuello. Con frecuencia los animales ciegos
muestran una elevación exagerada de las extremidades al caminar.

Smith, 2011
• Epifora
Pruebas diagnósticas:

• Biopsia (CCE, dermatitis ulcerativa mixta difusa, adenitis severa mixta)

Marco teórico

Tumor:
Los tumores se pueden clasificar aproximadamente en dos grupos; maligno y benigno:
El maligno tiene una capacidad notable para invadir los tejidos cercanos por invasión y
diseminarse a otro órgano por metástasis y finalmente matar al animal al interferir con la
fisiología normal del cuerpo.
Los tumores benignos no invaden el tejido circundante y no se diseminan a otros órganos;
por lo tanto, rara vez causan la muerte de los animales afectados
(Al-Mahmood et al., 2022)
La progresión del cáncer y la metástasis es un evento de varios pasos iniciado por procesos
de transformación celular genéticos y no genéticos. Este último mecanismo, denominado
plasticidad celular, permite el cambio rápido de fenotipos de células tumorales en respuesta
a señales extracelulares, como cambios en la composición del factor de crecimiento o el
suministro de oxígeno. En consecuencia, la transformación celular modula las interacciones
célula-célula, lo que permite que las células tumorales se separen de la masa primaria,
invadan y migren a través de la matriz extracelular (ECM), ingresen a la microvasculatura y
se propaguen a través del torrente sanguíneo y los vasos linfáticos.
(Strohmayer et al., 2022)

Neoplasias oculares
 Carcinoma de células escamosas en bovinos

El carcinoma ocular de células escamosas (COCE o “ojo canceroso”) ha sido reconocido

como una neoplasia primaria de origen epitelial que puede ocurrir en diferentes tejidos
oculares y perioculares, incluida la piel palpebral, las superficies epiteliales de la córnea y
la conjuntiva, el tercer párpado y el limbo.
El SCC es un tumor maligno común del ganado que se origina en el epitelio escamoso en
varios lugares. Las ubicaciones más comunes para el SCC de ganado son los párpados, la
vagina, los ojos y la vulva.
Razas predispuestas: Taurinos, Hereford principalmente
Aunque el COCE se ha descrito en una amplia variedad de razas bovinas, la Hereford (ya
sea pura o cruzada) es la más frecuentemente diagnosticada de este tumor como
consecuencia del uso habitual de esta raza como animal de pasto y por su fuerte dominancia
genética para tener la cara blanca. Por eso la crianza selectiva para tener la piel periocular
entre parcial y totalmente pigmentada reduce enormemente la aparición de este tumor. El
tumor es más frecuente en las vacas más viejas, estando el pico de prevalencia entre los 7 y
los 8 años. (Smith, 2011). Esto se explica porque aunque el patrón de edad puede reflejar
solo las consecuencias de la exposición prolongada a carcinógenos, también puede indicar
alteraciones bioquímicas o inmunológicas que aumentan con la edad. El fenómeno del
cáncer en animales mayores probablemente se deba a una exposición prolongada, lo que
aumenta la probabilidad de que, con el tiempo, la interacción de múltiples factores dé lugar
a la tumorigénesis.
(Tsujita & Plummer, 2010)

Etapas de desarrollo del carcinoma:

1. Placas: Las placas iniciales aparecen como pequeñas áreas blancas elevadas en el
tejido afectado
2. Queratomas: Los queratomas ocurren con mayor frecuencia en el párpado inferior y
son crecimientos de la piel cubiertos con secreciones y desechos oculares
3. Papiloma: Los papilomas pueden tener una apariencia verrugosa y proliferativa
4. Carcinoma: Los carcinomas son más irregulares y nodulares y pueden ser rosados
debido a un mayor suministro vascular
Las placas, queratomas y papilomas (estadios 1, 2 y 3) son benignos. El OSCC puede
hacer metástasis en los ganglios linfáticos regionales y los pulmones. Aunque la
mayoría de las lesiones ocurren en el limbo y las lesiones precursoras benignas
pequeñas a menudo remiten, los tumores del párpado inferior y la membrana nictitante
representan una amenaza mayor porque tienden a ser agresivos y es más probable que
hagan metástasis. Los carcinomas (etapa 4) son malignos y todos los tumores de más de
2 cm de diámetro son, por definición, carcinomatosos.
(Tsujita & Plummer, 2010)

Fisiopatología:
El tumor se desarrolla en todas las especies a través de una serie de etapas premalignas
(p. ej., placas hiperplásicas o placas y papilomas epidérmicos) progresando durante
meses y años hacia un carcinoma in situ y finalmente a un carcinoma de células
epidermoides invasivo. Las lesiones neoplásicas pueden aparecer sin estadios
precursores notables. Es poco probable que los tumores surjan en la córnea a menos que
haya habido una vascularización previa. Puede darse la regresión espontánea del 30 al
50% de las lesiones precancerosas bovinas.
Aunque se sabe que muchos factores cancerígenos causan SCC, la exposición
prolongada a la luz solar y su radiación ultravioleta (UV) parece ser un factor
catalizador en el desarrollo de este tipo de cáncer. La exposición a la radiación
ultravioleta es el principal factor de riesgo de SCC de piel en humanos y animales. La
incidencia de SCC generalmente está relacionada con la exposición prolongada a la luz
ultravioleta y generalmente comienza en la unión mucocutánea, especialmente en los
párpados y las áreas anogenitales. Estas áreas están pobremente pigmentadas y la
ausencia de melanocitos define una parte fotosensible en las superficies mucosas y
epidérmicas. Ha sido bien establecido que la radiación UV puede alterar los genes que
inducen la proliferación, y estas alteraciones han sido reconocidas experimentalmente
en casos de SCC estimulados por UV. La producción de cáncer por la radiación UV
puede iniciarse a través del proceso eficiente de reparación del ADN, lo que permite
que la célula sobreviva al daño del ADN, pero permite persistan los errores en la
replicación del ADN, lo que permite la posibilidad de un cambio maligno posterior.
La luz ultravioleta induce mutaciones en genes supresores de tumores y oncogenes, y
p53 es el gen supresor de tumores específico primario detectado en casos de SCC tanto
en humanos como en animales.
Gen p53: El gen p53 juega un papel clave en el ciclo celular, la reparación del ADN y
la apoptosis, lo que lleva a niveles elevados de una fosfoproteína nuclear que funciona
como un organizador adverso de la división celular. La alteración de p53 altera su
función normal o adquiere funciones anormales para la proteína p53, lo que permite que
las células cancerosas escapen de la apoptosis, un evento crítico en la carcinogénesis.
En consecuencia, la expresión de la proteína p53 aumentó en el núcleo de las células
cancerosas.

Gen MDM2: un protooncogén normal, puede unirse al dominio p53 para desactivar su
acción transcripcional. En consecuencia, p53 puede vincularse al intrón MDM2 para
estimular la actividad transcripcional de MDM2, creando así una respuesta opuesta que
regula la reparación del ADN y la proliferación celular. Tanto la proteína p53 como la
Mdm2 se sobre expresan en las últimas etapas del cáncer. La sobreexpresión de MDM2
es detectable en muchos cánceres con o sin una mutación dep53. Sin embargo, la
correlación entre la expresión de ambas proteínas y las características histopatológicas
del SCC bovino sigue sin estar clara.
El sistema de cría de ganado que implica una exposición de los animales durante todo el
año a la radiación ultravioleta permite una exposición prolongada a la actividad
oncogénica de la luz solar, como lo describen otros en diferentes partes del mundo. Por
lo tanto, los casos de SCC se detectan principalmente en bovinos adultos. La exposición
excesiva a la radiación UV puede inducir daños en el ADN y causar mutaciones en
genes vulnerables, lo que lleva al desarrollo de SCC.
(Al-Jameel et al., 2022)
El SCC del párpado puede desarrollarse de novo en una piel relativamente normal o
dentro de áreas de daño cutáneo actínico generalizado. El desarrollo de SCC inducido
por radiación ultravioleta ocurre en un proceso de múltiples etapas, con una progresión
de gravedad creciente desde queratosis solar, pasando por carcinoma intraepidérmico,
hasta SCC invasivo. Las queratosis solares tienen un riesgo de transformación maligna
a SCC de menos del 1 %. El SCC que se desarrolla en una queratosis solar tiene menos
probabilidades de metástasis, y, en ausencia de daño ultravioleta adicional, puede
retroceder hasta en un 25 % de los casos. El carcinoma intraepidérmico representa la
afectación de espesor total de la epidermis por epitelio neoplásico con un riesgo
relativamente alto de progresión a SCC invasivo.
(Donaldson et al., 2002)
Las observaciones sobre tumores que se han desarrollado en párpados parcialmente
pigmentados han llegó a la conclusión de que las lesiones se desarrollan principalmente
en las áreas no pigmentadas, pero pronto pueden invadir las áreas pigmentadas a
medida que aumentan de tamaño. Se ha informado que las estimaciones de la
heredabilidad de la pigmentación de los párpados en el ganado son relativamente
moderadas, lo que indica una predisposición genética que posiblemente podría evitarse
mediante prácticas de crianza conscientes. Sin embargo, el pigmento del párpado por sí
mismo no brinda protección al epitelio corneoescleral más susceptible, ya que las áreas
medial y lateral permanecen expuestos durante las horas de luz solar. Cuando el ganado
mantiene la cabeza en ciertas posiciones, los rayos del sol se enfocan en el limbo lateral
o medial. Las lesiones surgen más comúnmente en la unión corneoescleral y más a
menudo en el limbo lateral que en el lado medial. Respectivamente, el párpado inferior,
la membrana nictitante y el canto interno son sitios menos comúnmente afectados.
Aunque la pigmentación del limbo también es hereditaria y parece estar relacionada
genéticamente con la pigmentación del párpado, no se expresa completamente como
epitelio pigmentado hasta los cinco años o más. Por lo tanto, el efecto inhibidor del
pigmento corneoescleral sobre la aparición de lesiones BOSCC en este sitio no es tan
evidente como el efecto negativo del pigmento del párpado sobre los tumores del
párpado. Generalmente, las razas de ganado y los individuos dentro de las razas difieren
en la cantidad y ubicación del epitelio pigmentado periocular.
Otros factores etiológicos: La acción irritante de la arena y el polvo, los insectos, la
aparición de "ojo rosado" y los carcinógenos químicos son posibles factores
involucrados en la génesis de BOSCC. De hecho, incluso los gusanos oculares y la
vitamina A al menos una vez han sido implicado como factores etiológicos.
(Heeney & Valli, 1985)
 Histopatologia:

Histológicamente, el OSCC puede variar desde un carcinoma anaplásico bien diferenciado

hasta un carcinoma anaplásico indiferenciado. El grado de invasividad de estos tumores es
variable y, en ocasiones, se producen metástasis, especialmente en el ganglio linfático
parotídeo.
(Carvalho et al., 2005)
El carcinoma de células escamosas contiene la presencia de grandes células poliédricas con
gran nucléolo dispuestas en cordones con puentes intercelulares que forman nidos de
células epiteliales y que contienen laminaciones concéntricas de queratina.
(Priyanka et al., 2021)
Lesiones patognomónicas conocidas como perlas de queratina (se caracteriza por células
hipertróficas con núcleo grande con alta figura mitótica, estas perlas de queratina contienen
deposición de fibras de colágeno mezcladas con la queratina presente alrededor de estas
lesiones)
Las flechas muestran esas perlas de queratina característico del carcinoma de células
escamosas
(Al-Mahmood et al., 2022)

Inmunología:
La invasión celular es un proceso complejo que requiere una degradación controlada de la
matriz extracelular (MEC) que se logra mediante proteasas como las serina proteasas y las
metaloproteinasas de matriz (MMP).
El factor de crecimiento transformante (TGF)-β se sobreexpresa con frecuencia en los
tejidos tumorales y se asocia con la agresividad del tumor. La señalización de TGF-β
promueve múltiples procesos celulares involucrados en la progresión del cáncer, incluido el
mantenimiento dela homeostasis de las células madre del cáncer , la inhibición de la
respuesta inmunitaria, la inducción de la transición epitelial-mesenquimatosa, la invasión y
la metástasis.
(Yamahana et al., 2021)
Las células T reguladoras (Tregs) juegan un papel importante en la inmunidad tumoral en el
microambiente tumoral. En particular, las Treg CD4(+) que expresan el factor de
transcripción forkhead box P3 (FOXP3) son abundantes en los tejidos tumorales, donde
parecen dificultar la inducción de una inmunidad antitumoral eficaz. Las Treg funcionan
para mantener la autotolerancia inmunológica mediante la supresión activa de los linfocitos
autorreactivos, y el gen que codifica FOXP3 es un regulador clave del desarrollo de las
Treg. muy resistente a las terapias dirigidas pero podría responder potencialmente a las
inmunoterapias dirigidas a las células Treg. Además, es posible que el reclutamiento de
Treg por CXCR4 en estos cánceres pueda modularse mediante un tratamiento dirigido
contra los factores de la vía de hipoxia, incluido HIF1α. Por lo tanto, el desarrollo de
estrategias de tratamiento basadas en reactivos dirigidos contra Tregs.
(Tagami et al., 2022)

Laboratorio clínico
La anemia es la anormalidad más común encontrada durante la estimación hematológica en
animales con neoplasia. Recuento elevado de leucocitos periféricos, linfopenia,
eosinopenia, anemia y valores de VSG más elevados, anemia microcítica-hipocrómica,
neutrofilia moderada y eosinofilia con signos vitales normales.

(Kashyap et al., 2022)

Tratamiento quirúrgico
La escisión de las lesiones es el método de tratamiento más aceptado para la neoplasia
escamosa de la superficie ocular (conjuntiva bulbar, tejido corneolímbico y corneal). La
disección de todo el tejido anormal dentro de un amplio margen quirúrgico de 2 a 3 mm
alrededor de la periferia de las lesiones suele ser suficiente para garantizar la extirpación de
la mayoría de las lesiones. El abordaje quirúrgico es una queratectomía superficial, en la
que se eliminan las superficies epiteliales y del estroma anterior del tejido afectado. Los
casos de OSCC limbal bovino no deben tratarse solo con escisión quirúrgica. Se necesitan
formas adicionales de terapia, que incluyen crioterapia, hipertermia y radioterapia, para
destruir las células tumorales restantes que pueden estar presentes en el estroma más
profundo.
Las lesiones del párpado son más difíciles de extirpar por completo. Los procedimientos
quirúrgicos para lesiones palpebrales pequeñas incluyen la escisión sola y la escisión con
reconstrucción menor. El pronóstico de esta cirugía conservadora se considera bueno y se
ha demostrado una baja tasa de recurrencia. Para lesiones avanzadas del párpado, sin
embargo, se han utilizado técnicas quirúrgicas más radicales. En general, se ha
recomendado la enucleación en estas situaciones, con un pronóstico favorable si la
operación se realiza de manera temprana y si implica la extirpación completa de todo el
tejido neoplásico. La extirpación simple de las lesiones más grandes no es suficiente,
porque el defecto creado en el párpado produce un deterioro funcional, amenaza la
protección e integridad del globo ocular y, por lo general, tiene un mal resultado cosmético.
Los tumores grandes (50 mm de diámetro) localmente infiltrantes del párpado inferior
tienden a responder mínimamente a la crioterapia, la hipertermia y la inmunoterapia solas;
por lo tanto, la escisión radical es necesaria.
Distintas terapias:
• Crioterapia:
La crioterapia para el OSCC es un procedimiento relativamente simple y rápido que trata el
OSCC provocando la muerte de las células tumorales y necrosis a través del daño por
congelación-descongelación. Generalmente es eficaz y relativamente económico. Además,
la criocirugía proporciona analgesia para varios meses debido a una lesión en el nervio
sensorial.
El equipo es fácil de operar y el procedimiento es notablemente más seguro que las
opciones de irradiación. El nitrógeno líquido, el criógeno más frío a 196 C, parece ser el
agente más popular, especialmente para el tratamiento de tumores superficiales, y debido a
que el OSCC comienza como un tumor superficial, es susceptible a esta técnica de
congelación. El nitrógeno líquido puede ser aplicado por varios métodos. Se utiliza un
spray abierto o una sonda de punta cerrada para tratar el tejido afectado en 2 aplicaciones
sucesivas, también llamada técnica de doble congelación-descongelación.
Los estudios han demostrado tasas de eficacia o curación que oscilan entre el 60% y el 90
% con la crioterapia de lesiones aún no invasivas. No se recomienda la crioterapia para
tumores mayores de 50 mm de diámetro o para aquellos en los que los márgenes están mal
definidos. Se puede observar una necrosis tisular masiva con pérdida del párpado si las
lesiones son demasiado grandes para este tipo de terapia.

(Priyanka et al., 2021)

• Hipertermia
La hipertermia también es una modalidad de tratamiento bastante eficaz y fácil de aplicar
para OSCC. Se ha inducido hipertermia en tejidos neoplásicos mediante la inmersión de las
partes afectadas en agua caliente (44,5 C–48 C) durante períodos de tiempo variables en
humanos, perros, conejos y ratones. En el ganado, los tumores se han calentado por campos
de corriente eléctrica localizados. Un dispositivo portátil de radiofrecuencia capaz de
calentar tumores oculares en ganado está disponible y se ha utilizado para la regresión
inducida electrotérmicamente de OSCC en ganado.
El dispositivo puede inducir una temperatura de 50 C a una profundidad de 3 a 4 mm sobre
un área de 1 cm2. Para las células cancerosas y las células normales, parece haber una
relación lineal logarítmica entre la muerte celular y la temperatura y el tiempo. A 50 C
durante 30 s/cm2 es suficiente para eliminar el OSCC del párpado en bovinos y equinos.

• Quimioterapia
Los métodos para mejorar el sistema inmunológico de un individuo para inducir la
regresión del tumor se han utilizado desde el siglo XIX. Se han utilizado varias variaciones
de inmunoterapia para el tratamiento de OSCC, incluidas vacunas derivadas de tumores,
inmunógenos no específicos y terapia con citoquinas.
La regresión de los tumores mediante una sola inyección intramuscular de la fase acuosa de
un extracto de solución salina y fenol preparado a partir de OSCC recolectados del ganado.
Esta regresión del tumor se asoció con una reacción inmunitaria mediada por células.
Después de una única inyección intramuscular de un fenol salino extracto de OSCC, la
regresión y, a veces, la desaparición completa del tumor se produjo en el 85% de los
animales tratados, e incluso los tumores tan grandes como 50 mm de diámetro
retrocedieron por completo.

• Radioterapia
La radioterapia es un tratamiento eficaz para el OSCC. En general, no se recomienda la
irradiación sola; se utiliza generalmente como un tratamiento adyuvante para lesiones
difusas o diseminadas o como pretratamiento para encoger lesiones que son demasiado
grandes para extirparlas primariamente.
Las opciones de radioterapia incluyen Sr90, cobalto 60 (Co60), oro 198, iridio 192 (Ir192),
cesio 137, yodo 125, radón 222 e implantación de isótopos que emiten radiación gamma.
El Sr90 es una fuente beta que administra el 100 % de su dosis en las capas más
superficiales de la localización del tumor. Sr90 es exitoso para las lesiones corneolímbicas
después de la citorreducción quirúrgica y se puede aplicar fácilmente después de la
queratectomía. Las complicaciones con el uso de Sr90 incluyen telangiectasia de la
conjuntiva, ulceración corneal punteada, edema corneal, neovascularización corneal y
cicatrización, atrofia del iris.
Sr90 solo está indicado para tumores superficiales que son o han sido reducidos a una
profundidad tumoral de 3 mm o menos, porque el 80% de la dosis de radiación se absorbe
en los primeros 2 mm del tumor. Un tratamiento más apropiado para tumores mayores de 3
mm son los implantes intersticiales Ir192 que tienen una penetración de radiación
profundidad de aproximadamente 1 a 1,5 cm.
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