Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico

Autor:
Peter Ferenci, MD
Editor de sección:
Bruce A Runyon, MD
Editor Adjunto:
Kristen M Robson, MD, MBA, FACG

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  dic. 2017. | Este tema se actualizó por última
vez el  13 de noviembre de 2017.

INTRODUCCIÓN  -  La encefalopatía hepática describe un espectro de anomalías

neuropsiquiátricas potencialmente reversibles observadas en pacientes con disfunción
hepática y / o derivación portosistémica. La encefalopatía hepática manifiesta se
desarrolla en 30 a 45 por ciento de los pacientes con cirrosis y en 10 a 50 por ciento
de los pacientes con derivaciones portal-sistémicas intrahepáticas transyugulares
[ 1,2 ]. El consenso de la Sociedad Internacional de Encefalopatía Hepática y
Metabolismo del Nitrógeno define el inicio de la desorientación o asterixis como el
inicio de la encefalopatía hepática manifiesta [ 3 ]. Algunos pacientes con
encefalopatía hepática tienen hallazgos sutiles que solo pueden detectarse mediante
pruebas especializadas, una afección conocida como encefalopatía hepática mínima
[ 4-6].] La encefalopatía hepática mínima se observa en hasta el 80 por ciento de los
pacientes con cirrosis [ 7-13 ].

La encefalopatía hepática a menudo es fácil de detectar en pacientes que presentan

síntomas neuropsiquiátricos evidentes. Puede ser más difícil de detectar en pacientes
con enfermedades hepáticas crónicas que tienen signos leves de alteración de la
función cerebral, especialmente si la causa subyacente de la enfermedad hepática
puede estar asociada con manifestaciones neurológicas (como enfermedad hepática
alcohólica o enfermedad de Wilson).

Este tema revisará las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la encefalopatía

hepática en adultos. La patogénesis y el tratamiento de la encefalopatía hepática se
discuten en otra parte. (Consulte "Encefalopatía hepática: patogenia" y "Encefalopatía
hepática en adultos: tratamiento" ).

CATEGORIZACIÓN Y CLASIFICACIÓN  -  La encefalopatía hepática se categoriza

en base a cuatro factores: la enfermedad subyacente, la gravedad de las
manifestaciones, el transcurso del tiempo y si los factores precipitantes están
presentes ( figura 1 ) [ 14-16 ].
●Enfermedad subyacente : se ha propuesto un esquema de clasificación
basado en la enfermedad subyacente [ 14,15 ]:

•Tipo A: encefalopatía hepática que ocurre en el contexto de insuficiencia

hepática aguda

•Tipo B: encefalopatía hepática que ocurre en el contexto del bypass portal-

sistémico sin enfermedad hepatocelular intrínseca

•Tipo C: encefalopatía hepática que ocurre en cirrosis con hipertensión portal

o derivación sistémica

●Gravedad de las manifestaciones : la gravedad de la encefalopatía hepática

se clasifica según las manifestaciones clínicas ( tabla 1 y figura 2 ) [ 16 ]
(ver "Manifestaciones clínicas" a continuación):

•Mínimo: resultados anormales en pruebas psicométricas o neurofisiológicas

sin manifestaciones clínicas (ver "Pruebas psicométricas" a continuación)

•Grado I: Cambios en el comportamiento, confusión leve, dificultad para

hablar, sueño desordenado

•Grado II: letargo, confusión moderada

•Grado III: confusión marcada (estupor), habla incoherente, dormir pero

despertar

•Grado IV: coma, que no responde al dolor

Los pacientes con encefalopatía de grado I pueden tener asterixis leve, mientras
que la asterixis pronunciada se observa en pacientes con encefalopatía de grado
II o III [ 17 ]. Generalmente, la asterixis está ausente en pacientes con
encefalopatía de grado IV, que en cambio pueden mostrar una postura
decorticada o descerebrada.

Se describe que los pacientes con encefalopatía hepática mínima o grado I tienen
encefalopatía hepática encubierta, mientras que los pacientes con encefalopatía
hepática de grado II a IV se describen con encefalopatía hepática manifiesta. La
separación de la encefalopatía hepática mínima de la encefalopatía hepática de
grado I es importante para los estudios clínicos.

●Curso de tiempo : el transcurso del tiempo para la encefalopatía hepática

puede ser episódico, recurrente (episodios de encefalopatía hepática que ocurren
dentro de un intervalo de tiempo de seis meses o menos) o persistente (un patrón
de alteraciones del comportamiento que siempre están presentes, intercalados
con episodios de encefalopatía hepática manifiesta).

●Factores precipitantes: los episodios de encefalopatía hepática se describen

como no precipitados o precipitados. Si se precipita, deben especificarse los
factores desencadenantes ( tabla 2 ). (Consulte 'Evaluación de las causas
precipitantes' a continuación).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS  : la  encefalopatía hepática se caracteriza por
déficits cognitivos y función neuromuscular alterada ( figura 2 y figura 3 ). Los
pacientes con encefalopatía hepática mínima tienen déficits cognitivos sutiles, a
menudo parecen ser asintomáticos y solo pueden detectarse mediante pruebas
psicomotoras o electrofisiológicas. Los pacientes con encefalopatía hepática
manifiesta tienen signos y síntomas que pueden detectarse clínicamente, sin el uso de
pruebas psicomotoras (aunque las pruebas psicomotoras pueden ser útiles en la
evaluación de pacientes con encefalopatía leve).

Además de las manifestaciones clínicas de la encefalopatía hepática, los pacientes

con frecuencia tienen manifestaciones clínicas de enfermedad hepática crónica.

Signos y síntomas  : los  hallazgos cognitivos en pacientes con encefalopatía

hepática varían desde déficits sutiles que no son aparentes sin pruebas especializadas
(encefalopatía hepática mínima), hasta hallazgos más abiertos, con deterioro de la
atención, tiempo de reacción y memoria de trabajo ( figura 2 y figura 3) ) [ 18 ]. Los
pacientes con encefalopatía hepática severa pueden progresar a coma hepático. Las
deficiencias neuromusculares incluyen bradicinesia, hiperreflexia, rigidez, mioclono y
asterixis.

Las alteraciones en el patrón de sueño diurno (insomnio e hipersomnia) son

manifestaciones iniciales comunes de la encefalopatía hepática y típicamente
preceden a otros cambios del estado mental o síntomas neuromusculares. A medida
que progresa la encefalopatía hepática, los pacientes pueden desarrollar cambios de
humor (euforia o depresión), desorientación, comportamiento inapropiado,
somnolencia, confusión e inconsciencia.

La deficiencia neuromuscular en pacientes con encefalopatía hepática manifiesta

incluye bradicinesia, asterixis (movimientos de aleteo de las manos estiradas y
dorsiflexionadas), dificultad para hablar, ataxia, reflejos tendinosos profundos
hiperactivos y nistagmo. Con menos frecuencia, los pacientes desarrollan pérdida de
reflejos, postura transitoria de descerebración y coma.

Los déficits neurológicos focales también pueden estar presentes. En un informe de 32

pacientes que tuvieron 46 episodios de encefalopatía hepática, se detectó un signo
neurológico focal en ocho pacientes (17 por ciento de los episodios) [ 19 ]. El más
común fue la hemiplejía. Ninguno de los pacientes con signos neurológicos focales
presentó hallazgos anormales en la tomografía computarizada o en el examen del
líquido cefalorraquídeo. La resonancia magnética cerebral se realizó en cinco de los
ocho pacientes y fue normal en los cinco. Del mismo modo, cinco pacientes con signos
neurológicos focales se sometieron a ecografía Doppler del cuello y los vasos. En los
cinco, las imágenes Doppler fueron normales. Los déficits neurológicos focales se
resolvieron por completo en siete de los ocho pacientes supervivientes después de
seis meses de seguimiento.

Los pacientes con encefalopatía hepática generalmente tienen enfermedad hepática

crónica avanzada y, por lo tanto, tienen muchos de los estigmas físicos asociados con
la disfunción hepática grave. Los hallazgos físicos pueden incluir pérdida de masa
muscular, ictericia, ascitis, eritema palmar, edema, telangiectasias de araña y fetor
hepaticus. Algunos de estos hallazgos (como desgaste muscular, telangiectasias de
las arañas y eritema palmar) generalmente están ausentes en pacientes previamente
sanos con insuficiencia hepática aguda, ya que su desarrollo requiere un período
relativamente más largo de disfunción hepática. (Consulte "Cirrosis en adultos:
etiologías, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Manifestaciones
clínicas" e "Insuficiencia hepática aguda en adultos: etiología, manifestaciones clínicas
y diagnóstico" ).

Las anormalidades de laboratorio  -  Las anormalidades de laboratorio en pacientes

con encefalopatía hepática pueden incluir arterial elevada y concentraciones de
amoníaco venosas. Además, los pacientes típicamente tienen pruebas anormales de
función hepática y bioquímica debido a una enfermedad hepática subyacente. Los
pacientes también pueden tener alteraciones electrolíticas (como hiponatremia e
hipocalemia) relacionadas con la disfunción hepática y / o el uso de
diuréticos. (Consulte "Amoníaco" a continuación y "Cirrosis en adultos: etiologías,
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección "Resultados de laboratorio" ).

DIAGNÓSTICO  :  el enfoque para el diagnóstico de la encefalopatía hepática incluye:

●Una historia y un examen físico para detectar los deterioros cognitivos y

neuromusculares que caracterizan la encefalopatía hepática.
 ●Exclusión de otras causas de cambios en el estado mental (ver "Diagnóstico
diferencial" más abajo)

•Pruebas de laboratorio en suero para descartar anormalidades metabólicas

•Una tomografía computarizada (TC) del cerebro si los hallazgos clínicos

sugieren otra causa para los hallazgos del paciente (como un hematoma
subdural por trauma); una tomografía computarizada también puede mostrar
edema cerebral (que se encuentra en el 80 por ciento de los pacientes con
encefalopatía hepática aguda) (ver "Encefalopatía tóxica y metabólica aguda
en adultos", sección sobre "Encefalopatía hepática" )

●Evaluación de posibles causas desencadenantes de la encefalopatía hepática

(ver "Evaluación de las causas precipitantes" acontinuación)

Si bien las concentraciones de amoníaco arterial y venoso a menudo son elevadas en

pacientes con encefalopatía hepática, no se requiere un nivel elevado de amoníaco
para realizar el diagnóstico. Además, se pueden observar niveles elevados de
amoníaco en pacientes que no tienen encefalopatía hepática ( tabla 3 ).

Para pacientes con grados leves de encefalopatía hepática (encefalopatía hepática

mínima o encefalopatía de grado I) en quienes el diagnóstico no está claro, las
pruebas psicométricas y electrofisiológicas pueden ser útiles. En tales pacientes,
nuestro enfoque es primero preguntar sobre los signos sutiles de deterioro del estado
mental, y si los signos apuntan a la posible presencia de encefalopatía hepática
mínima para realizar pruebas psicométricas (por lo general, la prueba de conexión de
números) ( algoritmo 1 ). Una prueba alternativa pero menos sensible es el Examen
Mini-Mental del Estado (MMSE). (Consulte "Evaluación del deterioro cognitivo y la
demencia", sección sobre el "Mini examen del estado mental" ).

Para pacientes con encefalopatía hepática más grave (grados III y IV), la Escala de
coma de Glasgow puede ser útil para estratificar aún más la gravedad del deterioro
neurológico ( figura 2 ) [ 20 ]. (Consulte "Pruebas psicométricas" a continuación
y "Pruebas electrofisiológicas" acontinuación y "Manifestaciones clínicas" más arriba).

Historial y examen físico  :  la evaluación debe comenzar por indagar acerca de los
cambios en el estado mental, teniendo en cuenta que en los pacientes con
encefalopatía hepática mínima, los signos pueden ser sutiles. Se debe preguntar a los
pacientes sobre los cambios en sus patrones de sueño y en su capacidad cognitiva
(disminución de la capacidad de atención, deterioro de la memoria a corto plazo) que
conducen a dificultades con las actividades diarias normales. También se debe
preguntar a los pacientes sobre el desempeño laboral deteriorado y los accidentes
relacionados con el trabajo o la conducción. Los pacientes también deben examinarse
para detectar signos de disfunción neuromuscular. (Consulte "Manifestaciones
clínicas" más arriba).

Pruebas de laboratorio  : el  amoníaco es la neurotoxina mejor caracterizada que

precipita la encefalopatía hepática. Sin embargo, no se requiere una concentración
elevada de amoníaco sérico para hacer el diagnóstico y no es específica para la
encefalopatía hepática. Además, los niveles de amoniaco están influenciados por
factores tales como la forma en que se obtiene y maneja la muestra de sangre. Los
niveles séricos de amoníaco no deben usarse para detectar encefalopatía hepática en
pacientes que son asintomáticos o que tienen cambios en el estado mental en
ausencia de enfermedad hepática o un shunt portal-sistémico.

Se deben obtener otros exámenes de laboratorio de rutina para excluir otras causas
de cambios en el estado mental (p. Ej., Hipoglucemia, uremia, alteraciones
electrolíticas e intoxicación) y para buscar afecciones que pueden haber precipitado la
encefalopatía hepática. (Consulte "Diagnóstico diferencial" a continuación
y "Evaluación de causas precipitantes" a continuación).

Amoníaco  :  el tracto gastrointestinal es la principal fuente de amoníaco, que ingresa

a la circulación a través de la vena porta. El amoníaco es producido por los enterocitos
de la glutamina y por el catabolismo bacteriano del colon de fuentes nitrogenadas,
como la proteína ingerida y la urea secretada. El hígado intacto limpia casi todo el
amoníaco de la vena porta, convirtiéndolo en urea o glutamina y evitando la entrada a
la circulación sistémica. El aumento en los niveles de amoníaco en la sangre en la
enfermedad hepática avanzada es una consecuencia de la función hepática alterada y
de la derivación de sangre alrededor del hígado. El desgaste muscular, una ocurrencia
común en estos pacientes, también puede contribuir ya que el músculo es un sitio
importante para la eliminación de amoníaco extrahepático.

Ya sea para medir la concentración sérica de amoníaco en pacientes con sospecha de

encefalopatía hepática sigue siendo controvertido. Si bien los niveles de amoníaco
venoso y arterial se correlacionan con la gravedad de la encefalopatía hepática, los
niveles son inconsistentemente elevados [ 21,22] La medición de los niveles séricos de
amoníaco puede ser útil bajo ciertas condiciones (p. Ej., Controlar la eficacia del
tratamiento reductor de amoníaco), pero no es necesario para hacer el diagnóstico de
encefalopatía hepática o para el seguimiento a largo plazo de pacientes con
enfermedad hepática avanzada. La precisión de la determinación del amoníaco está
influenciada por muchos factores (como el apretamiento del puño, el uso de un
torniquete y si la muestra se colocó en hielo). Estos factores deben ser considerados
al interpretar los resultados. Además, los niveles de amoniaco pueden elevarse en una
variedad de condiciones no hepáticas ( tabla 3 ).

La concentración de amoníaco venoso no es útil para el cribado de la encefalopatía

hepática ya que los niveles varían [ 23 ]. Además, la encefalopatía hepática solo está
directamente relacionada con los niveles de amoniaco hasta aproximadamente un
aumento de dos veces por encima de lo normal. Cualquier aumento adicional de la
concentración de amoniaco no contribuye a una mayor evolución de la encefalopatía
hepática [ 24 ].

Al igual que con la concentración de amoníaco venoso, la encefalopatía hepática solo

está directamente relacionada con la concentración de amoníaco arterial hasta
aproximadamente un aumento de dos veces por encima de lo normal. Además, el
grado de encefalopatía hepática está más estrechamente relacionado con la presión
parcial del amoníaco gaseoso (pNH3) que la concentración total de amoníaco arterial,
ya que el amoníaco gaseoso ingresa fácilmente al cerebro [ 24 ]. El pNH3 puede
calcularse a partir del amoníaco total y el pH [ 25 ], aunque esto rara vez se realiza
fuera de los estudios clínicos. (Ver "Encefalopatía hepática: patogénesis" ).

Los niveles de amoníaco posprandial pueden estar más estrechamente relacionados

con la encefalopatía hepática mínima que los niveles de ayuno. Por lo tanto, en
ensayos clínicos, el amoniaco a menudo se mide después de una comida estándar (o
carga de glutamina) [ 26 ]. En un estudio, la hiperamonemia inducida se asoció con un
aumento significativo en la somnolencia subjetiva diurna y cambios en la arquitectura
del electroencefalograma (EEG) de un episodio de sueño posterior en pacientes con
cirrosis [ 27 ].

Otros marcadores potenciales  : los  niveles séricos de 3-nitrotirosina pueden estar

elevados en pacientes con encefalopatía hepática mínima. Un estudio encontró que el
uso de un límite de 14 nM, 3-nitrotirosina fue 93 por ciento sensible y 89 por ciento
específico para detectar encefalopatía hepática mínima [ 28 ].

Pruebas psicométricas  -  comúnmente realizado pruebas de cabecera no son lo

suficientemente sensibles como para detectar cambios sutiles en la función
mental. Como resultado, se han evaluado varias pruebas psicométricas que
cuantifican el deterioro de la función mental en pacientes con etapas leves de
encefalopatía hepática [ 4,29-32 ]. Estas pruebas son más sensibles para la detección
de déficits menores de la función mental que la evaluación clínica convencional o un
EEG [ 29 ]. Se han desarrollado varias pruebas psicométricas, pero ninguna se usa
rutinariamente en la práctica clínica. Nuestro enfoque es utilizar la prueba de conexión
de números si los signos apuntan a la posible presencia de encefalopatía hepática
mínima.

El uso de pruebas psicométricas es limitado porque muchas son engorrosas y

requieren mucho tiempo (hasta dos horas por sesión), su confiabilidad disminuye por
un efecto de aprendizaje cuando se aplican repetidamente, y existe una correlación
pobre entre las pruebas [ 33,34]. . Otro problema con las pruebas psicométricas es
que son inespecíficas (es decir, cualquier alteración de la función cerebral dará como
resultado resultados de prueba anormales). Este es un problema particular en
pacientes con enfermedad hepática alcohólica o enfermedad de Wilson, ya que ambos
están asociados con anomalías del sistema nervioso central.

Prueba de conexión numérica (prueba Reitan)  : la  prueba psicométrica utilizada

con mayor frecuencia es la prueba de conexión numérica (prueba NCT o Reitan), que
se administra e interpreta fácilmente ( figura 4 y figura 5 ) [ 30,31,35 ]. El NCT es una
prueba de conectar los números sincronizados. Los pacientes sin encefalopatía
hepática deben finalizar la prueba en una cantidad de segundos inferior o igual a su
edad en años. En otras palabras, si un paciente tiene 50 años, debería poder finalizar
la prueba en ≤50 segundos.
La prueba tradicionalmente tiene dos partes, pero a menudo solo se utiliza la primera
parte de la prueba ( figura 4 ) porque la segunda parte ( figura 5 ) puede ser confusa y,
a menudo, no agrega información clínica adicional.

Puntuación de encefalopatía hepática psicométrica (PHES)  :  en un intento de

mejorar el rendimiento de las pruebas de encefalopatía hepática mínima, se combinó
una batería de cinco pruebas de lápiz y papel en un nuevo instrumento, la puntuación
de encefalopatía hepática psicométrica (PHES) [ 36 ]. El PHES incluye una prueba de
trazado de línea, prueba de símbolo de dígito, prueba de puntos de serie y ambas
partes del NCT. Examina la percepción visual, la orientación visoespacial, la
construcción visual, la velocidad y precisión del motor, la concentración, la atención y
la memoria. La prueba se puede realizar en 10 a 20 minutos junto a la cama. Las
puntuaciones posibles oscilan entre -18 y +6 puntos.

En un estudio, cuando se utilizó un punto de corte de ≤-4 puntos, la prueba tenía una
alta sensibilidad y especificidad para detectar encefalopatía hepática leve [ 36 ]. Se
encontró que una versión simplificada de la prueba que consistía únicamente en el
símbolo de dígitos, puntos de serie y pruebas de trazado de línea era tan precisa como
la prueba de PHES completa [ 37 ]. Sin embargo, un estudio que comparó la prueba
PHES con un EEG en 100 pacientes con cirrosis encontró acuerdo en la detección de
encefalopatía hepática mínima en solo el 73 por ciento de los pacientes [ 38 ]. La
pobre correlación puede reflejar diferencias en la forma en que estas pruebas detectan
varias características de la encefalopatía hepática mínima.

La prueba PHES ha sido recomendada por un panel de expertos internacionales para

la evaluación neuropsicológica de la encefalopatía hepática temprana, aunque en la
práctica rara vez se utiliza [ 14 ].

Otras pruebas psicométricas  :  se siguen utilizando pruebas más complejas para

estudios clínicos, que a menudo incluyen pruebas múltiples que miden diferentes
funciones cerebrales (como la memoria, el rendimiento del motor, la atención, etc.). La
interpretación de las pruebas a menudo requiere un psicólogo capacitado y métodos
estadísticos sofisticados [ 39 ].

●La prueba de control inhibitorio (ICT, por sus siglas en inglés) es una prueba
computarizada de atención e inhibición de la respuesta que se ha utilizado para
caracterizar el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y la lesión
cerebral traumática. El sujeto solo debe responder a dos letras alternas (X /
Y) (llamadas "objetivos") y no responder cuando no están alternando (llamadas
"señuelos"). Las respuestas de señuelo más bajas, las respuestas de objetivo
más altas y los tiempos de reacción de señuelo y objetivo más cortos indican un
buen rendimiento psicométrico. 

Un estudio que comparó las TIC con una batería psicométrica de pruebas en 136
pacientes estimó que su sensibilidad para la encefalopatía hepática mínima era
del 88 por ciento [ 40].] Los pacientes con encefalopatía hepática mínima tenían
señuelos de ICT significativamente más altos y objetivos más bajos en
comparación con los pacientes sin encefalopatía hepática mínima. Otro estudio
que comparó las TIC con otras normas de diagnóstico encontró que las TIC no
eran útiles para el diagnóstico de encefalopatía hepática mínima a menos que los
resultados se ajustaran según la precisión del objetivo (una medida que refleja el
número total de respuestas correctas de un conjunto de objetivos presentados,
como letras específicas en un cadena de otras letras) [ 41 ].

●Las pruebas computarizadas que miden las funciones neurocognitivas (p. Ej., La
batería de Investigación Cognitiva de Drogas [CDR]) son una alternativa a las
pruebas basadas en papel y lápiz (como PHES). No se basa tanto en la función
motora del paciente para completarla. La batería de CDR se comparó con la
PHES en 89 pacientes con cirrosis [ 42] Hubo una alta correlación entre los dos
métodos de evaluación. El modelo para el puntaje de enfermedad hepática en
etapa final correlacionó con PHES, mientras que las concentraciones de
amoníaco venoso se correlacionaron con los dominios CDR de Continuidad de
Atención y Calidad de Memoria Episódica. Hubo un marcado deterioro en las
puntuaciones compuestas CDR que representan la precisión de la memoria de
trabajo y episódica después de la provocación de aminoácidos para aumentar las
concentraciones de amoníaco en la sangre. Tanto PHES como CDR volvieron al
rango de control después del trasplante de hígado.

●La tarea Stroop es una prueba de velocidad psicomotora y flexibilidad cognitiva

que evalúa el funcionamiento del sistema de atención anterior y es sensible para
la detección de deterioro cognitivo en la encefalopatía hepática mínima [ 43 ]. La
tarea tiene dos componentes: estados "apagado" y "encendido" dependiendo de
la discordancia o concordancia de los estímulos. Esta prueba está disponible
como una aplicación para teléfonos inteligentes (EncephalApp Stroop) y se puede
administrar en unos minutos.

●La batería repetible para la evaluación del estado neuropsicológico (RBANS)

mide una amplia gama de funciones neurocognitivas relevantes para la
encefalopatía hepática mínima. La prueba se ha utilizado en múltiples ensayos
clínicos en los Estados Unidos para una variedad de trastornos neurológicos y en
pacientes con cirrosis avanzada [ 44 ]. El RBANS aún no se ha comparado
directamente con el PHES y se desconoce su capacidad de respuesta al
tratamiento de la encefalopatía hepática.

●Otra prueba útil es la medición de los tiempos de reacción a los estímulos

auditivos y visuales [ 45,46 ]. El equipo es barato y el tiempo para realizarlo es
razonablemente corto. Se puede aplicar repetidamente ya que no se ve afectado
por los efectos de aprendizaje.

●Otras estrategias de diagnóstico emergentes se concentran en pruebas y

baterías computarizadas como la prueba de escaneo, una prueba de tiempo de
reacción computarizada de dificultad de tres niveles [ 47 ], signos vitales del
sistema nervioso central (CNS) [ 48 ] y evaluación post-concusión inmediata y
Pruebas cognitivas (ImPACT) [ 49 ]. Una simple prueba con una aplicación
 basada en un teléfono inteligente puede ser una herramienta útil para la
evaluación repetida de la encefalopatía hepática mínima [ 43 ].

Las pruebas electrofisiológicas  -  Las pruebas electrofisiológicas para detectar la

encefalopatía hepática mínima incluyen el monitoreo EEG, potenciales evocados, y las
pruebas de frecuencia de parpadeo crítico. Sin embargo, ninguna de estas pruebas es
ampliamente utilizada.

Actividad Electroencefalograma  - Los cambios EEG en evolución asociados con la

encefalopatía hepática cada vez más severa consisten inicialmente en una
disminución síncrona bilateral en la frecuencia de onda y un aumento en la amplitud de
onda, asociada con la desaparición de un ritmo alfa normal fácilmente discernible (8 a
13 cps). La evaluación de EEG más simple de la encefalopatía hepática es graduar el
grado de anormalidad del trazado de EEG convencional. Se puede realizar una
evaluación más refinada con el análisis espectral asistido por computadora del EEG,
que permite cuantificar las variables en el EEG (como la frecuencia EEG dominante
media y la potencia de un ritmo de EEG particular). Cambios menores en la frecuencia
de EEG dominante ocurren en la encefalopatía hepática leve.50 ].

El monitor de índice biespectral (BIS) es una herramienta de cabecera rápida para

monitorizar la actividad de EEG. En un estudio prospectivo, el monitoreo del BIS fue
útil para calificar y monitorear el grado de afectación del sistema nervioso central en
pacientes con enfermedad hepática crónica y para clasificar el grado y la progresión
de la encefalopatía hepática [ 51 ].

Los potenciales evocados  -  Potenciales evocados se registran externamente

señales eléctricas que reflejan volleys síncronos de descarga a través de redes
neuronales en respuesta a diversos estímulos aferentes. Se clasifican como visuales,
somatosensoriales o acústicas, según el tipo de estímulo [ 52 ]. Una forma más
sofisticada de respuestas evocadas son las respuestas relacionadas con eventos, que
requieren alguna forma de función intelectual. Una respuesta típica relacionada con el
evento es el pico P300 después de los estímulos auditivos. El P300 es
extremadamente sensible para detectar cambios sutiles de la función cerebral y se
puede utilizar para diagnosticar la encefalopatía hepática mínima [ 53 ].

Frecuencia de parpadeo crítica  :  las células gliales de la retina están involucradas

en la desintoxicación de amoníaco mediante la síntesis de glutamina. En pacientes
con insuficiencia hepática, exhiben cambios morfológicos similares a los observados
en los astrocitos del cerebro, lo que sugiere que la gliopatía retiniana podría servir
como un marcador de gliopatía cerebral en pacientes con encefalopatía
hepática. Estas observaciones proporcionaron la justificación para el desarrollo de una
prueba visual (la frecuencia crítica de parpadeo / fusión) para determinar si la
encefalopatía hepática está presente. Las ventajas de la prueba son que es objetiva y
no se ve afectada por la edad del paciente o el nivel de educación / alfabetización [ 54-
56].] Sin embargo, un metanálisis sugiere que solo es moderadamente sensible para
detectar encefalopatía hepática mínima. El metanálisis incluyó nueve estudios con 622
pacientes y encontró que la frecuencia crítica de parpadeo tenía una sensibilidad para
detectar encefalopatía hepática mínima del 61 por ciento y una especificidad del 79
por ciento [ 57 ].

En un análisis de pacientes con cirrosis y controles, la frecuencia crítica de parpadeo

diferenció a los pacientes con encefalopatía hepática manifiesta de aquellos sin
encefalopatía hepática. La prueba de PHES, la frecuencia crítica de parpadeo y una
combinación de PHES y la frecuencia crítica de parpadeo no pudieron distinguir de
manera confiable a los pacientes con encefalopatía hepática mínima de los controles o
aquellos con encefalopatía hepática manifiesta [ 58 ].

Radiológica de imágenes  -  imágenes radiológicas se utiliza principalmente para

descartar otras causas de los cambios en el estado mental. Por lo general, obtenemos
una tomografía computarizada de la cabeza sin contraste cuando los hallazgos
clínicos sugieren que puede haber otra causa para los cambios del estado mental del
paciente (como un hematoma subdural por traumatismo).

Tomografía computarizada y resonancia magnética del cerebro  :  una tomografía

computarizada sin contraste está indicada en pacientes con encefalopatía hepática
manifiesta en quienes el diagnóstico es incierto, para excluir otras enfermedades
asociadas con coma o confusión. Una tomografía computarizada también puede
revelar edema cerebral generalizado o localizado, lo que sugiere un diagnóstico de
encefalopatía hepática.

Imagen por resonancia magnética  : la  resonancia magnética (RM) es superior a la

TC para el diagnóstico de edema cerebral en la insuficiencia hepática, pero no es un
método establecido para el diagnóstico de la encefalopatía hepática. Se han
observado cambios en las imágenes ponderadas en T1 con una señal fuerte en los
ganglios basales en pacientes con encefalopatía hepática, posiblemente debido a la
acumulación de manganeso [ 59 ]. Sin embargo, estos cambios no son indicadores
sensibles ni específicos de la encefalopatía hepática [ 60,61 ].

Espectroscopía de resonancia magnética y tomografía por emisión de

positrones  :  la espectroscopía de resonancia magnética in vivo (MRS) es un método
no invasivo que se está estudiando pero aún no se utiliza en la práctica
clínica. Permite la medición en serie de varios neurometabolitos en el cerebro usando
una variedad de isótopos, como (1) H, (32) P y (12) C. Protón (1H) MRS evalúa las
concentraciones cerebrales regionales de colina, creatina (Cr), glutamina /
glutamato (Glx), mioinositol y N-acetil aspartato, dependiendo de la secuencia
espectral utilizada. (1H) MRS tiene un tremendo potencial para el futuro,
particularmente para documentar los efectos del tratamiento [ 62 ].

Los pacientes con encefalopatía hepática deben mostrar un aumento en la resonancia

Glx ya que el amoníaco se desintoxica en astrocitos a la glutamina por la glutamina
sintetasa. Varios estudios han evaluado los cambios en Glx / Cr en pacientes con
diferentes etapas de encefalopatía hepática [ 63-66 ]. Algunos han mostrado una
correlación directa significativa entre la gravedad de la encefalopatía hepática y Glx /
Cr [ 63,64 ], mientras que otros no [ 65,66 ]. En otros estudios, los hallazgos en la RM
y la ERM se correlacionaron con anomalías en los ganglios basales y la presencia de
signos parkinsonianos en pacientes con cirrosis [ 67 ].

Otra observación pertinente es que el aumento de glutamina en el cerebro durante la

encefalopatía hepática (representada en MRS por aumento de Glx) aumenta la
osmolalidad intracelular. Para mantener el equilibrio osmótico, los astrocitos pierden
osmolitos como el mioinositol (mI). La relación mI / Cr se reduce significativamente en
pacientes con encefalopatía hepática, lo que sugiere que un desequilibrio en el
equilibrio osmótico astrocítico puede contribuir a la patogénesis de la encefalopatía
hepática [ 65,66 ]. (Ver "Encefalopatía hepática: patogénesis" ).

Los cambios microestructurales de la sustancia blanca en el cerebro se pueden

detectar usando el análisis de imágenes del tensor de difusión basado en voxel
durante MRS. La prueba se basa en el cálculo de índices para un coeficiente de
difusión aparente (ADC) y anisotropía fraccional (FA). Un estudio mostró regiones
cerebrales diseminadas con valores de difusión medios cerebrales incrementados, lo
que indica un aumento en el contenido de agua y FA disminuida en pacientes con
encefalopatía hepática [ 68 ]. Los valores medios de ADC y FA del cerebro de regiones
seleccionadas se correlacionaron con los puntajes neuropsicológicos.

La variabilidad entre los resultados de los estudios de MRS de protones puede

deberse a diferencias en las poblaciones de pacientes estudiadas (p. Ej., Tamaño de
muestra, gravedad de la encefalopatía hepática, edad y causa de insuficiencia
hepática), diferencias en las técnicas y los métodos utilizados en el diagnóstico de la
encefalopatía hepática.

Otro método, el mapeo T1 con recuperación de inversión parcial (TAPIR), se ha

utilizado para obtener una serie de imágenes ponderadas en T1 para producir mapas
T1. En un informe que utilizó esta técnica, se realizaron imágenes de 15 sujetos
control y 11 pacientes en un escáner IRM de 1,5 T [ 69 ]. El tiempo de medición por
paciente con esta técnica, incluidos los ajustes, fue de aproximadamente cinco
minutos. Los cambios de T1 en los cerebros de los pacientes con encefalopatía
hepática se determinaron cuantitativamente con TAPIR en tiempos de medición cortos
y clínicamente relevantes. Se observaron correlaciones significativas entre el cambio
en la gravedad de la encefalopatía T1 y la encefalopatía hepática en el globo pálido, el
núcleo caudado y la extremidad posterior de la cápsula interna.

El metabolismo cerebral de la glucosa se considera un marcador de la función cerebral

y, por lo tanto, debe correlacionarse con el metabolismo del amoníaco cerebral en
pacientes con encefalopatía hepática. Un estudio evaluó esta hipótesis
correlacionando el metabolismo del plasma y el amoníaco cerebral con los resultados
de (13) tomografía por emisión de positrones con N-amoníaco y (18) F-
fluorodesoxiglucosa en 21 pacientes con cirrosis y sin encefalopatía hepática o
encefalopatía hepática de grado I [ 70 ]. Una correlación entre el MRS con plasma y el
metabolismo del amoníaco cerebral podría demostrarse solo en la sustancia
blanca. Por el contrario, las alteraciones de MRS se correlacionaron con la utilización
de glucosa en varias regiones del cerebro. Estos datos sugieren que el metabolismo
del amoníaco cerebral es importante, pero no el único factor causal relacionado con el
desarrollo de la encefalopatía hepática.

Evaluación de las causas desencadenantes  :  existen varias afecciones que

pueden precipitar un episodio de encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad
hepática o derivación portal-sistémica ( tabla 2 ). Estos incluyen [ 18,71-74 ]:

●Sangrado gastrointestinal

●Infección (incluida la peritonitis bacteriana espontánea y las infecciones del

tracto urinario)

●Hipocalemia y / o alcalosis metabólica

●Fallo renal

●Hipovolemia

●hipoxia

●Sedantes o tranquilizantes

●Hipoglucemia

●Estreñimiento

●En raras ocasiones, carcinoma hepatocelular y / o oclusión vascular (vena

hepática o trombosis de la vena porta)

Los pacientes con encefalopatía hepática deben ser evaluados por posibles causas
desencadenantes. Esta evaluación debe incluir:

●Un historial para determinar si el paciente ha estado expuesto a algún

medicamento o toxinas (incluido el alcohol)

●Examen físico para buscar signos de hemorragia gastrointestinal o hipovolemia

(consulte "Abordaje de la hemorragia gastrointestinal alta aguda en adultos",
sección "Manifestaciones hemorrágicas" y "Etiología, manifestaciones clínicas y
diagnóstico de depleción de volumen en adultos", sección sobre "
Manifestaciones clínicas ' )

●Una búsqueda de fuentes de infección con sangre y cultivos de orina, así como
paracentesis para pacientes con ascitis (ver "Peritonitis bacteriana espontánea en
adultos: diagnóstico" )

●Química sérica de rutina para buscar anormalidades metabólicas y electrolíticas

●Alfafetoproteína sérica (ver "Características clínicas y diagnóstico del carcinoma

hepatocelular primario" )
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  :  el diagnóstico diferencial de los pacientes que
presentan cambios en el estado mental es largo ( tabla 4 ). Si bien debe considerarse
la encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica o un
shunt portal-sistémico, particularmente aquellos con antecedentes de encefalopatía
hepática, se deben considerar otras causas de confusión del paciente, como un
hematoma subdural, insuficiencia renal o cambios en el estado mental asociados con
la enfermedad hepática subyacente del paciente (p. ej., enfermedad de Wilson).

Un enfoque general para la evaluación de pacientes con delirio y estado confusional

se discute en otra parte. (Ver "Diagnóstico del delirio y estados confusionales" ).

Capacidad de conducir  :  una preocupación en pacientes con encefalopatía hepática

mínima es si tienen un mayor riesgo de accidentes de conducción ya que las
disminuciones en la función cognitiva en otras poblaciones (como las personas con
demencia) se han asociado con dicho riesgo [ 75 ]. Los estudios que evalúan esta
pregunta han llegado a conclusiones dispares. La mayoría sugiere que los pacientes
con encefalopatía hepática mínima tienen un mayor riesgo de accidentes [ 4,76-80 ],
aunque un estudio piloto de individuos estables con cirrosis descubrió que mientras el
66 por ciento de los sujetos tenían encefalopatía hepática mínima, no exhibieron
mayores riesgos. deficiencias en su aptitud para conducir [ 81 ].

Decidir cuándo y cómo evaluar la capacidad de conducción de los pacientes con

cirrosis es complejo. Las pruebas psicométricas por sí solas no parecen ser útiles para
evaluar el estado físico de conducción. Varios factores deben ser considerados [ 80 ]:

●Los datos disponibles sugieren que la mayoría de los pacientes con cirrosis no
tienen encefalopatía hepática mínima en un momento dado y no tienen capacidad
de conducción deteriorada cuando se los mide en condiciones de la vida real.

●Los medios óptimos para identificar a los pacientes en riesgo de conducir aún no
están claros.

● Lalegislación con respecto a la notificación de personas con capacidad de

conducción deteriorada varía según el estado en los Estados Unidos y por país
en otro lugar. Por lo tanto, puede que no sea posible restringir la conducción en
función de los resultados de pruebas específicas en todas las regiones.

● Conqué frecuencia se debe volver a evaluar a los pacientes para determinar la

capacidad de conducción no está claro.

Las ramificaciones legales relacionadas con la conducción y la encefalopatía hepática

siguen estando mal definidas [ 82 ]. Hasta que haya más datos disponibles, usamos el
siguiente enfoque [ 83 ]:

●Puede ser razonable restringir la conducción en pacientes con encefalopatía

hepática persistente asociada con cirrosis, particularmente en aquellos en
quienes su curso clínico, examen físico e informes de familiares sugieren que
pueden tener un mayor riesgo de accidentes.
 ●Las pruebas neuropsiquiátricas para detectar encefalopatía hepática mínima son
razonables en los centros donde está disponible, especialmente en pacientes con
mayor riesgo, como los que tienen cirrosis avanzada (clase B o C de Child-Pugh),
grandes derivaciones portal-sistémicas (p. Ej., Intrahepática transyugular
derivación portal-sistémica o cirugía), hepatopatía alcohólica o episodios previos
de encefalopatía hepática. Sin embargo, se desconoce la relación costo-
efectividad de este enfoque. Otra opción sería hacer que dichos pacientes se
sometan a una prueba de conducción conducida por un examinador capacitado,
pero no se ha estandarizado la forma en que se deben realizar tales pruebas de
manejo.

●Un enfoque graduado (como restringir la conducción a distancias cortas durante

el día) puede ser adecuado para pacientes con un leve deterioro
neuropsiquiátrico y buenos informes de manejo de familiares.

● Lareevaluación de los pacientes en riesgo de enfermedad hepática progresiva

debe realizarse de forma individual.

INFORMACIÓN PARA PACIENTES  :  UpToDate ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de la
educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a
6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para
los pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles
de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación para pacientes son más largas,
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de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en
profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

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tema. Le recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a
sus pacientes. (También puede buscar artículos sobre educación del paciente en una
variedad de temas buscando en "información del paciente" y la palabra clave de
interés).

●Tema básico (ver "Educación del paciente: encefalopatía hepática (Lo básico)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●La encefalopatía hepática describe el espectro de anomalías neuropsiquiátricas

potencialmente reversibles observadas en pacientes con disfunción
hepática. (Ver 'Introducción' arriba).

●La encefalopatía hepática se caracteriza por déficits cognitivos y función

neuromuscular alterada ( figura 2 y figura 3 ). Los hallazgos cognitivos en
pacientes con encefalopatía hepática varían desde déficits sutiles que no son
aparentes sin pruebas especializadas (encefalopatía hepática mínima) hasta
hallazgos más abiertos, con deficiencias en la atención, el tiempo de reacción y la
memoria de trabajo. Los pacientes con encefalopatía hepática severa pueden
progresar a coma hepático. Las deficiencias neuromusculares incluyen
bradicinesia, hiperreflexia, rigidez, mioclono y asterixis. Las alteraciones en el
patrón de sueño diurno (insomnio e hipersomnia) son manifestaciones iniciales
comunes de la encefalopatía hepática y típicamente preceden a otros cambios en
el estado mental o síntomas neuromusculares. (Ver'Manifestaciones
clínicas' arriba y 'Categorización y clasificación' arriba.)

●El enfoque para el diagnóstico de la encefalopatía hepática incluye ( algoritmo

1 ) (ver "Diagnóstico" más arriba):

•Una historia y un examen físico para detectar los deterioros cognitivos y

neuromusculares que caracterizan a la encefalopatía hepática.

•Prueba psicométrica si se sospecha encefalopatía hepática mínima.

•Exclusión de otras causas de cambios en el estado mental: pruebas de

laboratorio en suero para descartar anomalías metabólicas, una tomografía
computarizada del cerebro si los hallazgos clínicos sugieren otra causa para
los hallazgos del paciente (como un hematoma subdural por trauma).

●Si bien las concentraciones de amoníaco arterial y venoso a menudo son

elevadas en pacientes con encefalopatía hepática, no se requiere un nivel
elevado de amoníaco para realizar el diagnóstico. Además, se pueden observar
niveles elevados de amoníaco en pacientes que no tienen encefalopatía hepática
( tabla 3 ).

●Los pacientes con encefalopatía hepática deben ser evaluados por posibles
causas desencadenantes ( tabla 2 ). Esta evaluación debe incluir
(consulte 'Evaluación de las causas desencadenantes' más arriba):

•Un historial para determinar si los pacientes han estado expuestos a algún
medicamento o toxinas (incluido el alcohol)

•Examen físico para detectar signos de hemorragia gastrointestinal o

hipovolemia

•Una búsqueda de fuentes de infección con sangre y cultivos de orina, así

como paracentesis para pacientes con ascitis

•Química sérica de rutina para buscar anormalidades metabólicas y

electrolíticas

•Alfa-fetoproteína sérica

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

Encefalopatía hepática en adultos: tratamiento

Autor:
Peter Ferenci, MD
Editor de sección:
Bruce A Runyon, MD
Editor Adjunto:
Kristen M Robson, MD, MBA, FACG

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  dic. 2017. | Última actualización de este
tema:  17 de agosto de 2017.

INTRODUCCIÓN  -  La encefalopatía hepática o encefalopatía portal-sistémica

representa un deterioro reversible de la función neuropsiquiátrica asociada con la
función hepática alterada. A pesar de la frecuencia de la condición, carecemos de una
comprensión clara de su patogénesis. Sin embargo, décadas de experiencia han
sugerido que un aumento en la concentración de amoníaco está implicado y que
puede haber un papel para la neurotransmisión inhibidora a través de receptores de
ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central y cambios en
neurotransmisores centrales y aminoácidos circulantes. (Ver "Encefalopatía hepática:
patogénesis" ).

Las terapias actualmente disponibles para la encefalopatía hepática se basan en estas

hipótesis ( tabla 1 ). Algunos tratamientos se basan en observaciones clínicas, algunos
en la extrapolación de datos experimentales obtenidos en modelos animales de
encefalopatía hepática y un número menor en ensayos aleatorizados. Sin embargo,
hay una serie de problemas que interfieren con la interpretación de los datos de estos
estudios:

●Un problema común es la variedad de condiciones clínicas que se resumen bajo

el término "encefalopatía hepática". Las características clínicas de la
encefalopatía hepática incluyen una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos
que van desde signos menores, no fácilmente discernibles, de alteración de la
función cerebral (encefalopatía hepática mínima), hasta síntomas psiquiátricos y /
oneurológicos manifiestos, y coma profundo. Como resultado, los métodos para
cuantificar los efectos del tratamiento y los puntos finales son muy
variables. (Consulte "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas
y diagnóstico" ).

●No se sabe si los datos con respecto al tratamiento en pacientes con

encefalopatía hepática manifiesta pueden extrapolarse a la encefalopatía
hepática mínima y viceversa. Sin embargo, muchos estudios incluyeron pacientes
con encefalopatía hepática manifiesta y mínima.

●Otra variable importante es el tratamiento de grupos de control. Muy pocos

estudios usan un placebo; en la mayoría de los casos, el nuevo fármaco se
 comparó con el "tratamiento estándar" (que en sí mismo puede ser altamente
eficaz) o específicamente con lactulosa .

●El tamaño de muestra de la mayoría de los estudios publicados fue pequeño.

Este tema revisará el tratamiento de la encefalopatía hepática en pacientes con

enfermedad hepática crónica. La patogénesis, las manifestaciones clínicas y el
diagnóstico de encefalopatía hepática y el abordaje de los pacientes con encefalopatía
hepática en el contexto de la insuficiencia hepática aguda se discuten en otra
parte. (Ver "Encefalopatía hepática: patogénesis" y "Encefalopatía hepática en adultos:
manifestaciones clínicas y diagnóstico" e "Insuficiencia hepática aguda en adultos:
tratamiento y pronóstico", sección sobre "Encefalopatía hepática" ).

El tratamiento de la encefalopatía hepática también se ha abordado en una guía

conjunta de 2014 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las
Enfermedades Hepáticas y la Asociación Europea para el Estudio de las
Enfermedades Hepáticas. La discusión que sigue es consistente con esta guía [ 1 ].

VISIÓN GENERAL DE LA GERENCIA

Encefalopatía hepática manifiesta  : los  pacientes con encefalopatía hepática

manifiesta tienen alteraciones clínicamente evidentes en la función cognitiva y
neuromuscular. El tratamiento incluye determinar el entorno apropiado para la
atención, corregir las condiciones predisponentes y disminuir los niveles de amoníaco
en la sangre con medicamentos como lactulosa , lactitol o rifaximina . No se
recomienda restringir la proteína de la dieta para la mayoría de los pacientes.

La gravedad de la encefalopatía hepática manifiesta se clasifica de I a IV en función de

las manifestaciones clínicas ( tabla 2 y figura 1 ). (Ver "Encefalopatía hepática en
adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Manifestaciones
clínicas" ):
 ●Grado I: Cambios en el comportamiento, confusión leve, dificultad para hablar,
sueño desordenado

●Grado II: letargo, confusión moderada

●Grado III: confusión marcada (estupor), habla incoherente, dormir pero despertar

●Grado IV: coma, que no responde al dolor

El tratamiento variará según la gravedad de la encefalopatía hepática de un

paciente. Un nivel elevado de amoníaco sérico en ausencia de signos clínicos de
encefalopatía hepática no es una indicación para el
tratamiento. (Consulte "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Amoníaco" ).

Clasificación de pacientes  : los  pacientes con encefalopatía hepática leve (grado I)

pueden tratarse como pacientes ambulatorios, siempre que se encuentren disponibles
cuidadores para detectar signos de empeoramiento de la encefalopatía hepática y
para llevar al paciente al hospital si es necesario. Si admitir a un paciente con
encefalopatía de grado II en el hospital dependerá del grado de letargo y confusión. Si
existe la preocupación de que un paciente no pueda cumplir con el tratamiento o si no
hay disponibles cuidadores que puedan controlar al paciente, el paciente debe ser
ingresado en el hospital para recibir atención. Los pacientes con encefalopatía
hepática más grave (grados III a IV) requieren hospitalización para recibir tratamiento,
generalmente en una unidad de cuidados intensivos. Además, se debe considerar la
intubación de dichos pacientes para la protección de las vías
respiratorias. (Ver"Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Categorización y clasificación" ).

Medidas de soporte  -  el cuidado general de apoyo para pacientes con encefalopatía

hepática incluye proporcionar un soporte nutricional adecuado, evitando la
deshidratación y alteraciones electrolíticas, y proporcionar un ambiente seguro. Las
precauciones para evitar caídas deben instituirse para los pacientes que están
desorientados.

Los pacientes hospitalizados con encefalopatía hepática pueden estar agitados. La

agitación a menudo se resuelve con el tratamiento de la encefalopatía hepática; sin
embargo, los pacientes pueden representar un peligro para ellos y sus cuidadores
hasta que el tratamiento entre en vigencia. La gestión puede incluir el uso juicioso de
restricciones, que pueden ser una opción más segura que el tratamiento
farmacológico, ya que los pacientes con enfermedad hepática avanzada y
encefalopatía hepática pueden ser particularmente vulnerables a la sedación excesiva
con medicamentos. Si se requieren medicamentos, el haloperidol es una opción más
segura que las benzodiazepinas basadas principalmente en la experiencia clínica y
algunos datos limitados [ 2] Los pacientes con cirrosis avanzada pueden ser
particularmente sensibles a las benzodiazepinas debido a una mayor concentración de
ligandos del receptor de benzodiazepina en el cerebro. (Ver 'Flumazenil'
acontinuación).

La restricción proteica y el apoyo nutricional  -  El soporte nutricional deben incluir

el mantenimiento de una ingesta de energía de 35 a 40 kcal / kg / día, con una ingesta
de proteína de 1.2 a 1.5 g / kg / día . Los pacientes con cirrosis a menudo están
desnutridos y las restricciones de proteínas se asocian con una mayor mortalidad, por
lo que los pacientes con encefalopatía hepática generalmente no deben tener
restringida su ingesta de proteínas [ 3-5].] Los pacientes con encefalopatía hepática de
leve a moderada generalmente pueden tomar nutrición por vía oral. Los pacientes con
encefalopatía hepática severa generalmente no reciben nutrición oral. Tan pronto
como mejoran, se puede dar una dieta estándar. Los pacientes deben recibir
instrucciones de comer comidas pequeñas a lo largo del día con un refrigerio de
hidratos de carbono complejos a altas horas de la noche porque el ayuno resulta en la
producción de glucosa a partir de aminoácidos, con la consiguiente producción de
amoniaco [ 6 ]. (Consulte "Evaluación nutricional en la enfermedad hepática crónica",
sección sobre "Cirrosis" ).

En pacientes cuyos síntomas empeoran con la ingesta de proteínas, la sustitución de

proteínas de pescado, leche o carne por proteínas vegetales puede mejorar el
equilibrio de nitrógeno y el estado mental [ 7 ]. Otra alternativa para los pacientes con
intolerancia a las proteínas es la adición de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA)
a una dieta baja en proteínas. La administración de suplementos de BCAA está
indicada solo en pacientes con intolerancia a las proteínas graves. Como regla
general, solo los pacientes que han tenido derivación portosistémica intrahepática
transyugular o derivación portosistémica quirúrgica tienen encefalopatía hepática lo
suficientemente grave como para justificar el uso de proteína vegetal o restricción
proteica con suplementos de BCAA. (Ver 'Aminoácidos de cadena ramificada'
acontinuación).

Terapia aguda  -  El tratamiento inicial de la encefalopatía hepática aguda en

pacientes con enfermedad hepática crónica implica dos pasos:
 ●Identificación y corrección de causas precipitantes

●Medidas para reducir la concentración de amoníaco en la sangre

Corrección de las causas precipitantes  :  el primer paso en el tratamiento de la

encefalopatía hepática es la identificación y corrección de las causas precipitantes. El
tratamiento de las causas desencadenantes combinado con la terapia estándar se
asocia típicamente con una mejoría pronta en la encefalopatía hepática.

Se debe realizar una evaluación cuidadosa para determinar si está presente alguno de
los siguientes ( tabla 3 ) (ver "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones
clínicas y diagnóstico", sección sobre "Evaluación de las causas desencadenantes" ):

●Sangrado gastrointestinal

●Infección (incluida la peritonitis bacteriana espontánea y las infecciones del

tracto urinario)

●Hipocalemia y / o alcalosis metabólica

●Fallo renal

●Hipovolemia

●hipoxia

●Uso sedante o sedante

●Hipoglucemia

●Estreñimiento

●En raras ocasiones, carcinoma hepatocelular y / o oclusión vascular (vena

hepática o trombosis de la vena porta)

Cuando sea posible, estas causas precipitantes deben ser tratadas.

Menor amoníaco en sangre  :  el segundo paso en el tratamiento de la encefalopatía

hepática es el inicio de medidas para reducir las concentraciones de amoníaco en la
sangre (independientemente de si los valores son francamente elevados) con
medicamentos como lactulosa , lactitol o rifaximina . El polietilenglicol también se está
estudiando para el tratamiento de la encefalopatía hepática aguda y parece ser eficaz
[ 8 ]. Es importante señalar que un nivel elevado de amoníaco sérico en ausencia de
signos clínicos de encefalopatía hepática no es una indicación para la terapia de
reducción de amoníaco. (Consulte "Encefalopatía hepática en adultos:
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Amoníaco" ).

La corrección de la hipocalemia es también un componente esencial de la terapia, ya

que la hipocalemia aumenta la producción de amoníaco renal. Sin embargo, la
restricción de proteínas en la dieta generalmente no se
recomienda. (Consulte "Tratamientos de uso común" acontinuación y "Restricción de
proteínas y soporte nutricional" más arriba).

La terapia farmacológica es la base del tratamiento para reducir la concentración de

amoníaco en la sangre. Nuestro enfoque de la terapia farmacológica es el siguiente:

●Sugerimos iniciar la terapia con medicamentos para la encefalopatía hepática

aguda con lactulosa o lactitol (disponible en algunos países fuera de los Estados
Unidos). La lactulosa y el lactitol actúan a través de una variedad de mecanismos
que conducen a una absorción disminuida de amoníaco del tracto
gastrointestinal. La dosis de lactulosa (30 a 45 ml [20 a 30 g] administrada de dos
a cuatro veces por día) debe valorarse para lograr de dos a tres heces blandas
por día. Una dosis equivalente de lactitol es de aproximadamente 67 a 100
gramos de polvo de lactitol, diluido en 100 ml de agua. Los enemas de lactulosa o
lactitol se pueden administrar si el paciente no puede tomar lactulosa por vía
oral. (Consulte 'Lactulosa y lactitol' a continuación).

El aspartato de ornitina, que estimula el metabolismo del amoniaco, es una

alternativa para el tratamiento de la encefalopatía hepática, pero no está
disponible en los Estados Unidos. (Consulte 'L-ornitina-L-aspartato'
a continuación).

●Para pacientes que no mejoraron en 48 horas o que no pueden

tomar lactulosa o lactitol, sugerimos tratamiento con rifaximina . La dosis de
rifaximina es de 400 mg por vía oral tres veces al día o 550 mg por vía oral dos
veces al día. Como regla general, los antibióticos se agregan a lactulosa o lactitol,
en lugar de sustituirla. (Consulte "Antibióticos orales" a continuación).

La neomicina se ha utilizado como terapia de segunda línea en pacientes que no

han respondido a los disacáridos, pero no se ha demostrado que sea eficaz en
ensayos aleatorizados y se asocia con ototoxicidad y nefrotoxicidad. Reservamos
neomicina para pacientes que no pueden tomar rifaximina . Se han usado varias
dosis, pero generalmente usamos 500 mg tres veces al día o 1 gramo dos veces
al día. Otros antibióticos que se pueden usar
incluyen vancomicina y metronidazol .

Otras alternativas para los pacientes que son refractarios a la terapia

convencional incluyen L-ornitina-L aspartato y aminoácidos de cadena
ramificada. (Consulte 'L-ornitina-L-aspartato' a continuación y 'Aminoácidos de
cadena ramificada' a continuación).

Tratamiento crónico  :  en pacientes con encefalopatía recurrente, sugerimos la

administración continua de lactulosa o lactitol. La dosis de lactulosa (30 a 45 ml [20 a
30 g] dos a cuatro veces por día) o lactitol (67 a 100 g de polvo de lactitol diluido en
100 ml de agua) se debe ajustar para lograr de dos a tres heces blandas por día . Si
es necesario (p. Ej., Si la encefalopatía hepática no se trata adecuadamente o
reaparece a pesar de lactulosa o lactitol), se puede agregar rifaximina al
régimen. (Consulte "Lactulosa y lactitol" a continuación y "Antibióticos orales"
a continuación).

Al igual que con el tratamiento agudo de la encefalopatía hepática, los pacientes que
reciben terapia crónica generalmente no deben restringir su ingesta
proteica. (Ver 'Restricción de proteínas y soporte nutricional' más arriba).

Si se controlan los factores desencadenantes que son responsables de la

encefalopatía hepática recurrente o si la función hepática o el estado nutricional
mejoran, se puede suspender el tratamiento profiláctico.

Encefalopatía hepática mínima  : en  comparación con pacientes que tienen cirrosis

pero no tienen encefalopatía hepática mínima (EHM), los pacientes con EHM tienen un
mayor riesgo de desarrollar encefalopatía hepática manifiesta, que requiere
hospitalización, que requieren trasplante de hígado o muerte [ 9 ]. Sin embargo, los
datos son limitados sobre el valor del tratamiento en estos pacientes [ 10 ].

Los pacientes con MHE pueden beneficiarse del tratamiento con lactulosa o lactitol,
pero la decisión de tratar debe individualizarse en función de los resultados de las
pruebas psicométricas y del grado en que la encefalopatía tiene un impacto en la
calidad de vida [ 1 ]. Por lo general, reservamos el tratamiento con lactulosa o lactitol
para los pacientes con encefalopatía hepática mínima que tienen problemas de calidad
de vida atribuibles a la encefalopatía hepática mínima. Un nivel elevado de amoníaco
sérico en ausencia de signos clínicos de encefalopatía hepática no es una indicación
para el tratamiento. (Consulte "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones
clínicas y diagnóstico", a continuación, sección sobre "Diagnóstico" y "Uso en
encefalopatía hepática mínima" ).

Apoyo nutricional  :  se recomienda a los pacientes con cirrosis y encefalopatía

hepática mínima (EHM) que implementen terapia nutricional oral. En un ensayo que
comparó una dieta diaria de 30 a 35 kcal / kg y 1.0 a 1.5 g de proteína vegetal / kg sin
intervención dietética en 120 pacientes cirróticos con MHE, la tasa de reversión de la
MHE fue mayor en aquellos que recibieron terapia nutricional (71 frente al 23 por
ciento) [ 11 ]. Además, la encefalopatía hepática manifiesta se desarrolló en un menor
número de pacientes en el grupo de terapia nutricional (10 frente al 22 por ciento). La
MHE se diagnosticó utilizando la puntuación de encefalopatía hepática psicométrica,
que se analiza por separado. (Ver"Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones
clínicas y diagnóstico", sección "Puntuación de encefalopatía hepática psicométrica
(PHES)" ).

El apoyo nutricional para pacientes con cirrosis se analiza por

separado. (Consulte "Evaluación nutricional en la enfermedad hepática crónica",
sección sobre "Cirrosis" ).

TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS

Tratamientos comúnmente usados  -  tratamientos usados comúnmente para

hepática objetivo encefalopatía para reducir la producción de amoníaco y
absorción. Esto se logra al corregir la hipocalemia, administrar disacáridos sintéticos
(como lactulosa ) y / o antibióticos, y favorecer la colonización con bacterias que no
producen ureasa.

El tracto gastrointestinal es la principal fuente de amoníaco, que ingresa a la

circulación a través de la vena porta. El amoníaco es producido por los enterocitos de
la glutamina y por el catabolismo bacteriano del colon de fuentes nitrogenadas, como
la proteína ingerida y la urea secretada. Un hígado saludable limpia casi todo el
amoníaco de la vena porta, convirtiéndolo en glutamina y previniendo su entrada a la
circulación sistémica. Se detectan elevaciones de amoníaco en 60 a 80 por ciento de
los pacientes con encefalopatía hepática, y el tratamiento dirigido a la reducción del
nivel de amoniaco circulante generalmente resulta en la resolución de la
encefalopatía. Sin embargo, un nivel elevado de amoníaco sérico en ausencia de
signos clínicos de encefalopatía hepática no es una indicación para el
tratamiento. (Ver"Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Amoníaco" y "Encefalopatía hepática: patogénesis" ).

Correcta hipocalemia  : la  corrección de la hipocalemia, si está presente, es un

componente esencial del tratamiento para la encefalopatía hepática, ya que la
hipocalemia aumenta la producción de amoníaco renal. La alcalosis metabólica
frecuentemente concurrente puede contribuir a la encefalopatía hepática al promover
la entrada de amoníaco en el cerebro al favorecer la conversión de amonio (NH 4 +),
una partícula cargada que no puede cruzar la barrera hematoencefálica, en amoníaco
(NH 3 ), un neutro partícula que puede [ 12 ]. (Consulte "Disfunción renal inducida por
hipocalemia", sección "Aumento de la producción de amoniaco" ).

Lactulosa y lactitol  -  Lactulosa y lactitol son disacáridos sintéticos que son un pilar

de la terapia de encefalopatía hepática manifiesta, aunque hay pruebas limitadas de
ensayos aleatorios bien diseñados que muestran su eficacia. Los datos disponibles
sugieren que aproximadamente del 70 al 80 por ciento de los pacientes con
encefalopatía hepática mejoran el tratamiento con lactulosa [ 13-15 ]. La lactulosa está
ampliamente disponible, pero el lactitol no está disponible en algunos países (incluido
Estados Unidos).

La dosis de la medicación debe ajustarse para lograr de dos a tres heces blandas por
día. Típicamente, la lactulosa se administra de 30 a 45 ml [20 a 30 g] dos a cuatro
veces por día. Una dosis equivalente de lactitol es de aproximadamente 67 a 100
gramos de polvo de lactitol diluido en 100 ml de agua. El tratamiento generalmente es
bien tolerado y los principales efectos secundarios incluyen cólicos abdominales,
diarrea y flatulencia. La lactulosa y lactitol también pueden administrarse como
enemas en pacientes que no pueden tomarlos por vía oral (1 a 3 L de una solución al
20 por ciento).

Mecanismo de acción  : el  tratamiento con lactulosa o lactitol se basa en la ausencia

de una disacaridasa específica en la membrana microvillus de los enterocitos en el
intestino delgado humano, lo que permite la entrada de los disacáridos en el colon. En
el colon, la lactulosa (beta-galactosidosorbitol) y lactitol (beta-galactosidosorbitol) son
catabolizados por la flora bacteriana en ácidos grasos de cadena corta (por ejemplo,
ácido láctico y ácido acético), lo que reduce el pH colónico a aproximadamente 5. La
reducción en El pH favorece la formación del NH 4 + no absorbible a partir del NH 3 ,
atrapando NH 4 + en el colon y reduciendo así las concentraciones plasmáticas de
amoníaco.

Otros efectos que pueden contribuir a la efectividad clínica de lactulosa y lactitol

incluyen [ 13 ]:

●Mayor incorporación de amoníaco por bacterias para la síntesis de compuestos

nitrogenados.

●Modificación de la flora colónica, que da como resultado el desplazamiento de

bacterias productoras de ureasa con Lactobacillus no productor de ureasa [ 16 ].

●Efectos catarticos de una carga hiperosmolar en el colon que mejora el tránsito

gastrointestinal, permitiendo menos tiempo para la absorcion de amoniaco.

●Aumento de la excreción de nitrógeno fecal (hasta cuatro veces) debido al

aumento en el volumen de las heces [ 17 ].

●Reducción de la formación de ácidos grasos de cadena corta potencialmente

tóxicos (p. Ej., Propionato, butirato, valerato) [ 18 ].

Eficacia  :  una revisión sistemática encontró que el uso de lactulosa o lactitol fue más
eficaz que el placebo para mejorar la encefalopatía hepática (riesgo relativo de
ninguna mejoría 0.6, IC 95% 0.5 a 0.8) pero no mejoró la supervivencia [ 19 ]. Sin
embargo, el beneficio de la encefalopatía ya no alcanzó significación estadística
cuando el análisis se limitó a estudios con la más alta calidad metodológica. Los
autores también encontraron que los antibióticos parecían ser más efectivos que
lactulosa o lactitol. (Consulte "Antibióticos orales" a continuación).

Al menos dos metanálisis sugieren que el lactitol es al menos tan eficaz como
la lactulosa , es más agradable al paladar y puede tener menos efectos secundarios
[ 20-22 ]. En pacientes con deficiencia de lactasa, la lactosa no digerida tiene la
mayoría de los mismos efectos que los disacáridos sintéticos y es mucho menos
costosa [ 23 ].

La lactulosa también se ha estudiado para la prevención de la encefalopatía hepática

recurrente. En un ensayo aleatorizado con 140 pacientes que se habían recuperado
de la encefalopatía hepática, los pacientes asignados a lactulosa (30 a 60 ml en dos a
tres dosis divididas para que los pacientes pasaran de dos a tres heces blandas por
día) tenían significativamente menos episodios de encefalopatía hepática manifiesta
recurrente. que los pacientes que recibieron placebo durante 14 meses de seguimiento
(20 frente a 47 por ciento) [ 24 ]. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las
muertes o las tasas de reingreso por causas distintas de la encefalopatía hepática.

Los enemas de disacáridos también son efectivos para eliminar sustratos amoniacales
del colon. Un ensayo aleatorizado que incluyó 20 pacientes con encefalopatía hepática
sugirió que 1 a 3 L de una solución de 20% de lactosa o lactitol administrada como
enema fue más efectiva que los enemas de agua corriente [ 25 ]. Una posible
explicación para este hallazgo es que la acidificación del colon en lugar de la limpieza
del intestino fue el mecanismo terapéutico.

No está claro si la vía de administración de los disacáridos no absorbibles afecta su

eficacia. Sin embargo, la conveniencia de la administración oral generalmente la
convierte en la ruta preferida.

Uso en encefalopatía hepática mínima  : la  mayoría de los ensayos de disacáridos

incluyeron pacientes con encefalopatía hepática manifiesta. Sin embargo, el uso de
disacáridos no absorbibles también puede beneficiar a pacientes con encefalopatía
hepática mínima [ 10,26]. Un ensayo que mostró esto incluyó a 61 pacientes con
encefalopatía hepática mínima [ 27 ]. El tratamiento con lactulosa se asoció con una
mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud y la función cognitiva. Sin
embargo, otros ensayos no han demostrado un beneficio del tratamiento de pacientes
con encefalopatía hepática mínima. Como resultado, no está claro si el tratamiento
debe ser rutinario en pacientes con encefalopatía hepática
mínima. (Consulte 'Encefalopatía hepática mínima' más arriba).

Los antibióticos orales  -  los antibióticos no absorbibles también son eficaces para

el tratamiento de la encefalopatía hepática. La rifaximina se usa actualmente con
mayor frecuencia. La dosis de rifaximina es de 550 mg por vía oral dos veces al día o
de 400 mg por vía oral tres veces al día. Como regla general, se añaden antibióticos
a lactulosa o lactitol en lugar de sustituirlos . Sin embargo, todos los antibióticos
causan alteraciones en la flora intestinal y algunos son sustancialmente más costosos
que los disacáridos no absorbibles. Como resultado, pueden ser más adecuados para
pacientes que no pueden tolerar o no responden lo suficiente a los
disacáridos. (Ver 'Baja el amoníaco en sangre' arriba).

Un metaanálisis de cinco ensayos aleatorizados de rifaximina para la encefalopatía

hepática halló que tenía una eficacia similar a los disacáridos no absorbibles para la
encefalopatía hepática aguda y crónica, pero quizás se toleró algo mejor [ 28 ]. Un
ensayo aleatorizado publicado después del metanálisis encontró que durante seis
meses de seguimiento, la rifaximina fue más efectiva que un placebo en la prevención
de episodios recurrentes de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis que
tenían antecedentes documentados de encefalopatía hepática recurrente y estaban en
remisión. al comienzo de la prueba [ 29 ]. Ochenta y dos pacientes en el grupo placebo
del ensayo de fase 3 se unieron a un estudio de mantenimiento abierto de 24 meses
(OLM) [ 30] Treinta y nueve de los pacientes (48 por ciento) habían experimentado un
episodio de encefalopatía hepática durante el ensayo aleatorizado original en
comparación con 14 pacientes (17 por ciento, p <0,0001) durante el estudio
OLM. Otros ensayos aleatorizados encontraron que la rifaximina mejoró la calidad de
vida [ 31,32 ] y el rendimiento en una prueba de conducción simulada en pacientes con
encefalopatía hepática mínima [ 33 ].
Otro ensayo aleatorizado comparó la combinación de rifaximina y lactulosa con
lactulosa sola en 120 pacientes hospitalizados con encefalopatía hepática manifiesta
[ 34 ]. Los pacientes fueron seguidos hasta que fueron dados de alta del hospital o
murieron. Los pacientes que recibieron rifaximina y lactulosa fueron más propensos
que los que recibieron lactulosa solo a tener una resolución completa de su
encefalopatía hepática (76 versus 44 por ciento) y una menor mortalidad (24 frente a
49 por ciento). Un metaanálisis de 19 ensayos mostró que la rifaximina tiene un efecto
beneficioso sobre la encefalopatía hepática y puede reducir la mortalidad [ 35 ].

La neomicina se había usado durante muchos años para tratar la encefalopatía

hepática, pero los estudios llegaron a conclusiones variables con respecto a su
eficacia, y existe preocupación sobre su asociación con la ototoxicidad y la
nefrotoxicidad si se utiliza a largo plazo. Un estudio temprano encontró que la
neomicina es tan efectiva como lactulosa en 33 pacientes [ 14 ], y un ensayo
aleatorizado posterior que comparó la neomicina con rifaximina en 49 pacientes con
cirrosis encontró que ambos tratamientos fueron igualmente efectivos para reducir los
signos neuropsiquiátricos de encefalopatía hepática y sangre niveles de amoníaco
[ 36]] Por otro lado, un ensayo aleatorizado de 39 pacientes que compararon
neomicina a una dosis de 6 g por día con placebo no informó diferencias en los
resultados entre los dos grupos de tratamiento [ 37 ].

Otros antibióticos, como el metronidazol y la vancomicina oral , fueron efectivos para

tratar la encefalopatía hepática en ensayos clínicos limitados y no están asociados con
las mismas toxicidades que la neomicina [ 38,39 ]. Sin embargo, el metronidazol se
asocia con neurotoxicidad y existen preocupaciones sobre la resistencia bacteriana en
pacientes que reciben vancomicina. Como resultado, ninguno se usa comúnmente.

L-ornitina-L-aspartato  :  L-ornitina-L-aspartato oral (LOLA) se administra con

frecuencia a pacientes con encefalopatía hepática fuera de los Estados Unidos
[ 40 ]. El tratamiento con L-ornitina-L-aspartato ha demostrado beneficio en
comparación con el placebo, aunque se necesitan ensayos que comparen LOLA con
la terapia estándar (es decir, lactulosa o lactitol) [ 40-43 ]. LOLA mejora la calidad
relacionada con la salud y es bien tolerado [ 44 ].

En un metanálisis de cuatro ensayos, los pacientes con encefalopatía hepática

manifiesta que recibieron L-ornitina-L-aspartato tuvieron una mayor probabilidad de
mejorar clínicamente en comparación con los que recibieron placebo (OR 3,71, IC del
95%: 1,98 a 6,98) [ 42 ].

En el ensayo de 40 pacientes que se sometieron a colocación de derivación

portosistémica intrahepática transyugular, el uso profiláctico de la infusión de LOLA fue
seguro y eficaz para reducir los aumentos posprandiales en la concentración de
amoníaco venoso [ 45 ]. (Consulte "Derivaciones portosistémicas intrahepáticas
transyugulares: complicaciones", sección sobre "Encefalopatía portosistémica" ).

L-ornitina-L-aspartato no parece ser eficaz para pacientes con encefalopatía hepática

en el contexto de insuficiencia hepática aguda [ 46 ]. (Consulte "Insuficiencia hepática
aguda en adultos: tratamiento y pronóstico", sección "Encefalopatía hepática" ).
L-ornitina-L-aspartato reduce las concentraciones plasmáticas de amoniaco al mejorar
el metabolismo del amoniaco en glutamina. El amoníaco se elimina del cuerpo
mediante la formación de urea en hepatocitos periportales y / opor síntesis de
glutamina a partir de glutamato en hepatocitos perivenosos. En pacientes con cirrosis,
las actividades de la carbamil fosfato sintetasa y de la glutamina sintetasa (las enzimas
clave para la síntesis de urea y glutamina) están alteradas y el flujo de glutaminasa se
incrementa de forma compensatoria, lo que produce hiperamonemia. Ornithine sirve
tanto como un activador de carbamil fosfato sintetasa y ornitina carbamil transferasa
en hepatocitos periportales y como sustrato para ureagenesis. La ornitina (a través del
alfa-cetoglutarato) y el aspartato aumentan la eliminación de amoniaco por estas
células a través de la estimulación de la síntesis de glutamina.

Aminoácidos de cadena ramificada  :  se ha sugerido que los aumentos en la

proporción de aminoácidos aromáticos plasmáticos (AAA) a aminoácidos de cadena
ramificada (BCAA) como consecuencia de la insuficiencia hepática podrían contribuir a
la encefalopatía. La relación alterada podría entonces aumentar los niveles cerebrales
de precursores de aminoácidos aromáticos para neurotransmisores monoamina y
contribuir a la excitabilidad neuronal alterada. Como resultado, varios estudios han
evaluado los efectos de la provisión de BCAA, ya sea por vía intravenosa u oral. La
eficacia de los BCAA se examinó en un metaanálisis de 16 ensayos con 827
participantes con encefalopatía hepática [ 47 ]. Los pacientes en los grupos de control
recibieron placebo / ninguna intervención (2 ensayos), intervenciones dietéticas (10
ensayos),lactulosa (2 ensayos) o neomicina (2 ensayos). El tratamiento con BCAA no
produjo un beneficio con respecto a la mortalidad (riesgo relativo [RR] 0,8; IC del 95%:
0,7-1,1), pero sí tuvo un efecto beneficioso sobre la encefalopatía hepática (definida
como una mejoría en las manifestaciones de la encefalopatía hepática; RR 0,7, IC
95% 0,6-0,9).

●Infusiones de BCAA : varios ensayos aleatorizados han evaluado el uso de la

nutrición parenteral con soluciones de aminoácidos modificadas con un alto
contenido de BCAA y un bajo contenido de AAA [ 48,49 ]. Un metaanálisis sugirió
que la recuperación mental fue consistentemente más rápida en pacientes que
recibieron BCAA [ 49] Tres estudios sugirieron una menor mortalidad en
pacientes tratados con BCAA, mientras que otros dos sugirieron que el
tratamiento con BCAA aumentó la mortalidad. Los estudios incluidos en este
metanálisis difieren con respecto a las soluciones de aminoácidos utilizadas, los
protocolos del estudio, la selección del paciente y la duración del tratamiento, por
lo que no se pueden comparar directamente. Además, todos los estudios fueron
de duración relativamente corta. Actualmente, no consideramos las infusiones de
soluciones de aminoácidos modificadas o BCAA como tratamiento estándar de
pacientes con encefalopatía hepática.

●Suplementos orales de BCAA : el beneficio del BCAA oral no está claro. Se ha

descrito una mejoría significativa en la encefalopatía hepática crónica en algunos
ensayos. Como ejemplo, un ensayo aleatorizado con 64 pacientes encontró que
una dieta baja en proteínas suplementada con BCAA oral tenía más
probabilidades de mejorar el rendimiento mental a los tres meses que la
 suplementación con caseína (80 versus 35 por ciento) [ 50 ]. Además, algunos
pacientes que no mejoraron la caseína mejoraron rápidamente cuando se los
cambió a BCAA. Otro ensayo evaluó 37 pacientes hospitalizados con cirrosis que
eran intolerantes a proteínas [ 51] La adición de BCAA a la dieta permitió
aumentar la ingesta diaria de proteínas hasta 80 g sin empeorar la función
cerebral; en comparación, muchos pacientes de control (que reciben caseína
como fuente de proteína) se deterioraron después de aumentar la ingesta de
proteínas en la dieta. No se observó ningún beneficio de la administración de
BCAA en pacientes tolerantes a proteínas. Un posterior ensayo aleatorizado de
116 pacientes que tenían un episodio previo de encefalopatía hepática no
encontró beneficio de los BCAA en la encefalopatía recurrente, aunque los
suplementos parecen mejorar la encefalopatía hepática mínima y la masa
muscular [ 52 ]. Con base en estos resultados, creemos que la administración de
suplementos de BCAA en la dieta solo está indicada en pacientes con intolerancia
a las proteínas graves. (Ver 'Restricción de proteínas y soporte nutricional'
más arriba).

Modificación de la flora colónica (prebióticos y probióticos)  : los  probióticos son

formulaciones de microorganismos que tienen propiedades beneficiosas para el
huésped. (Ver "Probióticos para enfermedades gastrointestinales", sección sobre
"Mecanismos de beneficio"). Los prebióticos son sustancias que promueven el
crecimiento de tales organismos. La terapia prebiótica y probiótica parece reducir las
concentraciones de amoníaco en la sangre, posiblemente favoreciendo la colonización
con bacterias resistentes a los ácidos y que no producen ureasa [ 53 ]. El prebiótico
más utilizado para el tratamiento de la encefalopatía hepática es lactulosa, aunque
también actúa alterando el pH colónico, mejorando el tránsito gastrointestinal y
aumentando la excreción de nitrógeno fecal. La fibra fermentable es otro prebiótico
que puede promover el crecimiento de bacterias beneficiosas. (Ver 'Mecanismo de
acción' arriba).

La mayoría de los productos probióticos comerciales se han derivado de fuentes

alimenticias, especialmente productos lácteos cultivados. La lista de tales
microorganismos continúa creciendo e incluye cepas de bacilos de ácido láctico (p.
Ej., Lactobacillus y Bifidobacterium ), una cepa no patógena de Escherichia coli (p.
Ej., E. coli Nissle 1917), Clostridium butyricum, Streptococcus
salivarius y Saccharomyces boulardii (a cepa no patógena de levadura). Las especies
más eficaces para la encefalopatía hepática parecen
ser Lactobacilli y Bifidobacteria [ 40 ].

La alteración de la flora intestinal (ya sea con prebióticos o con probióticos) se ha

asociado con una mejoría en la encefalopatía hepática. Un metaanálisis de 21
ensayos que incluyó 1420 participantes mostró una recuperación mejorada en
comparación con el placebo o ningún tratamiento, pero no mostró un beneficio en los
resultados clínicamente significativos cuando se compararon los probióticos
con lactulosa [ 54]. Sin embargo, los grupos probióticos tuvieron concentraciones
plasmáticas de amoníaco reducidas en comparación con los grupos placebo /
sin intervención, pero no cuando se compararon con los grupos de lactulosa. Se
necesitan estudios adicionales antes de que los probióticos puedan recomendarse
rutinariamente para el tratamiento o la prevención de la encefalopatía hepática.

Los probióticos pueden prevenir la encefalopatía recurrente. La prevención de la

encefalopatía hepática recurrente se investigó en un ensayo aleatorizado no
ciego. Doscientos treinta y cinco pacientes que se habían recuperado de la
encefalopatía hepática fueron asignados a recibir lactulosa , VSL # 3 (que contiene
cuatro especies de lactobacilos y tres de bifidobacterias y Streptococcus
thermophilus ) o ninguna terapia [ 55 ]. La encefalopatía hepática recurrente se produjo
en un menor número de pacientes que recibieron lactulosa o probióticos en
comparación con ningún tratamiento (27 y 34 por ciento, respectivamente, frente al 57
por ciento). La diferencia en las tasas de recurrencia entre los que recibieron lactulosa
y los que recibieron probióticos no fue estadísticamente significativa.

Tratamientos que requieren más estudio  :  varios tratamientos adicionales para la

encefalopatía hepática parecen ser efectivos, pero se necesitan ensayos adicionales
antes de que puedan recomendarse de manera rutinaria.

La solución de polietilenglicol  -  polietilenglicol (PEG) es un catártico que puede

ayudar a tratar la encefalopatía hepática al aumentar la excreción de amoníaco en las
heces. El PEG se comparó con lactulosa en un ensayo que incluyó pacientes con
cirrosis que ingresaron en el hospital con encefalopatía hepática [ 8].] Los pacientes
fueron asignados aleatoriamente para recibir cuatro litros de PEG durante cuatro horas
o lactulosa (tres o más dosis de 20 a 30 g durante 24 horas). Después de 24 horas, los
pacientes que recibieron PEG tuvieron una mayor mejoría en el puntaje del algoritmo
de puntuación de encefalopatía hepática (HESA) en comparación con los que
recibieron lactulosa (de una media de 2,3 a 0,9 en comparación con 2,3 a
1,6). Además, el tiempo medio para la resolución de la encefalopatía hepática fue más
corto con PEG (uno versus dos días).

Acarbosa  : la  acarbosa (un inhibidor de la alfa glucosidasa que está aprobado para

el tratamiento de la diabetes mellitus) inhibe las enzimas gastrointestinales superiores
(alfa-glucosidasas) que convierten los carbohidratos en monosacáridos. También
promueve la proliferación de la flora bacteriana sacarolítica intestinal, al tiempo que
reduce la flora proteolítica que produce mercaptanos, sustancias similares a las
benzodiazepinas y amoníaco. Esta reducción en la flora proteolítica teóricamente
podría mejorar la encefalopatía hepática. Esta hipótesis pareció confirmarse mediante
un ensayo cruzado aleatorizado en el que participaron 107 pacientes con cirrosis,
diabetes mellitus y encefalopatía hepática de grado I-II [ 56].] El tratamiento se asoció
con una reducción significativa en los niveles de amoníaco en la sangre y una mejoría
en la encefalopatía. (Consulte "Inhibidores de alfa-glucosidasa e inhibidores de lipasa
para el tratamiento de la diabetes mellitus" ).

El benzoato de sodio  -  benzoato de sodio reduce los niveles de amoniaco por

reacción con glicina para formar hipurato, que se excreta por vía renal. Por cada mol
de benzoato utilizado, una mol de nitrógeno residual se excreta en la orina.
Un ensayo aleatorizado de 74 pacientes con encefalopatía hepática aguda encontró
que el tratamiento con benzoato de sodio (5 g dos veces al día) produjo mejoras
similares en la encefalopatía como lactulosa [ 57 ]. El costo de lactulosa fue 30 veces
mayor que el del benzoato de sodio. Si bien este estudio es alentador, no
recomendaríamos el benzoato de sodio como terapia de primera línea hasta que los
resultados se confirmen en ensayos aleatorizados adicionales, dada la experiencia
mucho más amplia con lactulosa.

Flumazenil  :  mientras que algunos pacientes con encefalopatía hepática se

benefician a corto plazo del antagonista del receptor de benzodiazepina, flumazenil ,
no pueden recomendarse como terapia de rutina. Flumazenil puede ser útil, sin
embargo, en pacientes que han recibido benzodiazepinas. (Consulte "Intoxicación y
abstinencia de benzodiazepinas" ).

En un metanálisis de nueve ensayos que incluyeron 824 pacientes con encefalopatía

hepática, más pacientes tratados con flumazenilmejoraron en comparación con los
pacientes que recibieron placebo (RR de falta de mejoría 0,75; IC del 95%: 0,71 a
0,80); sin embargo, la duración del seguimiento fue inferior a un día en la mayoría de
los ensayos [ 58 ]. Aunque los pacientes pueden responder al flumazenil unos pocos
minutos después de la administración intravenosa, el efecto es transitorio y la mayoría
de los pacientes se deteriora dentro de dos a cuatro horas [ 59-63 ]. En un metanálisis
de 11 ensayos que incluyeron 842 pacientes, flumazenil no tuvo ningún efecto sobre la
mortalidad por todas las causas [ 58 ].

El complejo del receptor gamma-aminobutírico (GABA) es un contribuyente a la

inhibición neuronal en la encefalopatía hepática. Este complejo, en la membrana
postsináptica, es la principal red inhibitoria en el sistema nervioso central. Consiste en
un sitio de unión a GABA, un canal de cloruro y sitios de receptores de barbitúricos y
benzodiazepinas. La transmisión GABAérgica puede interactuar con el amoníaco en la
patogénesis de la encefalopatía hepática [ 64 ]. Los aumentos en la transmisión
podrían ser causados por aumentos en ligandos para cualquiera de los tres
receptores. Dado que existe evidencia de un aumento en los ligandos del receptor de
benzodiazepina en pacientes con encefalopatía hepática , se han estudiado los
efectos de los antagonistas del receptor de benzodiazepina, como
el flumazenil [ 65,66 ]. (Ver"Encefalopatía hepática: patogénesis" ).

Zinc  :  se ha sugerido que el zinc tiene un valor potencial en algunos pacientes con
encefalopatía hepática crónica o recurrente, pero existen pocas pruebas para
documentar su efectividad.

La deficiencia de zinc es común en pacientes con cirrosis y en aquellos con

encefalopatía hepática [ 67 ]. El zinc está contenido en vesículas en los terminales
presinápticos de algunas clases de neuronas, la mayoría de las cuales son una
subclase de las neuronas glutamatérgicas [ 68 ]. La liberación estimulada de zinc
puede modular la función del canal iónico y la neurotransmisión [ 69 ]. El zinc también
puede mejorar la conversión hepática de aminoácidos en urea [ 70 ].
Hay poca información disponible sobre los efectos clínicos de la administración de
suplementos de zinc en la encefalopatía hepática manifiesta. Se ha descrito a un
paciente que exhibió una relación entre la deficiencia de zinc y la encefalopatía
hepática recurrente grave [ 71 ]. El estudio incluyó un período en el cual la deficiencia
de zinc fue inducida artificialmente por la histidina oral. Se produjo un episodio de
encefalopatía manifiesta que fue idéntico a episodios anteriores y respondió al zinc
oral. La suplementación a largo plazo con zinc mejoró significativamente la
encefalopatía hepática recurrente grave que había sido refractaria a la restricción
proteica, lactulosa y neomicina .

Sin embargo, este informe anecdótico no ha sido confirmado en estudios más

grandes. Como ejemplo, los suplementos de zinc a corto plazo no tuvieron un efecto
clínicamente significativo en 15 pacientes con encefalopatía hepática crónica
estudiados en un ensayo aleatorizado cruzado [ 72 ]. Como resultado, no
recomendamos la administración de suplementos de zinc para el tratamiento de la
encefalopatía hepática.

Melatonina  :  uno de los síntomas descritos con mayor frecuencia de formas

subclínicas de encefalopatía hepática es la alteración del sueño o, más en general, las
alteraciones en el ciclo de sueño / vigilia . Las alteraciones en el ciclo de sueño /
vigilia pueden ser incapacitantes para algunos pacientes. El sueño insatisfactorio
también es característico de los pacientes con cirrosis que no tienen encefalopatía (48
por ciento de los pacientes en un estudio [ 73 ]).

Las anomalías en el sueño pueden deberse en parte a alteraciones en el ritmo de 24

horas de la hormona melatonina, que se considera la señal de salida del "reloj"
biológico. En una serie de pacientes con cirrosis, el inicio del aumento de las
concentraciones plasmáticas de melatonina y la aparición del pico de melatonina
durante la noche se retrasaron por horas [ 74 ]. Además, los niveles plasmáticos de
melatonina en pacientes con cirrosis fueron significativamente más altos durante las
horas del día, un momento en que la melatonina normalmente es muy baja o está
ausente. (Ver "Fisiología y preparaciones disponibles de melatonina" ).

Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que una alteración de la ritmicidad

circadiana de la melatonina es responsable de la alteración en el ciclo de sueño /
vigilia frecuentemente observado en la cirrosis. La melatonina puede influir en su
propio ritmo cuando se administra en puntos de tiempo definidos durante el día,
desplazando la curva hacia adelante o hacia atrás [ 75 ]. Algunas autoridades han
probado administrar melatonina por vía oral en pacientes con cirrosis que tienen
un ciclo alterado de sueño / vigilia . Sin embargo, nuestra experiencia clínica con este
medicamento no ha revelado un beneficio en pacientes con cirrosis. (Ver "Fisiología y
preparaciones disponibles de melatonina" ).

Los tratamientos experimentales  -  Un número de enfoques experimentales están

siendo evaluados en modelos animales para el tratamiento de la encefalopatía
hepática. Pocos han recibido ninguna prueba en ensayos clínicos.
●L-Carnitina : la carnitina es un metabolito en la ruta de degradación del
aminoácido esencial lisina y se sintetiza mediante la oxidación de E-amino-
trimetil-lisina. Sirve como un transportador de ácidos grasos de cadena corta a
través de la membrana mitocondrial. Los datos en ratas portacavo-derivadas
sugieren que la L-carnitina es protectora contra la neurotoxicidad por amoníaco
[ 76,77 ]. (Consulte "Metabolismo de la carnitina en la enfermedad renal y la
diálisis", sección sobre "Papel de la carnitina en el metabolismo intermediario" ).

Los datos clínicos disponibles son insuficientes para evaluar el papel de la L-

carnitina en la enfermedad humana. En pacientes con cirrosis que fueron
sometidos a una prueba de sobrecarga de amoniaco rectal, la L-carnitina
intravenosa mejoró significativamente las pruebas psicométricas después de 30
minutos, mientras que los niveles circulantes de amoníaco no se vieron afectados
[ 78 ]. Sin embargo, el aumento de amoníaco en plasma después de la
sobrecarga de amoniaco rectal fue significativamente menor en pacientes
tratados con evidencia de hipertensión portal que en pacientes sin evidencia de
hipertensión portal.

El tratamiento con acetil-L-carnitina se ha probado en un ensayo aleatorizado de

pacientes con encefalopatía hepática mínima. El ensayo incluyó 67 pacientes que
fueron asignados para recibir acetil-L-carnitina o placebo [ 79 ]. Los pacientes
tratados con acetil-L-carnitina tuvieron más mejoría en los niveles de energía,
funcionamiento general y bienestar que aquellos que recibieron placebo.

●Antagonistas glutamatérgicos : existe buena evidencia de que el sistema

neurotransmisor glutamatérgico participa en la patogénesis de la encefalopatía
hepática. El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es uno de los tres
receptores centrales de glutamato conocidos. La hiperactividad de NMDA se ha
observado en dos modelos diferentes de ratas con encefalopatía experimental. La
administración del antagonista del receptor NMDA memantina produjo una
mejoría significativa en la clasificación clínica y menor actividad del
electroencefalograma, menores aumentos en las concentraciones de glutamato
en el líquido cefalorraquídeo y menor presión intracraneal y contenido de agua en
el cerebro que en las ratas de control no tratadas [ 80 ]. (Ver"Encefalopatía
hepática: patogénesis", sección sobre "neurotransmisión glutamatérgica" .)

●Antagonistas de la serotonina : los datos neuroquímicos acumulados en

diferentes modelos animales de insuficiencia hepática fulminante y en humanos
con encefalopatía hepática sugieren que el tono serotoninérgico aumenta en el
cerebro en la encefalopatía hepática. El antagonista del receptor de serotonina no
selectivo metisergida no tuvo efecto en las ratas de control, pero aumentó la
actividad motora en ratas con encefalopatía hepática en estadio II a III de una
manera dependiente de la dosis; por el contrario, la seganserina antagonista del
receptor 5-HT2 no tuvo ningún efecto [ 81 ]. (Consulte "Encefalopatía hepática:
patogénesis", sección sobre "Serotonina" ).
 ●Antagonistas opioides : los niveles plasmáticos de metionina (Met) -encefalina
y beta-endorfina están elevados en pacientes y en animales experimentales que
sufren insuficiencia hepática. La administración de (+/-) - naltrexona, pero no (+) -
naloxona, aumentó significativamente la actividad motora de las ratas con
encefalopatía hepática en estadio III [ 82 ].

●Embolización de grandes derivaciones portosistémicas espontáneas : los

grandes shunts portosistémicos espontáneos pueden contribuir a la encefalopatía
hepática. En un estudio retrospectivo de 37 pacientes con grandes shunts
portosistémicos espontáneos que fueron tratados con embolización, 22 (59 por
ciento) estaban libres de encefalopatía hepática dentro de los 100 días
posteriores al procedimiento y 18 (49 por ciento) permanecieron sin encefalopatía
hepática durante un seguimiento medio -up de 697 días [ 83 ]. No pareció haber
un aumento en el desarrollo de novo o el empeoramiento de varices, gastropatía
hipertensiva portal o ascitis.

PRONÓSTICO DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN  : los  pacientes con

encefalopatía hepática manifiesta pueden presentar déficits neurológicos persistentes
y acumulativos a pesar de una aparente normalización del estado mental después del
tratamiento [ 84,85 ]. En un estudio que resumió los resultados de dos cohortes de
pacientes con cirrosis, por ejemplo, la encefalopatía hepática manifiesta se asoció con
déficits persistentes en la memoria de trabajo, la inhibición de la respuesta y el
aprendizaje cuando se evaluaron mediante pruebas psicométricas [ 84 ]. El número de
episodios de encefalopatía hepática manifiesta se correlacionó con la gravedad del
daño residual.

CAPACIDAD DE CONDUCIR  - Los  problemas relacionados con la conducción en

pacientes con encefalopatía hepática se discuten por
separado. (Consulte "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección "Capacidad para conducir" ).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES  :  UpToDate ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de la
educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a
6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para
los pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles
de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación para pacientes son más largas,
más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado
de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en
profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a
sus pacientes. (También puede buscar artículos sobre educación del paciente en una
variedad de temas buscando en "información del paciente" y la palabra clave de
interés).
 ●Tema básico (ver "Educación del paciente: encefalopatía hepática (Lo básico)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

Encefalopatía hepática abierta

●Los pacientes con encefalopatía hepática manifiesta tienen alteraciones

clínicamente evidentes en la función cognitiva y neuromuscular. El tratamiento
incluye determinar el entorno apropiado para la atención, corregir las condiciones
predisponentes y disminuir la producción y absorción de amoníaco con
medicamentos como lactulosa , lactitol o rifaximina . No se recomienda restringir
la proteína de la dieta para la mayoría de los pacientes. (Ver 'Encefalopatía
hepática obvia' más arriba).

●Los pacientes con encefalopatía hepática leve (grado I) pueden tratarse como
pacientes ambulatorios, siempre que los cuidadores estén disponibles para
detectar signos de empeoramiento de la encefalopatía hepática y llevar al
paciente al hospital si es necesario. Si admitir a un paciente con encefalopatía de
grado II en el hospital dependerá del grado de letargo y confusión. Si existe la
preocupación de que un paciente no pueda cumplir con el tratamiento o si no hay
disponibles cuidadores que puedan controlar al paciente, el paciente debe ser
ingresado en el hospital para recibir atención. Los pacientes con encefalopatía
hepática más grave (grados III a IV) requieren hospitalización para recibir
tratamiento, generalmente en una unidad de cuidados intensivos. Además, se
debe considerar la intubación de dichos pacientes para la protección de las vías
respiratorias. (Consulte "Triage del paciente"arriba y "Encefalopatía hepática en
adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Categorización y
clasificación" ).

●La atención de apoyo general para pacientes con encefalopatía hepática incluye
evitar la deshidratación y las anomalías electrolíticas, proporcionar apoyo
nutricional y proporcionar un entorno seguro. Los pacientes no deben restringir su
ingesta proteica a menos que sean severamente intolerantes a las proteínas. Los
pacientes deben recibir instrucciones de comer comidas pequeñas a lo largo del
día con una merienda de carbohidratos complejos a altas horas de la noche. Las
precauciones para evitar caídas deben instituirse para los pacientes que están
desorientados. (Consulte "Cuidado de apoyo general" más arriba y "Restricción
de proteínas y soporte nutricional" más arriba).

●El manejo inicial de la encefalopatía hepática aguda en pacientes con

enfermedad hepática crónica implica dos pasos. (Ver 'Terapia aguda' más arriba):

•Identificación y corrección de causas precipitantes ( tabla 3 )

(ver 'Corrección de causas precipitantes' más arriba)

•Medidas para reducir la concentración de amoníaco en la sangre

 ●Para pacientes con encefalopatía hepática aguda y manifiesta, sugerimos el
tratamiento inicial con lactulosa o lactitol (cuando esté disponible) en lugar de un
antibiótico no absorbible ( Grado 2B ). Esta recomendación se basa
principalmente en el costo; para los pacientes para quienes el costo no es una
consideración importante, el tratamiento inicial con rifaximina es una alternativa
razonable. La dosis de lactulosa (de 30 a 45 ml [20 a 30 g] dos a cuatro veces por
día) debe titularse para lograr de dos a tres heces blandas por día. Una dosis
equivalente de lactitol es de aproximadamente 67 a 100 gramos de polvo de
lactitol, diluido en 100 ml de agua. Los enemas de lactulosa o lactitol se pueden
administrar si el paciente no puede tomar lactulosa por vía oral. (Ver 'Lactulosa y
Lactitol' arriba y'Antibióticos orales' arriba).

●Para pacientes que no han mejorado dentro de las 48 horas posteriores al inicio

de lactulosa o lactitol o que no pueden tomar lactulosa o lactitol,
sugerimos rifaximina en lugar de un antibiótico oral no absorbible alternativo
( Grado 2C ). La dosis de rifaximina es de 400 mg por vía oral tres veces al día o
550 mg por vía oral dos veces al día. Como regla general, los antibióticos se
agregan a lactulosa o lactitol, en lugar de sustituirla. (Consulte "Antibióticos
orales" más arriba).

La neomicina se ha utilizado como terapia de segunda línea en pacientes que no

han respondido a los disacáridos, pero no se ha demostrado que sea eficaz en
ensayos aleatorizados y se asocia con ototoxicidad y nefrotoxicidad. Reservamos
neomicina para pacientes que no pueden tomar rifaximina .

L-ornitina-L-aspartato, que estimula el metabolismo del amoníaco, es una

alternativa para el tratamiento de la encefalopatía hepática en los países donde
está disponible. (Ver 'L-ornitina-L-aspartato' arriba).

Los aminoácidos de cadena ramificada oral también se pueden usar como un

agente alternativo o adicional para tratar pacientes que no responden a lactulosa ,
lactitol o rifaximina y que son severamente intolerantes a las proteínas.

●En pacientes con encefalopatía recurrente, sugerimos la administración diaria

de lactulosa o lactitol en lugar de esperar a que se desarrollen episodios de
encefalopatía hepática manifiesta para iniciar el tratamiento ( Grado 2B ). La
rifaximina se puede agregar a lactulosa o lactitol si es necesario. (Ver "Terapia
crónica" más arriba).

Encefalopatía hepática mínima

●Los pacientes con encefalopatía hepática mínima tienen signos y síntomas que
no son clínicamente aparentes, pero pueden detectarse con pruebas
psicométricas. (Ver "Encefalopatía hepática en adultos: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Manifestaciones clínicas" ).

●No está claro si tratar a pacientes con encefalopatía hepática mínima. Para

pacientes con encefalopatía hepática mínima que está afectando la calidad de
 vida, sugerimos tratar con lactulosa o lactitol en lugar de no tratar ( Grado
2C ). No damos tratamiento a pacientes con encefalopatía hepática mínima que
no tienen una calidad de vida deteriorada atribuible a la encefalopatía hepática
mínima. (Consulte 'Encefalopatía hepática mínima' más arriba).

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

REFERENCIAS

Encefalopatía hepática: patogénesis

Autor:
Peter Ferenci, MD
Editor de sección:
Bruce A Runyon, MD
Editor Adjunto:
Kristen M Robson, MD, MBA, FACG

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta:  dic. 2017. | Última actualización de este
tema:  11 de diciembre de 2017.

INTRODUCCIÓN  -  La encefalopatía hepática (HE) o la encefalopatía portosistémica

(PSE) es un síndrome reversible de alteración de la función cerebral que ocurre en
pacientes con insuficiencia hepática avanzada (ver "Encefalopatía hepática en adultos:
manifestaciones clínicas y diagnóstico" ).

Sin embargo, HE no es una sola entidad clínica. Puede reflejar una encefalopatía

metabólica reversible, atrofia cerebral, edema cerebral o cualquier combinación de
estas afecciones. Los mecanismos que causan la disfunción cerebral en la
insuficiencia hepática aún se desconocen. En coma avanzado, no se pueden distinguir
los efectos de la inflamación cerebral, la alteración de la perfusión cerebral y el
deterioro reversible de los sistemas de neurotransmisores. Además, estos eventos se
superponen, al menos en modelos de insuficiencia hepática aguda.

Los datos sobre la función cerebral en HE generalmente se derivan de estudios en

animales ya que los cerebros de pacientes con HE no se pueden estudiar con
métodos neuroquímicos o neurofisiológicos. Está fuera del alcance de esta revisión
analizar en detalle cada uno de los modelos animales, pero debe tenerse en cuenta
que pueden no reflejar con precisión la enfermedad humana.

Los factores metabólicos que contribuyen al desarrollo de HE serán revisados aquí

[ 1 ]. El amoníaco está claramente implicado; además, puede haber un papel para la
neurotransmisión inhibidora a través de receptores de ácido gamma-aminobutírico
(GABA) en el sistema nervioso central y cambios en neurotransmisores centrales y
aminoácidos circulantes. Estas hipótesis no son mutuamente excluyentes, y múltiples
factores pueden estar presentes al mismo tiempo. Las terapias para la encefalopatía
hepática se basan en estas hipótesis. (Ver "Encefalopatía hepática en adultos:
tratamiento" ).

Algunos factores precipitantes están directamente relacionados con la insuficiencia

hepática (p. Ej., Disminución del metabolismo del amoníaco). Los trastornos
concurrentes también pueden contribuir al desarrollo de HE. Estos factores incluyen
( tabla 1 ):

●Disminución del suministro de oxígeno, que puede ser el resultado de una

variedad de problemas que incluyen sangrado gastrointestinal, sepsis, los efectos
de las citoquinas o los compuestos liberados de tejido hepático necrótico [ 2 ]. En
particular, las citoquinas proinflamatorias pueden tener un papel fundamental en
la alteración de varias funciones cerebrales [ 3 , 4 ]. Los efectos de la hipotensión
en la perfusión cerebral se pueden magnificar en la insuficiencia hepática debido
a una alteración asociada en la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral
[ 5,6 ].

●Cambios funcionales y estructurales en el cerebro que son independientes de la

insuficiencia hepática, como cambios observados en alcohólicos, usuarios de
drogas intravenosas o pacientes con enfermedad de Wilson.

● Lacreación de una derivación portosistémica para tratar la hipertensión portal,

como ocurre con una derivación portosistémica intrahepática transyugular,
precipita la HE en aproximadamente el 30 por ciento de los
pacientes. (Consulte "Derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares:
complicaciones" ).

●Otros eventos que pueden precipitar la HE como la administración de sedantes,

hipocalemia e hiponatremia (ver "Hiponatremia en pacientes con cirrosis" ).

Se cree que el efecto de la hipocalemia está mediado por el movimiento del

potasio fuera de las células para reponer las reservas extracelulares [ 7 ]. La
electroneutralidad se mantiene en parte por el movimiento del hidrógeno
extracelular hacia las células; la consiguiente acidosis intracelular en las células
tubulares renales aumenta la producción de amoníaco [ 8 ]. La alcalosis
metabólica a menudo concurrente puede contribuir al promover la conversión de
amonio (NH4 +), una partícula cargada que no puede cruzar la barrera
hematoencefálica, en amoníaco (NH3) que puede ingresar al cerebro [ 8 ].

NEUROTOXINAS

Amoníaco  : el  amoníaco es la neurotoxina mejor caracterizada que precipita la

HE. El tracto gastrointestinal es la principal fuente de amoníaco, que ingresa a la
circulación a través de la vena porta. El amoníaco es producido por los enterocitos de
la glutamina y por el catabolismo bacteriano del colon de fuentes nitrogenadas, como
la proteína ingerida y la urea secretada. Otra fuente de amoníaco puede ser la urea
digerida por Helicobacter pylori en el estómago [ 9 ], aunque el papel de H. pylori en
HE no está claro [ 10].] El hígado intacto limpia casi toda la vena porta de amoníaco,
convirtiéndolo en glutamina y evitando la entrada a la circulación sistémica. Sin
embargo, la glutamina se metaboliza en las mitocondrias produciendo glutamato y
amoníaco, y el amoniaco derivado de la glutamina puede interferir con la función
mitocondrial que conduce a la disfunción de los astrocitos [ 11 ].

El aumento de amoníaco en sangre en la enfermedad hepática avanzada es una

consecuencia de la función hepática alterada y de la derivación de sangre alrededor
del hígado. El desgaste muscular, una ocurrencia común en estos pacientes, también
puede contribuir ya que el músculo es un sitio importante para la eliminación de
amoníaco extrahepático. Cada vez más, la microbiota intestinal se reconoce como una
fuente principal de amoníaco [ 12 ].

La concentración arterial de amoniaco aumenta en aproximadamente el 90 por ciento

de los pacientes con HE. La prueba del papel patogénico del amoníaco en la EH
proviene de la eficacia de las terapias dirigidas a disminuir el amoníaco plasmático
para mejorar la HE ( tabla 2 ). El amoníaco interfiere con la función cerebral en varios
sitios, cada uno de los cuales puede contribuir al desarrollo de la
encefalopatía. Además, otras toxinas, como los mercaptanos o los ácidos grasos de
cadena corta (C4 a C8), pueden potenciar la toxicidad del amoníaco [ 13 ]. Sin
embargo, los estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones han
ilustrado que el metabolismo del amoníaco cerebral no es el único factor causal
relacionado con el desarrollo de la encefalopatía hepática [ 14 ]. Algunos de los otros
factores que han sido implicados se describirán a continuación. (Ver"Encefalopatía
hepática en adultos: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección "Espectroscopía
por resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones" ).

Deterioro del transporte de aminoácidos por la sangre al cerebro  :

la  hiperamonemia puede aumentar la absorción cerebral de aminoácidos neutros al
aumentar la actividad del transportador de L-aminoácidos en la barrera
hematoencefálica. Este efecto puede ser la consecuencia del transporte de glutamina
de cerebro a sangre, que se forma en exceso para la desintoxicación de amoníaco
[ 15 ]. De acuerdo con esta hipótesis es la observación de que el transporte de
triptófano en el cerebro se ve incrementado por las infusiones de amoníaco [ 16 ]. La
consiguiente elevación en la concentración cerebral de aminoácidos neutros tirosina,
fenilalanina y triptófano puede afectar la síntesis de los neurotransmisores dopamina,
norepinefrina y serotonina [ 17 ].

Aumento de la osmolaridad intracelular en los astrocitos  :  se ha observado

edema cerebral en la hiperamoniemia aguda [ 18 ], en modelos animales de
encefalopatía hepática [ 19 ] y en pacientes con cirrosis y HE [ 20 ]. Una posible
explicación para el edema cerebral es un aumento en la osmolaridad intracelular
resultante del metabolismo del amoníaco en los astrocitos para formar glutamina. La
inhibición de la glutamina sintetasa previene la inflamación cerebral en ratas infundidas
con amoníaco [ 21].] e inhibe la hinchazón celular en cultivos de astrocitos incubados
con amoníaco. En otros experimentos, las ratas portacavas derivadas, pero no las
ratas de control, desarrollaron encefalopatía asociada con un aumento significativo de
la presión intracraneal después de las infusiones con acetato de amonio
[ 21,22 ]. Ambos grupos tuvieron elevaciones similares en las concentraciones de
sangre y amoníaco cerebral, pero las concentraciones de glutamina y aminoácidos
aromáticos en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (CSF) fueron mayores en las
ratas portadoras de derivación.

Estos datos están respaldados por mediciones in vivo en pacientes cirróticos en los
que la espectroscopía de resonancia magnética de protones del cerebro mostró la
disminución de mioinositol (un signo de aumento de la osmolaridad) y el aumento de
glutamina [ 23 ]. Por lo tanto, como se mencionó anteriormente con la inserción de la
derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS), la derivación
portosistémica agrega una contribución esencial a la patogénesis de la encefalopatía.

Algunos estudios han implicado un papel del estrés oxidativo inducido por amoníaco y
cambios en la permeabilidad mitocondrial al inducir la inflamación celular (ver "Estrés
oxidativo" a continuación).

Además, el estrés oxidativo activa las proteínas quinasas activadas por mitógenos
(MAPK), que pueden conducir a la inflamación de los astrocitos [ 24 ]. Una proteína
fuertemente implicada es la proteína de canal de agua aquaporin-4 (AQP-4), que se
expresa abundantemente en astrocitos. Varias observaciones apoyan un posible papel
de AQP-4 en el edema cerebral en modelos in vivo de HE y en la inflamación celular
inducida por amoniaco en astrocitos cultivados [ 25 ]. Los canales de hepatocitos
mtAQP8 facilitan la absorción mitocondrial del amoníaco y su metabolismo en urea,
principalmente bajo estimulación con glucagón. Este mecanismo puede ser relevante
para la desintoxicación del amoniaco hepático y, a su vez, evitar los efectos nocivos de
la hiperamonemia [ 26 ].

Además de la inflamación celular, la vasodilatación puede contribuir al aumento de la

presión intracraneal en la insuficiencia hepática aguda. La liberación de glutamato
inducida por amoníaco y la depuración disminuida de glutamato pueden elevar los
niveles de glutamato extracelular y causar una sobreestimulación de los receptores de
N-metil-D-aspartato (NMDA). La activación del receptor NMDA desencadena la óxido
nítrico sintetasa (n-NOS) a través de un mecanismo mediado por la calmodulina. La
síntesis catalizada por NOS de óxido nítrico (NO) produce vasodilatación [ 27 ]. Por lo
tanto, la acumulación de agua cerebral inducida por amoniaco (probablemente debido
a la inflamación de los astrocitos) desencadena la hiperemia cerebral [ 28 ]. Los
efectos perjudiciales de la inhibición de NOS en HE en la insuficiencia hepática aguda
[ 29] son consistentes con esta hipótesis. Por el contrario, la hipotermia leve puede ser
eficaz en la prevención del edema cerebral en la insuficiencia hepática aguda
experimental al reducir la transferencia de amoníaco por la sangre y el cerebro y / o
la reducción de las concentraciones de glutamato extracelular en el cerebro [ 30 ].

La hinchazón de los astrocitos puede ser un evento clave en el desarrollo de HE

[ 31 ]. Se ha supuesto que un efecto patogénico principal en el desarrollo de HE en la
enfermedad hepática crónica es un aumento en la hidratación de los astrocitos sin un
aumento clínicamente manifiesto de la presión intracraneal, pero suficiente para
desencadenar múltiples alteraciones de la función de los astrocitos. Tales cambios en
el tamaño celular interfieren con varias funciones básicas de la célula [ 32 ] y también
pueden conducir a edema cerebral.

La glutamina no es solo un osmolito. Gran parte de la glutamina recién sintetizada en

los astrocitos se transporta desde el citoplasma a las mitocondrias a través de un
transportador de glutamina sensible a histidina y se metaboliza mediante glutaminasa
activada con fosfato (PAG), produciendo glutamato y amoníaco. La generación de
amoníaco por PAG en el compartimento mitocondrial relativamente pequeño puede
alcanzar niveles extremadamente altos que conducen a la inducción de la transición
de permeabilidad mitocondrial (MPT) [ 33].], producción de radicales libres y
potencialmente a daño oxidativo de constituyentes mitocondriales. El MPT es un
proceso dependiente de calcio asociado con un colapso del potencial de membrana
mitocondrial interno debido a la apertura del poro de transición de permeabilidad. Por
lo tanto, la glutamina actúa como un "caballo de Troya" que sirve como un
transportador de amoníaco hacia las mitocondrias [ 11 ]. El amoníaco derivado de la
glutamina dentro de las mitocondrias conduce a los fenómenos que provocan la
disfunción de los astrocitos, incluida la inflamación de las células.

Altered neuronal electric activity — Ammonia directly affects neuronal electric

activity by inhibiting the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic
potentials [34-36]. The effects of ammonia on glutamatergic neurotransmission and on
altered brain energy metabolism [37,38] will be discussed below.

El estrés oxidativo  -  El estrés oxidativo tiene un papel importante en la toxicidad del

amoníaco cerebral y la patogénesis de la encefalopatía hepática. El amoníaco induce
la oxidación rápida del ARN en astrocitos cultivados de rata, cortes de cerebro de
ratón y cerebro de rata in vivo [ 39 ]. La oxidación de ARN inducida por amoniaco en
astrocitos cultivados puede modular la activación del receptor de ácido N-metil-D-
aspártico (NMDA) [ 40 ]. Debido a que la hipoosmolaridad, el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-alfa) y el diazepam aumentan la oxidación del ARN en astrocitos
cultivados, es concebible que la acción de diferentes factores precipitantes de HE
converja al nivel de oxidación del ARN. El ARN mensajero (ARNm) que codifica
el glutamato / aspartatotransportador (GLAST) y 18S-rRNA se han identificado entre
las especies de ARN oxidadas. Las especies de ARN oxidado pueden participar en la
síntesis de proteína postsináptica, que es un sustrato bioquímico para el aprendizaje y
la consolidación de la memoria [ 39 ]. En un estudio, los marcadores de estrés
oxidativo en el cerebro de pacientes con cirrosis con HE grave incluyeron niveles
elevados de proteínas nitrogenadas de tirosina, proteína de choque térmico-27 y 8-
hidroxiguanosina como marcador de la oxidación del ARN [ 41 ]. La actividad de la
glutamina sintetasa disminuyó mientras que la expresión proteica del cotransportador
de glutamato / aspartato se reguló por incremento.

Dado que el estrés oxidativo promueve la inflamación de astrocitos, un bucle de

señalización autoamplificador entre el estrés osmótico y oxidativo desencadena la
nitración de proteína tirosina (PTN), oxidación de ARN, movilización de zinc,
alteraciones en la señalización intra e intercelular y múltiples efectos en la
transcripción de genes. PTN puede afectar la función de una variedad de proteínas,
como la glutamina sintetasa. La oxidación de PTN y RNA también se encuentra en la
corteza cerebral humana posmortem de pacientes con cirrosis con HE pero no en
aquellos sin HE, lo que respalda un papel del estrés oxidativo en la fisiopatología de
HE. Observaciones más recientes realizadas en análisis de micromatrices del genoma
completo del tejido cerebral humano post mortem apuntan a una activación hasta
ahora no reconocida de múltiples vías de señalización antiinflamatorias [ 42 ].

Oxindol  :  Oxindol es un metabolito de triptófano formado por bacterias intestinales

(vía indol) que puede causar sedación, debilidad muscular, hipotensión y
coma. Parece ser producido en el intestino y aclarado por el hígado, que es similar al
amoníaco [ 43 ]. Las concentraciones cerebrales de oxindol aumentan 200 veces en
ratas con insuficiencia hepática aguda, un efecto que se revirtió parcialmente con
la neomicina oral [ 44 ].

En un estudio en humanos, los niveles de indol fueron significativamente más altos en

pacientes con HE evidente y más altos en pacientes con cirrosis en comparación con
los controles [ 45 ]. En otro informe, los niveles de indol y amoniaco aumentaron
después de la colocación de un TIPS [ 43 ]. El rendimiento psicométrico se deterioró
en cuatro pacientes, todos los cuales tenían concentraciones plasmáticas de indol más
altas en comparación con los pacientes cuyo rendimiento psicométrico se mantuvo
estable.

DETERIORO DE LA NEUROTRANSMISIÓN  -  La encefalopatía hepática (EH) se

caracteriza por alteraciones bioquímicas en las funciones asociadas con las
membranas neuronales, tales como los cambios en la captación de
neurotransmisores, en actividades enzimáticas y en la expresión de receptores de
neurotransmisores. Una posible vía común para estos cambios puede ser alteraciones
en las propiedades de la membrana en HE. Se documentaron alteraciones
macroscópicas en la composición lipídica de la membrana cortical cerebral (incluyendo
una disminución del colesterol, fosfatidilserina, esfingomielina, ácidos grasos
monoinsaturados y poliinsaturados) y la fluidez de la membrana anular en ratas con
HE inducida por TAA [ 46,47 ].

Sistema de neurotransmisor GABA-benzodiazepina  :  se ha propuesto un papel

para aumentar el tono del sistema inhibidor del neurotransmisor A-benzodiazepina del
ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el desarrollo de la HE. Como ejemplo, los
potenciales evocados visuales en conejos con HE son similares a los inducidos en
animales normales por fármacos que actúan a través del complejo receptor GABAA-
benzodiazepina [ 48 ].

Estudios neuroquímicos  :  múltiples estudios han examinado el sistema de

neurotransmisores GABAA-benzodiazepina en la insuficiencia hepática. En contraste
con los informes iniciales de un aumento en los receptores de GABA y benzodiazepina
en las membranas corticales [ 49 ], los estudios posteriores arrojaron resultados
contradictorios [ 50 ]. En la mayoría de los estudios, los receptores de GABA y
benzodiazepina y las concentraciones de GABA cerebral no cambian en HE [ 51,52 ].

Un creciente cuerpo de evidencia apoya la noción de que la activación de la proteína

translocadora astrocítica de 18 kDa (antes conocida como receptores de
benzodiazepina de tipo periférico [PTBR]) contribuye a la patogénesis de los síntomas
del sistema nervioso central de HE. Las densidades de los sitios de unión para el
ligando de PTBR [3H-PK11195] se incrementan en el tejido cerebral autopsiado de
pacientes con PSE, así como en los cerebros de animales con insuficiencia hepática
crónica experimental. En el caso de los estudios en animales, el aumento de los sitios
de PTBR resultó del aumento de la expresión del gen de PTBR. Este aumento puede
deberse a la exposición a amoníaco o manganeso. La activación de PTBR da como
resultado un aumento en la captación de colesterol y una mayor síntesis en cerebro de
neuroesteroides, algunos de los cuales tienen potentes propiedades moduladoras
alostéricas positivas en el sistema receptor GABAA.53 ]. La regulación por disminución
de PTBR redujo la hinchazón celular y evitó la disminución inducida por amoníaco del
potencial de membrana interna mitocondrial sensible a la ciclosporina A. Estos
hallazgos destacan el importante papel de la RBTP en el mecanismo de
neurotoxicidad del amoníaco [ 54 ].

Estudios neuroconductuales  : las  ratas con insuficiencia hepática son más

sensibles a los efectos sedantes de las benzodiazepinas que las ratas normales
[ 55 ]. Además, la administración de antagonistas del complejo receptor GABAA-
benzodiazepina a animales con insuficiencia hepática fulminante y HE ha llevado a
una mejora clínica transitoria que se asoció con una normalización de potenciales
evocados visuales anormales [ 56,57 ].

Los antagonistas con propiedades agonistas inversas parciales parecen ser los más
efectivos para la mejoría de la HE [ 58,59 ]. Sin embargo, los efectos beneficiosos de
estos agonistas no implican necesariamente una hiperactividad del sistema
neurotransmisor GABAA-benzodiazepina. Una explicación alternativa es un
desequilibrio de la neurotransmisión excitadora e inhibidora.

Estudios electrofisiológicos  :  los registros de células individuales de las neuronas

de Purkinje han revelado una mayor sensibilidad en HE a los efectos inhibidores de los
agonistas de benzodiazepinas, un hallazgo consistente con la activación del sistema
de neurotransmisores GABAA-benzodiazepina en HE [ 60 ]. Por el contrario, la acción
de disparo neuronal se incrementó en el cerebelo de conejos con HE pero no en
conejos de control cuando se añadieron flumazenil u otros antagonistas de
benzodiazepina al medio de perfusión [ 60 ]. Esta observación es compatible con el
desplazamiento del receptor GABAA-benzodiazepina de un ligando de tipo
benzodiazepina no presente en cerebros normales.

Benzodiazepinas endógenas  -  benzodiazepinas endógeno implicado en la

activación de la neurotransmisión GABA-érgicas se han aislado, caracterizado, y
positivamente identificado por espectroscopía de masas-cromatografía de gas como
las benzodiazepinas en el cerebro, los sueros, y CSF de animales de experimentación
y seres humanos con insuficiencia hepática aguda debido a toxicidad
por paracetamol [ 61,62 ]. La concentración cerebral de estas sustancias se
correlacionó estrechamente con el grado de deterioro neurológico en un modelo
animal de HE [ 63 ]. En estos animales libres de drogas, la presencia de
benzodiazepinas (incluido el diazepam)y desmethyldiazepam) no puede explicarse por
la administración exógena de benzodiazepinas, que podría ocurrir en humanos. Sin
embargo, el uso de benzodiazepinas antes de HE fue cuidadosamente excluido en
estudios en humanos [ 62 ].

Neuroesteroides  : los  neuroesteroides son metabolitos de la progesterona y son

compuestos neuroactivos endógenos. Allopregnanolone y
tetrahydrodeoxycorticosterone son potentes moduladores alostéricos positivos
selectivos del complejo receptor GABAA. La administración de estos esteroides induce
efectos conductuales que incluyen la sedación, una propiedad consistente con la
mejora de la inhibición neuronal característica de la HE. En un informe, las
concentraciones de alopregnanolona y pregnenolona (un precursor de neuroesteroide)
se incrementaron en los cerebros de pacientes con coma hepático [ 64].] Las
concentraciones de alopregnanolona comparables a las observadas en los cerebros
de coma hepático son patofisiológicamente relevantes y se correlacionan con la
magnitud de la inducción de unión de [3H] muscimol. El aumento de las
concentraciones cerebrales de pregnenolona y consecutivamente de alopregnanolona
podría ser de origen periférico. Tanto la alopregnanolona como sus precursores cruzan
la barrera hematoencefálica y el hígado metaboliza la pregnenolona y la
progesterona. TGR5 (Gpbar-1) es un nuevo receptor de neuroesteroides en el cerebro
que puede estar involucrado en la patogénesis de la HE [ 65 ].

Neurotransmisión glutamatérgica  :  cada vez hay más pruebas de que las

alteraciones de la función glutamatérgica están implicadas en la patogenia de las
consecuencias del sistema nervioso central de la insuficiencia hepática aguda.

Estudios neuroquímicos  :  los niveles totales de glutamato en el cerebro disminuyen

en varios modelos de HE y en pacientes que fallecen por insuficiencia hepática crónica
[ 66 ]. La espectroscopía de RMN en ratas hiperamonémicas y en ratas con
insuficiencia hepática aguda después de la isquemia hepática confirmaron la
concentración reducida de glutamato in vivo [ 67 ]. Esta disminución en el glutamato se
debe presumiblemente a la formación de glutamina durante el proceso de
desintoxicación del amoníaco. No se sabe si ocurre un cambio similar en el glutamato
neuronal.

Por el contrario, las concentraciones de glutamato extracelular son elevadas en HE

[ 68,69 ]. Este efecto puede deberse a la liberación excesiva de glutamato de las
neuronas despolarizadas por el amoniaco o a una reabsorción alterada por las
neuronas o las células gliales [ 52,70 ]. Los astrocitos pueden estar involucrados en
estos trastornos ya que el amoníaco puede afectar la capacidad de estas células para
absorber glutamato. La capacidad reducida de los astrocitos para recaptar glutamato
liberado neuronalmente y el consiguiente compromiso en el tráfico neuronal-astrocítico
de glutamato podría contribuir a la patogénesis de la HE. Este efecto puede ser el
resultado de la disminución de la expresión del ARNm de GLT (transportador de
glutamato) -1 [ 71-73 ].

Los estudios de unión a receptores en algunos animales experimentales con

insuficiencia hepática aguda sugirieron que la neurotransmisión glutamatérgica puede
verse alterada en la HE [ 74 ]. Sin embargo, este hallazgo no se ha encontrado en
otros modelos [ 51 ].

Receptores de glutamato  :  existen tres subtipos principales de receptores de

glutamato, definidos de acuerdo con su acoplamiento a los canales iónicos y su
afinidad por ciertos ligandos:

●N-metil-D-aspartato (NMDA)

●No-NMDA - ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y

kainato

●Receptor de glutamato metabotrópico

En un estudio de insuficiencia hepática inducida por isquemia, se observó una pérdida

selectiva de hasta el 60 por ciento de los sitios de unión para los ligandos del receptor
de kainato y AMPA en etapas de coma de HE en la corteza cerebral, el hipocampo, el
hipotálamo y el cerebelo [ 75 ]. Los receptores NMDA estaban dentro de los límites
normales. Por el contrario, otros modelos de insuficiencia hepática aguda han
observado una mayor unión de glutamato desplazable por NMDA en la corteza
cerebral y el hipocampo [ 76,77 ].

La pérdida selectiva de sitios de AMPA es consistente con la inhibición de la

despolarización neuronal mediada por AMPA que resulta de la exposición de las
neuronas del hipocampo a concentraciones milimolares de amoniaco [ 78 ]. Los sitios
NMDA son exclusivamente neuronales, mientras que los sitios de kainato y AMPA
están localizados tanto en las neuronas como en los astrocitos. Por lo tanto, la pérdida
selectiva de sitios no NMDA en la insuficiencia hepática aguda puede reflejar cambios
astrocíticos. Debido a que los receptores astrocíticos de glutamato están implicados en
la recaptación de potasio y neurotransmisores, las alteraciones en su densidad
podrían provocar una excitabilidad neuronal alterada y podrían contribuir a la
disfunción neurológica característica de la HE en la insuficiencia hepática aguda.

Estudios neuroconductuales  : la  memantina es un antagonista del receptor NMDA

no competitivo. En ratas portacavas derivadas infundidas con amoníaco y ratas con
insuficiencia hepática aguda debido a isquemia hepática, memantina mejoró la
clasificación clínica, la actividad EEG y los aumentos en las concentraciones de
glutamato en CSF, la presión intracraneal y el contenido de agua en el cerebro
[ 79 ]. La memantina no tuvo efecto sobre las concentraciones de amoniaco en
ninguno de los modelos. En otro estudio, diferentes antagonistas del receptor NMDA,
que actúan en diferentes sitios de receptores NMDA, previnieron la muerte en ratones
inducidos por inyección de acetato de amonio [ 80 ]. Estos resultados sugieren que la
activación del receptor NMDA podría estar involucrada en la encefalopatía en estos
entornos [ 79 ].

Estudios genéticos  : algunos  pacientes parecen estar más predispuestos a la

encefalopatía hepática en mayor grado que otros con enfermedad hepática
similarmente avanzada. Las razones de estas diferencias en la susceptibilidad se
comprenden de forma incompleta. Un estudio sugirió que la variación en el gen de la
glutaminasa puede ser en parte responsable [ 81 ]. Los pacientes que tenían una
variante de la región promotora del gen de la glutaminasa que se asoció con una
mayor actividad enzimática parecían tener un mayor riesgo de encefalopatía hepática.

Catecolaminas  : las  concentraciones alteradas de catecolaminas en HE se han

relacionado con el metabolismo de aminoácidos alterado. En la insuficiencia hepática
crónica, las concentraciones plasmáticas y cerebrales de aminoácidos aromáticos
(AAA, fenilalanina, triptófano y tirosina) aumentan, mientras que las de los
aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), valina, leucina e isoleucina se
reducen. Dado que estos aminoácidos comparten un transportador común en la
barrera hematoencefálica, la disminución de las concentraciones de BCAA en la
sangre puede dar como resultado un mayor transporte de AAA al cerebro [ 82 ]. Una
baja relación molar de BCAA plasmático a AAA es un hallazgo consistente en
pacientes con cirrosis y HE, pero también ocurre en pacientes sin HE [ 83,84].] Esta
relación se correlaciona estrechamente con los índices de la función hepática, con una
relación disminuida que implica una función hepatocelular deficiente [ 84 ]. Por lo tanto,
parece poco probable que los cambios en las concentraciones plasmáticas de
aminoácidos neutros contribuyan al desarrollo de HE.

La tirosina-3-hidroxilasa es la enzima clave para la síntesis de neurotransmisores

catecolaminérgicos, y las altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden
inhibir la enzima. Además, otras aminas como la tiramina, la octopamina y la
feniletanolamina se sintetizan a partir de la tirosina mediante vías metabólicas
alternativas. Estos neurotransmisores falsos pueden competir con los
neurotransmisores de catecolaminas normales (p. Ej., Dopamina) para el mismo sitio
receptor [ 82 ]. Sin embargo, no se han publicado estudios experimentales o clínicos
que investiguen la hipótesis del falso neurotransmisor desde la década de
1990. Además, las concentraciones cerebrales de dopamina en HE generalmente
están dentro del rango normal tanto en animales de experimentación como en
humanos con HE [ 85].], y el agotamiento de la dopamina cerebral en ratas no da
como resultado la inducción del coma [ 86 ]. Por lo tanto, no hay evidencia firme de
que la neurotransmisión dopaminérgica dañada contribuya en grado apreciable a la
HE.

Sin embargo, algunos de los síntomas extrapiramidales en pacientes con cirrosis

pueden deberse a la alteración de la función dopaminérgica, que está estrechamente
relacionada con la acumulación de manganeso en los ganglios basales [ 87 ]. El
manganeso parece normalizar los bajos niveles estriatales de dopamina. Por lo tanto,
la acumulación de manganeso en los ganglios basales [ 88,89 ] puede representar un
intento del cerebro para corregir la deficiencia de dopamina en la enfermedad
hepática.

Finalmente, otro hallazgo bastante consistente en modelos animales de insuficiencia

hepática aguda o crónica es una concentración reducida de norepinefrina
(noradrenalina) en el cerebro. El contenido disminuido de norepinefrina en el cerebro
se debe a la hiperactividad de la neurotransmisión noradrenérgica, posiblemente
inducida por hiperamonemia [ 90 ].

Serotonina  :  un aumento de dos a cuatro veces en la concentración cerebral del

metabolito de la serotonina El ácido 5-hidroxiindolacético es el hallazgo neuroquímico
más consistente en HE [ 90,91 ]. Además, HE se asocia con alteraciones en el número
de receptores 5HT1A y 5HT2 [ 92 ] y una mayor actividad de MAOA y MAOB (enzimas
que catabolizan 5-HT) [ 93 ]. Estos hallazgos sugieren una mayor tasa de recambio de
serotonina en HE, pero no implica necesariamente una hiperactividad de este sistema
neurotransmisor. Aunque se ha descrito una mayor producción neocortical de
serotonina en algunos modelos animales de HE [ 94,95].], los estudios que usan
agonistas o antagonistas de serotonina en la evolución de HE en ratas con
insuficiencia hepática inducida por tioacetamida no respaldan un papel patogénico
para el aumento del tono serotoninérgico en HE [ 96 ]; por el contrario, la cantidad de
serotonina biológicamente activa en la hendidura sináptica puede verse reducida
[ 97 ]. Los transportadores de serotonina están disminuidos en varias regiones
cerebrales de ratas con insuficiencia hepática aguda [ 98 ]. La pérdida de los sitios de
unión del transportador se acompaña de un aumento significativo de las
concentraciones de L-triptófano, serotonina y 5-HIAA en el fluido extracelular.

Histamina  :  las propiedades de unión y las densidades regionales de los receptores

de histamina H1 en los cerebros de ratas con anastomosis portacava sugieren que
este sistema neurotransmisor también se ve afectado por la insuficiencia hepática. El
tejido cerebral autopsiado de pacientes cirróticos con HE mostró una mayor densidad
y una menor afinidad de receptores de histamina H1 en comparación con la corteza
frontal humana de control [ 99] La unión fue más alta en las cortezas parietal y
temporal y más baja en caudado-putamen. También se observó un aumento selectivo
de la densidad del receptor H1 en las cortezas parietal e insular de pacientes con
HE. El sistema histaminérgico central está implicado en el control de la excitación y la
ritmicidad circadiana. Una regulación positiva selectiva del H1 cerebral podría
contribuir a los síntomas neuropsiquiátricos característicos de la HE humana, y puede
ser susceptible de tratamiento con antagonistas selectivos del receptor H1 de
histamina.

Melatonina  : las  alteraciones del sueño son comunes en pacientes con HE subclínica

[ 100 ] y pueden deberse a una alteración mediada centralmente del ritmo circadiano
[ 101 ]. El ritmo de 24 horas de la melatonina, que se considera la señal de salida del
"reloj" biológico, está considerablemente alterado en pacientes con cirrosis [ 101 ]. El
inicio del aumento en los niveles plasmáticos de melatonina y el pico de melatonina
durante la noche se desplazan a horas posteriores. Además, los niveles plasmáticos
de melatonina son significativamente más altos durante las horas del día, en un
momento en que la melatonina es normalmente muy baja o está
ausente. (Ver "Fisiología y preparaciones disponibles de melatonina" ).

ALTERACIÓN DE LA BARRERA DEL CEREBRO SANGUÍNEO  -  La captación

cerebral de varias sustancias trazadoras aumenta en varios modelos animales de
insuficiencia hepática aguda [ 102 ]. La razón de este aumento inespecífico en la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica es desconocida. Independientemente
del mecanismo, este cambio puede conducir a la exposición del cerebro a una
variedad de sustancias neurotóxicas que circulan en la sangre y puede provocar
edema cerebral.

La permeabilidad sangre-cerebro no se modificó en un estudio de pacientes con

enfermedad hepática crónica sin HE [ 103 ]. Por el contrario, se han demostrado
cambios específicos en el transporte de la barrera hematoencefálica en pacientes con
HE [ 104 ]. De particular interés son los cambios del transporte de aminoácidos al
cerebro. Los aminoácidos como la tirosina, la fenilalanina y el triptófano son
precursores de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y serotonina, mientras
que otros aminoácidos, como el glutamato, el aspartato, la taurina y la glicina, son
neurotransmisores en sí mismos. Las alteraciones en los sistemas de transporte
específicos parecen ser importantes en HE crónica.

METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRADO ALTERADO  -  El suministro de

energía no perturbado y el metabolismo energético son un requisito previo para la
función cerebral normal. La glucosa es el combustible de energía cerebral más
importante y la hipoglucemia puede ocurrir en las etapas terminales de la insuficiencia
hepática debido a la alteración de la gluconeogénesis hepática. Sin embargo, la
administración de glucosa no es suficiente para normalizar la función cerebral en HE.

Varios estudios han abordado la utilización de glucosa cerebral en HE. Un informe que
evaluó el metabolismo regional de la glucosa cerebral en ratas con una derivación
portocava encontró una disminución de 5 a 34 por ciento en la utilización de la glucosa
cerebral en las 38 áreas cerebrales examinadas [ 37 ].

La depresión en el metabolismo cerebral de la glucosa se debe en parte a la

hiperamonemia. Este efecto parece comenzar con una mayor síntesis de glutamina
[ 105,106 ]. El amoníaco en sí no tiene efecto en concentraciones inferiores a
1 micromol / ml si no se convierte en glutamina. Un estudio que evaluó el impacto del
amoniaco en el metabolismo cerebral se basó en la medición de la tasa de
metabolismo del oxígeno (CMRO (2)) por (15) tomografía por emisión de positrones
(PET) con oxígeno oxigenado y por flujo sanguíneo cerebral (CBF) por (15) O -agua
PET [ 107] No hubo diferencias entre los pacientes con cirrosis sin HE y sujetos sanos,
pero ambas medidas se redujeron significativamente en pacientes con cirrosis con HE
en todo el cerebro. CMRO (2) y CBF se correlacionaron negativamente con la
concentración arterial de amoníaco. Estas observaciones sugieren que el evento
principal en la patogénesis de la EH fue la inhibición del metabolismo de la energía
cerebral por el aumento del amoníaco en la sangre. La hiperamonemia también puede
reducir los niveles de ATP en el cerebro, lo que indica un marcado deterioro del
metabolismo energético del cerebro [ 108 ]. Sin embargo, esta anormalidad se
encontró solo en pacientes con enfermedad grave que ya habían desarrollado falla
multiorgánica y, por lo tanto, pueden no estar relacionados con la evolución de la HE.

El transporte alterado de lactato mediado por hemichannel entre astrocitos y neuronas

puede proporcionar evidencia de que un déficit de energía neuronal está involucrado
en la patogénesis de HE [ 109,110 ]. Los astrocitos están ampliamente conectados por
uniones gap formadas por conexinas, que también existen como hemichannels
funcionales, lo que permite la transferencia de moléculas a través de la membrana
plasmática. Los hemichannels pueden funcionar como un conducto de transporte de
lactato a través de la membrana, y la liberación de lactato mediada por hemichannel
se altera en modelos animales de HE.

RESPUESTA SISTÉMICA A INFECCIONES Y NEUROINFLAMACIÓN  - La  infección

es un factor desencadenante muy conocido de encefalopatía hepática, pero los
mecanismos implicados no se comprenden por completo [ 4,111 ]. Se sabe que los
pacientes con cirrosis están funcionalmente inmunosuprimidos y propensos a
desarrollar infecciones [ 112 ]. Ya sea que las infecciones mismas o la respuesta
inflamatoria exacerben la HE, no está claro.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) es el resultado de la liberación

y circulación de citocinas y mediadores proinflamatorios. La encefalopatía asociada a
la sepsis se caracteriza por cambios en el estado mental y la actividad motora, que
van desde el delirio hasta el coma [ 113 ]. Hasta un tercio de los pacientes con sepsis
tienen un nivel reducido de conciencia, que es un factor de pronóstico independiente
para una mayor mortalidad. Las posibles causas de la disfunción cerebral incluyen
alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral, metabolitos cerebrales y la liberación de
mediadores inflamatorios; importante, estos procesos ocurren sin la infección directa
del tejido cerebral [ 114 ].

Durante un episodio de sepsis, las citocinas (de 15 a 20 kDa) no se pueden difundir a

través de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no pueden tener un efecto
directo. Sin embargo, el sistema inmune periférico puede conducir a la producción de
citoquinas proinflamatorias (tanto en la periferia como en el cerebro). Estas citocinas
proinflamatorias pueden indicar al cerebro que provoque una respuesta. La
señalización cerebral puede ocurrir a través del transporte directo de la citocina a
través de la barrera hematoencefálica [ 115 ].

Los órganos circunventriculares (que se colocan alrededor del margen del sistema
ventricular del cerebro) expresan componentes del sistema inmune innato y adaptativo
y se encuentran cerca de los núcleos neuroendocrinos. Las células endoteliales
activadas, las células microgliales y los astrocitos producen una variedad de citocinas
de repertorio en respuesta a la inflamación y la liberación de diversos mediadores en
el cerebro, dando como resultado la síntesis intracerebral de NO y prostanoides. Las
citocinas también influyen en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica [ 116 ].

En pacientes con cirrosis, SIRS puede exacerbar los síntomas de HE, tanto en
pacientes con HE mínima y manifiesta [ 117,118 ]. La presencia y severidad de HE
mínima en pacientes con cirrosis son independientes de la gravedad de la enfermedad
hepática y la concentración plasmática de amoníaco, pero los marcadores de
inflamación sistémica son significativamente más altos en aquellos con HE mínima en
comparación con aquellos sin [ 33 ]. En un informe, los grados crecientes de HE se
asociaron con SIRS y neutrofilia, pero no con la concentración de amoníaco arterial
[ 119 ].

Otro factor potencial que incita a una respuesta inflamatoria es la translocación

bacteriana de organismos del intestino, lo que produce endotoxemia crónica [ 119 ]. La
translocación bacteriana puede activar las citoquinas / quimiocinas proinflamatorias y
los neutrófilos a través de los receptores Toll-like y de quimiocinas [ 120 ]. En apoyo de
esta hipótesis son estudios en ratas con neuroinflamación crónica inducida por
endotoxina o con shunts portocava [ 3 ]. Los déficits de aprendizaje y memoria fueron
revertidos por el antagonista glutamatérgico memantinay por el fármaco
antiinflamatorio no esteroideo ibuprofeno [ 3 ].

La evidencia experimental apunta a una relación sinérgica de inflamación e infección

con amoníaco, tanto a nivel del cerebro como a nivel de neutrófilos
[ 119,121,122 ]. Algunos informes sugieren que la hiperamonemia puede causar
neuroinflamación [ 122 ]. El amoníaco in vitro deteriora la quimiotaxis de los
neutrófilos, la fagocitosis, la desgranulación y el estallido oxidativo estimulado, lo que
produce la inflamación de ciertas células, incluidos los neutrófilos y posiblemente los
astrocitos [ 123 ]. La fagocitosis alterada puede aumentar la respuesta inmune
deteriorada a los antígenos bacterianos. Una reducción similar en la fagocitosis
después de la inducción de la hiponatremia, que es un estímulo bien conocido para la
inflamación de las células, apoya la hinchazón de los neutrófilos como un mecanismo
potencial para explicar esta disfunción de los neutrófilos [124 ]. Se han realizado
observaciones similares en pacientes con enfermedad hepática. Los efectos de la
hiponatremia y el amoníaco fueron aditivos, causando una inflamación más
pronunciada de los neutrófilos y una disfunción fagocítica [ 123 ].

Estas observaciones tienen potencialmente implicaciones terapéuticas. Las posibles

estrategias terapéuticas pueden incluir antibióticos, el uso de factor estimulante de
colonias de granulocitos, antagonista de citoquinas proinflamatorias o sus receptores,
antioxidantes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos e hipotermia
[ 30,123,125 ]. La modulación de la microbiota intestinal por probióticos es una
estrategia emergente para reducir la translocación bacteriana de LPS y otros
activadores bacterianos de los TLR. (Ver "Encefalopatía hepática en adultos:
tratamiento" ).

OVERGROWTH BACTERIANO  -  El crecimiento excesivo de bacterias en el intestino

delgado ha sido la hipótesis de que contribuyen a la encefalopatía hepática mínima
[ 126 ]. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar la validez y las
implicaciones de la asociación.

El análisis del microbioma bacteriano intestinal es un nuevo enfoque valioso para

estudiar la patogénesis de diversas enfermedades. El microbioma intestinal se estudió
mediante pirosecuenciación multitarea de heces de pacientes con cirrosis y controles
de la misma edad. Los pacientes con cirrosis tenían significativamente menos géneros
autóctonos y más patógenos que los controles [ 127 ]. Esto fue especialmente cierto
para los pacientes con HE. Los pacientes con cirrosis tenían
más Enterobacteriaceae , Alcaligenaceae y Fusobacteriaceae y
menos Ruminococcaceae y Lachnospiraceae que los controles. En los pacientes con
cirrosis, Alcaligenaceae y Porphyromonadaceaese asociaron positivamente con el
deterioro cognitivo. Fusobacteriaceae , Veillonellaceae y Enterobacteriaceae se
asociaron positivamente con marcadores de inflamación y Ruminococcaceae se
asoció negativamente. La retirada de lactulosa no modificó significativamente el
microbioma [ 128 ].

Se ha encontrado una microbiota intestinal alterada como resultado de la disminución

de taxones autóctonos o comensales en las heces y la mucosa colónica en pacientes
con cirrosis, que a su vez está relacionada con la gravedad de la enfermedad y la
inflamación sistémica [ 129 ]. La disbiosis, representada por la reducción de bacterias
autóctonas, está presente tanto en la saliva como en las heces en pacientes con
cirrosis, en comparación con los controles; por lo tanto, la investigación de la
microbiota en saliva puede usarse en la práctica clínica [ 130 ].

INFORMACIÓN PARA PACIENTES  :  UpToDate ofrece dos tipos de materiales

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●Tema básico (ver "Educación del paciente: encefalopatía hepática (Lo básico)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES  - Las diversas hipótesis de la patogénesis de la

encefalopatía hepática (HE) no son mutuamente excluyentes. Parece probable que
muchas de las anormalidades descritas pueden estar presentes al mismo tiempo y, en
última instancia, pueden ser responsables del desarrollo de HE. La acción sinérgica
del amoníaco con otras toxinas puede explicar muchas de las anomalías que ocurren
en la insuficiencia hepática, como los cambios en el transporte de precursores de
neurotransmisores sangre a cerebro, el metabolismo de los neurotransmisores de
aminoácidos y la oxidación cerebral de la glucosa. Estos cambios pueden conducir a la
activación del inhibidor (ácido gamma-aminobutírico, serotonina) y el deterioro de los
sistemas de neurotransmisión excitadora (glutamato, catecolaminas), lo que da como
resultado una inhibición neural mejorada. Sepsis, neuroinflamación,

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REFERENCIAS