Rin Capitulo 20

Las enfermedades del rin se dividen tradicionalmente en cuatro clases , segn cul sea el principal compartimento anatmico afectado: Glomrulos. Tbulos. Intersticio . Vasos sanguneos.

En muchos trastornos se afecta ms de una estructura; la interdependencia anatmica de estos compartimentos implica que la lesin de uno afecta secundariamente a los otros. Sea cual sea la agresin inicial, todas las formas de enfermedad renal crnica tienden finalmente a destruir los cuatro elementos, con lo que el proceso culmina en los denominados riones en estadio terminal e insuficiencia renal crnica. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LAS ENFERMEDADES RENALES (pg. 964) Las enfermedades renales se manifiestan como unos sndromes clnicos bien definidos (Tabla 20-l ). El sndrome nefrtico agudo se observa en ciertas enfermedades glomerulares (p. ej., glomerulonefritis postestreptoccica). Se caracteriza por inicio agudo de hematuria habitualmente vi- sible, proteinuria leve o moderada e hipertensin. El sndrome nefrtico se caracteriza por proteinuria importante (> 3,5 g/da), hipoalbuminemia, edema intenso, hiperlipidemia y lipiduria. La hematuria o proteinuria asintomtica suele ser una manifestacin de alteraciones glomerulares leves. La insuficiencia renal aguda destaca por el inicio agudo de azoemia, con oliguria o anuria debidas a lesin grave de los glomrulos, tbulos, intersticio o vasos sanguneos. TABLA 20-1 Sndromes glomerulares SINDROME Sndrome nefrtico agudo Glomerulonefritis rpidamente progresiva Sndrome nefrtico Insuficiencia renal crnica Hematuria o proteinuria asintomticas Manifestaciones Clnicas Hematuria, azoemia, proteinuria variable, oliguria, edema e hipertensin Nefritis aguda, proteinuria e insuficiencia renal aguda Proteinuria > 3,5 g, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, lipiduria Azoemiauremia (aos de progresin) Hematuria glomerular; proteinuria subnefrtica

La insuficiencia renal crnica se caracteriza por una uremia prolongada. Es el resultado final de todas las enfermedades renales crnicas . Los defectos de los tbulos renal es destacan por poliuria, nicturia y trastornos electrolticos (p. ej., acidosis metablica). Estos defectos se observan en las enfermedades adquiridas o genticas que afectan a tbulos y/o intersticio. Las infecciones del tracto urinario afectan al rin (pielonefritis) o a la vejiga urinaria (cistitis), con bacteriuria y piuria. La nefrolitiasis se manifiesta por clico renal, hematuria y formacin recurrente de clculos. Insuficiencia renal (pg. 964) El trmino azoemia se refiere a una elevacin de los niveles de nitrgeno ureico en sangre (BUN) y de creatinina; se halla estrechamente relacionado con la disminucin de la velocidad de filtracin glomerular (VFG). La azoemia prerrenal se produce en la hipoperfusin de los riones (p. ej., insuficiencia cardaca congestiva , shock , deplecin de volumen, hemorragia). La azoemia posrenal aparece en los casos de obstruccin al flujo de orina por debajo del nivel del rin. La uremia es una azoemia asociada con una constelacin de sntomas y signos (Tabla 20-2); es la condicin sine qua non (L.condicin sin la cual no) de la insuficiencia renal crnica. Estadios de progresin de la enfermedad renal: 1. 2. 3. 4. Disminucin de la reserva renal (aproximadamente, 50% de la VFG) . Insuficiencia renal (20-50% de la VFG normal ). Fracaso renal (< 20% de la VFG normal). Insuficiencia renal en estadio terminal (< 5% de la VFG normal).

ANOMALAS CONGNITAS (pg. 965) Aproximadamente el 10% de los recin nacidos presenta malformaciones potencialmente significativas del sistema urinario. En pediatra, las displasias e hipoplasia renales representan el 20% de casos de insuficiencia renal crnica. La mayora tienen su origen ms en defectos del desarrollo que no en genes heredados. La agenesia renal puede ser uni lateral o bilater al. La ausencia bilateral de riones es incompatible con la vida. La agenesia unilateral se asocia con una hipertrofia compensadora del resto del rin; en etapas posteriores de la vida, el rin hipertrofiado presenta glomeruloesclerosis progresiva e insuficiencia renal. la hipoplasia describe la falta de desarrollo hasta alcanzar un tamao normal; por regla general, es unilateral. Un rinon verdaderamente hipoplasico no presenta cicatrices y posee un numero reducido de pirmides y lobulos renales (< 6). Los riones ectpicos estn situados por encima del borde plvico, o aveces e n el interior del mismo pelvis renal. La incurvacion o tortuosidad de los urteres causan obstruccin urinaria, lo que predispone a la infeccin bacteriana. Rin en herradura: la fusin de los polos superior (10%) o inferior (90%) de los riones produce una estructura en forma de herradura que, atravez de la line amedia, se continua por delante de la aorta y la vena cava inferior. Enfermedades qusticas del Rin En la tabla 20-3 se enumeran la gentica, los hallazgos patolgicos y las presentaciones clnicas de diversas enfermedades qusticas. Displasia qustica renal (pg. 966) La displasia qustica renal se refiere a un trastorno espordico (no familiar) que aparece a consecuencia de una diferenciacin metanfrica anormal. Se asocia con frecuencia con anomalas obstructivas del urter y del tracto urinario inferior; puede ser unilateral o bilateral. Los riones afectados son grandes y multiqusticos; histolgicamente , se encuentran unos conductos inmaduros y rodea- dos por un mesnquima indiferenciado, a menudo con formacin focal de cartlago. Enfermedad poliqustica renal autosmica dominante (del adulto) (pg. 966) Esta enfermedad afecta a 1:400 a 1:1.000 person as y represent a cerca del 5-l0% de los casos de insuficiencia renal crnica. El de- fecto gentico responsable tiene una alta penetrancia; el 95% de las personas con una anomala del gen PKD 1 desarrolla sntoma s a los 75 aos de edad.

Gentica y patogenia La enfermedad est causada por mutaciones en uno de dos genes: PKD1 , localizado en el cromosoma 16pl3.3, explica aproxi- madament e el 85% de los casos. El gen codifica una protena de gran peso molecular (460 leDa) llamada policistina l . Aun- que se desconoce su funcin precisa, normalmente la polici s- tina 1 se localiza en las clulas epiteliales de los tbulos, y present a homologa con las protenas que participan en las in- teraccion es clula-clula y clula-matriz. PKD2, localizado en el cromosoma 4q21, explica la mayor parte del resto de los casos. El gen codifica la policistina 2, una pro- tena integral de membran a con homologa a ciertas protenas de los canales del calcio y del sodio, as como a la policistina l. Aunqu e no est n claros los mecanismos especficos, parec e que estas mutacione s alteran las interaccione s clula-clula y c- lula-matri z, que son importantes para el crecimiento y la diferenciacin del epitelio tubular. Morfologa Las lesiones poliqusticas siempre son bilateral es, y se observan desde la primera infancia hasta edades avanzadas (80 aos). Los riones estn agrandados, llegan a alcanzar un tamao enorme y estn formados casi en su totalidad por unos quistes de 3-4 cm de dimetro. Los quistes se originan en cualquier lugar de la nefrona y comprimen el parnquima adyacente. En fases posteriores de la enfermedad h ay inflamacin intersticial y fibrosis. Manifestaciones clnicas Los pacient es pre sentan dolor en el flanco por hemorragia en el interior de los quistes, hematuri a, hipertensin, proteinuria, insufi- ciencia renal progresiva, y masas abdominales bilaterales que producen sensacin de pesadez y ocupacin. La progresin se acenta en presencia de hipertensin. Aproximadamente el 40% de los pacientes pres enta quistes hepticos diseminados (enfermedad poliqustica heptica), y el5-10% aneurismas cerebral es sacula- res; asimismo, en el 20-25% de los pacientes existe prolapso de la vlvula mitra!. Cerca del 40% de pacientes fallece por cardiopata i squmica o hiperten siva, el25% por infecciones , ell5% por rotu- ra de un aneurisma (causante de hemorragia subaracnoidea) o de hemorragia cerebral hipertensiva , y el resto por otras causas. Enfermedad poliqustica renal autosmica recesiva (infantil) (pg. 968)

Es una anomala bilateral rara que se manifiesta desde el perodo perinatal hasta el perodo juvenil. Con frecuencia, los lactantes fallecen pronto a causa de una insuficiencia renal. Los riones estn agrandados por mltiples conductos colectores dilatados, orienta- dos formando ngulo recto con respecto a la corteza y ocupando tanto la corteza como la mdula. El hgado casi siempre presenta quistes y

proliferacin de conductos biliares ; en las formas infantil y juvenil, estos quistes ocasionan fibrosis heptica congnita. Enfermedades qusticas de la mdula renal Rin en esponja medular (pg. 969) Esta entidad consiste en mltiples dilataciones qusticas de los conductos colectores de la mdula y, por regla general, se manifiesta en los adultos. Aunque es una lesin inocua que se descubre incidentalmente por estudios radiolgicos, predispone a la aparicin de clculos renales . Complejo nefronoptisis-enfermedad qustica medular (pg . 969)

En realidad, este complejo es un a familia de trastornos renales progresivo s, por regla general con inicio en la infanci a . Se carac- teriza por la presencia de quistes medulare s de peque o tamao (especialmente, en la zona corticomedular) , asociados con atrofia tubular cortical y fibrosis interstici al. Existen cuatro variantes: Espordica, no familiar (20%). Nefronoptisis juvenil familiar (50%) : herencia autosmica reces1va. Displasia renal-retiniana (15%): herencia autosmica recesiva. Enfermedad qustica medular de inicio en el adulto (15%): herencia autosmica dominante .

Los nios presentan poliuria, prdida de sodio y acidosis tubular, seguidas de progresin a insuficiencia renal. Se han identificado por lo menos cinco loci genticos. N PHJ ( nefrocistina), NPH2 y N PH 3 se encuentran en la forma juvenil de nefronoptisis y causan una enfermedad de herencia autosmica recesiva. Estos trastornos deben sospecharse en nios con insuficiencia renal crnica de origen inexplicado; antecedentes familiares y signos de nefritis tubulointersticial crnica en la biopsia. Enfermedad qustica adquirida (asociada con dilisis) (pg. 970) Los riones en estadio terminal de los pacientes sometidos a di- lisis renal prolongada desarrollan, a veces, mltiples quistes cor- ticales y medulares. Estos quistes se hallan a menudo tapizados por un epitelio hiperplsico atpico que puede experimentar tran s- formacin maligna a carcinoma de clulas renales .

Quistes simples (pg . 970) Los quistes nicos o mltiples de la corteza (raramente de la m- dula) se hallan revestidos por un epitelio cuboide bajo y, por regl a general, miden 2-5 cm de dimetro, aunque pueden llegar hasta 1O cm. Presentan paredes lisas, y estn llenos de un lquido sero- so claro; ocasionalmente, la hemorragia y la reaccin de la estro- ma producen dolor en el flanco, y se observan unos contornos irregulares simulando los signos de un carcinoma renal. ENFERMEDADES GLOMERULARES (pg . 970) La lesin glomerular es una causa importante de enfermedad renal. En la glomerulonefritis (GN) primaria, el principal rg ano afectado es el rin. En la enfermedad glomerular secundaria, en cambio, el rin es uno ms de los muchos rganos y sistemas lesionados por una enfermedad sistmica (Tabla 20-4). La GN crnica es una de las causas ms habituales de insuficiencia renal crnica . Mientras algunas enfermedades glomerulares se manifiestan principalmente como sndrome nefrtico, otras causan un sndrome nefrtico y otras se presentan como una combinacin de ambas. Patogenia de la lesin glomerular (pg. 972) Aunque en la lesin glomerular predominan los mecanismos inmunitarios, hay diversos factores no inmunitarios que pueden iniciar la GN o causar su progresin. Mecanismos inmunitarios El depsito glomerular de complejos de antgeno-anticuerpo cons- tituye un mecanismo significativo de lesin glomerular; estos depsitos pueden formarse in situ con antgenos gl omerul ares, o bien atrapar complejos circulantes (Tabla 20-5). En la formacin de inmunocomplejos in situ, los anticuerpos pueden dirigirse contra: Antgenos intrnsecos fijos. La nefritis antimembrana basal glomerular (MBG) es una enfermedad autoinmunitaria en la que anticuerpos se fijan al dominio no colagenoso de la cadena a3 del colgeno tipo IV de la MBG ; de este modo aparece un patrn de inmunofluorescencia lineal. La GN anti-MBG representa menos deiS % de la GN primaria. Nefritis Hey mann de las ratas : los anticuerpos reaccionan con la megalina, un antgeno proteico de alto peso molecular (330 kDa) que se expresa en las clulas epiteliales de las vsceras; la megalina forma un complejo con una protena asociada al receptor (RAP, receptor-associated protein) de menor peso molecular (44 kDa). Las lesiones resultantes presentan depsitos subepiteliales de unos complejos antgeno-anticuerpo parecidos a los de la GN membranosa humana. Los depsitos presentan un patrn

granular de inmunofluorescencia para la inmunoglobulina G (IgG) y el complemento. Aunque la patogenia de la lesin en la rata se asemeja mucho a la glomerulopata membranosa humana, todava no se ha identificado el equivalente humano del antgeno Heymann. o Tambin pueden existir antgenos circulantes de origen exgeno (p. ej., agentes infecciosos) o endgeno (p. ej., ADN). o Inmunocomplejos circulantes: los antgenos pueden ser endgenos (p. ej., tiroglobulina) o exgenos (p. ej., agentes infecciosos); sin embargo, en la mayora de casos no se conocen. Los complejos suelen depositarse en el subendotelio o en el mesangio, y ofrecen un patrn de inmunofluorescencia granular. Una vez depositados, los inmunocomplejos producen lesiones por medio de mediadores celulares y solubles, como los siguientes: Los neutrfilos liberan proteasas, radicales libres derivados del oxgeno y metabolitos del cido araquidnico, a menudo tras la activacin del complemento. Los monocitos, macrfagos, linfocitos y clulas NK (NK, natural killer) liberan citocinas, mediadores de clulas citotxicas, factores de crecimiento y otras molculas biolgicamente activas. Las plaquetas se agregan y liberan eicosanoides y factores de crecimiento. Las clulas glomerulares residentes, especialmente las clulas mesangiales, pueden iniciar respuestas inflamatorias mediante la liberacin de citocinas, factores de crecimiento, quimiocinas, radicales de oxgeno libre, eicosanoides y endotelina. C5b-C9, el complejo de ataque de membrana terminal en el sistema del complemento, produce lisis celular y tambin induce la activacin celular. Las protenas de la coagulacin, especialmente la fibrina, estimulan la formacin de semilunas (en la GN con semilunas). Tambin pueden participar los reguladores hemodinmicos (p. ej., eicosanoides, xido ntrico, endotelina). Las citocinas incluyen la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral y las quimiocinas (p. ej., MCP-1). Los factores de crecimiento incluyen el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento de transformacin (TGF)- (importante en el depsito de matriz extracelular en la glomeruloesclerosis) y el factor de crecimiento endotelial vascular. Mecanismos de progresin de las enfermedades glomerulares (pg. 976) Una vez que la enfermedad renal (glomerular o de otro tipo) destruye las nefronas funcionantes y reduce la VFG hasta el 30-50% de su valor normal, se produce una progresin a insuficiencia renal en estadio terminal a un ritmo relativamente constante e independiente del estmulo original o de la actividad de la enfermedad subyacente. Las dos principales caractersticas histolgicas de esta lesin

renal progresiva son la glomeruloesclerosis (glomeruloesclerosis focal y glomeruloesclerosis segmentaria) y la inflamacin tubulointersticial y fibrosis. La glomeruloesclerosis se inicia por un cambio adaptativo que se produce en los glomrulos relativamente poco afectados de los riones enfermos. Se observan unas lesiones similares en las ratas uas la prdida de masa renal por nefrectoma subtotal. La hipertrofia compensadora de los glomrulos restantes mantiene la funcin renal de estos animales, aunque pronto aparecen proteinuria y glomeruloesclerosis, lo que al final causa esclerosis glomerular y uremia. La hipertrofia glomerular se asocia con alteraciones hemodinmicas, como aumentos de la VFG mononefrona, del flujo sanguneo y de la presin transcapilar (hipertensin capi- lar), a menudo junto con hipertensin sistmica. La lesin tubulointersticial es un componente de muchas glomerulonefritis agudas y crnicas. Habitualmente, la disminucin de la funcin renal se correlaciona mucho mejor con la ex- tensin de la lesin tubulointersticial que con la gravedad de la lesin glomerular. Son muchos los factores que contribuyen a la lesin tubulointersticial, como la isquemia distal a los glomrulos esclerticos, la presencia simultnea de reacciones inmunitarias frente a antgenos tubulares y glomerulares compartidos, una retencin de fosfato o amonaco que cause fibrosis intersticial, y los efectos de la proteinuria sobre la estructura y la funcin de las clulas tubulares. En concreto, la proteinuria causa la lesin directa y la activacin de las clulas tubulares. A su vez, las clulas tubulares activadas elaboran citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que impulsan la fibrosis intersticial. Glomerulonefritis aguda (pg. 977) Glomerulonefritis proliferativa aguda (postestreptoccica, postinfecciosa) (pg. 978) La GN proliferativa aguda se caracteriza por un sndrome nefrtico agudo (hematuria, cilindros de hemates y proteinuria moderada con edema), que se manifiesta al cabo de 1-4 semanas de una infeccin farngea estreptoccica (en Estados Unidos, con menor frecuencia, despus de una infeccin cutnea). Otras infecciones bacterianas, vricas y parasitarias pueden producir el mismo cuadro clnico. Aunque la GN postestreptoccica es una enfermedad mediada por anticuerpos, no se conoce cul es el antgeno estreptoccico causante exacto; tan slo son nefritognicas algunas cepas de estreptococo hemoltico del grupo A (tipos 12, 4, 1). o La biopsia muestra una GN difusa (afectacin de todos los glomrulos ), con hipercelularidad global debida a la proliferacin de las clulas endoteliales, mesangiales y epiteliales , e infiltracin de neutrfilos y monocitos. o Por inmunofluorescencia se observan depsitos granulares de IgG, IgM y C3; asimismo, al microscopio electrnico se observan depsitos subepiteliales con aspecto de joroba (humplike), lo que apoya el argumento de que la patogenia es debida al depsito de inmunocomplejos. o Hay aumento de los niveles sricos de anticuerpos antiestreptoccicos, y disminucin de las concentraciones sricas de C3.

Clinicamente, se recuperan mas del 95% de los nios enfermos. Unos pocos desarrollan una enfermedad rpidamente progresiva y el resto progresan a insuficiencia renal cronica. En los adultos, la forma epidmica tiene buen pronstico; no obstante, tras la forma espordica solo se recuperan el 60Vo. El resto de los casos presenta una enfermedad rpidamente progresiva, insuficiencia renal cronica o resolucion tarda (pero probable). G I omeru I o n ef riti s riip i da m ente p rog resiva (con semilunasl (p5g. 980) Este sindrome clinicopatologico se caracteriza por una acumulacion de celulas en el espacio de Bowman con formacion de semilunas, junto con una disminucion rapida y progresiva de la funci6n renal. En todos los tipos de glomerulonefritis rdpidamente progresiva (GNRP) el denominador comrin es la grave 1esi6n glomerular. La GNRP se clasifica en tres amplios grupos; en cada uno de ellos, la enfermedad puede asociarse con otro trastorno sist6mico o bien ser idiop6tica (Tabla 20-6 La GNRP tipo I es una enfermedad producida por anticuerpos anti-MBG que se caracteriza por la presencia en 1a MBG de unos dep6sito"s lineales de IgG (y en muchos casos tambi6n de C3). En algunos pacientes, los anticuerpos anti-MBG presentan reacciones cruzadas con las membranas basales de los a1v6o1os pulmonares, y producen hemorragias pulmonares (sindrome de Goodpasture). El antigeno de Goodpasture es un p6ptido localizado en el interior del dominio no colSgeno de la cadena cr3 del coldgeno tipo IV. Aunque no est6 todavia claro cu51 es el desencadenante de estos anticuerpos, existe una alta prevalencia de ciertos haplotipos HLA, un hallazgo que sugiere predisposici6n gen6tica a la autoinmunidad. . La GNRP tipo II es una enfermedad mediada por inmunocomplejos. Awque puede ser una complicaci6n de cualquiera de las nefritis por inmunocomplejos (incluso la GN postinfecciosa), en algunos casos la causa subyacente es indeterminada. En toilos estos casos,\a\nrnunoi\uorescenin presentaunatmc\6n granular caracterf stica. . La GNRP tipo III, tambi6n denominada tipo pauciinmune, sedefine por la ausencia tanto de anticuerpos anti-MBG como de inmunocomplejos. La mayoria de estos pacientes presentan en elstero anticuerpos anticitoplasma de los neutrlfilos (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodie s ), que son importantes en la producci6n de algunos tipos de vasculitis. En algunos casos, la GNRP tipo III forma parte de una vasculitis sist6mica (p. ej., granulomatosis de Wegener o poliarteritis nodosa). Sin embargo, Ia glomerulonefritis en semilunas pauciinmune en muchos casos aparece de modo aislado (idiopdtica).En1os casos idiop6ticos, m6s del 90Vo de los pacientes presentan c-ANCA (ANCA citoplasmdticos) o p-ANCA (ANCA perinucleares). Los casos de GNRP se distribuyen del siguiente modo: . Aproximadamente el 207o presentan anticuerpos anti-MBG (GNRP tipo I). . El25Vo corresponden a GNRP tipo II. . Mds del 507o son del tipo pauciinmune (GNRP tipo III).

Morfologia En el cuadro histopatoligico de la GNRP destacan unas peculiares semilunas formadas por una proliferaci6n de c61u1as parietales y la migraci6n de monocitos y macr6fagos hacia el interior del espacio de Bowman. Tambi6n pueden encontrarse neutr6filos y linfocitos. Aunque en algunos casos el examen por microscopia electr6nica descubre dep6sitos subepiteliales, en muchas ocasiones existen roraras en la MBG. Con el tiempo, muchas semilunas se esclerosan. Manifestaciones cl[nicas Todas las formas cursan con hematuria, cilindros de hematies en la orina, proteinuria moderada e hipertensi6n variable con edema. En el sindrome de Goodpasture, la evoluci6n puede estar dominada por una hemoptisis recurrente. Para determinar el subtipo diagn6stico son ritiles los an6lisis sdricos de anticuerpos anti-IASG, anticuerpos antinucleares y ANCA. La afectaci6n renal suele ser progresiva en el t6rmino de pocas semanas y culmina en una o1iguria grave. En ocasiones, se observa recuperaci6n funcional tras una plasmaf6resis intensiva (intercambio de plasma para retirar los anticuerpos) junto con la administraci6n de esteroides y agentes citot6xicos (p. ej., en el sindrome de Goodpasture). Slndrome nefr6tico (p59. 982) El sindrome nefr6tico se caracteriza por una permeabilidad excesiva a las proteinas plasmdticas en la pared capilar de los glom6rulos, con niveles de proteinuria superiores a3,5 gldia. Dependiendo de las lesiones, la proteinuria puede ser muy selectiva, con proteinas de bajo peso molecular (principalmente, la albfmina). En las lesiones mds graves, una proteinuria relativa-