Desarrollo del sistema

nervioso
Del óvulo fecundado a nosotros

en Fases del desarrollo neural

|€ S I Desarrollo cerebral postnatal
en bebés humanos
|e n Efectos de la experiencia en el
desarrollo inicial,
mantenimiento y
reorganización de los circuitos
neurales

,. ' V . • *<; £. lea Plasticidad neural en adultos

le n Trastornos del desarrollo
neural: autismo y síndrome de
Williams

www.FreeLibros.me
23 6 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
a mayoría de nosotros imaginamos el sistema ner­
L
vioso com o un complejo tridimensional de elemen­
tos nerviosos «conectados» entre sí form ando una
enorm e red de circuitos. La m era magnitud y compleji­
dad de un esquema de conexiones sem ejante resulta
asom brosa, pero la analogía no le basta al sistema ner­
vioso ya que no capta una de sus características más im ­
portantes. El sistema nervioso no es u n a red estática de
elementos interconectados, tal com o im plica el m odelo
de esquema de conexiones; es más bien un órgano vivo,
con plasticidad (que puede cambiar), el cual se desarrolla
y cambia continuam ente en respuesta a sus program as
genéticos y la interacción con su medio ambiente.
Este capítulo se centra en el sorprendente proceso del
desarrollo neurak que comienza con un único óvulo fe­
cundado (véase la fotografía que encabeza el capítulo) y
acaba en un encéfalo adulto funcional. Hay tres puntos
clave: 1) la complejidad y el prodigio del desarrollo neu-
ral, 2 ) el im portante papel que desempeña la experiencia
en el desarrollo neural y 3) las nefastas consecuencias de
las anomalías del desarrollo neural. Este capítulo desarro­
lla estos tres puntos y culm ina en una exposición de dos
devastadores trastornos del desarrollo neural hum ano: el
autism o y el síndrome de Williams.
Pero prim ero veamos el triste caso de G. Se suele su­
bestimar el papel de la experiencia en el desarrollo neural
y psicológico del ser humano. Una de
las razones es que la mayoría de nos­
otros hemos sido criados en ambientes
similares. Puesto que las experiencias iniciales de la mayor
parte de las personas varían poco, la decisiva función de la
experiencia en el desarrollo neural y psicológico hum anos
no resulta obvia. Esta equivocación puede corregirse co n ­
siderando casos en los que se ha criado a niños en a m ­
bientes extremadamente anómalos. G. es un caso de éstos
(Curtiss, 1977; Rymer, 1993).
El caso de G.
Cuando G. fue adm itida en el hospital a los 13 años
sólo m edía 1.35 m etros y pesaba 28.1 kilogramos. No
podía m antenerse derecha, ni m asticar com ida só ­
Fases del desarrollo neural
En un principio existe un agoto, una célula única form a­
da p o r la fusión de un óvulo y un espermatozoide. El
cigoto se divide form ando dos células hijas. Éstas se
dividen form ando cuatro, las cuatro se dividen form an­
do ocho, y así sucesivamente hasta que se produce u n
www.FreeLibros.me
lida, ni controlar la vejiga o los intestinos. Desde los
20 meses, G. había pasado la mayoría de los días atada
a un orinal en una pequeña y os- S "P C
cura habitación cerrada. Su única ( w Ñ iu 9 &
vestimenta era un trapo con correas m
que le im pedía mover cualquier parte de su cuerpo
que no fueran los pies y las manos. Al anochecer, se la
trasladaba a un jergón con u n a cam isa de fuerza.
Su padre no toleraba el ruido y le golpeaba si em itía
cualquier sonido. Según su madre, q u e era casi to ta l­
m ente ciega, el padre y el herm ano de G. casi nunca
le hablaban, aunque a veces le gritaban com o si fuera
un perro. Se le perm itió a la m adre estar sólo unos
cuantos m inutos con G. cada día, tiem po durante el
que le daba de com er cereales o com ida para niños
— no se le daban a G. alim entos sólidos— . La grave
privación que sufrió G. durante la infancia le dejó
graves cicatrices. C uando se le adm itió en el hospital,
apenas emitía ningún sonido y era totalm ente incapaz
de hablar.
Después de que se descubriera a G., se hizo un
gran esfuerzo para d ar marcha atrás en su desarrollo
y para com probar sus problem as y sus progresos; no
obstante, tras unos cuantos años G. «desapareció» en
una serie de procesos legales, casas de acogida e insti­
tuciones. (Rymer, 1993)
Aunque G. manifestó cierta mejoría en los años
posteriores a su rescate, tiem po durante el que reci­
bió cuidados especiales, podía verse claramente que
nunca alcanzaría algo que se aproxim ara a un des­
arrollo psicológico normal. Algunos de sus problemas
continuos eran los siguientes: no reaccionaba al frío
ni al calor extremos, tendía a tener rabietas silencio­
sas durante las que podía agitarse, escupir, arañar,
orinarse y restregarse toda ella con sus propios
«mocos»; se asustaba con facilidad (p.ej., de los perros
y de los hom bres vestidos de caqui), no era capaz de
masticar, sólo podía decir palabras cortas, mal p ro ­
nunciadas. En la actualidad G. vive en u n a residencia
para adultos con retraso mental. Está claro que la ex­
periencia desempeña un im portante papel en los p ro ­
cesos de desarrollo neural, procesos en los que el
lector está a punto de iniciarse.
organism o m aduro. Por supuesto, el desarrollo tiene
que consistir en algo más que esto; de no ser así cada
uno de nosotros habría term inado siendo com o un tazón
de arroz con leche: u n a m asa am orfa de células h o m o ­
géneas.

Para salvamos de este destino, han de ocurrir tres cosas
además de la multiplicación celular. En prim er lugar, las cé­
lulas deben diferenciarse: algunas deben convertirse en cé­
lulas musculares, otras en neuronas multipolares, otras en
neurogliocitos, y así sucesivamente. En segundo lugar, las
células han de dirigirse a los lugares adecuados y alinearse
con las células en tom o suyo para form ar estructuras con­
cretas. Y en tercer lugar, las células tienen que establecer re­
laciones funcionales adecuadas con otras células (Kozloski,
Hamzei-Sichani y Yuste, 2001). En este apartado se describe
cómo las neuronas en desarrollo llevan a cabo esto a lo
largo de cinco fases: 1) inducción de la placa neural, 2 ) p ro ­
liferación neuronal, 3) migración y agolpam iento, 4) cre­
cimiento del axón y form ación de sinapsis, y 5) m uerte
neuronal y nueva disposición sináptica.
Inducción de la placa neural
Tres semanas después de la concepción, el tejido que está
destinado a form ar el sistema nervioso hum ano puede re­
conocerse en form a de placa neural —un pequeño frag­
mento de tejido ectodérmico situado en la superficie dorsal
del em brión en desarrollo— . El ectoderm o es la capa más
externa de las tres capas de células embrionarias: ecto­
dermo, mesodermo y endodermo. El desarrollo de la placa
neural constituye la primera fase im portante del desarro­
llo nervioso en todos los vertebrados.
Parece ser que el desarrollo de la placa neural está in­
ducido por señales químicas procedentes de un área del
mesodermo subyacente — área a la que en consecuencia
se alude com o a un organizador (véase Dodd, Jessel y Plac-
zeck, 1998— . Si se tom a tejido del m esoderm o dorsal de
un em brión (esto es, del donante) y se im planta bajo el ec­
toderm o ventral de otro em brión (esto es, del anfitrión)y
se induce el desarrollo de u n a placa neural adicional en la
superficie ventral del anfitrión.
La búsqueda de u n a sustancia específica que sea libe­
rada por el organizador e induzca el desarrollo de la placa
neural está en pleno cambio ( véase Muñoz-Sanjuán y Bri-
vanlou, 2002). Parece ser que un suceso clave en la induc­
ción es la inhibición de u n tipo de proteínas que
normalmente suprim e el desarrollo neural, las proteínas
morfogenéticas del hueso [«bone morphogeneticproteins»
o BMPs]. Sin embargo, todavía no se sabe cuáles son los
mecanismos que inician dicha inhibición.
Las células del sistema nervioso en desarrollo sufren un
cambio im portante aproxim adam ente en la misma etapa
en que se hace visible la placa neural. Las prim eras células
del embrión hum ano son plenipotenciales — es decir, tie­
nen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula
del organismo si se transplantan al lugar apropiado— . Sin
embargo, a m edida que el em brión se desarrolla se va es­
pecificando más el destino de diversas células. Con el des­
arrollo de la placa neural, sus células pierden gran parte de
www.FreeLibros.me
9.1 ~ feses del desarrollo neural 237
su potencial para convertirse en diferentes tipos de célu­
las. Cada célula de la placa neural conserva aún la posibi­
lidad de convertirse en cualquier tipo de célula del sistema
nervioso m aduro, pero norm alm ente no puede transfor­
marse en otro tipo de células. A tales células se les llama
piuri potencial es, en vez de plenipotenciales.
A m enudo se alude a las células de la placa neural como
células madre [hemocitoblastos] embrionarias. Las célu­
las m adre son células que cum plen dos criterios específi­
cos (véase Brivanlou et a l , 2003; Seaberg y van der Kooy,
2003): 1) tienen una aparentemente ilimitada capacidad de
regenerarse a sí mismas y 2) tienen la capacidad de con­
vertirse en diferentes tipos de células maduras. Las células
de la placa neural cum plen estos dos criterios; si se m an ­
tienen en un cultivo celular apropiado continúan m ulti­
plicándose y, com o se acaba de aprender, tienen la
capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula del sis­
tem a nervioso adulto. No obstante, a m edida que se des­
arrolla el tubo neural algunas de sus células se van
definiendo específicamente com o futuros neurogliocitos
de varios tipos y otras com o futuras neuronas de varios
tipos. Puesto que estas células m antienen la capacidad de
regenerarse a sí mismas ilimitadamente y siguen siendo
pluripotenciales, estas células se denom inan células madre
neurogliales y células madre neurales, respectivamente.
Teniendo en cuenta la capacidad de las células madre
embrionarias para convertirse en diferentes tipos de célu­
las m aduras, en la actualidad se investiga intensamente su
potencial terapéutico. ¿Se convertirán las células madre
embrionarias injertadas en una parte lesionada del cerebro
maduro en la estructura cerebral apropiada y mejorarán su
función? El lector aprenderá algo más acerca del potencial
de la terapia de las células m adre en el Capítulo 10.
Como se ilustra en la Figura 9.1 la placa neural se pliega
para form ar el surco neural luego los labios del surco neu­
ral se fusionan para formar el tubo neural. El interior del
tubo neural finalmente se convierte en los ventrículos ce­
rebrales y el conducto raquídeo. A los 40 días después de la
concepción, pueden verse tres tumescencias en el extremo
anterior del tubo neural; estas tumescencias acaban con­
virtiéndose en el prosencéfalo, el mesencèfalo y el romben-
céfalo (véase la Figura 3.19).
Proliferación neuronal
Una vez que se han fusionado los labios del surco neural
para originar el tubo neural, las células del tubo com ien­
zan a proliferar (su cantidad aum enta extraordinaria­
m ente). Esta proliferación neuronal no se produce de
m odo sim ultáneo o de la m ism a form a en todas las p ar­
tes del tubo. En cada especie, las células de distintas
partes del tubo neural proliferan siguiendo u n a secuencia
característica, la cual es responsable de la configuración
de abultamientos y pliegues que dan al encéfalo su forma
238 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso

Superficie dorsal Sección transversal del

del embrión ectodermo dorsal del em brión

m Placa
neural A lo s 18 días

O
u Surco
neural
A los 21 días

Cresta neural

© Conducto central

FIG U RA 9.1 Cómo la placa neural se

convierte en el tubo neural durante la tercera
y cuarta semanas del desarrollo embriológico
u A lo s 24 días
humano. (Modificado de Cowan, 1979.)

característica de especie. La mayor parte de la división de

las células del tubo neural tiene lugar en la zona ventri­
cular — la región adyacente al ventrículo (el centro del
tubo repleto de líquido)— .

Migración y agrupamiento
M igración Una vez que se han generado células m e­
diante división celular en la zona ventricular del tubo neu­
ral, éstas m igran hasta el lugar de destino apropiado.
Durante este período de migración, las células están to ­
davía en un estado inm aduro: carecen de las prolongacio­
nes (esto es, de los axones y las dendritas) que caracterizan
a las neuronas maduras.
Se considera que la migración celular en el tubo neu­
ral en vías de desarrollo es de dos tipos (véase la Figura 9.2):
la migración radial avanza hacia afuera desde la zona ven -
tricular en línea recta hasta la pared externa del tubo; la mi- migración radial y migración tangencial.

www.FreeLibros.me

gradón tangendal se da en ángulo recto a la migración ra­
dial — esto es, paralela a las paredes del tubo— . La mayo­
ría de las células se implican tanto en la migración radial
como en la tangencial para llegar desde su punto de o ri­
gen en la zona ventricular hasta su punto de destino (véase
Hatten, 2002).
Hay dos m étodos según los cuales m igran las células
en vías de desarrollo (véase la Figura 9.3). Uno es el cam ­
bio de localización en el soma. En el cambio de localiza-
d ón en el soma, se form a una extensión en la célula que
se está desarrollando en la dirección general de la m igra -
d ó n ; la extensión se com porta com o si explorara el
entorno inm ediato en busca de señales de atracción y
rechazo a m edida que crece. Luego, el m ism o cuerpo
celular se desplaza hacia el interior y a lo largo de la
prolongación en extensión, y las prolongaciones que m ar­
Cambio de localización en el som a (radial o tangencial)
6
rP
Migración mediada por neuroglia (sólo radial)
\f
V
FIG U R A 9.3 Dos métodos por los que las células migran en el tubo neural en desarrollo: migración por cambio de
localización en el soma y migración mediada por neuroglia.
www.FreeLibros.me
9.1 ~ feses del desarrollo neural 239
can la pista se retraen (véase Nadarajah y Pamavelas, 2002;
Ridley et a\*> 2003).
El segundo m étodo de migración es la m igradón me­
diada por neuroglia (véase la Figura 9.3). Una vez que el
período de proliferación neural está en marcha y las pare­
des del tubo neural han engrosado, aparece en el tubo
neural en desarrollo una red tem poral de neurogliocitos,
llamados neurogüocitos radiales (Campbell y Gotz, 2002).
En este m om ento, la mayoría de las células com prom eti­
das en la migración radial lo hacen desplazándose a lo
largo de la red de neuroglia radial (véase Nadarajah y Par-
navelas, 2002).
La mayor parte de la investigación sobre el tubo neu­
ral en desarrollo se ha centrado en la corteza (véase M arín
y Rubenstein, 2001; Qi, Stapp y Qiu, 2002). Esta línea de
investigación resalta un aspecto im portante de la m igra­
240 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
ción: el desarrollo cronológico lo es todo. Las neuronas de
cada una de las seis capas de la corteza se producen y mi-
gran en seis m om entos diferentes; luego desarrollan ca­
racterísticas anatómicas y funcionales específicas de capa
(Hanashim a et a l y2004; Levitt, 2004).
El principal interés de la mayoría de los estudios de la
migración de neuronas corticales han sido las pautas ra­
diales. Dichos estudios han puesto de manifiesto oleadas
ordenadas de células migratorias, que avanzan desde las
capas más profundas hasta las más superficiales. Puesto que
cada oleada de células corticales migra a través de las capas
de corteza inferiores ya formadas antes de detenerse, este
pauta radial de desarrollo cortical se conoce com o patrón
o pauta de dentro a fuera. No obstante, está claro que las
pautas de migración cortical son m ucho más complejas de
lo que se pensaba inicialmente: muchas células corticales
se implican en una migración tangencial prolongada para
alcanzar su destino final. Las intem euronas y los neuro-
gliocitos en desarrollo tienden a em prender largos viajes
tangenciales.
La cresta neural es una estructura que se sitúa justo en
el plano dorsal al tubo neural (véase la Figura 9.1). Está
compuesta por células que se desprenden del tubo neural
cuando éste se está formando. Las células de la cresta n eu ­
ral se convierten en neuronas y en neurogliocitos del sis­
tema nervioso periférico; por ello, muchas de ellas tienen
que m igrar a distancias considerables. Por esta razón, son
motivo preferente de estudio sobre la migración neural.
Se ha descubierto una gran cantidad de sustancias quí­
micas que guían la migración de las neuronas, ya sea atra­
yéndolas o repeliéndolas (M arin y Rubenstein, 2003).
Algunas de estas sustancias son liberadas por los neuro­
gliocitos (véase Auld, 2001; M arin et al. 2001).
Agrupam lento Una vez que las neuronas en desarro­
llo han m igrado deben alinearse con otras neuronas que
han migrado a la m isma zona para formar las estructuras
del sistema nervioso. Este proceso se denom ina agrupa-
miento. Se piensa que tanto la migración como el agol­
pam iento están mediados por moléculas de adherencia
celular [ «cell-adhesión molecules»] (MACs), las cuales se
localizan en la superficie de las neuronas y de otras cé­
lulas. Las moléculas de adherencia celular tienen la capa­
cidad de reconocer moléculas de otras células y adherirse
aellas.
Crecimiento del axón y formación
de sinapsis
Crecim iento del axón Una vez que las neuronas han
migrado a su lugar adecuado y se han agrupado en es­
tructuras nerviosas comienzan a surgir de ellas axones y
dendritas. Para que el sistema nervioso funcione, estas
proyecciones han de extenderse hasta sus objetivos ade­
www.FreeLibros.me
cuados. En cada extremo en crecimiento de un axón o
dendrita se encuentra una estructura con form a de ameba,
denom inada cono de crecimiento, que extiende y retrae
extensiones citoplásmicas parecidas a dedos, llamadas fi-
lopodios (véase la Figura 9.4, com o si buscara el itinerario
correcto.
Sorprendentemente, la mayoría de los conos de creci­
m iento alcanzan sus objetivos correc­
EN E L C
tos, incluso cuando han de recorrer una
distancia considerable. Una serie de es­ 'E l módulo
Estudio dásico de
tudios sobre regeneración neural, efec­ Roger Sperry sobre
tuados por Roger Sperry a principios la regeneradón
de 1940, dem ostraron por prim era vez axónica aporta una
que los axones pueden tener un creci­ vivida visión de este
miento preciso y sugirieron cóm o se notable estudio.
da este crecimiento preciso.
En un estudio, Sperry seccionó los nervios ópticos de
ranas, rotó sus globos oculares 180° y esperó a que se
regenerasen (crecieran de nuevo) los
axones de las células ganglionares re-
tinianas, los cuales com ponen el n er­
vio óptico. (Las ranas, a diferencia de los mamíferos, tienen
células ganglionares retinianas que se regeneran.) Cuando
se hubo com pletado la regeneración, Sperry utilizó una
prueba com portam ental adecuada para evaluar las capa­
cidades visuales de las ranas (véase la Figura 9.5). Al hacer
oscilar un señuelo detrás de las ranas, éstas lanzaron su len­
gua hacia delante, lo que indicaba que su m undo visual, al
igual que sus ojos, había rotado 180°. Las ranas cuyos ojos
FIG U RA 9 .4 Conos de crecimiento. Los dedos
citoplásmicos (fibpodia) de los conos de crecimiento parecen
avanzar por la ruta correcta. (Cortesía de Naweed L Syed, Ph. D.,
Departments of Anatomy and Medical Physiology, the University of
Calgary.)

Retina
Cuando se deja volar un Insecto frente a una rana
normal, la rana la alcanza certeramente con la lengua.
Cuando se gira el ojo 180° sin seccionar el nervio
óptico, la rana falla 180° el tiro de su lengua.
Cuando se secciona el nervio óptico y se gira el ojo
180°, al principio la rana queda ciega; pero una vez
que el nervio óptico se ha regenerado la rana falla 180°
el tiro. Esto se debe a que los axones del nervio óptico,
aunque rotados, crecen de nuero hasta sus puntos
^sinópticos originales.
FIG U RA 9 .5 El estudio clásico de Sperry sobre
rotación ocular y regeneración.
se habían rotado, pero cuyos nervios ópticos no habían
sido seccionados, respondieron exactamente de la misma
forma. Esto era una sólida prueba com portam ental de que
cada célula ganglionar de la retina se había desarrollado de
nuevo hasta llegar a la misma zona del tectum óptico a la
que había estado conectada originalmente. Las investiga­
ciones neuroanatómicas han confirmado que esto es exac­
tamente lo que sucede (véase Guo y Udin, 2000)
Basándose en sus estudios sobre regeneración, Sperry
propuso la hipótesis de la quim ioafínidad del crecimiento
axónico (véase Sperry, 1963). Planteó la hipótesis de que
cada superficie postsináptica del sistema nervioso libera un
www.FreeLibros.me
9.1 Fases del desarrollo neural 241
m arcador químico específico y que cada axón en creci­
miento es atraído por el m arcador hasta su objetivo post-
sináptico, tanto d u ran te el desarrollo nervioso com o
durante la regeneración. En realidad, es difícil imaginar
otro mecanismo por el que un axón que está creciendo de
un globo ocular rotado pueda encontrar su objetivo pre­
ciso en el tectum óptico.
Aunque la hipótesis de la quim ioafínidad supuso un
prim er paso im portante hacia la com prensión de los m e­
canismos del crecimiento axónico preciso en el sistema
nervioso en desarrollo, no puede explicar una de las p rin ­
cipales características de dicho desarrollo. La hipótesis de
la quim ioafínidad no explica el hecho de que algunos
axones sigan exactamente la m ism a ru ta tortuosa para
llegar a su objetivo en todos los m iem bros de una es­
pecie, en vez de extenderse directam ente hasta él (véase
Araújo y Tear, 2003).
Desde la investigación pionera de Sperry m ucho se ha
averiguado acerca de los procesos de crecimiento axónico
preciso. Algo fundamental en el avance
de nuestro conocimiento de tales p ro ­
cesos es el hecho de que se ha encon­
trado que los m ecanism os que guían a los axones en
crecimiento en invertebrados simples (p.ej., gusanos y
moscas) llevan a cabo las mismas funciones en los verte­
brados (véase Jessell y Sanes, 2000). De esta investigación
com parada está surgiendo u n a noción revisada de cóm o
los axones en crecimiento alcanzan sus objetivos específi­
cos. Este nuevo concepto es u n a elaboración de la hipóte­
sis original de Sperry sobre la quimioafínidad.
Según esta nueva hipótesis, u n a neurona en creci­
m iento no es atraída hasta su objetivo por un solo factor
atrayente específico liberado por el objetivo, como supuso
Sperry. En lugar de ello, parece ser que el crecimiento axó­
nico está influido por una serie de señales químicas a lo
largo de la ruta. Algunas de estas moléculas de orientación
atraen a los axones en crecimiento, m ientras que otras los
repelen (véase Guan y Rao, 2003). Se han identificado va­
rias familias de moléculas de orientación; incluso los neu-
rotransmisores pueden servir de moléculas de orientación
en el sistema nervioso en desarrollo (véase Holmberg y Fri-
sén 2002; Inantani et a/., 2003; Markus, Patel y Snider,
2002; Owens y Kriegstein, 2002). Es de resaltar que varias
moléculas de orientación son liberadas por la neuroglia
(Lemke,2001).
Las moléculas de orientación no son la única señal que
guía a los axones en crecimiento hasta sus objetivos. Otras
señales proceden de los axones en crecimiento adyacentes.
Se supone que los conos de crecimiento pioneros —los
primeros conos de crecimiento que viajan a lo largo de una
ruta determinada en un sistema nervioso en desarrollo— si-
gjen la pista correcta interactuando con moléculas de orien­
tación a lo largo de la ruta. Posteriormente, los conos de
crecimiento siguientes que emprenden el mismo viaje siguen
242 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso

la ruta abierta por los pioneros. La tendencia de los axones
en desarrollo a desarrollarse a lo largo de las vías estableci­
das por los axones precedentes se denom ina fasciculación.
Cuando se destruyeron con láser los axones pioneros de la
médula espinal de un pez, los axones posteriores de los mis­
mos nervios no llegaron a sus destinos habituales.
Gran parte del desarrollo axónico en sistemas nervio­
sos complejos implica el crecimiento desde un conjunto to­
pográfico de neuronas a otro. Las neuronas de un conjunto
proyectan al otro, m anteniendo la m isma relación topo­
gráfica que tenían con el primero; por ejemplo, el m apa to ­
pográfico de la retina se m antiene en el tectum óptico.
En un principio se supuso que la integridad de las re ­
laciones topográficas en el desarrollo del sistema nervioso
se m antenía por u n a afinidad química punto por punto,
en la que cada célula ganglionar retiniana crece hacia un
marcador químico específico. Sin embargo, los datos in­
dican que el mecanismo debe ser más complejo. En la m a­
yoría de las especies, las conexiones sinápticas entre la
retina y el tectum óptico se establecen m ucho antes de que
cualquiera de las dos estructuras alcance su tam año total.
Posteriormente, cuando la retina y el tectum óptico se des­
arrollan a un ritm o diferente, las conexiones sinápticas
iniciales cambian a otras neuronas del tectum de m odo que
la retina es siempre fielmente cartografiada en el tectum,
independientemente de su tam año relativo.
Los estudios de regeneración (más que los de desarro­
llo) de las proyecciones retim-tectum nos dicen algo si­
milar. En una informativa serie de estudios, se seccionaron
los nervios ópticos de ranas o peces m aduros y se evalua­
ron sus pautas de regeneración después
de que se hubieran destruido partes, o (
bien de su retina o bien del tectum óp-
tico. En ambos casos, los axones no crecieron hasta sus
puntos originales de conexión (como la hipótesis de qui-
mioafinidad predijo que harían); en vez de ello crecieron
para cubrir el espacio disponible de un m odo ordenado.
Los axones que crecen de la porción restante de u n a retina
lesionada se «dispersan» de m odo ordenado para com ­
pletar el espacio de un tectum intacto. A la inversa, los
axones que crecen de una retina intacta se «comprimen»
de m odo ordenado para completar el espacio restante de
u n tectum lesionado. Estos resultados se ilustran esque­
máticamente en la Figura 9.6.

Los axones normalmente

crecen partiendo de la
retina de la rana y finalizan
en el tectum óptico de
modo ordenado. El
supuesto de que este orden
es el resultado de una
quimioafinidad punto por
punto se ha cuestionado
debido a las dos
observaciones siguientes.

Cuando se destruyó la
1 mitad de la retina y se
seccionó el nervio óptico, las
células ganglbnares
retinianas de la mitad de la
retina restante se proyectaron
sistemáticamente a todo el
Mitad de la retina tectum.
lesionada

Mitad del tectum

lesionado Cuando se destruyó la
2 mitad del tectum óptico
y se seccionó el nervio
óptico, las células
ganglionares retinianas FIG U RA 9 .6 Regeneración del
se proyectaron nervio óptico de la rana después de haberse
sistemáticamente a la mitad destruido partes de la retina o del tectum
de la retina restante.
óptico. Estos fenómenos apoyan la hipótesis
del gradiente topográfico.

www.FreeLibros.me

Para explicar el crecimiento axónico preciso que im ­
plica la cartografía topográfica en el cerebro en desarrollo
se ha propuesto la hipótesis del gradiente topográfico
(véase Debski y Cline, 2002; Grove y Fukuchi-Shimogori,
2003; McLaughlin, Hindges y O ’Leary, 2003). Conform e a
esta hipótesis, los axones que se desarrollan a partir de
una superficie topográfica (p.ej., la retina) a o tra (p.ej., el
tecturn óptico) son guiados a objetivos específicos que
están dispuestos sobre la superficie term inal del mismo
m odo que lo están los axones de los cuerpos celulares
sobre la superficie original. La parte clave de esta hipóte­
sis es que los axones en crecimiento son guiados a sus des­
tinos por dos gradientes señal en intersección (p.ej., un
gradiente anterior-posterior y un gradiente medial-lateral).
El mecanismo se ilustra en la Figura 9.7.
Formación de sln ap sis Una vez que los axones han al­
canzado el objetivo deseado, han de establecer un modelo
de sinapsis apropiado. Una neurona individual puede des­
arrollar un axón por sí misma, pero se requiere una acti­
vidad coordinada entre al m enos dos neuronas para crear
una sinapsis entre ellas ( véase Yuste y Bonhoeffer, 2004).
Esta es u n a de las razones por las que nuestro conoci­
miento de cóm o los axones conectan con sus objetivos se
Dorsal
(Baja concentración de efrina B)
< (representada aquí esquemáticamente) se
(0
a>
2 c
O ;0
Q. o
| SV-
.©
8c
8 celular.
ñ
(0
Ventral
(alta concentración de efrina B)
FIG U RA 9 .7 Hipótesis del gradiente topográfico. Gradientes de la efrina A y la efrina B en la retina en desarrollo
(véase McLaughlin et aL, 2003).
www.FreeLibros.me
9.1 Fases del desarrollo neural 243
ha rezagado en comparación con nuestro conocimiento de
cómo los alcanzan (véase Benson, Colman y Huntley, 2001;
Lee y Sheng, 2000). Aún así, se ha hecho algún apasionante
gran descubrimiento.
Quizá, el descubrim iento reciente más apasionante
sobre la sinaptogénesis (la formación de nuevas sinapsis)
es que depende de la presencia de neurogliocitos (véase Ba­
rres y Smith, 2001; Fields, 2004; Slezak y Pffieger, 2003).
Células ganglio nares retinianas que se m antuvieron en
cultivo establecieron siete veces más sinapsis cuando había
astrocitos. Además, las sinapsis establecidas en presencia de
astrocitos se perdieron rápidamente cuando aquellas cé­
lulas se suprim ieron. O tra investigación ha sugerido que
las neuronas en desarrollo necesitan altos niveles de co-
lesterol durante el período de formación de sinapsis y que
este colesterol adicional es sum inistrado por los astrocitos
(Mauch et al., 2001; Pfreiger, 2002)
La mayoría de la investigación actual sobre la sinapto­
génesis se ha centrado en esclarecer cuáles son las señales
químicas que han de intercambiarse entre las neuronas
presinápticas y postsinápticas para que se origine una si­
napsis (véase Scheiffele, 2003). Una complicación a la que
se enfrenta este estudio es la promiscuidad que manifies­
tan las neuronas en desarrollo cuando se llega a la sinap-
Las capas de neuronas en desarrollo suelen
caracterizarse por dos gradientes químicos en
intersección, los cuales pueden definir la
localización de cada neurona. Por ejemplo,
una retina de vertebrado en desarrollo
caracteriza por un gradiente dorsal-ventral de
efrina B y un gradiente medial-lateral de
efrina A. A sí, cada punto de la retina tiene una
combinación diferente de concentraciones de
efrina A y efrina B, y cada axón en crecimiento
puede mantener su relación espacial con sus
vecinas y ser guiado a su destino correcto por
estos gradientes químicos en su cuerpo
efrina A efrina B
244 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
EXPLO E SU C ER
¿Está preparado el lector para centrarse en el desarrollo neural
del encéfalo humano después del nacimiento? Para averiguarlo,
examine su cerebro rellenando los espacios en blanco en la
siguiente lista cronológica de fases del desarrollo neural. Las
1. Inducción de la ____ neural
2. Formación del tubo _
3. _____________________ neural
4. ____________________ neuraL
5. Acumulación
togénesis. Por u n a parte, parece ser que, para funcionar, el
cerebro tiene que ser establecer conexiones conform e a
un plan específico; sin embargo, in vi tro, cualquier tipo de
neurona form ará sinapsis con cualquier otro tipo de n eu ­
rona. Esto sugiere que una sinapsis determ inada no se crea
bajo el control de un solo conjunto de señales químicas.
Antes bien, tiene que estar operando un proceso m ás je­
rárquico, en el que cada neurona presináptica y postsi-
náptica sopese una serie de señales que promueven sinapsis
y señales que inhiben sinapsis antes de establecer sinap­
sis con las mejores células disponibles. Este no debe ser un
problem a fácil de resolver.
Muerte neuronal y nueva disposición
sinóptica
M uerte neuronal La m uerte neuronal es u n a parte
norm al e im portante del desarrollo nervioso. Tal desarro­
llo parece operar siguiendo el principio de supervivencia
del más apto: se producen m uchas más neuronas — alre­
dedor de un cincuenta por ciento más— de las que se re­
quieren y sólo sobreviven las más aptas. La m uerte a gran
escala no constituye una fase del desarrollo limitada en el
tiempo; se produce en oleadas en diversas partes del en­
céfalo a lo largo del desarrollo.
Tres hallazgos sugieren que las neuronas en desarrollo
mueren debido a su incapacidad de competir con éxito por
sustancias químicas vitales que les sum inistran sus luga­
res de destino [u objetivos]. En prim er lugar, la im planta­
ción de objetivos adicionales reduce la m uerte neuronal.
Por ejemplo, injertar un m iem bro adicional en un costado
de un em brión de pollo reduce la m uerte de neuronas
m otoras en ese lado. En segundo lugar, destruir algunas de
las neuronas que crecen en un área antes del período de
m uerte celular aum enta la tasa de supervivencia de las
neuronas restantes. En tercer lugar, aum entar la cantidad
www.FreeLibros.me
BR
respuestas correctas se presentan en la parte inferior de esta pá-
gina. Antes de seguir adelante, revise los datos relacionados con
sus errores y om isiones,
6. Crecimiento de _ neuronales
7. Formación d e__
a ________________ neuronal
_ de sinapsis
de axones que inervan inicialmente un objetivo dism i­
nuye la proporción de neuronas que sobreviven.
Se han identificado varias sustancias químicas vitales
que son suministradas a las neuronas en desarrollo p o r sus
objetivos. La clase más destacada de estas sustancias q u í­
micas es la de las neurotrofinas. El factor de crecimiento
nervioso (FCN) fue la prim era neurotrofina que se aisló
(véase Levi-Montalcini, 1952,1975), pero desde entonces
se han identificado otras tres en mamíferos. Las neuro­
trofinas realizan u n a serie de funciones. Por ejemplo, p ro ­
mueven el desarrollo y la supervivencia de las neuronas,
funcionan com o moléculas de orientación del axón y es­
tim ulan lasinaptogénesis (véase Huang y Reichardt, 2001;
Vicario - Abejón eí a/., 2002).
Inicialmente se suponía que la m uerte neuronal d u ­
rante el desarrollo es un proceso pasivo. Se asumía que se
requerían las neurotrofinas adecuadas para que sobrevi­
vieran las neuronas y que sin ellas las neuronas degenera­
ban pasivamente y m orían. Sin embargo, ahora está claro
que la muerte celular durante el desarrollo suele ser un p ro ­
ceso activo. La ausencia de las neurotrofinas adecuadas
puede desencadenar un program a genético interno de las
neuronas que haga que éstas se suiciden activamente. La
m uerte celular pasiva se denom ina necrosis; la m uerte ce­
lular activa se denom ina apoptosis.
La apoptosis es menos peligrosa que la necrosis. Las cé­
lulas necróticas se fragmentan y vierten su contenido al lí­
quido extracelular; la consecuencia es una inflam ación
potencialmente perjudicial. Por el contrario, en la m uerte
celular apoptótica, el ADN y otras estructuras internas se
parten y son empaquetadas dentro de membranas antes de
'UQpJSOdSip
PAanu .'ayani/y (8) 'ssdems (¿) '(seiupuap A sauoxe)
sauopeSuqojd (9) '|pjnau (s) 'upppjS&ui (tr) 'uqpejajiiojd (£)
íejnau (z) 'K>e|d ( 1) :atqdjao ns ajo/dxj e spjsandsay
 9.2 Desarrollo cerebral postnatal en bebés humanos 245

que la célula se fragmente. Estas m em branas contienen
moléculas que atraen fagocitos y otras que previenen la in ­
flamación (Li et a/„ 2003; Savill, Gregory y Haslett, 2003;
Wang etal., 2003).
Durante la fase de muerte neuronal, la apoptosis elimina
las neuronas excedentes —por ejemplo, neuronas que no
obtienen suficientes neurotrofinas— de un m odo seguro,
pulcro y ordenado. Pero la apoptosis también tiene un lado
oscuro. Si se inhiben los programas genéticos de m uerte ce­
lular apoptótica, la consecuencia puede ser el cáncer; si los
programas se activan de form a inadecuada, la consecuen­
cia puede ser una enfermedad neurodegenerativa.
Nueva disposición sinóptica D urante el período de
m uerte celular, las neuronas que han establecido conexio­
nes incorrectas son particularm ente propensas a morir.
Cuando m ueren, el espacio que han dejado vacante en las
membranas postsinápticas es ocupado por los terminales
axónicos que brotan de las neuronas supervivientes. Así
pues, la m uerte celular da lugar a una reorganización m a­
siva de las conexiones sinápticas. Esta fase de reorganiza­
ción sináptica tiende a agrupar el output de cada neurona
en una pequeña cantidad de células postsinápticas,
aum entando así la selectividad de la transmisión (véase la
Figura 9.8).

Desarrollo cerebral postnatal en bebés humanos

La mayor parte de nuestro conocim iento sobre el d e­
sarrollo neural procede del estudio de especies no h u ­
manas. Este hecho resalta el valor de
la aproxim ación com parativa y la
perspectiva evolutiva. Hay, sin em ­
bargo, u n aspecto en el que el desarrollo del cerebro
hum ano es único: el cerebro hum ano se desarrolla bas­
tante m ás lentam ente que el de otras especies y no al­
canza su plena m adurez hasta el final de la adolescencia
(Spear, 2000).
Este apartado se ocupa de la parte del desarrollo del ce­
rebro hum ano que ocurre después del nacim iento. Se
centra en el desarrollo de la corteza prefrontal ( véase la Fi­
gura 1.7). La corteza prefrontal es la últim a parte del ce­
rebro que alcanza la m adurez, y se piensa que m edia
m uchas capacidades cognitivas superiores.

La s fases iniciales del desarrollo se
caracterizan por un patrón difuso
de contactos sinápticos.
Después de la nueva disposición
sináptica se observa un patrón más
focalizado de contactos sinápticos.
FIG U RA 9 .8 Efecto
de la muerte neuronal y la
nueva disposición sináptica en
la selectividad de la
transmisión sináptica. Los
contactos sinápticos de cada
axón se concentran en una
pequeña cantidad de células.

www.FreeLibros.me
24 6 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
Crecimiento postnatal del encéfalo
humano
El encéfalo hum ano crece considerablemente después del
nacimiento: su volumen se cuadriplica entre el nacimiento
y la vida adulta (véase Johnson, 2001). Este aum ento de ta­
m año no se debe, sin embargo, al desarrollo de neuronas
adicionales. A excepción de una cuantas estructuras (p. ej.,
el bulbo olfativo y d hipocampo) en las que continúan pro­
duciéndose m uchas neuronas nuevas durante los años
adultos, todas las neuronas que com pondrán el encéfalo
hum ano adulto se han desarrollado y m igrado a su lugar
apropiado en el séptimo mes del desarrollo prenatal. Pa­
rece ser que el crecimiento postnatal del encéfalo hum ano
proviene de otros tres tipos de crecimiento: sinaptogéne­
sis, mielinización de m uchos axones y aum ento de la ra­
mificación de las dendritas.
Se ha dado un particular interés por la formación pos­
tnatal de sinapsis debido a que se asume que la cantidad
de conexiones entre neuronas en una región determ inada
del encéfalo es un índice de la capacidad analítica de esa
región. Parece haber un incremento en el ritm o de for­
m ación de sinapsis en toda la corteza hum ana poco des­
pués del nacimiento, pero hay diferencias entre las regiones
corticales en el curso de este desarrollo (Huttenlocher,
1994). Por ejemplo, en la corteza visual y auditiva prim a­
rias se da una prim era salva de sinaptogénesis en el cuarto
mes postnatal, y la máxima densidad sináptica (150% de
los niveles adultos) se consigue en el séptimo u octavo
mes; m ientras que la sinaptogénesis en la corteza pre-
ffontal ocurre a un ritm o relativamente regular, alcan­
zándose la máxima densidad sináptica en el segundo año
de vida.
La mielinización aum enta la velocidad de conducción
axónica, y la mielinización de diversas áreas del encéfalo h u ­
m ano durante el desarrollo es aproximadamente paralela
a su desarrollo funcional. La mielinización de las áreas sen­
sitivas tiene lugar en los prim eros meses inmediatamente
después del nacimiento, y la mielinización de las áreas m o ­
toras le sigue pronto; mientras que la mielinización de la
corteza prefrontal continúa hasta la adolescencia.
En general, la pauta de ramificación dendrítica duplica
la pauta original de migración neural. Así como las célu­
las de las capas más profundas son las prim eras en migrar
a su lugar definitivo y las células de capas progresivamente
más superficiales m igran a su través para alcanzar sus lu­
gares de destino, la ramificación dendrítica progresa desde
las capas más profundas a las más superficiales. Por ejem­
plo, parece ser que el crecimiento de árboles dendríticos en
la capa V precede siempre al de las capas II y III, indepen­
dientemente del área cortical.
El desarrollo postnatal del cerebro hum ano no es una
vía de sentido único; se dan cambios regresivos además
de crecimiento (Huttenlocher, 1994). Por ejemplo, una
vez que se alcanzado la máxima densidad sináptica, hay
www.FreeLibros.me
períodos de pérdida sináptica. Al igual que los períodos de
sinaptogénesis, los períodos de pérdida sináptica ocurren
en m om entos diferentes en diferentes partes del encéfalo,
Por ejemplo, la densidad sináptica en la corteza visual p ri­
m aria desciende hasta los niveles propios del adulto apro­
xim adam ente a los tres años de edad, m ientras que su
dism inución a los niveles adultos en la corteza prefrontal
no acaba hasta la adolescencia. Se ha sugerido que el ex­
ceso de producción de sinapsis puede subyacer a la mayor
plasticidad que tiene el encéfalo joven.
Desairollo de la corteza prefrontal
Como se acaba de aprender, la corteza prefrontal pre­
senta el período de desarrollo más prolongado de cualquier
región cerebral. Se piensa que su desarrollo es en gran
parte responsable del curso del desarrollo cognitivo h u ­
mano, que ocurre aproximadamente en el m ismo período.
Considerando el tam año, la complejidad y la hetero­
geneidad de la corteza prefrontal, no es de sorprender
que no haya una única teoría am pliam ente aceptada que
explique su función. No obstante, se han relacionado sis­
tem áticam ente tres tipos de funciones cognitivas con este
área en estudios de adultos con lesión prefrontal. Al p a­
recer, la corteza prefrontal interviene en: 1) la m em oria de
trabajo, esto es, m antener accesible información relevante
durante cortos períodos de tiem po m ientras se completa
la tarea, 2) la planificación y ejecución de secuencias de
acciones y 3) la inhibición de respuestas que son inade­
cuadas en el contexto actual pero no en otros (véase Hau-
ser, 1999).
Una interesante línea de investigación sobre el des­
arrollo de la corteza prefrontal se basa en los estudios clá­
sicos de Piaget sobre el desarrollo psicológico de bebés
hum anos. En sus estudios de bebés de 7 meses, Piaget o b ­
servó un fascinante error. Se le enseñaba un juguete pe­
queño a un bebé; luego se colocaba, cuando el niño estaba
m irando, detrás de una de dos mamparas, derecha o iz­
quierda. Tras un breve intervalo, se le perm itía al niño
atrapar el juguete. Piaget encontró que la mayoría de los
niños de 7 meses alcanzaba la m am para detrás de la cual
habían visto que se colocaba el juguete. Sin embargo, si des­
pués de que se hubiera colocado detrás de la m ism a m am ­
para en varios ensayos consecutivos, se colocaba detrás de
la otra m am para (cuando el niño estaba m irando), la m a­
yoría de los niños de 7 meses seguía intentando obtener­
los de detrás de la m am para previamente correcta m ás
que de la pantalla que en ese m om ento ocultaba el ju ­
guete. Los niños tendían a hacer este error perseverante
entre los 7 y los 12 meses, pero no después de esa edad
(Diamond, 1985). La perseveración es la tendencia a con­
tinuar dando una respuesta previamente correcta cuando
en ese m om ento es incorrecta.
Diamond (1991) planteó la hipótesis de que este error
 9 3 - Efectos de la experiencia en el desarrollo inicial, mantenimiento y reorganización de los circuitos neurales
perseverativo ocurría en niños de 7 a 12 meses debido a que
los circuitos neurales de la corteza prefrontal no están com ­
pletamente desarrollados durante dicho período. La si-
naptogénesis en la corteza prefrontal no es máxima hasta
d comienzo del segundo año de vida, y la ejecución correcta
de la tarea en ese estudio implicaba a dos de las principa­
les funciones de esa área cerebral: m antener la información
en la m em oria de trabajo y suprim ir las respuestas previa­
mente correctas, pero actualmente incorrectas.
Para apoyar su hipótesis, Diamond llevó a cabo una
serie de experimentos comparativos. Primero, dem ostró
Efectos de la experiencia en el desarrollo inicial, mantenimiento
* ^ y reorganización de los circuitos neurales
Los programas genéticos del desarrollo nervioso no actúan
en el vacío. El desarrollo nervioso se despliega a partir de
interacciones entre las neuronas y su ambiente. En el p ri­
mer apartado de este capítulo se ha visto cóm o los facto­
res de su am biente m ás inm ediato (por ejemplo, las
neurotrofinas y las MACs) pueden influir en la m igra­
ción, agolpam iento y crecimiento de las neuronas. Este
apartado se centra en la form a en que las experiencias del
organismo en desarrollo influyen en el desarrollo, m ante­
nimiento y reorganización de los circuitos neurales. El
principio fundamental que rige los efectos de las prim e­
ras experiencias sobre los circuitos neurales nerviosos es
sencillo: las neuronas y las sinapsis que no son activadas
por la experiencia por lo general no sobreviven (véase
Hockfield y Kalb, 1993; Kalil, 1989). Es decir, se usa o se
pierde.
Como se acaba de aprender, los seres hum anos som os
excepcionalmente lentos en nuestro desarrollo neural. Una
ventaja de esta lentitud puede ser que
ofrece m uchas oportunidades para
tener experiencias a los delicadamente
sintonizados sistemas en desarrollo (Johnson, 2001).
Estudios iniciales de la experiencia
y desarrollo neural
Muchas de las primeras demostraciones de las repercu­
siones de las primeras experiencias sobre el desarrollo neu­
ral proceden de dos líneas de investigación: el estudio de
los efectos de la privación visual tem prana y el estudio
de la exposición tem prana a am bientes ricos en estímulos.
Por ejemplo, se ha encontrado que las ratas criadas desde
d nacimiento en oscuridad tienen m enos sinapsis y menos
espinas dendríticas en la corteza visual primaria, así com o
una visión de profundidad y de patrones visuales defi­
ciente cuando llegan a ser adultas. Por el contrario, las
ratas que se han criado en jaulas de grupo con m uchos es­
www.FreeLibros.me
247
que las crías de monos, pero no los m onos adultos, com e­
tían el m ismo error perseverativo que los bebés de 7 a 12
meses de la prueba de Piaget. Luego
examinó a m onos adultos con lesiones
bilaterales en la corteza prefrontal d o r­
solateral (para ver la localización de dicha área cortical,
véase la Figura 8.2) y encontró que los m onos adultos con
lesiones com etían errores de perseveración similares a los
que hacían las crías de monos. Los m onos del grupo de re­
ferencia con lesión en el hipocam po o en la corteza parie­
tal posterior no com etían tales errores.
tímulos (complejas) en vez de criarse solas en jaulas esté­
riles [con pocos estímulos] tienen cortezas más gruesas,
con más espinas dendríticas y más sinapsis por neurona.
Carácter competitivo de la experiencia
y el desarrollo neural
La experiencia fom enta el desarrollo de circuitos neurales
activos y el mantenim iento o la reorganización de los exis­
tentes, pero en esto parece haber un aspecto competitivo.
Este aspecto competitivo queda ilustrado claramente por
los perjudiciales efectos de la privación m onocular tem ­
prana.
Privar de estímulos visuales a un ojo durante unos
cuantos días en una etapa tem prana de la vida tiene un
efecto adverso duradero sobre la visión del ojo privado,
pero esto no sucede si también se ciega el otro ojo. Cuando
solamente se ciega un ojo, se reduce la capacidad de ese ojo
para activar la corteza visual, m ientras que la capacidad del
otro ojo aumenta. Estos dos efectos ocurren porque la p ri­
vación m onocular tem prana cambia el patrón del input si-
náptico a la capa IV de la corteza visual primaria.
En muchas especies, las columnas de dom inancia ocu­
lar (véase la Figura 6.22) déla capa IV de la corteza visual
prim aria están casi com pletam ente
desarrolladas al nacer (véase Katz y
Crowley, 2002). No obstante, si se
priva de luz a un ojo durante varios días en algún m o ­
m ento durante los prim eros meses de vida, el sistema se
reorganiza: se reduce el ancho de las colum nas que reci­
ben input del ojo privado y aum enta el ancho de las co­
lumnas que lo reciben del ojo no privado (H ata y Stryker,
1994; Hubel, Wiesel y LeVay, 1977). El m om ento exacto
del período sensible para este efecto es específico en cada
especie.
Ya que los efectos adversos de la privación m onocu­
lar tem prana se m anifiestan tan rápidam ente (esto es, en
248 Capítulo 9 Desarrollo del sistema nervioso
pocos días), se supuso que no podían estar m ediados por
cambios estructurales. Sin embargo, A ntonini y Stryker
(1993) hallaron que unos pocos días de privación m o ­
nocular producen un descenso formidable de la ram ifi­
cación axónica en las neuronas del núcleo geniculado
lateral que norm alm ente transm iten señales del ojo p ri­
vado a la capa IV de la corteza visual prim aria (véase la
Figura 9.9).
El carácter competitivo de los efectos de la actividad
neural sobre la reorganización sinóptica se ha dem ostrado
asimismo en experimentos realizados con neuronas m o ­
toras y células musculares. En los neonatos (recién nacidos),
cada célula m uscular está inervada norm alm ente por va­
rias neuronas m otoras y luego, en el transcurso del des­
arrollo, se eliminan todas m enos una. Lo y Poo (1991)
estudiaron una preparación in vi tro en la que una célula
muscular en desarrollo estaba inervada por dos neuronas
motoras en desarrollo. La aplicación de descargas de esti­
mulación eléctrica a una de estas neuronas provocó una rá­
pida degradación de los contactos sinópticos de la otra. Al
parecer, las neuronas m otoras com piten entre sí por los
contactos sinópticos con las células musculares y las si-
napsis activas adquieren prioridad.
Efectos de la experiencia sobre los
mapas corticales sensitivos topográficos
Algunas de las demostraciones más notables de los efec­
tos de la experiencia sobre la organización del sistema
nervioso vienen de estudios sobre mapas corticales topo­
gráficos en los sistemas sensitivos. Los siguientes son cua­
tro de tales estudios.
En prim er lugar, Roe y colaboradores (1990) alteraron
quirúrgicam ente el trayecto de los axones en desarrollo de
células ganglionares retinianas en hurones, de m odo que
los axones establecieran sinapsis en el núcleo geniculado
Ojo sin privación
sensitiva
FIG U RA 9.9 Efecto de unos
cuantos días de privación monocular
temprana en la estructura de los
axones que proyectan desde el
núcleo geniculado lateral a la capa IV
de la corteza visual primaria. Los
axones que transmiten información
desde el ojo con privación sensitiva
presentaron una ramificación Axón procedente del
bastante menor. (Modificado de núcleo geniculado
lateral
Antonini y Stryker, 1993.)
www.FreeLibros.me
medial perteneciente al sistema auditivo en lugar de h a­
cerlo en el núcleo geniculado lateral del sistema visual.
Sorprendentem ente, la experiencia del input visual hizo
que la corteza auditiva de los hurones se organizara reti-
notópicam ente (dispuesta como un m apa de la retina).
Para una revisión de los experimentos de nuevas cone­
xiones transmodales, véase Pallas (2001).
En segundo lugar, Knudsen y Brai-
nard (1991) criaron lechuzas con pris­
mas en sus ojos que distorsionaban la
visión. Esto llevó a un cambio correspondiente en el mapa
auditivo espacial del tectum. Por ejemplo, una lechuza que
fue criada llevando prismas que giraban el m undo visual
23° hacia la derecha tenía un m apa auditivo que estaba
tam bién girado 23° hacia la derecha, de m odo que los o b ­
jetos se oían donde se debían ver (véase Gutffeund, Zheng
y Knudsen, 2002; Millar y Knudsen, 1999).
En tercer lugar, Weüky y Katz (1997) alteraron perió­
dicamente la actividad espontánea del nervio óptico en h u ­
rones recién nacidos que acababan de abrir los ojos. Esto
alteró la selectividad de la orientación y la dirección a la
que respondían las neuronas de la corteza visual prim aria
en los hurones. Así pues, parece ser que el patrón de acti­
vidad neural espontánea que em ana de los ojos fetales
antes de que se inicie la visión cumple una función en el
desarrollo o m antenim iento de la corteza visual (véase
Katz y Shatz, 1996).
En cuarto lugar, varios estudios han dem ostrado que
la formación musical tem prana influye en la organización
de la corteza auditiva hum ana (véase
Münte, Altenmüller y Jánke, 2002). En
particular, los estudios de RMf han de­
mostrado que la formación musical tem prana tiende a
expandir el área de corteza auditiva que responde a los
tonos musicales complejos, y los estudios com portam en-
tales han puesto de manifiesto que la form ación musical
Ojo con privación
sensitiva
núcleo geniculado
lateral

tem prana lleva al desarrollo del oído absoluto (la capacidad
de identificar el tono de cualquier frecuencia de vibración
sonora)
Mecanism os por los que la experiencia
puede influir en el desarrollo neural
Está bien establecido que la experiencia ejerce un efecto
trascendental sobre el desarrollo y el m antenim iento de
los circuitos neurales, pero todavía no se conocen bien los
mecanismos a través de los que la experiencia ejerce esos
efectos. El problema no es la falta de posibles mecanismos,
sino más bien que son demasiados ( véase Gottlieb, 2000).
A continuación se indican tres posibilidades.
En prim er lugar, se ha dem ostrado que la actividad
neural regula la expresión de genes que dirigen la síntesis
Plasticidad neural en adultos
Si este libro fuera u n a carretera que el lector y yo estuvié­
ramos recorriendo juntos, en este punto aparecerían las si­
guientes señales de autopista: DESPACIO, PUNTO DE
VISTA IMPORTANTE DELANTE.
Como ve, está a punto de toparse con u n a idea que es
actualmente una de las más influyentes en toda la neuro-
ciencia, una que está cambiando el m odo de pensar de los
neurocientíficos sobre el cerebro hum ano.
H asta la últim a década se pensaba que la neuroplas-
ticidad se restringía al período de desarrollo del cerebro.
Los cerebros m aduros se consideraban estancados, inca­
paces de una reorganización sustancial. A hora es evidente
que los cerebros m aduros tam bién tienen plasticidad. Ha
quedado claro que el cerebro m aduro no es un órgano es­
tático, sino que está cam biando y adaptándose continua­
mente. Descubrir la naturaleza de estos cambios es en la
actualidad una de las máximas prioridades de la investi­
gación neurocientífica (véase Kolb, Gibb y Robinson,
2003). Muchas líneas de investigación están co n trib u ­
yendo al entusiasmo de los neurocientíficos por la neu-
roplasticidad adulta. Por ahora, exam inem os las dos
siguientes. El lector encontrará más en los dos capítu­
los siguientes.
Neurogénesis en mamíferos adultos
CUando era estudiante aprendí dos im portantes principios
del desarrollo neural. El prim ero lo aprendí con la expe­
riencia: el cerebro hum ano empieza a funcionar en el útero
y no deja nunca de trabajar hasta que uno se pone de pie
para hablar en público. El segundo lo aprendí en un curso
sobre desarrollo cerebral: la neurogénesis (el crecimiento
www.FreeLibros.me
9.4 Plasticidad neural en adultos 249
de moléculas de adherencia celular (MACs). Así, al influir
en la actividad neural, la experiencia podría producir cam ­
bios en la adherencia celular.
En segundo lugar, se ha com probado que la actividad
neural influye en la liberación de neurotrofinas (Thoe-
nen, 1995). Por lo tanto, al influir sobre la actividad neu­
ral, la experiencia podría fom entar y dirigir el crecimiento
de neuronas e influir en su supervivencia.
En tercer lugar, algunos circuitos neurales están es­
pontáneam ente activos en una etapa tem prana del curso
del desarrollo cerebral, y para que progresen norm alm ente
ciertos aspectos del desarrollo cerebral se requiere la acti­
vidad de estos circuitos (H uberm an e ta l, 2003). De este
modo, influyendo en la actividad de circuitos neurales es­
pontáneam ente activos, la experiencia podría influir en el
curso del desarrollo del cerebro.
de nuevas neuronas) no se da en adultos. El prim er p rin ­
cipio al parecer es básicamente correcto, al menos en lo que
a m í respecta; pero el segundo ha resultado ser incorrecto
{véase K em perm ann y Gage, 1999; O rm ero d y Galea,
2001).
Antes de que comenzaran los años ochenta, se pensaba
que todas las neuronas se producían durante las fases ini­
ciales del desarrollo. Consecuentemente, el desarrollo pos­
terior del cerebro se consideraba com o una pendiente en
declive: las neuronas m ueren continuam ente a lo largo de
la vida de la persona, y se asumía que las células perdidas
nunca eran reemplazadas por células nuevas. Aunque los
investigadores em pezaron a socavar esta equivocación al
principio de los ochenta, ha persistido hasta hace poco
como uno de los principios básicos del desarrollo n er­
vioso.
La prim era controversia seria sobre la suposición de
que la neurogénesis se restringe a las prim eras fases del
desarrollo llegó a principios de los ochenta, con el descu­
brim iento del desarrollo de nuevas neuronas en los cere­
bros de aves adultas. Nottebohm y colaboradores (véase,
pi ej., Goldman y Nottebohm , 1983) encontraron que las
estructuras cerebrales implicadas en el ^
canto empezaban a crecer en pájaros (
cantores justo antes de cada época de ^
apareamiento y que este crecimiento era resultado de un
aum ento de la cantidad de neuronas. Este descubrimiento
estimuló que se volvieran a examinar las tesis iniciales no
confirmadas de que se producen nuevas neuronas en el hi­
pocampo de ratas adultas.
Posteriormente, en 1990, los investigadores, equipa­
dos con marcadores inm unohistoquím icos recientemente
250 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
desarrollados que tenían una afinidad selectiva por neu­
ronas originadas recientemente, dem ostraron de m odo
convincente que, en efecto, en el hipocam po de la rata se
da neurogénesis adulta (Cam eron et al., 1993) —véase la
Figura 9.10— . Y poco después se descubrió que conti­
nuam ente se están sum ando nuevas neuronas a los bulbos
olfativos adultos. Después se inform ó de que nuevas neu­
ronas se añaden a la corteza de asociación del m ono adulto
(Gould et aU 1999); esta información conm ocionó bas­
tante, pero al parecer se había producido un error (Kornack
y Rakic, 2001). Por lo tanto, en mamíferos adultos parece
ser que la neurogénesis se restringe al bulbo olfativo y al
hipocampo.
FIG U RA 9.10 Neurogénesis adulta. En la parte superior
de la figura se muestran nuevas células en la circunvolución
dentada del hipocampo -lo s cuerpos celulares de las neuronas
están teñidos en azul, los neurogliocitos maduros lo están en
verde y las nuevas células en rojo—. En la parte inferior se
muestran las nuevas células de la parte superior con más
amplificación, lo que hace evidente que las nuevas células han
absorbido tanto el tinte azul como el rojo y son, por lo tanto,
nuevas neuronas. (Cortesía de mis amigos Cari Ernst y Brian Christie,
Department of Psychology, University of British Columbia)
www.FreeLibros.me
Al principio, los informes de neurogénesis en adultos
no fueron aceptados por una generación de neurocientí-
ficos que se habían formado en la creencia de que el cere­
bro adulto es algo consolidado, pero la aceptación aum entó
cuando se acum ularon los informes que lo confirmaban.
Influyeron en particular los hallazgos de que se agregan
nuevas neuronas al hipocam po de primates (Kornack y
Rakic, 1999), incluyendo a los hum anos (Erikkson et a l,
1998), y de que la cantidad de nuevas neuronas que se
añaden al hipocam po adulto es sustancial, se calcula que
unas 2.000 por hora (West, Slomianka y Gunderson, 1991).
¿De donde proceden las neuronas creadas por la n eu ­
rogénesis adulta? Las células madre [hemocitoblastos] adul­
tas se producen en lugares determ inados de la capa
ependimarta que rodea los ventrículos y en la capa de te­
jido neural adyacente (M omma, Johansson y Frisén, 2000;
Morshead y van der Kooy, 2001); desde aquí m igran a los
bulbos olfativos. Por lo contrario, parece ser que las nue­
vas células hipocampales se producen cerca de su em pla­
zamiento final.
Muchas líneas de investigación se han centrado en las
células m adre neurales adultas y el lector sabrá algo de
ellas en capítulos posteriores. U na línea particularm ente
prom etedora se inició con un estudio de los efectos, en
roedores adultos, de vivir en am bientes ricos en estím u­
los. Resultó que las ratas adultas que habitaban en a m ­
bientes «enriquecidos» (am bientes cam biantes, con
juguetes, ruedas giratorias y otras ratas) producían u n
60% m ás de nuevas neuronas hipocam pales que las ratas
adultas que habitaban en am bientes n o enriquecidos
(Kem perm ann y Gage, 1999). No obstante, antes de que
el lector empiece a «enriquecen» su casa, ha de ser cons­
ciente de que el efecto positivo observado en la neurogé­
nesis en el hipocam po de la rata ad u lta no es una
consecuencia directa de los am bientes enriquecidos. El
efecto depende en gran medida, si no en su totalidad, del
aum ento de ejercicio físico que suele darse en tales a m ­
bientes (Farm er et aU 2004; Van Praag et al., 1999). Este
descubrimiento tiene una im plicación sugerente: en vista
del hecho de que el hipocam po está implicado en ciertos
tipos de m em oria ( véase Duffy et a l, 2001; Rhodes et a l,
2002), tal vez pueda utilizarse el ejercicio com o un trata­
miento para aquellos que padecen problem as de m em o­
ria (Cottm an y Berchtold, 2002).
Efectos de la experiencia sobre la
reorganización de la corteza en adultos
Antes se anunció que se examinarían dos líneas actuales de
investigación sobre la neuroplasticidad en adultos. Se acaba
de revisar la investigación sobre la neurogénesis en adul­
tos; la segunda línea de investigación se dedica a los efec­
tos de la experiencia en la reorganización de la corteza
adulta (véase Elbert y Rockstroh, 2004).
 9.5 - Trastornos del desarrollo neural: autismo y síndrome de Williams
Sorprendentemente, la experiencia en la vida adulta
puede llevar a una reorganización de los mapas corticales
sensitivos y m otores (véase, p.ej., Jones, 2000; Sanes y Do-
noghue, 2000). Por ejemplo, Mühlnickel y colaboradores
(1998) hallaron que el acúfenos (zumbido de oídos) p ro ­
duce una reorganización notable en la corteza auditiva
primaria; por su parte Elbert y colaboradores (1995) de­
m ostraron que los músicos adultos que interpretan ins­
trum entos de cuerda que se tocan con los dedos de la
mano izquierda (p.ej., el violín) tienen aum entada el área
de representación de la m ano en la corteza somatosensi-
tiva derecha. Los datos sugieren que es la práctica de la ha­
bilidad, más que la fortaleza o la tenacidad de la práctica,
lo que lleva a la reorganización de la corteza m otora (Rem-
ple eí a/., 2001 ).
En una dem ostración más controlada de la capacidad
que tiene la experiencia para reorganizar el cerebro
hum ano adulto, voluntarios hum anos sanos recibieron
1 hora de experiencia táctil durante 20 días (Braun et
a l , 2000). D urante 20 horas los sujetos experim entaron
patrones de contactos aplicados sim ultáneam ente a las
puntas de los dedos pulgar y m eñique izquierdos. Había
ïastornos del desarrollo neural: autismo y síndrome de Williams
Se ha procurado enfocar este capítulo en los aspectos b á ­
sicos m ás que en los detalles. Aún así, confiemos en que el
lector haya conseguido extraer un significado de la increí­
ble complejidad del desarrollo neural. Al igual que sucede
oon todos los procesos complejos, al desarrollo neural se
le pierde fácilmente la pista y, desgraciadamente, la m enor
equivocación puede tener consecuencias trágicas y de largo
alcance debido a que puede alterar todas las fases siguien­
tes. Esto podrá verlo el lector en el presente apartado del
capítulo, el final, que se centra en dos trastornos del des­
arrollo neural: el autismo y el síndrom e de Williams.
Autismo
El autism o es un trastorno complejo del desarrollo n eu ­
ral que por lo general ocurre en aproxim adam ente 4 de
cada 10.000 individuos. Suele manifestarse antes de los 3
años de edad y después cambia poco (Happé y Frith ,
1996). El diagnóstico de autism o se
basa en tres síntomas esenciales: 1) re­
ducida capacidad de interpretar las
emociones e intenciones de los demás (véase Aldolphs,
Sears y Piven, 2001), 2) dism inuida habilidad de interac­
ción social y com unicación y 3) preocupación por un solo
tema o actividad (Pierce y Courchesne, 2001). Aunque
esta tríada de síntom as define al trastorno, otros signos se
www.FreeLibros.me
251
dos condiciones experimentales: en una los sujetos per­
m anecían sentados pasivamente m ientras se les adm i­
nistraban los estímulos; en la o tra se les pidió a los sujetos
que identificaran los patrones de estimulación. Se regis­
traron m ediante potenciales evocados EEG de alta reso­
lución las áreas de corteza som atósensitiva derecha
activadas por la estimulación de la punta, ya fuera del
pulgar izquierdo o del m eñique izquierdo. Los resultados
difirieron en función de la condición experim ental. En la
condición pasiva, las áreas de corteza somatosensitiva que
respondieron al contacto del pulgar y el m eñique se des­
plazaron más cerca una de otra a m edida que el experi­
m ento progresaba. En la condición de identificación
activa, las áreas de corteza somatosensitiva que respon­
dieron a contactos del pulgar y el m eñique se desplazaron
lejos u n a de otra.
El descubrimiento de la neuroplasticidad adulta está
cambiando el m odo de pensar sobre nosotros mismos que
tenemos los seres hum anos. Lo más im portante para los
que padecen un trastorno cerebral es que ha sugerido al­
gunas nuevas y prom etedoras opciones de tratamiento.
Se aprenderá algo de ellas en el próxim o capítulo.
asocian por lo general, pero no en todos los casos, con él.
Por ejemplo, aproxim adam ente el setenta y cinco por
ciento de quienes padecen autismo son varones, un setenta
y cinco por ciento sufre retraso m ental y un treinta y cinco
por ciento sufre epilepsia. A la mayoría de las personas con
autismo les cuesta im itar los gestos de otras personas (W i­
lliams et a l, 2001).
El autism o es un trastorno difícil de tratar. La terapia
com portam ental intensiva puede m ejorar las vidas de al-
g jnos individuos, pero rara vez es posible que una persona
con autismo sea independiente, incluso si representa uno
de los pocos casos en los que la inteligencia es razonable­
mente norm al ¿Cómo puede llegar a vivir en sociedad una
persona que no reconoce los sentim ientos y las m otiva­
ciones de los demás, que tiene dificultad para com uni­
carse, que golpea compulsivamente su cabeza contra la
pared y que vive obsesionado por el horario del autobús?
El autism o es un trastorno heterogéneo Aunque
muchos de los científicos que estudian el autismo lo hacen
en un intento de ayudar a aquellos que padecen el tras­
torno, muchos están interesados en él a causa de una de sus
principales características— su heterogeneidad. (Happé y
Frith, 1996)— . En el autismo, algunas funciones están se­
riam ente dañadas, m ientras que otras son norm ales o
incluso superiores. Son estos m odelos «irregulares» de
252 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
alteraciones neuropsicológicas los que tienen más posibi­
lidad de instruim os acerca de las bases neurales de las fun­
ciones psicológicas
Desgraciadamente, no todos los pacientes con autismo
manifiestan el m ismo modelo de alteraciones y capacida­
des separadas, lo que complica enorm em ente el estudio de
este trastorno. Esto sugiere que el autismo no tiene una sola
causa y que es m ejor considerarlo com o un grupo de tras­
tornos relacionados (Eigsti y Shapiro, 2004; Trottier, Sri-
vastava y Walter, 1999)
Ffcse a la heterogeneidad del autismo, existen ciertos pa­
trones comunes. Por ejemplo, la mayoría de los indivi­
duos con autismo — incluso los que tienen grave retraso
mental— presentan las siguientes capacidades preservadas:
capacidad de memorizar, habilidad de completar rom pe­
cabezas, capacidad musical y capacidad artística.
Incluso en la categoría aislada de incapacidad de
lenguaje, se da a m enudo un patrón de alteraciones hete­
rogéneo. Muchos individuos con autism o tienen un voca­
bulario considerable, escriben bien y pueden leer en voz
alta incluso cosas que no entienden. Sin embargo, los m is­
m os individuos a m enudo son incapaces de utilizar la en­
tonación para com unicar em ociones, de coordinar la
dirección de la m irada y la expresión facial con el habla y
de hablar metafóricamente. Alrededor de una cuarta parte
de los individuos con autismo tiene poca o ninguna ca­
pacidad de lenguaje.
Eruditos a u tlsta s Quizás el aspecto más extraordina­
rio del autism o es la tendencia de los individuos con au­
tism o a ser eruditos. Los eru d ito s son individuos con
deficiencias intelectuales que sin embargo manifiestan ca­
pacidades cognitivas o artísticas asombrosas y específicas.
Alrededor de un uno por ciento de los individuos con a u ­
tismo presentan capacidades eruditas. Éstas pueden tom ar
m uchas formas, pero las siguientes son habituales entre
estos raros individuos: prodigios de m em oria, decir el día
de la semana de cualquier fecha futura o pasada, identifi­
car núm eros prim os (cualquier núm ero divisible sólo por
sí m ismo y 1), dibujar y tocar instrum entos musicales
(véase Bonnel etaL, 2003).
Las capacidades de erudición pueden ser el fenómeno
más misterioso de todos en la neurociencia. Veamos los si­
guientes casos (Ramachandran y Blackeslee, 1998; Sacks,
1985).
Algunos casos de eruditos
asombrosos
N. padecía un grave autismo; su CI se situaba entre 60
y 70. Apenas podía unir dos palabras. Pese a todo, a los
6 años era capaz de hacer dibujos, con calidad de ga­
www.FreeLibros.me
lería, de personas, animales y otros
temas complejos.
Un erudito podía decir la hora del día con la exac­
titud de segundos sin m irar nunca su reloj. Incluso
cuando dorm ía era capaz de m urm urar la hora exacta.
O tra erudita podía especificar la anchura de los
objetos. Por ejemplo, se le preguntó cuál era el ancho
de una roca que yacía a unos 6 metros de profundidad,
«Exactamente, 0.6 m etros con 29.8 centímetros», res­
pondió. Estaba en lo cierto; de hecho, siempre lo es­
taba.
T. era un chico de 13 años, autista y ciego, que ni
siquiera podía atarse los zapatos. Nunca había recibido
formación musical, pero podía interpretar en el piano
la pieza más difícil tras haberla oído sólo una vez, in­
cluso si estaba tocando de espaldas al piano. Una vez
tocó una canción con una m ano y otra con la otra
m ano, m ientras cantaba una tercera.
Un par de gemelos con autismo tenían problemas
para hacer sumas y restas sencillas y ni siquiera podían
comprender la multiplicación y la división. Pese a ello,
si se les daba cualquier fecha de los últim os o próxi­
mos 40.000 años podían especificar el día de la se­
m ana en que caería. Su m em oria de dígitos a corto
plazo era asombrosa: eran capaces de repetir correc­
tam ente una lista de 300 dígitos después de haberla
oído solamente u n a vez. Una caja de cerillas se cayó al
suelo: «Ciento once», gritaron inm ediatam ente los
dos a la vez. Había 111.
Estos y muchos otros casos bien docum entados de eru
ditos siguen siendo un misterio. Las capacidades eruditas
no se desarrollan m ediante aprendizaje de m em oria o
práctica; parece ser que surgen espontáneamente. Incluso
los eruditos con capacidades lingüísticas no pueden ex­
plicar sus propias proezas. Parece ser que reconocen n a­
turalm ente patrones implícitos y relaciones que escapan a
otros. Sólo podem os mirar estos casos con asom bro y es­
pecular que, de alguna manera, el daño de ciertas partes
de su cerebro ha llevado a un exceso de desarrollo com ­
pensatorio de otras partes. Por ejemplo, se ha sugerido
que las capacidades eruditas se producen cuando el daño
del hemisferio izquierdo desencadena una mejora funcio­
nal com pensatoria del hemisferio derecho (Treffert y Wa-
llace, 2002)
Base neural del autism o Dos líneas de investigación
dem uestran que los factores genéticos influyen en el
desarrollo del autism o (véase Rodier, 2000). En prim er
lugar, se ha encontrado que el autismo se hereda en la fa­
milia; varios estudios han dem ostrado que herm anos de
 9.5 - Trastornos del desarrollo neural: autismo y síndrome de Williams
personas con autismo tienen un cinco por ciento de p ro ­
babilidad de ser diagnosticados de este trastorno. Eso
está bastante por encima de la tasa en la población gene­
ral, pero bastante por debajo del 50% de probabilidad que
podría esperarse si el autismo estuviera causado única­
mente por un solo gen dom inante, o el 25% de probabi­
lidad que sería de esperar si se debiera únicamente a un
solo gen recesivo. En segundo lugar, varios estudios han
señalado que el desarrollo del autism o está estrechamente
relacionado en gemelos monocigóticos: si un gemelo es
diagnosticado de autismo, el otro tiene un 60% de proba­
bilidad de recibir el m ismo diagnóstico. Aunque esta alta
correlación dem uestra que el autismo tiene una base ge­
nética, tam bién indica que no es totalmente genético. Si lo
fuera, la tasa de concordancia sería del 100% en individuos
con genes idénticos. En conjunto, estas dos líneas de in ­
vestigación sugieren que el autismo está desencadenado
por varios genes que interactúan con el ambiente (véase
Zoghbi, 2003).
Dada la variabilidad de un paciente a otro de tanto los
síntomas como la genética del autismo, no es de sorpren­
der que el daño cerebral asociado con el trastorno sea tam ­
bién variable. El daño se ha observado más frecuentemente
en el cerebelo y partes relacionadas del encéfalo, pero gene­
ralmente tiende a estar extendido por todo el encéfalo (véase
Machado et al. 2003; Müller et aU 2001; Müller et a l, 2003).
Teniendo en cuenta el patrón difuso y variable del daño
cerebral relacionado con el autismo, está claro que cual­
quier línea de investigación que se centre en un área del en­
céfalo no ap o rtará respuestas definitivas acerca del
trastorno. No obstante, la siguiente línea de experimentos
fue un prom etedor comienzo. Strómland y sus colabora­
dores (1994) descubrieron que u n a m ujer embarazada
que tom aba talidomida, la píldora contra las náuseas del
embarazo que causó una epidemia de anomalías congéni-
tas en los años 1960, aum entaba en gran m edida la p ro ­
babilidad de que el niño naciera con autismo, Ya que la
prescripción de talidomida estaba restringida a las prim e­
ras semanas de gestación, esta relación sugiere que el a u ­
tismo está producido por un error del desarrollo neural
que ocurre en dicho período.
Los embriólogos (científicos que estudian los em brio­
nes) obtienen im portantes claves al saber cuando sucede
algo. Saber que el autismo inducido por la talidom ida se
produce justo en las prim eras semanas del desarrollo em ­
briológico ha centrado la atención en las neuronas m oto­
ras de los pares craneales que controlan la cara, la boca y
los ojos, ya que pocas neuronas aparte de esas están for­
madas en la cuarta semana. De hecho, se ha dem ostrado
que el autismo inducido por talidomida y el autismo típico
se asocian con diversas anomalías de la cara, boca y con­
trol ocular (véase, p.ej., Stróm land et al., 1994).
O tra clave procede del análisis del aspecto físico de los
individuos con autism o — esté o no el trastorno inducido
www.FreeLibros.me
253
por la talidomida— . Suelen tener buen aspecto; sin em ­
bargo, se observan unas cuantas anomalías físicas m eno­
res en la estructura de las orejas: tienen form a cuadrada,
se sitúan demasiado bajas en la cabeza, están giradas lige­
ramente hacia atrás y la parte superior cuelga por encima
(véase la Figura 9.11). Esto dio la idea de que el autismo está
desencadenado por un suceso anorm al que ocurre entre
20 y 24 días después de la concepción, cuando se están des­
arrollando los oídos. Es de señalar que la mayoría de los
casos de autism o inducidos por talidom ida no presenta­
ron las extremidades achaparradas y deformes típicas de
la mayor parte de los casos de anomalías congénitas in ­
ducidas por talidomida; pero sí las anomalías de la es­
tructura externa de los oídos.
Rodier (2000) tuvo la oportunidad de llevar a cabo
una autopsia del encéfalo de una m ujer con autism o y
bajo la influencia de las investigaciones sobre el autismo
inducido por talidom ida centró su examen en el tronco
del encéfalo. Hizo un notable descubrimiento. El tronco del
encéfalo de la m ujer era más corto de lo normal, com o si
una sección de él no se hubiera desarrollado. Los núcleos
de esta sección estaban, o bien poco desarrollados (núcleo
facial), o ausentes por completo (oliva superior) (véase la
Figura 9.12).
Cuando Rodier examinó el acortado tronco del encé­
falo de la m ujer con autismo experim entó una «potente
impresión de reconocimiento»: había
visto esta configuración antes. Entre
los m ontones de papeles acumulados
en el suelo de su despacho encontró un artículo sobre el
cerebro de los ratones knockout [a los que se les ha supri-
FIG U RA 9.11 Un niño con autismo en el que se
pueden apreciar las anomalías típicas de la estructura del
oído.
254 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso
f Oliva
superior
Cuerpo \ NúcfJ
trapezoide \ facial
1 mm de
separación
Oliva
inferior
FIG U RA 9.12 ; Se ha encontrado que el tronco del encéfalo de una mujer con autismo era más corto y en él faltaba una banda
de tejido en la unión de la protuberancia y el bulbo raquídeo. (Modificado de Rodier, 2000.)
mido un gen], manipulados genéticamente para que les fal­
tara la expresión del gen conocido como Hox 1. Estos ra­
tones presentaban un acortamiento del tronco del encéfalo,
un núcleo facial subdesarrollado y carecían de oliva supe­
rior, Además, los ratones tenían malformaciones del oído
y movimientos oculares anómalos. Rodier (2000) descu­
brió posteriorm ente que algunas personas tienen una va­
riante del Hox 1, que se localiza en el crom osom a 7, y que
la variante prevalece en las personas con autismo — se en­
cuentra en un 40% de las personas con autismo, en com ­
paración con un 20% de la población general— .
Consideremos esta serie de experimentos en perspec­
tiva. En prim er lugar, es poco probable que las desviacio­
nes del desarrollo que ocurren en el
mesencèfalo sean responsables de
todos, o incluso de la mayoría, sínto­
mas del autismo. En segundo lugar, el gen Hox 1 se ha visto
implicado sólo en algunos casos de autismo.
Síndrome de Williams
El síndrom e de W illiams, al igual que el autismo, es un
trastorno del desarrollo asociado con retraso mental y un
patrón notoriamente desigual de capacidades y discapaci­
dades. El síndrome de Williams se da en aproximadamente
1 de cada 20.000 nacimientos ( véase Rourke et a l, 2002).
Por el contrario a las personas con autismo, retraídas,
emocionalmente insensibles y no comunicativas; las que
www.FreeLibros.me
Tronco del encéfalo de una
persona con autism o
\
0,2 mm de
separación
Oliva
inferior
padecen el síndrom e de Williams son sociables, empáti-
cas y comunicativas. Son sus capacidades lingüísticas lo
que más ha llamado la atención. A un­
que manifiestan un retraso en el des­
arrollo del lenguaje y deficiencias del
lenguaje en la vida adulta (Bishop, 1999; Paterson et a l,
1999), su capacidad lingüística es notable si se tiene en
cuenta su característicamente bajo CI, cuyo prom edio se
sitúa en torno a 60. Por ejemplo, cuando se le preguntó
acerca de los garabatos infantiles que había hecho en una
hoja de papel, un adolescente con síndrom e de Williams
y grave retraso mental, cuyo CI era de 49, lo identificó
como a un elefante e hizo el siguiente com entario (Bellugi
e ta l, 1999):
Q ué es un elefante es un anim al. Qué hace el elefante, vive
en la selva. También puede vivir en el zoo. Y qué tiene el ele­
fante, tiene grandes orejas grises, orejas de abanico, orejas que
pueden volar con el viento. Tiene una tro m p a larga que
puede recoger hierba o h en o .. .si están de mal hum or puede
ser terrib le.... Si el elefante se enfada puede pisar fuerte, em ­
bestir. A veces los elefantes pueden embestir. Tienen largos
colmillos. Uno no quiere un elefante como anim al dom és­
tico. Quiere un gato, o un perro o un pájaro... (p. 199)
Las notables capacidades de lenguaje de los niños con
síndrom e de Williams se han com probado asimismo m e­
diante pruebas objetivas (Bellugi et al., 1999). A m odo de
ejemplo, en una prueba, se les pidió a niños con síndrom e
 9.5 - Trastornos del desarrollo neural: autismo y síndrome de Williams 255

de Williams que nom braran tantos animales com o p u ­ había borrado toda una región del crom osom a 7. Una vez
dieran en 60 segundos. Las respuestas incluyeron koala, que se hayan identificado los otros genes de esta región y
yac, cabra montés, cóndor, chihuahua, brontosaurio e h i­ se hayan determinado sus funciones, se com prenderá más
popótamo. Cuando se les pidió que m iraran una foto y plenamente la etiología del síndrome de Williams.
contaran una historia sobre ella, los niftos con síndrom e En general, las personas con síndrom e de Williams
de Williams por lo general desplegaban una anim ada n a­ presentan un m arcado subdesarrollo de la corteza occipi­
rración. Al contar la historia, cambiaban el tono, el volu­ tal y parietal, lo que podría explicar su deficiente capaci­
men, el ritm o y el vocabulario de su discurso para atraer dad espacial; una corteza frontal y tem poral normales, lo
a la audiencia. Por desgracia, las habilidades verbales y que podría explicar que m antengan intacta su capacidad
sociales de estos niños llevan a menudo a los profesores a so- de lenguaje; y anomalías en el sistema límbico, lo que p o ­
brestimar sus capacidades cognitivas, y por eso no siempre dría explicar su cálida sim patía ( véase Bellugi et a/., 1999).
reciben el apoyo académico suplementario que necesitan. Sin saberlo, el lector puede haberse topado con casos
Las personas con síndrome de Williams tienen otras fa­ de síndrom e de Williams. Muchas culturas se caracteri­
cultades cognitivas, m uchas de las cuales im plican a la zan por cuentos que im plican personajillos: pequeños
música (Lennoff et aU 1997). Aunque la mayoría no pue­ duendes, elfos, genios, etc. Increíblemente, las descrip­
den aprender a leer música, algunas tienen un tono per­ ciones y los dibujos de estas criaturas les retratan vir­
fecto, o casi perfecto, y un extraordinario sentido del ritmo. tualm ente idénticos a las personas con sín d ro m e de
Muchas retienen melodías durante años y algunas son Williams, a quienes a m enudo se describe con aspecto de
músicos profesionales. Com o grupo, las personas con sín­ elfos. Suelen ser de co rta estatura y tener u n a nariz pe­
drom e de Williams m uestran más interés por la música, y queña y respingona, orejas ovaladas, bocas grandes con
más reacción emocional a ella, que la población general. labios carnosos, ojos saltones y una barbilla pequeña
Un niño con síndrom e de Williams dijo: «La música es mi (véase la Figura 9.13). En consecuencia, m uchos creen
modo preferido de pensar». O tra facultad cognitiva de las que los cuentos populares sobre los elfos pueden haberse
personas con síndrom e de Williams es su destacada capa­ basado en un principio en personas con síndrom e de Wi­
cidad de reconocer caras. lliams. H asta las típicas características com portam enta-
Así com o cualquier grupo de individuos con un CI les de los elfos — cuentacuentos envolventes, músicos
medio de 60, los que tienen síndrome de Williams m ues­ talentosos, amables, dignos de confianza y sensibles a los
tran varias alteraciones cognitivas graves. Sobre este telón sentim ientos de los demás— casan con las de las perso­
de fondo, destacan sus facultades. Sin embargo, hay una nas con síndrom e de Williams.
clase de problemas cognitivos que son dignos de atención
porque son incluso más graves en ellos que en otras per­
sonas con un CI similar: tienen un profundo menoscabo
de la cognición espacial. Por ejemplo, les cuesta m ucho re­
cordar la localización de unos cuantos cubos colocados
sobre un tablero de prueba; su lenguaje relacionado con el
espacio es deficiente y su capacidad para dibujar es casi
nula (Jordán et al., 2002).
El síndrom e de Williams tam bién se asocia con una
serie de problem as de salud, entre los que se incluyen
varios relacionados con el corazón. Irónicamente, el es­
tudio de uno de estos trastornos en
personas que no tenían el síndrom e
condujo a identificar un factor gené­
tico im portante del síndrom e. Se encontró que este tras­
torno cardíaco era resultado de una m utación en un gen
del crom osom a 7 que controla la síntesis de elastina, una
proteína que otorga elasticidad a m uchos órganos y teji­
dos. Conscientes de que el m ismo problem a cardiaco es
prevalente en pacientes con síndrom e de Williams, los in ­
vestigadores evaluaron el estado de este gen en dicho
grupo. Sorprendentem ente, encontraron que el gen en
una de las dos copias del crom osom a 7 faltaba en el 95%
de personas con síndrom e de Williams. También faltaban FIG U RA 9.13 Las personas con síndrome de Williams
otros genes; debido a un accidente de reproducción se se caracterizan por su aspecto de duende, menudo y delicado.

www.FreeLibros.me
256 Capítulo 9 - Desarrollo del sistema nervioso

Revisión de los temas

En este capítulo se ha hecho hincapié m arcadam ente en el
tem a de las implicaciones clínicas y el
de la perspectiva evolutiva. Uno de los
mejores m odos de entender los prin­
cipios del desarrollo norm al es consi­
derar qué sucede cuando algo va mal:
conform e a ello, el capítulo dio co­
mienzo con el trágico caso de G. y finalizó con una expo­
sición del autism o y el síndrom e de Williams. El tem a de
la perspectiva evolutiva se ha destacado porque gran parte
de la información de la que se dispone sobre el desarrollo
neural hum ano norm al y los trastornos del desarrollo ha
derivado del estudio de otras especies.
La lengüeta de reflexión crítica sobre la biopsicología
ha aparecido pocas veces en este capí­
tulo, pero el tem a ha estado om nipre­
sente. Las lengüetas de reflexión crítica
sobre la biopsicología han m arcado análisis que recalcaban
dos puntos. Primero, el desarrollo neural siempre es con­
secuencia de interacciones entre los genes y la experiencia,
más que de la genética o del ambiente en sí mismos. Se­
gundo, es im portante no reaccionar de form a exagerada a
los impresionantes avances recientes en el estudio del des­
arrollo neural: se han dado pasos importantes, pero aún
queda un largo camino para lograr un total conocimiento.
El tem a de la neurociencia cognitiva
ha surgido raram ente en este capítulo.
No ha sido hasta hace poco que el p o ­
tencial de las técnicas de neuroim agen
se ha aplicado al estudio del desarrollo en e l c d
neural y los trastornos del desarro- f Para lecturas
lio neural. adicionales sobre el
Capítulo 9, véase la
copia impresa.

Cuestiones para reflexionar

1. ¿Qué puede enseñamos el caso de G. sobre el desarro­ 4. Discútaseelsignificadoevolutivodel EN EL CD

llo normal? lento desarrollo del cerebro h u ­ ¿Estudiando
2. La m uerte neuronal es una fase necesaria en el des­ mano. para un examen?
arrollo neural. Discútase esto. 5. El autism o y el síndrom e de W i­ Intente hacer los
3. Incluso el cerebro adulto manifiesta plasticidad. ¿Cuál lliams son opuestos en varios senti­ ejercicios de
práctica del
piensa el lector que es el significado evolutivo de esta dos y puede ser fructífero estudiarlos
Capítulo 9.
capacidad? juntos. Discútase esto.

Palabras clave
Agolpamiento, 240 Factor de crecimiento nervioso Moléculas de adherencia Tectum óptico, 241
Apoptosis, 244 (FCN), 244 celular (MACs),240 Tubo neural, 237
Autismo, 251 Easdculadón, 242 Necrosis, 244 Zona ventricular, 238
Cambio de localización en el Hipótesis de la quim ioañnidad, Neurogénesis, 249
soma, 239 241 Neurogliocitos radiales, 239
Células ganglio nares Hipótesis del gradiente Neurotrofinas, 244
retinianas, 240 topográfico, 243 Rauta de dentro a fuera, 240 EN EL C D / \
Células m adre Mesodermo, 237 Ferseveradón, 246
¿Necesita
[hemodtoblastos], 237 M igradón,238 Placa neural, 237 ayuda para estudiar
Cono de crecimiento, 240 Migración mediada por Plenipo tendal, 237 las palabras clave
Conos de crecimiento neuroglia, 239 Pluripotendal, 237 de este capítulo?
pioneros, 241 M igradón radial, 238 Proliferadón neuronal, 237 Revise las fichas
Cresta neural, 240 M igradón tangencial, Sinaptogénesis, 243 informáticas breves
Eruditos, 252 238 Síndrome de Williams, 254 del Capítulo 9.

www.FreeLibros.me