Vacuna de ARNm para
inmunoterapia contra el
cáncer
Las vacunas con ARNm se han convertido en una plataforma prometedora para la
inmunoterapia contra el cáncer. Durante la vacunación de ARNm descubiertas durante el
COVID-19, eran vehículos que expresaban de manera eficiente los antígenos de tumores en
las células de los alimentos de antígeno (APC), facilitando la activación de APC y la
estimulación inmune nativa/adaptada.
El ARNm es una macromolécula
monoconaria, que corresponde a la
secuencia genética de ADN en
núcleos celulares y se lee por
ribosoma y se traduce en proteínas
en citoplasma . La razón
fundamental detrás del ARNm como
una atractiva plataforma de vacuna
contra el cáncer es entregar la
transcripción de intereses que
codifica uno o más de TAA o TSA, en
el citoplasma de células
huésped , de modo que se exprese
en el antígeno Diana. Existen
principalmente tres tipos de
ARN, que se exploran actualmente
como vacunas contra el cáncer:
ARNM sin replicarse sin
modificar, MNA modificado y SAM
derivado del virus. La IVT se usó a
menudo para sintetizar tanto el ARN
de no reproducción y SAM. La
estructura fundamental del ARNm
de IVT convencional no réplica, que
corresponde al ARNm de eucariota
«maduro», consiste en una región de
marco de extremo abierto que
codifica las secuencias de antígeno
de destino, flanqueadas por cinco
primos U200B y tres primos de la
región no traducida , y más
estabilizados por 7-metilgaunosina 5
'Cap y líneas de
Pley , respectivamente. La cubierta 5
'y el poli 3' se pueden agregar
durante la IVT o se pueden agregar
enzimas después de la IVT inicial.
Varios obstáculos limitan la aplicación
adicional de las vacunas TAA, que incluyen:
TAA solo se limita para ciertos tumores
sólidos, que generan límites de aplicación y
pacientes que albergan una amplia
variabilidad en el TAA que da lugar a la
evasión inmunológica de los efectos y
Generación de fuerza, TAA también están
presentes en los tejidos normales. Las
vacunas contra TTA podrían iniciar las
respuestas de la tolerancia central y
periférica, reduciendo la eficiencia de la
vacunación. Los antígenos tumorales
específicos, neoantogénicos denominados
ahora son los objetivos centrales de las
vacunas de ARNm. Los neoantígenos se
derivan de mutaciones somáticas aleatorias
en las células tumorales y no están presentes
en las células normales. Los neoantígenos
podrían ser reconocidos por el sistema
inmunológico del huésped como una razón
"no propia" y, por lo tanto, son un objetivo
atractivo para la vacuna contra el cáncer .
La respuesta inmune nativa generalmente está activada por el
sistema inmunológico del huésped mediante la detección de motivos
exógenos llamados patrones moleculares asociados con patógenos a
través de destinatarios de reconocimiento de plantillas . El ARNm de
Exogey IVT es básicamente inmunoestimulador, ya que es reconocido
por una variedad de PRR de superficie celular, endosoma y
citosólicos . En el Citosol, estos ARNm exógenos son detectados por
otras familias de PRR, incluidos los receptores similares al gen I del
ácido retinoico, los receptores de oligoadinilato sintetizan y la
proteína quinasa dependiente de ARN , estos PRR pueden detectar
Un ARN diferente, incluyendo DSRNA y ARN de un
corazón , bloqueando la traducción del ARNm, ya que se revisó en
otros lugares
Más específicamente, las polimeras de fagos de ADN producen la
IVTDRA indeseable de la IVT, que puede activar la inmunidad innata
a través de PKR, OEA, TLR-3, MDA-5 Una vez que se activa el PKR, el
factor de iniciación eucariótico -2 puede ser fosforilado, bloqueando
la traducción del ARNm . Además, el DSRNA activa la RNase La
medida que se une al SV , que provoca la degradación del ARN
exógeno. Al final, la Unión DSRNA con MDA-5 y TLR-3 puede activar
el tipo IFN, causando varios otros genes que inhiben la traducción
del ARNm . Además de las impurezas del DSRNA, la estructura de
ARNm diseñada incorrectamente también puede activar PRR tal
como la MDA-5 y el PKR, para abolir la expresión del antígeno.
Con la reciente aprobación de dos vacunas ARNP de LNP para
evitar COVID-19, las vacunas del ARNm experimentan un aumento
significativo en la investigación preclínica y clínica, tanto en el
campo del cáncer como en las enfermedades infecciosas. Los
desafíos del desarrollo de los vapores de cáncer contra las vacunas
contra las enfermedades infecciosas están en: En primer lugar, la
mayoría de las vacunas son profilácticas contra enfermedades
infecciosas, mientras que las copias contra el cáncer son
terapéuticas. Los casos de venganza de cáncer preventivo son
raros, con solo dos vacunas aprobadas por la FDA, y estas dos
vacunas se aplican para prevenir las neoplasias malignas inducidas
por el virus (HPV y VHB) . Aunque las vacunas profilácticas están en
contra del cáncer aún bajo investigación preclínica, la traducción
clínica está limitada por las dificultades de los pronósticos de
antígenos y las inmunogenicidades subóptimas. En segundo lugar,
la mayoría de los antígenos para enfermedades infecciosas
(bacterias o virus) son motivos exógenos presentados por la
molécula MHC II. Las vacunas dirigidas a estos antígenos exógenos
inducen una respuesta humoral transmitida por los anticuerpos
neutralizantes. En algunos casos, la respuesta inmune mediada por
células T CD4 + está parcialmente involucrada y es necesaria,
mientras que las células citotóxicas CD8 + desempeñan un papel
crucial en la eliminación de células malignas con mutaciones
somáticas. La vacuna contra el cáncer terapéutico, por lo tanto, no
solo debe causar la reacción de humoral, la respuesta de células T
CD4 +, sino que también debe activar el CD + mediado por las
respuestas de las células T MHC I 8, que se agregan a las
dificultades para el fortalecimiento efectivo de un vértimo de
inmunidad fija . Otro obstáculo importante para el desarrollo
efectivo de una expresión cancerosa es reconocer y gestionar
eficazmente los antígenos específicos de antígenos específicos de
tumores inmunogénicos altos. Los antígenos tumorales son muy
variables entre diferentes individuos, y algunos son menos
inmunogénicos y pueden penetrar en la detección del sistema
inmunológico del huésped.