ACTUALIZACIÓN

Nefropatías hereditarias
y congénitas
S. Marrero Robayna, L. Hortal Cascón, N. Vega Díaz y J.C. Rodríguez Pérez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas. Gran Canaria. España. Universidad
de Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. Gran Canaria. España.

Palabras Clave: Resumen

- Nefropatías congénitas
- Nefropatías hereditarias
- Nefropatías quísticas
- Alport
- Fabry
En esta unidad de actualización se estudian las alteraciones renales congénitas y hereditarias.
Considerando las alteraciones congénitas aquellas que se manifiestan o existen desde el naci-
miento, pero que han sido adquiridas por el feto durante su periodo intraútero, a efectos de dife-
renciarlas de aquellas que son hereditarias, que se transmiten a través de anomalías cromosómi-
cas y con repercusión sobre la familia. Dentro de las anomalías congénitas, los autores presentan
las malformaciones más frecuentes tanto del parénquima renal como de la vía urinaria. Entre las
últimas, incluiremos las enfermedades quísticas y aquellas con daño predominantemente glomeru-
lar o tubulointersticial.

Keywords: Abstract
- Congenital nephritis
Hereditary and congenital nephropathy
- Hereditary nephritis
Congenital and hereditary renal alterations are studied in this unit of update. Where as the
- Cystic diseases
congenital disorders that manifest them selves came from birth, which have been purchase d by
- Alport nephritis the fetus during the prenatal period, we must distinguish them from those that are inherited, which
- Fabry disease is transmitted through chromosomal abnormalities and with a deep impact on the family. Within the
congenital anomalies, the authors present the more frequent malformations already of the renal
parenchyma, already of the urinary tract. Among the latter, we will include cystic diseases and
those with predominantly glomerular or tubulo-interstitial damage.

Nefropatías congénitas 20-30% de todas las malformaciones diagnosticadas durante

Malformaciones del parénquima, localización,
forma y número
Las enfermedades congénitas son aquellas que existen desde
el nacimiento y que han sido adquiridas por el feto en la vida
intrauterina, no se trata de una enfermedad familiar ligada a
la genética familiar1.
Las malformaciones del riñón y del tracto urinario repre-
sentan una amplia gama de trastornos que se encuentran
comúnmente en los seres humanos y que representan el
el período prenatal. Se ha estimado que estas anomalías con-
génitas son responsables de un 30-50% de los niños con en-
fermedad renal crónica (ERC) en todo el mundo y que algu-
nas anomalías pueden predisponer a enfermedades del
adulto, como la hipertensión. Las malformaciones del parén-
quima renal pueden depender de la localización, de la forma
y del número de riñones.
Los riñones pueden encontrarse fuera de su lugar habi-
tual, tener una localización ectópica. La localización ectópica
más habitual es la pélvica ipsilateral o bien el lado contrala-
teral debajo del riñón del lado contrario y más raramente
intratorácico.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)
En las alteraciones congénitas en la forma, lo más habi-
tual es el riñón en herradura que es una anomalía congénita
de fusión y se debe a una alteración en la migración embrio-
lógica de los riñones. Se puede diagnosticar a cualquier edad,
y en aproximadamente un tercio de los casos se asocia a otras
anomalías congénitas, principalmente genitourinarias. En
aquellos pacientes que presentan sintomatología en el mo-
mento del diagnóstico, esta suele estar relacionada con las
infecciones urinarias, la obstrucción o los cálculos renales.
Otra alteración en la forma es la fusión renal a nivel medial
en lugar de únicamente en los polos, como se presenta en
más del 90% de los casos. Esto se conoce como “riñón
en torta”2.
En cuanto a las alteraciones en el número de riñones en-
contramos la agenesia bilateral, ausencia de ambos riñones,
incompatible con la vida y que se suele asociar a otras mal-
formaciones graves como la hipoplasia pulmonar3. La agene-
sia unilateral la estudiaremos más detalladamente por su
frecuencia e importancia.
También puede ocurrir que aparezcan riñones supernu-
merarios, es decir, que el paciente nazca con más de dos ri-
ñones, estos riñones habitualmente son ectópicos, pequeños
y están localizados por debajo del riñón normal. Otra altera-
ción que puede ocurrir es que un riñón sea más grande de lo
normal y tenga dos pelvis y dos uréteres.
Agenesia renal unilateral
Es la ausencia completa de riñón sin ningún tejido rudimen-
tario identificable. Su incidencia es variable y puede ir desde
1/500 a 1/3.200 nacimientos, con predominio en el sexo
masculino (en proporción 1,2 a 2,3:1) y más frecuente en el
lado izquierdo3. En general, no hay tendencia familiar, pero
se han descrito casos en hermanos y una mayor prevalencia
de anomalías urogenitales relacionadas en los familiares de
primer grado.
Patogénesis
Embriológicamente, su origen radica en un defecto en el
brote ureteral que surge como una yema del conducto meso-
néfrico hacia la cuarta semana de gestación y cuya ausencia o
falta de desarrollo impide la maduración del blastema meta-
néfrico a tejido renal adulto, pudiendo por tanto asociarse
con anomalías del seno urogenital. Se ha descrito en este
defecto una transmisión autosómica dominante con una pe-
netrancia del 50% y también se ha relacionado con mutacio-
nes en genes como Ret o GNdf o la exposición a diferentes
sustancias como ácido retinoico o cocaína. Asimismo, se ha
relacionado con malformaciones debidas a: síndromes cro-
mosómicos (15%), no cromosómicos (40%) y no clasificados
(45%)3.
Clínica
Generalmente es asintomática, no compromete la vida del
paciente y el diagnóstico la mayoría de las veces se realiza de
manera fortuita y en rangos de edad amplios. El riñón único,
aparte de presentar casi siempre hipertrofia compensadora
desde el nacimiento, en general es normal, pero puede aso-
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ciarse con un aumento de frecuencia de malformaciones
renales (hipoplasia, displasia, ectopia) o malformaciones uro-
lógicas (reflujo vésico-ureteral, estenosis de la unión urétero-
vesical o a nivel de la unión pielo-ureteral) y de otros órga-
nos o sistemas, tanto en estructuras contiguas como no
contiguas (esqueléticas en un 30%, cardiovascular y digestivo
en un 15% cada uno, y sistema nervioso central y respirato-
rio en un 10%)1,3.
Diagnóstico
El diagnóstico se realiza por ecografía abdominal. La gam-
magrafía renal, la urografía intravenosa (UIV) y la tomogra-
fía computadorizada (TC) pueden ser útiles en casos equívo-
cos.
Hipoplasias: simple, oligomeganefronia,
hipoplasia renal segmentaria
(riñón de Ask-Upmark)
Es la alteración del desarrollo insuficiente de una parte del
tejido renal en la que se pueden distinguir 5 tipos que enu-
meramos a continuación1,3.
Hipoplasia simple
Menor cantidad de tejido renal de características normales.
Hipoplasia cortical
Adelgazamiento parcelar de la corteza renal, habitualmente
asociada a malformaciones ureterales.
Hipoplasia con displasia
Caracterizada por la presencia de tejido no madurado como
túbulos fetales, glomérulos inmaduros y mesénquima indife-
renciado.
Oligomeganefronia
Es una hipoplasia renal caracterizada por el pequeño tamaño
de los riñones, en los que las nefronas están disminuidas
en número, mientras que las nefronas restantes sufren hiper-
trofia, con glomérulos que alcanzan 12-15 veces el volu-
men normal y túbulos que alcanzan hasta 17 veces el vo-
lumen normal. La hiperfiltración de las nefronas funcionan-
tes y el estrés excesivo en la pared capilar glomerular pueden
causar una lesión glomerular progresiva, con glomeruloes-
clerosis, con ERC renal que aparece habitualmente durante
la infancia o adolescencia.
Clínicamente se puede distinguir una primera fase con
mal funcionamiento tubular con episodios de deshidratación,
isostenuria y proteinuria leve. Posteriormente se produce
una disminución de la función renal con incapacidad de con-
centración urinaria y a los 10-12 años de edad ERC con ne-
cesidad de tratamiento renal sustitutivo, diálisis o trasplante
renal. No existe tratamiento etiológico, sino tratamiento sin-
tomático, evitando deshidrataciones y posteriormente el tra-
tamiento de la ERCA con formas activas de vitamina D, eri-
tropoyetina y cuando sea necesario iniciar tratamiento renal
sustitutivo.

Hipoplasia renal segmentaria
Se trata de una malformación congénita caracterizada por la
disminución del número de pirámides y la sustitución de las
que faltan por una zona de parénquima atrófico, con atrofia
tubular y ausencia de glomérulos que se manifiesta por un
surco1.
Se trata de una enfermedad descrita por Ask-Upmark en
1929, muy poco frecuente, con unos 200 casos descritos
en el mundo.
La etiología de la enfermedad es discutible, pues algu-
nos autores consideran que es una enfermedad congénita,
mientras que otros la relacionan con el reflujo vésico-
ureteral, sugiriendo que se trata de una enfermedad ad-
quirida3.
La sintomatología clínica más destacable es la hiperten-
sión grave y de difícil control en una persona joven y más
frecuentemente mujer. Es una constante en esta entidad,
aceptándose que en su patogenia el riñón o los riñones afec-
tos serían el origen de mecanismos hipertensivos debidos a
activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA)3.
El diagnóstico se realizará con una prueba de imagen,
preferentemente ecografía, completada si es necesario con
TC o arteriografía. También puede ser útil la UIV con imá-
genes de falta de papilas y surcos en la corteza.
El tratamiento de elección es el antihipertensivo, prefe-
riblemente los bloqueadores del SRAA (inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina –IECA–/antagonis-
tas de los receptores de la angiotensina II –ARA II–), siendo
necesario en algunos casos unilaterales en que la hiperten-
sión arterial es incontrolable la necesidad de nefrectomía
parcial del segmento renal afecto o incluso excepcionalmen-
te la nefrectomía unilateral. Si no se controla la hipertensión
arterial y las infecciones urinarias de forma precoz, puede
evolucionar a la ERCA con necesidad de tratamiento renal
sustitutivo3,4.
Malformaciones de la vía urinaria: alteraciones
de los cálices, uréteres, vejiga y uretra
Estas malformaciones constituyen un grupo complejo que
tiene gran importancia en pediatría y urología dada su inci-
dencia y su posible repercusión sobre el funcionamiento re-
nal. En la tabla 1 se enumeran las más frecuentes en un orden
descriptivo descendente según la afectación.
Algunas de estas malformaciones por su carácter obs-
tructivo tienen en común provocar ectasia y aumento de la
presión del flujo urinario en la pelvis renal. Además a me-
nudo se complican, determinando un riesgo aumentado de
afección renal secundaria que puede condicionar el desa-
rrollo de ERC. El diagnóstico es confirmado fundamental-
mente por ecografía, UIV y/o cistouretrografía miccional
(CUMS), (los estudios isotópicos, renogramas diuréticos
99m
Tc-mercaptoacetiltriglicina (MAG-3) y 99mTc-ácido di-
mercaptosuccinico (DMSA) y urodinámicos tienen sus in-
dicaciones precisas) y el tratamiento adecuado médico y/o
quirúrgico son los medios más eficaces para evitar esta gra-
ve consecuencia3-8.
NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Y CONGÉNITAS
TABLA 1
Malformaciones de la vía urinaria
Pelvis y cálices renales
Hidrocálices
Megacaliosis
Divertículo caliceal
Bifidez pielosa
Duplicidad pielosa
Síndrome de Lawrence-Moon-Bield (malformaciones caliceales múltiples, displasia
renal, retinitis pigmentosa, polidactilia, obesidad e hipogonadismo)
Uréter
Megauréter idiopático
Ectopia ureteral
Duplicidad ureteral
Disfunción de la unión pielo-ureteral (obstrucción funcional o estenosis)
Ureterocele simple o ectópico
Estenosis de la unión uretero-vesical
Reflujo vésico-ureteral
Vejiga urinaria
Complejo extrofia vesical-epispadias
Divertículos vesicales
Obstrucción del cuello de la vejiga
Fístulas vesicales (rectales o genitales)
Vejiga neurógena (mielomeningocele)
Síndrome de Prune-Belly o “vientre en ciruela pasa” (ausencia de los músculos de la
pared anterior del abdomen, dilatación de la vejiga y de los uréteres, criptorquidia
bilateral y displasia renal)
Uretra
Válvulas uretrales
Divertículos
Megauretra
Hipospadias
Nefropatías hereditarias
Quísticas
Poliquistosis renal autosómica dominante
Es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Su preva-
lencia estimada es de 1 cada 800-1.000 personas. Los pacien-
tes con poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD)
constituyen aproximadamente un 8-10% de la población en
diálisis. Ello conlleva un gran impacto social.
Se caracteriza por la progresiva aparición de quistes re-
nales que suelen conducir a insuficiencia renal crónica termi-
nal (IRCT), generalmente en la edad adulta. Se asocia a ma-
nifestaciones sistémicas tales como: dolor, hematuria, litiasis,
hipertensión arterial, aneurismas intracraneales, poliquistosis
hepática, divertículos en colon, anomalías valvulares cardía-
cas y quistes en otros órganos9-11.
Etiología. Los genes causantes de la PQRAD son: PKD1 y
PKD2. La PQRAD es una enfermedad monogénica, es decir,
está causada por una única mutación en un gen. Se transmite
a la descendencia con un patrón de herencia autosómico do-
minante, de manera que una persona afectada por esta enfer-
medad tiene una probabilidad del 50% de tener un hijo/hija
afectado. Aproximadamente, un 10% de los casos presentan
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)

TABLA 2
Diagnóstico de la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD)

Al menos uno de los siguientes criterios en presencia de historia familiar de PQRAD

Criterios ecográficos de Ravine modificados en individuos con riesgo de PQRAD
Tres quistes renales o más (uni o bilaterales) en individuos entre 15 y 39 años con
genotipo desconocido
Dos quistes renales o más por riñón en individuos entre 40 y 59 años
Cuatro quistes renales o más por riñón en individuos de 60 años o más
Identificación de una mutación conocida en PKD1 o PKD2 mediante análisis
secuencial o diagnóstico genético basado en análisis de ligamiento
En ausencia de historia familiar de PQRAD
Más de diez quistes por riñón en ausencia de otras manifestaciones que sugieran
otra enfermedad quística (diagnóstico presuntivo)
Hallazgo de una mutación en PKD1 o PKD2 en un análisis secuencial

una mutación de novo, es decir, que no tienen antecedentes

familiares de la enfermedad. Mutaciones en el gen PKD1
(brazo corto cromosoma 16) dan lugar al 85% de los casos de
PQRAD, mientras que mutaciones en el gen PKD2 (brazo
largo del cromosoma 4) dan lugar al 15% restante. Poste-
riormente se estudiaron las proteínas para las que codifican
estos genes: poliquistinas 1 y 2. La principal distinción entre
pacientes con mutaciones en PKD1 frente a PKD2 es la me-
nor gravedad de la enfermedad en los PKD29,11.

Diagnóstico. Utilizamos la ecografía10,11 para detectar y

diagnosticar la enfermedad en las personas con un familiar
afectado. El diagnóstico de los casos esporádicos se basa en
las características clínicas de la enfermedad, pero a veces se
necesita un estudio genético, sobre todo en las fases iniciales
Fig. 1. Aspecto macroscópico de poliquistosis renal autosómica dominante
de la enfermedad (tabla 2).
(PQRAD) vista desde la superficie externa del riñón.

Diagnóstico diferencial. La PQRAD debe distinguirse de

otras causas de quistes renales tales como quistes simples,
enfermedad renal poliquística autosómica recesiva, enferme-
dad renal relacionada con el gen HNF1B (diabetes mellitus
–DM– tipo 2, quistes renales, hipoplasia renal, agenesia re-
nal, riñones hiperecoicos, alteraciones genitales) y otras en-
fermedades quísticas. En un adulto, la presencia de riñones
quísticos aumentados de tamaño, disminución del filtrado
glomerular, hipertensión y quistes hepáticos es altamente su-
gestiva de PQRAD. Sin embargo, a veces el diagnóstico se
hace más complicado. En estos casos, el estudio genético re-
sulta muy útil. Incluso en ausencia de un tratamiento especí-
fico, el diagnóstico precoz en adultos puede mejorar los fac-
tores de riesgo cardiovasculares.
Anatomía patológica. Los quistes (fig. 1) se originan como
dilataciones focales de los túbulos renales, perdiendo luego
la conexión con los mismos. En los estadios iniciales de la
enfermedad, el parénquima renal tiene una apariencia rela-
tivamente normal. En el estadio terminal, los riñones son
muy grandes, presentan innumerables quistes llenos de lí-
quido9.
Progresión de la enfermedad renal en la PQRAD. El
progresivo deterioro de la función renal determina el pro-
nóstico de la PQRAD. La función renal permanece normal
durante las primeras décadas de la vida, a pesar del creci-
miento del volumen renal, y puede asociarse con una hiper-
tensión arterial y defectos de la concentración urinaria.
Existen una serie de factores de progresión que determi-
nan la evolución de la ERC, y que hemos de tener en consi-
deración, ya que establecerán el inicio del tratamiento renal
sustitutivo. Los principales factores son: genéticos, volumen
renal e hipertensión arterial. Otros factores de progresión
son: aparición y grado de proteinuria, edad de inicio de los
síntomas (por ejemplo la hematuria), hipertrofia del ventrí-
culo izquierdo, incapacidad de concentración urinaria o ni-
veles bajos de colesterol HDL10,11.
El aumento de la ingesta de agua libre puede disminuir
los niveles de vasopresina y de adenosin monofosfato (AMP)
cíclico, frenando la quistogénesis y enlenteciendo el deterio-
ro de la función renal. La dieta debe ser hiposódica y norma-
lizar los niveles de colesterol HDL por su papel protector
sobre los vasos sanguíneos. Se sugiere evitar la cafeína por-
que puede estimular el AMP cíclico.
Manifestación extrarrenal más frecuente. La enfermedad
poliquística hepática es la manifestación extrarrenal más fre-
cuente. Se define como la presencia de al menos 20 quistes
simples en el hígado. La mayoría de los pacientes permane-
cen asintomáticos, y tan sólo una pequeña proporción desa-
rrolla una enfermedad hepática masiva.

4796 Medicine. 2015;11(80):4793-802


Tratamiento. Al no existir todavía aprobado ningún fárma-
co que retrase el crecimiento de los quistes renales (está en
estudio la posible aprobación por los organismos internacio-
nales, el uso del antagonista del receptor de vasopresina V2,
tolvaptán), hemos de considerar que nuestra principal misión
es evitar la progresión de la enfermedad renal.
En el manejo extrahospitalario de la PQRAD, la identi-
ficación temprana de los pacientes con riesgo de progresión
de enfermedad renal es prioritaria, con el fin de establecer las
medidas de tratamiento generales que retrasen la misma, y
que incluirán el control de los factores de riesgo cardiovas-
cular, las medidas higiénico-dietéticas y el tratamiento espe-
cífico para enlentecer el crecimiento de los quistes renales.
Respecto al control de los factores de riesgo cardiovascular,
el tratamiento de los pacientes con PQRAD incluirá medidas
higiénico-dietéticas como la dieta baja en sal y proteínas, el
abandono del tabaquismo, el control del peso, el ejercicio
aeróbico, las estatinas y el estricto control de la presión arte-
rial. El tratamiento de la hipertensión, si no existen contra-
indicaciones, se debe iniciar con un IECA o ARA II, dado
que la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) y la
expansión del volumen extracelular desempeñan un papel
fundamental en la patogénesis de la hipertensión arterial en
pacientes con PQRAD. Algunos estudios sugieren que los
IECA y ARA II enlentecen la progresión de la insuficiencia
renal, especialmente en los pacientes con proteinuria.
La aparición de complicaciones relacionadas con el cre-
cimiento de los quistes renales como el dolor, la hematuria
macroscópica o las sobreinfecciones, o el no conseguir el
control de los factores de riesgo cardiovascular y de progre-
sión de la enfermedad renal son criterio de remisión a nefro-
logía.
Poliquistosis renal autosómica recesiva
La poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) es una
enfermedad hereditaria con patrón de herencia autosómica
recesiva, comienza intraútero y suele provocar la muerte en
el periodo peri o neonatal por la enfermedad renal o malfor-
maciones asociadas. Su alteración genética se localiza en el
brazo corto del cromosoma 6 (6p21-12). Cursa con nefrome-
galia, fibrosis hepática, hipoplasia pulmonar y deformidades
en el aparato locomotor. El trasplante renal o hepatorrenal
es actualmente la mejor alternativa12.
Nefronoptisis
Proceso de aparición infanto-juvenil con un patrón de he-
rencia recesiva (gen NPHP), con afectación tubulointersticial
y quistes medulares de menos de 1 cm que desemboca en la
ERC. Cursan con poliuria, polidipsia, excreción urinaria de
sodio aumentada, reducción en la capacidad de concentra-
ción urinaria, deshidratación, anemia y otras malformaciones
hereditarias (retinitis pigmentosa, situs inverso). Cursan sin
hipertensión arterial ni proteinuria1,12.
Enfermedad quística medular/enfermedad intersticial
autosómica dominante/nefropatía hiperuricémica juvenil
De aparición entre los 20-70 años, con un patrón de herencia
autosómica dominante descrita por mutaciones en el gen de
la uromodulina, la renina, la mucina 1 y otras no identifica-
NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Y CONGÉNITAS
das. Cuadro clínico similar al de una nefropatía tubulointers-
ticial que llevará a la insuficiencia renal crónica. En estos
casos no se desarrollan otro tipo de malformaciones. Suelen
presentarse como miembros de una familia con antecedentes
de ERC y gota de aparición precoz1,12.
Esclerosis tuberosa
Algunos autores prefieren denominarla complejo esclerosis
tuberosa. Es de transmisión autosómica dominante y cursa
con hamartomas en distintos órganos; en el riñón: angiomio-
lipomas, carcinoma y quistes; en el sistema nervioso: hamar-
tomas retinianos o astrocitoma y lesiones dérmicas como
angiofibromas faciales y leiomiomatosis pulmonar. Su sinto-
matología es variable según la lesión predominante y su lo-
calización. Desde el punto de vista renal, debemos vigilar el
sangrado (hematuria, hemorragia retroperitoneal) y la evolu-
ción de la función renal1,12.
Enfermedad de von Hippel-Lindau
Está presente en 1/36.000 individuos, es una enfermedad fa-
miliar de transmisión autosómica dominante, manifestándo-
se en la década de los veinte y en donde coexisten diversos
tumores (carcinoma renal de células claras) con lesiones
quísticas y hemangioblastomas del sistema nervioso central
y/o feocromocitomas1,12.
Displasias quísticas
Comprende muchas alteraciones congénitas, unas ligadas a
malformaciones de la vía urinaria, otras a la existencia de
quistes y otras a alteraciones de la localización o de la masa
renal total. La mayoría son congénitas y no hereditarias, si
bien algunas muestran una tendencia familiar1.
Glomerulares
Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV (D3 + D4)
La enfermedad de Alport es una enfermedad glomerular he-
reditaria que afecta a las membranas basales. Principalmente
por defectos genéticos a nivel de una de sus proteínas estruc-
turales, el colágeno tipo IV, el principal componente de la
membrana basal glomerular (MBG)13. Está asociada a sor-
dera neurosensorial y alteraciones visuales. Presenta una pre-
valencia estimada de 1 caso por cada 50.000 nacimientos,
así como de ellos un 0,3-2,3% desarrolla ERC terminal
(ERCT)14.
Etiopatogenia. Se basa en mutaciones en los genes que co-
difican la familia del colágeno tipo IV. Las moléculas de
colágeno tipo IV se componen de tres cadenas alfa que forman
una estructura en triple hélice14, con un dominio no colágeno
7S en extremo N-terminal, un dominio colágeno (350 nm) en
el medio de la molécula y un dominio no colágeno (NCI) en
el extremo C-terminal. Comprende un total de seis cadenas
isométricas denominadas de D1 a D6 (IV) y son codificadas
por los siguientes genes: COL4A1 (D1) y COL4A2 (D2) en el
cromosoma 13 (13q34), COL4A3 (D3) y COL4A4 (D4) en
el cromosoma 2 (2q35-37) y el COL4A5 y COL4A6 en el
cromosoma X15.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)
TABLA 3
Síndrome Alport y genética molecular
Herencia Gen afectado/ cadena D Cromosoma afecto
Ligada al cromosoma X COL4A5/D5
**Ligada al cromosoma X + COL4A6 + COL4A5/ D5+ D6
leiomiomatosis
Autosómica recesiva COL4A3 y COL4A4/ D3+ D4
Autosómica dominante COL4A3 y COL4A4/D3+ D4
Genética. Se han descrito tres formas de síndrome de Alport
(SA) según el tipo de herencia (tabla 3), ya que se transmite
mediante tres patrones de herencia distintos: ligada al cro-
mosoma X, herencia autosómica recesiva y autosómica do-
minante.
Herencia ligada al cromosoma X. Supone aproximadamente
el 80% de los casos13,14. Consiste en mutaciones en el gen
COLA45 del cromosoma X que codifica la cadena D5 del
colágeno tipo IV. Respecto al modo de transmisión, de padre
(afecto) a hijo no es posible, dado que se transmite el cromo-
soma Y; en cambio todas sus hijas serán portadoras. En cuan-
to a la mujer portadora, sus hijos tienen un 50% de posibili-
dades de padecer la enfermedad y un 50% de las mujeres de
ser portadoras. Las mujeres presentan una gran variabilidad
en la clínica, desde síntomas leves (hematuria) hasta formas
más graves (evolución a insuficiencia renal crónica) debido a
un fenómeno denominado “lionización”. Dicho fenómeno
no es más que la inactivación de un cromosoma X, por lo
cual solo un cromosoma X es activado. Ocurre en el desarro-
llo embrionario, uno de los dos cromosomas X es inactivado
al azar mediante proceso de metilación del ADN14.
Herencia autosómica recesiva. Ocurre aproximadamente en
un 15% de los casos. En el contexto de defectos genéticos
en los genes COL4A3 o COL4A4, en el cromosoma 2 (2q35-
37); los cuales codifican la cadena D3 y D4, respectivamente.
A diferencia del SA ligado al cromosoma X, tanto las mujeres
como los varones pueden presentar la misma gravedad en los
síntomas14.
Herencia autosómica dominante. Lo más destacable son las
mutaciones en la heterocigosis de los genes COL4A3 y
COL4A4. Representa un 5% de los casos de SA. Respecto a
la clínica, la IRCT aparece en etapas más tardías14.
Clásicamente, se catalogaba como herencia autosómica
dominante dentro del SA. Actualmente se engloba dentro de
la “nefropatía del colágeno tipo IV”. Se desconoce el motivo
por el cual unas mutaciones conllevan al desarrollo de SA,
mientras otras originadas en los mismos genes dan lugar a
HFB (hematuria familiar benigna).
Patología renal. Los datos histológicos a nivel del microsco-
pio óptico son inespecíficos. Se puede apreciar hipertrofia de
podocitos, así como rigidez de la pared capilar. En etapas más
avanzadas, podemos observar la presencia de células espu-
mosas y lesiones compatibles con glomeruloesclerosis y fi-
brosis intersticial de origen incierto y no patognomónico de
esta entidad13,14.
4798 Medicine. 2015;11(80):4793-802
X
2
2
Fig. 2. Síndrome de Alport. Biopsia renal. La flecha señala la imagen en patrón
de cesta. MBG: membrana basal glomerular.
La lesión más temprana a nivel ultraestructural, en mi-
croscopía electrónica, es el adelgazamiento de la MBG. Di-
cha lesión no es patognomónica, dado que aparece también
en la HFB. En cambio, la aparición de zonas irregulares de
adelgazamiento y engrosamiento de la MBG con lamelación
de la lámina densa, confiriéndole una imagen en patrón de
cesta (basketwearing) como se puede observar en la figura 2,
sí es diagnóstica de SA15.
En cuanto a la inmunohistoquímica con anticuerpos mo-
noclonales frente a los dominios NCI de la cadena D del
colágeno tipo IV, permite estudiar la expresión de dichas ca-
denas en los distintos tejidos afectos en el SA13.
En el 80% de los pacientes varones afectos, las biopsias
indican una ausencia de cadena D3, D4 y D5. En las mujeres,
debido al fenómeno de inactivación aleatoria del cromoso-
ma X, se observa un mosaicismo en la expresión de la cade-
na D5.
Clínica. Afectación renal. La manifestación inicial es la he-
maturia microscópica asintomática persistente15 presente en
edades tempranas en los individuos afectos. Pueden presen-
tar episodios de hematuria macroscópica, especialmente en
la infancia, frecuentemente coincidente con un episodio de
infección respiratoria de las vías altas.
Los varones pueden presentar hematuria, ya inclusive
desde el nacimiento. Si a la edad de 10 años no han presen-
tado hematuria, es muy improbable que padezcan la enfer-
medad13. En etapas tempranas, la creatinina plasmática y la
presión arterial se mantienen dentro de los valores de la nor-
malidad. La proteinuria se suele ir desarrollando en todos los
varones afectos con herencia ligada al cromosoma X y en
varones y mujeres con herencia autosómica recesiva.
El desarrollo de ERC ocurre principalmente en pacien-
tes afectos con herencia ligada al cromosoma X o autosómi-
ca recesiva, en edades comprendidas entre los 16 y 35 años.
En algunos casos, el daño renal se retrasa hasta los 45-60
años, especialmente en los casos de SA autosómico domi-
nante14.
En mujeres portadoras (herencia ligada al cromosoma X),
la progresión a insuficiencia renal crónica es excepcional. La
presencia de proteinuria, episodios de hematuria macroscó-

Fig. 3. Imagen de microscopía electrónica comparando el grosor de la membrana
basal glomerular (MBG) normal (la de la izquierda) con la MBG en la hematuria
familiar benigna (imagen de la derecha).
pica en la infancia, el engrosamiento difuso de la MBG y el
lenticono anterior son factores de mal pronóstico y se aso-
cian a daño renal más severo y desarrollo de ERCT en etapas
más tempranas.
Finalmente, en los varones la tasa de progresión a insufi-
ciencia renal crónica se puede determinar por el tipo de mu-
tación genética (gen COL4A5). En cambio, en mujeres, dado
el fenómeno de inactivación del cromosoma X, no se puede
predecir con tanta facilidad.
Defectos oculares. Diversos defectos oculares que afectan a la
retina, córnea y cristalino se pueden observar en los pacien-
tes afectos.
A nivel del cristalino, se observa el lenticono anterior que
consiste en una protrusión de la porción central del cristali-
no en la cámara anterior. Suele ocurrir en un 20-30% en los
varones con herencia ligada al cromosoma X y es patogno-
mónico de la enfermedad. El lenticono puede complicarse
con la aparición de cataratas subcapsulares que dan lugar a
pérdida de agudeza visual.
A nivel de la córnea, se observan cambios inespecíficos en
los pacientes afectos de SA. Se puede observar distrofia poli-
morfa posterior, que son vesículas en el epitelio corneal; así
como erosiones corneales recurrentes que ocasionan dolor
intenso con fotofobia.
A nivel de la retina, las lesiones ocurren de un 15-30% y
son asintomáticas. Cuando aparece el lenticono anterior,
suelen estar presentes en los individuos afectos. Dicha afec-
tación consiste en manchas color blanco-amarrillo pálido o
granulaciones de distribución perimacular. Estos cambios
son específicos del SA13.
Defectos cocleares. La sordera neurosensorial bilateral es un
síntoma común en los pacientes afectos de SA. Es frecuente
en alrededor del 80% de los varones y el 25-30% de las mu-
jeres. Al inicio, el defecto auditivo comienza con altas fre-
cuencias y posteriormente progresa hasta tonos de una con-
versación. No se correlaciona la intensidad de la sordera con
la afectación renal en el mismo individuo13.
NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Y CONGÉNITAS
Leiomiomatosis. Son tumores benignos caracterizados por
sobrecrecimiento de la musculatura lisa visceral, tanto en el
tracto respiratorio como gastrointestinal y en el aparato re-
productor femenino. Se observa en un 2-5% de los pacientes
con SA ligado al cromosoma X, en los que presentan una
microdeleción en el extremo 5’ terminal del gen COL4A5 y
se extiende por contigüidad al gen COL4A613.
Diagnóstico. A pesar de que el diagnóstico de sospecha se
lleva a cabo por la historia familiar de nefropatía o hematuria
idiopática junto con sordera, se debe hacer el diagnóstico de
certeza mediante las siguientes pruebas.
Biopsia renal o cutánea. En la biopsia renal, a nivel del mi-
croscopio electrónico se observa la característica lesión de
lamelación de la lámina densa de la MBG. Hay que destacar
que puede no aparecer esta lesión descrita en pacientes jóve-
nes. Mediante inmunohistoquímica, con anticuerpos mono-
clonales que reconocen la cadena D del colágeno tipo IV, se
puede demostrar la ausencia o distribución anómala de las
cadenas D3, D4 y/o D5.
La biopsia cutánea es un procedimiento menos invasivo
y alternativo a la biopsia renal. Debido a que se ha demostra-
do la presencia de cadena D5 (colágeno IV) en la membrana
basal epidérmica.
Diagnóstico genético. Se trata de un procedimiento no inva-
sivo y preciso y se realiza mediante análisis de ligamento (in-
directo) y análisis mutacional (directo). Este último, median-
te el análisis del mRNA a través de la raíz del cabello o piel,
permite el diagnóstico de mutaciones en gen COL4A5.
El estudio genético puede ser beneficioso en las siguien-
tes situaciones: en diagnóstico prenatal, confirmación o ex-
clusión de la enfermedad en pacientes que no pueden ser
diagnosticados por biopsia, exclusión del estado portador en
mujeres asintomáticas y en los casos de enfermedad de he-
rencia ligada al sexo o autosómica recesiva que no pueden
diferenciarse por análisis inmunohistoquímico14.
Tratamiento. No existe tratamiento específico. En pacien-
tes con ERCT, la modalidad de tratamiento deseado es el
trasplante renal. En los pacientes con presencia de proteinu-
ria, el uso de IECA/ARA II (grado 2B) ha demostrado una
disminución de la proteinuria y de la ratio de glomeruloes-
clerosis, así como un enlentecimiento de la progresión de la
enfermedad15.
Se postuló el uso de ciclosporina para la disminución de
la proteinuria, pero se demostró deletérea para la enferme-
dad; al reducir el filtrado glomerular y acelerar la fibrosis
intersticial. Dado el efecto de nefrotoxicidad, no se reco-
mienda su uso (grado 1C) en pacientes con SA para retrasar
la progresión de la enfermedad.
Nefropatía del colágeno tipo IV (D3/D4)
Cuadro clínico que incluye diferentes fenotipos en el con-
texto de un mismo defecto molecular (mutaciones en el gen
COL4A3 y COL4A4). Comprende a los portadores del SA
autosómico recesivo, del SA autosómico dominante y de la
HFB (tabla 4).
Medicine. 2015;11(80):4793-802 4799
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)
Hematuria familiar benigna
También denominada enfermedad de membrana basal adel-
gazada, es una enfermedad relativamente común. Se caracte-
riza clínicamente por microhematuria aislada y por adelgaza-
miento uniforme y difuso de la membrana basal adelgazada
en el estudio ultraestructural16. Es frecuentemente familiar,
con antecedentes familiares en el 30-50% de los casos, ob-
servándose un patrón autosómico dominante. Su frecuencia
en la población general es de un 5-9%, en cambio es clínica-
mente diagnosticada en menos del 1% de la población.
Etiopatogenia. Se debe a un trastorno genético del coláge-
no tipo IV, en mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4.
Clínica. Hematuria microscópica. La manifestación caracte-
rística de la HFB es la hematuria microscópica intermitente
o persistente asintomática descubierta de forma accidental
en un examen urinario.
Hematuria macroscópica y dolor abdominal (en flanco). Los
pacientes pueden presentar episodios de hematuria macros-
cópica (de un 5-22%), en la mayoría de los casos precedidos
de una infección del tracto respiratorio superior. Estos epi-
sodios pueden ir acompañados en ocasiones de dolor abdo-
minal en flanco, así como de hipercalciuria y/o hiperuricosu-
ria. La presión arterial en estos pacientes suele ser normal y
no presentan proteinuria. En cambio, algunos pacientes (en
un 11-13%) pueden presentar proteinuria leve-moderada
(menos de 1,5 g/día) y desarrollar hipertensión arterial.
Fracaso renal agudo. Pueden presentar ocasionalmente cua-
dro de fracaso renal agudo concurrente con episodios de he-
maturia macroscópica, por obstrucción tubular por los cilin-
dros hemáticos.
Patología renal. A nivel ultraestructural, el hallazgo caracte-
rístico es el adelgazamiento de la MBG (menos de 250 nm,
usualmente entre 150-225 nm). El adelgazamiento es unifor-
me y difuso, dando una imagen trilaminar (fig. 3). A nivel de
microscopio óptico, los glomérulos son normales y se puede
observar cierta proliferación mesangial y celular16.
Diagnóstico. El diagnóstico en ocasiones es deducido por su
presentación benigna, la presencia de antecedentes familia-
res y la historia familiar negativa de fracaso renal agudo. La
biopsia renal suele estar indicada en pacientes con datos atí-
picos: proteinuria mayor de 1 g/día, fracaso renal agudo o si
el SA u otra afectación glomerular y/o intersticial concurren-
te no puede ser excluida17.
Tratamiento. Presentan un buen pronóstico a corto y largo
plazo en la mayoría de los pacientes. En ocasiones, se pueden
observar datos de insuficiencia renal crónica progresiva de
forma lenta y se manifiesta en la biopsia renal como glo-
meruloesclerosis focal y segmentaria. No suelen requerir
tratamiento. En caso de presencia de proteinuria (más de
0,5-1 g/día), se pueden beneficiar del tratamiento con blo-
queo del SRAA. Aunque no hay estudios prospectivos aleato-
rizados que hayan demostrado su eficacia17.
4800 Medicine. 2015;11(80):4793-802
Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry constituye un proceso patológico
provocado por un error congénito del metabolismo, debido
a la falta de actividad de la enzima lisosomal alfa galactosida-
sa A. En 1898 fue descrita por Fabry denominándola angio-
queratoma corporis diffusum1.
El defecto enzimático origina un depósito de glucoesfin-
golípidos, globotriaosilceramida en los lisosomas de las célu-
las endoteliales y musculares lisas de los sistemas cardiovas-
cular, renal, retículo-endotelial miocárdico, células del tejido
conectivo, así como células epiteliales de córnea y riñón1.
Esta característica de afectar a múltiples tejidos ocasiona una
clínica con afectación de múltiples órganos.
El déficit enzimático se produce por mutaciones del gen
de la alfa-galactosidasa situado en el brazo largo del cromo-
soma X, por lo que se trata de una enfermedad hereditaria
ligada al sexo, esto condiciona que los varones tengan una
clínica más florida y de aparición precoz que las mujeres que
presentan los mismos síntomas, pero aparecen de forma más
tardía. En los varones la sintomatología suele aparecer en la
infancia, caracterizada por acroparestesias, dolor neuropático
en manos y pies, anhidrosis, intolerancia al ejercicio, al calor
y al frío, opacidades corneales, hipoacusia, síntomas gastroin-
testinales y angioqueratomas. A partir de los 30 años puede
aparecer afectación cardiaca con alteraciones del ritmo, hi-
pertrofia ventricular izquierda, alteración valvular, cardiopa-
tía isquémica e insuficiencia cardiaca. Alteraciones cerebro-
vasculares de características isquémicas o hemorrágicas y
sintomatología renal con proteinuria e insuficiencia renal
progresiva.
El diagnóstico de la enfermedad de Fabry se confirma
con el hallazgo de ausencia o disminución de la actividad de
la enzima D-galactosidasa A en el plasma, suero, leucocitos o
fibroblastos de la piel. Las mujeres afectadas pueden tener un
amplio margen de actividad enzimática, y es necesario un
análisis genético molecular o de mutaciones para establecer
el diagnóstico definitivo.
Desde el punto de vista histopatológico, las alteraciones
más significativas se localizan en los glomérulos; los podoci-
tos están grandes y vacuolados, con aspecto hipertrófico y
con el citoplasma distendido por vacuolas que les da un as-
pecto espumoso. Se ven vacíos en los cortes convencionales
porque los glicoesfingolípidos se pierden con el procesa-
miento rutinario. Podemos encontrar también este material
en células mesangiales, tubulares y en el intersticio. En el
endotelio de arterias y arteriolas hay inclusiones citoplasmá-
ticas.
En los adultos con ERC y diagnóstico dudoso de enfer-
medad de Fabry, la biopsia renal con microscopía electrónica
se debe realizar para confirmar el diagnóstico18.
La aparición del tratamiento de reemplazo enzimático en
el año 2001 consistente en administrar la agalsidasa alfa o
beta cada 2 semanas por vía intravenosa ha supuesto un tra-
tamiento efectivo para estos pacientes, ya que evita que se
depositen los glicoesfinglípidos en los tejidos19.
En un reciente trabajo se demostró que los pacientes que
recibieron dosis regular de agalsidasa beta tenían una evolu-
ción de la enfermedad estable, pero la reducción de dosis
condujo a un empeoramiento de la función renal y los sínto-
 NEFROPATÍAS HEREDITARIAS Y CONGÉNITAS

TABLA 4 El tratamiento consta de dos

Hematurias hereditarias
aspectos diferenciados20, el trata-
Nefropatía Defecto Alteraciones Cambios miento sintomático que se basa en
Enfermedad Gen progresiva coclear oculares en la MBG el control de los trastorno hi-
Colágeno tipo IV (Alport + nefropatía colágeno tipo IV) droeletrolíticos y el déficit de car-
Ligada cr. X COL4A5 + + + Engrosada nitina, con suplementos de estas
Ligada cr. X + Leiomiomatosis COL4A5 y COL4A6 + + + Engrosada substancias y el uso de indometa-
AR COL4A3/COL4A4 + + + Engrosada cina para corregir la poliuria, o la
AD COL4A3/COL4A4 - - - Engrosada
hidroclorotiazida para corregir la
Hematuria familiar benigna COL4A3/COL4A4 - - - Engrosada
acidosis tubular renal y mejorar el
MBG: membrana basal glomerular.
raquitismo.
El tratamiento específico se
realiza con cisteamina que entra
mas. El cambio a la agalsidasa-alfa es seguro, pero la microal- en el lisosoma y reduce la cistina a cisteína que se elimina del
buminuria puede progresar y la sintomatología relacionada lisosoma a través de un transportador de lisina. La instaura-
con la enfermedad de Fabry puede deteriorarse19. ción precoz del tratamiento con cisteamina retrasa el dete-
Al tratarse de una enfermedad crónica, la calidad de vida rioro de filtrado glomerular.
de los pacientes es un parámetro importante a tener en cuen- En los pacientes con trasplante renal se debe continuar el
ta, y nos determina la necesidad de un diagnóstico y un tra- tratamiento con cisteamina para prevenir las complicaciones
tamiento precoz19. extrarrenales.

Tubulointersticiales
Cistinosis
La cistinosis es una enfermedad hereditaria por un defecto
genético autosómico recesivo que origina una acumulación
intralisosomal de cistina. La incidencia anual es de 1/100.000-
200.000 nacimientos. La alteración genética está localizada
en el brazo corto del cromosoma 17p13 y el gen responsable
de la enfermedad se denomina CTS. Este gen codifica una
proteína de la membrana lisosómica denominada citosina que
es transportadora de la cistina. Como consecuencia del déficit
de citosina se produce una acumulación intralisosomal de cis-
tina que determinará la aparición de la enfermedad1.
Clínicamente se distinguen 3 formas de aparición: a) ne-
fropática infantil (95% de los casos y forma más grave); b)
intermedia o juvenil (de progresión más lenta) y c) ocular o
no nefropática (o del adulto)20.
Desde el punto de vista de la histopatología, destaca la
presencia de cristales de cistina en células tubulares e inters-
ticiales y ocasionalmente en las células del glomérulo. La
atrofia tubular es más pronunciada en la primera parte del
túbulo proximal, en la que se ha descrito un aspecto “en cue-
llo de cisne” por el acortamiento y estrechamiento del seg-
mento postglomerular.
La clínica se manifiesta en recién nacidos en la forma
infantil que es la más frecuente en el 95% de los casos y en
la que se observa una tubulopatía consistente en un síndrome
de Fanconi. La forma juvenil es poco frecuente y se presenta
entre los 12 y 17 años.
La forma del adulto es la menos frecuente y no produce
daño renal, destacando la afectación ocular y el diagnóstico
suele realizarse por la presencia de cristales de cistina en la
córnea. El diagnóstico bioquímico se realiza por la determi-
nación de cistina intraleucocitaria. Con niveles mayores de
2 nmol de hemicistina/mg de proteína. El diagnóstico mole-
cular conlleva el hallazgo de mutaciones en el gen CTS, con-
cretamente una deleción de 57 kb.
Hiperoxaluria
Se trata de una entidad clínica caracterizada por una alta eli-
minación urinaria de oxalato. En estos casos la excreción
urinaria de oxalato es mayor de 45 mg/día/1,73 m2 y con una
frecuencia mayor de 80.
Se debe a un exceso de producción del mismo y depen-
diendo de su etología se pueden dividir en primarias y secun-
darias.
La hiperoxaluria primaria21 es una enfermedad heredita-
ria de trasmisión autosómica recesiva del metabolismo del
glioxalato, que causa una producción excesiva de oxalato1.
Tiene una prevalencia estimada de 1-3 pmp y una tasa de
incidencia de aproximadamente 1:100.000 nacidos vivos.
La forma de presentación clínica es muy variada, apare-
ciendo con más frecuencia en torno a la segunda década de
la vida en forma de una litiasis recidivante, nefrocalcinosis,
infecciones urinarias y hematuria, pudiendo llegar a la insu-
ficiencia renal de rápido desarrollo.
El tratamiento se basa en una buena hidratación, ingi-
riendo más de 3 litros de agua al día, inhibidores de la crista-
lización como el citrato potásico, ortofosfato o magnesio,
colonización intestinal con bacterias degradadoras del oxala-
to, piridoxina y vitamina B6 que reduce la producción de oxa-
lato. Si aparece ERC lo mejor es la diálisis y el trasplante
doble hepatorrenal.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
t Importante tt Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
Medicine. 2015;11(80):4793-802 4801
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (II)

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