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Inflamación y cáncer: ¿de vuelta a Virchow?

Fran BalkwillAlberto Mantovani

La respuesta del cuerpo a un cáncer no es un mecanismo único sino que tiene muchos paralelos con la inflamación y la cicatrización de
heridas. Este artículo revisa los vínculos entre el cáncer y la inflamación y analiza las implicaciones de estos vínculos para la prevención
y el tratamiento del cáncer. Sugerimos que es más probable que las células inflamatorias y las citocinas que se encuentran en los
tumores contribuyan al crecimiento, la progresión y la inmunosupresión del tumor que a montar una respuesta antitumoral eficaz del
huésped. Además, la susceptibilidad y la gravedad del cáncer pueden estar asociadas con polimorfismos funcionales de genes de
citoquinas inflamatorias, y la eliminación o inhibición de citoquinas inflamatorias inhibe el desarrollo de cáncer experimental. Si el daño
genético es el “fósforo que enciende el fuego” del cáncer, algunos tipos de inflamación pueden proporcionar el “combustible que
alimenta las llamas”. Durante los últimos diez años, la información sobre la red de citoquinas y quimioquinas ha llevado al desarrollo de
una variedad de antagonistas de citoquinas/quimioquinas dirigidos a enfermedades inflamatorias y alérgicas. Los primeros en entrar
en la clínica, los antagonistas del factor de necrosis tumoral, han mostrado una eficacia alentadora. En este artículo, proporcionamos
una justificación para el uso del bloqueo de citocinas y quimiocinas, y una mayor investigación de los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos, en la quimioprevención y el tratamiento de enfermedades malignas.

Fue en 1863 cuando Rudolf Virchow observó leucocitos en
tejidos neoplásicos e hizo una conexión entre la inflamación
y el cáncer. Sugirió que el "infiltrado linforreticular" reflejaba
el origen del cáncer en sitios de inflamación crónica.
Durante los últimos diez años, nuestra comprensión del
microambiente inflamatorio de los tejidos malignos ha
respaldado la hipótesis de Virchow, y los vínculos entre el
cáncer y la inflamación comienzan a tener implicaciones
para la prevención y el tratamiento.
El panel 1 enumera algunos cánceres en los que el proceso
inflamatorio es un cofactor en la carcinogénesis. Alrededor del
15 % de la carga mundial de cáncer se atribuye a agentes
infecciosos, y la inflamación es un componente importante de
citoquinas llamadas factores estimulantes de colonias que prolongan
la supervivencia de TAM. Cuando se activa apropiadamente, TAM
puede matar células tumorales o provocar reacciones destructivas de
tejido centradas en el endotelio vascular. Sin embargo, TAM también
produce factores de crecimiento y angiogénicos, así como enzimas
proteasas que degradan la matriz extracelular. Por lo tanto, TAM
puede estimular la proliferación de células tumorales, promover la
angiogénesis y favorecer la invasión y la metástasis.6Recientemente
se han informado pruebas directas de la importancia de la
producción de proteasa por TAM, neutrófilos y mastocitos durante la
carcinogénesis experimental.7Este potencial dual de TAM se expresa
1
en la hipótesis del "equilibrio de macrófagos".
5

estas infecciones crónicas. Además, el aumento del riesgo de

malignidad está asociado con la inflamación crónica causada por
agentes químicos y físicos,2y reacciones autoinmunes e
inflamatorias de etiología incierta. 3
Células inflamatorias en el microambiente tumoral
El microambiente inflamatorio de los tumores se caracteriza por la
presencia de leucocitos del huésped tanto en el estroma de soporte
como en las áreas tumorales.4Los linfocitos que se infiltran en el
tumor pueden contribuir al crecimiento y la diseminación del cáncer,
así como a la inmunosupresión asociada con la enfermedad maligna.
Macrófagos
Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son un componente
5
importante del infiltrado de la mayoría, si no de todos, los tumores.
Los TAM se derivan de precursores monocíticos circulantes y se
dirigen al tumor mediante citoquinas quimioatrayentes llamadas
quimioquinas. Muchas células tumorales también producen
Células dendríticas
Las células dendríticas tienen un papel crucial tanto en la
activación de la inmunidad específica de antígeno como en el
mantenimiento de la tolerancia, proporcionando un vínculo
entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las células dendríticas
asociadas a tumores (TADC) suelen tener un fenotipo inmaduro
con capacidad defectuosa para estimular las células T.8En el
cáncer de mama, las TADC inmaduras se intercalan en la masa
tumoral, mientras que las células dendríticas maduras se limitan
al área peritumoral.8En el carcinoma papilar de tiroides, los TADC
también son inmaduros pero tienden a localizarse en el borde
invasivo del tumor.8Esta distribución de TADC es claramente
diferente de la de TAM, que se distribuyen uniformemente en el
tejido tumoral. La inmadurez de TADC puede reflejar la falta de
Panel 1:Algunas asociaciones entre la inflamación y el
riesgo de cáncer
Malignidad Estímulo/condición inflamatoria
Vejiga esquistosomiasis
Cervical virus del papiloma
ovárico Enfermedad pélvica inflamatoria/talco/
remodelación tisular

Lanceta2001;357:539–45 Gástrico H pylorigastritis inducida H

linfoma MALT pylori
Laboratorio de oncología traslacional ICRF, St Bartholomew y Royal London
esofágico Metaplasia de Barrett
School of Medicine and Dentistry, Charterhouse Square, Londres EC1M 6BQ,
Colorrectal Enfermedad inflamatoria intestinal
Reino Unido (Profesor F. BalkwillDoctor); y Departamento de Inmunología y
hepatocelular Virus de la hepatitis (B y C) Sílice,
Biología Celular, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, e Instituto
Bronquial asbesto, humo de cigarrillo Asbesto
de Patología General, Universidad Estatal de Milán, Milán, Italia (Profesor A
mesotelioma
MantovaniMaryland) (correo electrónico: f.balkwill@icrf.icnet.uk ;
sarcoma de Kaposi Herpesvirus humano tipo 8
mantovani@marionegri.it )

THE LANCET • Vol 357 • 17 de febrero de 2001 539

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señales de maduración, migración rápida de células maduras a los
ganglios linfáticos o la presencia de inhibidores de la maduración. Es
probable que los TADC sean malos inductores de respuestas eficaces a los
antígenos tumorales.
linfocitos
Asesino natural células son extraño en el
microambiente. 4 La población predominante de células T
tiene un fenotipo de "memoria". El repertorio de citocinas de estas
células T infiltrantes de tumores (TIL) no se ha estudiado
sistemáticamente, pero en algunos tumores (p. ej., sarcoma de
Kaposi, enfermedad de Hodgkin, carcinoma bronquial y carcinoma
cervical) producen principalmente interleucinas (IL) 4 y 5 y no
interferón--.9IL 4 y 5 son citocinas asociadas con las células T
auxiliares tipo 2 (Th2), mientras que el interferón está asociado con
las respuestas Th1. Las respuestas Th2 polarizadas son
generalmente ineficaces contra tumores y virus. La señalización a
través del receptor de células T también es defectuosa10en TIL.
Tumores: heridas que no cicatrizan
Además de las células inflamatorias, el estroma tumoral consta de nuevos
vasos sanguíneos, tejido conectivo y una matriz de gel de fibrina. En su
revisión de 1986, Dvorak mostró cómo la cicatrización de heridas y la
formación de estroma tumoral comparten muchas propiedades
importantes ("Tumores: heridas que no cicatrizan"11). La cicatrización de
heridas suele ser autolimitada, mientras que los tumores secretan un
factor de permeabilidad vascular, el factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF), que puede provocar una extravasación persistente de
fibrina y fibronectina y una generación continua de matriz extracelular.
Las plaquetas en las heridas son una fuente crítica de citocinas,
especialmente el factor de crecimiento transformante (TGF--) y VEGF. La
liberación plaquetaria de tales factores también puede ser importante en
la angiogénesis tumoral.12Además, las propias células malignas secretan
producido por las células tumorales y/o los leucocitos y
plaquetas asociados al tumor, pueden contribuir
directamente a la progresión maligna. Muchas citocinas y
quimiocinas son inducibles por hipoxia, que es una
diferencia fisiológica importante entre el tumor y el tejido
normal.14Algunos ejemplos son el factor de necrosis tumoral
tumor (TNF), IL 1 y 6 y quimiocinas.
factor de necrosis tumoral
El TNF es un importante mediador de la inflamación, con acciones
dirigidas tanto a la destrucción como a la recuperación del tejido. Mientras
induce la muerte de las células enfermas en el sitio de la inflamación, el
TNF estimula el crecimiento de fibroblastos. Puede destruir los vasos
sanguíneos pero también inducir factores angiogénicos. Asimismo, en 15
enfermedades malignas, el TNF local en dosis altas destruye
selectivamente los vasos sanguíneos del tumor,dieciséispero cuando se
produce de forma crónica, esta citocina puede actuar como un promotor
de tumores endógenos, contribuyendo a la remodelación de tejidos y al
desarrollo del estroma necesarios para el crecimiento y la diseminación
del tumor.
El TNF se puede detectar en células malignas y/o estromales
en cáncer de ovario, mama, próstata, vejiga y colorrectal
humanos, linfomas y leucemias, a menudo en asociación con IL
1 y 6 y factor estimulante de colonias de macrófagos.13,17En el
cáncer de ovario epitelial, el ARNm de TNF se encuentra en islas
de tumores epiteliales, donde existe una correlación positiva con
el grado del tumor.17El receptor de TNF p55 se encuentra en
células tumorales y estromales y el receptor p75 se localiza en el
infiltrado de leucocitos en el cáncer de ovario, lo que sugiere
posibilidades de acción tanto paracrina como autocrina.17El TNF
también está implicado en la inducción de una quimiocina
llamada proteína quimiotáctica de monocitos-1, que puede
regular el infiltrado de macrófagos y linfocitos, y de la 4

citoquinas proinflamatorias.
Citoquinas proinflamatorias
La red de citocinas de varios tumores comunes es rica en citocinas
inflamatorias, factores de crecimiento y quimiocinas, pero por lo
13
metaloproteasa-9 de la matriz, en el microambiente del tumor
de ovario. En el cáncer de mama, los macrófagos infiltrantes son
una fuente importante de TNF, que puede regular la timidina
fosforilasa, una enzima angiogénica clave en el epitelio tumoral.
18En el cáncer de próstata, la producción de TNF en las células

general carece de citocinas involucradas en respuestas inmunitarias tumorales se correlaciona con la pérdida de la capacidad de
específicas y sostenidas.13Ahora hay evidencia de que las citocinas y respuesta a los andrógenos. En el linfoma no Hodgkin, la
quimiocinas inflamatorias, que pueden ser leucemia mielógena y la leucemia linfocítica crónica, la alta

Glosario:Leucocitos especializados, citocinas, quimiocinas

— Abreviatura Grupo Nueva nomenclatura humana
leucocitos especializados
Células asesinas naturales NK ·· ··
Células dendríticas asociadas a tumores TADC ·· ··
Macrófagos asociados a tumores TAM ·· ··
Leucocitos infiltrantes de tumores hasta ·· ··
citoquinas
interferón-- IFN-- Proinflamatorio/Th1 ··
Interleucinas 1, 6 IL-1, -6 proinflamatorio ··
Interleucinas 4, 5, 10 Factor estimulante de IL-4, -5, -10 Inmune regulador/Th2 ··
colonias de macrófagos Factor inhibidor de la LCR-M Factor de crecimiento ··
migración FOMIN proinflamatorio ··
Factor de crecimiento transformante - TGF- Factor de crecimiento ··
Factor de necrosis tumoral TNF proinflamatorio ··
Factor de crecimiento vascular endotelial VEGF Permeabilidad angiogénica/vascular ··
quimiocinas
eotaxina ·· CC CCL11
Célula B que atrae la quimiocina BCA-1 CXC CXCL13
Gro--/mgsa-- gro-- CXC CXCL1
interleucina-8 IL-8 CXC CXCL8
IP-10 IP-10 CXC CXCL10
Quimiocina derivada de macrófagos Proteína MDC CC CCL22
quimiotáctica de monocitos-1 Timo y quimiocina MCP-1 CC CCL2
regulada por activación Proteína inhibidora de TARC CC CCL17
macrófagos virales vMIP CC ··

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los niveles circulantes de TNF y sus receptores solubles se
asocian con mal pronóstico. 19
También hay evidencia de acciones pro-cáncer de TNF en modelos
animales.20–22Por ejemplo, el tratamiento de xenoinjertos de cáncer de
ovario ascítico con TNF promueve la adhesión de células tumorales
flotantes al peritoneo y la formación de tumores sólidos.20y la
sobreexpresión de TNF confiere propiedades invasivas en algunas
21
líneas de células tumorales.
La evidencia directa de la participación de TNF en la malignidad
proviene de la observación de que los ratones que carecen del gen
para TNF son resistentes a la carcinogénesis de la piel. El TNF puede23
estar involucrado en las primeras etapas de la promoción de
tumores de piel en ratones normales, induciéndose de manera
transitoria pero extensa en los queratinocitos después de la
aplicación del promotor tumoral.23La pentoxifilina (un inhibidor de la
producción de citocinas inflamatorias) inhibe el desarrollo del
papiloma en modelos de carcinogénesis cutánea.24y la inyección
intraperitoneal de TNF potencia el desarrollo de papilomas y la
vascularización de los tumores.
Interleucinas 1 y 6
En modelos de metástasis en ratones, el tratamiento con un
antagonista del receptor de IL-1 (que inhibe la acción de la IL-1)
disminuyó significativamente el desarrollo tumoral, lo que sugiere
que la producción local de esta citoquina ayuda al desarrollo de
metástasis. Además, los ratones deficientes en IL-1- fueron
25
resistentes al desarrollo de metástasis experimentales.
En el mieloma múltiple humano, las células malignas se alojan en
la médula ósea, donde estimulan a las células del estroma para que
secreten las citoquinas inflamatorias IL-1, IL-6 y TNF. Las citoquinas
estimulan el crecimiento de células de mieloma y promueven la
resistencia a la terapia.26La inyección intraperitoneal de aceite
mineral en ratones induce inflamación crónica seguida de
Daño al tejido
Promoción de tumores
Infección crónica
Inflamación crónica
Citoquinas y
quimiocinas
Figura 1:La inflamación crónica, el daño tisular y la infección crónica pueden estimular las citocinas y quimiocinas que contribuyen al
desarrollo de enfermedades malignas
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Panel 2:Acciones de las citocinas y quimiocinas que pueden facilitar
el crecimiento, la invasión y la metástasis del cáncer
Daño en el ADN a través del oxígeno reactivo Inhibición de la reparación del ADN a través
del oxígeno reactivo Inactivación funcional de genes supresores de tumores Factores de
crecimiento y supervivencia autocrinos/paracrinos para células malignas Inducción de
permeabilidad vascular y extravasación de fibrina/fibronectina
Remodelación de tejidos mediante inducción/activación de
metaloproteinasas de matriz
Control de la migración de células tumorales, directa e indirecta
Control del infiltrado de leucocitos
Modulación de células: moléculas de adhesión celular
Subversión de las respuestas inmunitarias del huésped
Estimulación de la angiogénesis y producción de factores angiogénicos
Resistencia a fármacos citotóxicos
Pérdida de la capacidad de respuesta a los andrógenos
mieloma. Los ratones deficientes en IL-6 resisten estos cambios y
muestran un reclutamiento defectuoso de macrófagos en el
peritoneo y una incidencia reducida de mieloma.
quimiocinas
Las citoquinas inflamatorias son los principales inductores de una familia de
citoquinas quimioatrayentes llamadas quimioquinas que juegan un papel central
en el reclutamiento de leucocitos a los sitios de inflamación. La mayoría de los
tumores producen quimiocinas de los dos grupos principales
- (o CXC) y - (o CC).5,27,28Por lo general, las quimiocinas CXC son
activas en neutrófilos y linfocitos, mientras que las quimiocinas
CC actúan en varios subconjuntos de leucocitos, incluidos
monocitos, eosinófilos, células dendríticas, linfocitos y células
asesinas naturales, pero no en neutrófilos. La evidencia de
modelos murinos y tumores humanos sugiere que CC
Daño en el ADN
Omitir p53
estimulación del crecimiento
Supervivencia mejorada
angiogénesis
Subversión de la inmunidad
Invasión mejorada
541
 REVISAR
las quimiocinas son los principales determinantes de la
infiltración de macrófagos y linfocitos en melanoma, carcinoma
de ovario, mama y cuello uterino, y en sarcomas y gliomas. 5,27,28
En la enfermedad de Hodgkin, las células malignas de Reed-
Sternberg expresan dos quimiocinas, la quimiocina derivada de
macrófagos y la quimiocina regulada por activación y timo.9,29que
atraen a los linfocitos Th2. La producción de la quimiocina eotaxina
por las células del estroma se correlaciona con la infiltración de
eosinófilos en el linfoma de Hodgkin. Los eosinófilos están
frecuentemente presentes en tumores como el cáncer colorrectal.
Los tumores humanos y murinos también secretan con frecuencia
quimiocinas CXC, como la interleucina-8. Estas quimiocinas son
potentes atrayentes de neutrófilos, aunque los neutrófilos son raros
en los tumores.4Sin embargo, tanto la IL-8 como una quimiocina
relacionada llamada “gro” inducen la proliferación y migración de
células de melanoma. Cuando elGrose sobreexpresó en una línea
celular de melanocitos no malignos, las células podrían formar
tumores en ratones.30Este efecto probablemente involucró tanto la
estimulación directa del crecimiento como la promoción de una
respuesta inflamatoria. De hecho, la inflamación y la cicatrización de
heridas se han implicado en los pasos iniciales de la oncogénesis de
los melanocitos.31La producción de IL-8 también está asociada con el
potencial tumorigénico y metastásico de las células de cáncer de
páncreas y esta quimioquina es fuertemente inducible por hipoxia.
Helicobacter pylorila gastritis inducida se asocia con
carcinoma gástrico y linfoma de células B de tejido linfoide
asociado a mucosas. BCA-1 es una de las quimiocinas inducidas
porH pylori,32y se cree que BCA-1 atrae a las células B a la
mucosa, donde se convierten en objetivos del proceso
carcinogénico que se produce durante la inflamación.
Los receptores de quimiocinas (CCR y CXRC) se expresan tanto en
los leucocitos infiltrantes como en las células cancerosas. Los
leucocitos pueden perder la expresión del receptor una vez que se
exponen a las citoquinas inflamatorias en el microambiente del
tumor, como se muestra para CCR2 en TAM en el cáncer de ovario.33
Es probable que la regulación a la baja de CCR2 actúe como una
señal para la retención de macrófagos en el sitio del tumor. Las
células de melanoma expresan los receptores CXC CXCR 1 y 2, y el
ligando de estos receptores (IL-8) estimulará la migración y
30Un
proliferación de estas células tumorales. la línea celular de cáncer de
ovario también expresó una forma funcional de CXCR2. Estas
34
observaciones plantean la interesante posibilidad de que las células
tumorales puedan utilizar gradientes de quimiocinas para
propagarse por todo el cuerpo. 35
Mecanismos de acción de las citocinas
inflamatorias en el microambiente tumoral
Una red de citocinas inflamatorias puede influir en la supervivencia,
el crecimiento, la mutación, la proliferación, la diferenciación y el
movimiento de las células tumorales y del estroma. Además, estas
citoquinas pueden regular la comunicación entre el tumor y las
células del estroma, y las interacciones del tumor con la matriz
extracelular. Ahora veremos con más detalle los mecanismos por los
cuales las citoquinas y las quimioquinas podrían actuar para
promover los tumores (panel 2, figura 1).
Daño en el ADN
TNF es un agente transformador para fibroblastos tratados con
carcinógenos. Dos semanas de exposición a la citocina in vitro son
suficientes para que las células sean capaces de formar tumores en
ratones desnudos.36La base molecular puede implicar la inducción de
oxígeno reactivo. El oxígeno reactivo en forma de NO a menudo se
genera por la inducción de citocinas inflamatorias de NO sintasa.37El
NO puede oxidar directamente el ADN, lo que provoca cambios
mutagénicos y puede dañar algunas proteínas de reparación del
ADN.37Además, se ha detectado NO sintasa inducible en carcinomas
ginecológicos. Las citocinas inflamatorias también pueden afectar la
integridad del genoma a través de la inhibición del citocromo p450 o
las isoenzimas glutatión S-transferasa.
542
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de Kaposi HHV8
sarcoma
vMIPII
vMIP III
vMIPI
CC – CCR8 –
R5
CC
R3
IL-4 IL-4
CC
R4
CX IL13, IL-10 IL13, IL-10
CR
3
Th1/Tc1 Th2/Tc2 macrófago
Figura 2:El herpesvirus humano 8 del virus del sarcoma de Kaposi codifica tres
quimiocinas que reconocen receptores expresados preferentemente en
células Th2 polarizadas
Estas células son efectores antivirales y antitumorales ineficaces y producen
citocinas que bloquean la diferenciación de las células Th1 y la activación de los
macrófagos.
Pasando por alto p53
Otro vínculo entre las citocinas inflamatorias y el daño del ADN
proviene de estudios recientes sobre la regulación de la proteína
supresora de tumores p53. En los tumores, p53 a menudo se inactiva
funcionalmente aunque el gen p53 permanezca intacto. Una
búsqueda de reguladores negativos de la actividad de p53 destacó
una citocina inflamatoria conocida como factor inhibidor de la
migración.38El tratamiento de las células con este factor superó la
actividad de p53. No está claro si otras citocinas también pueden
inactivar p53, pero la derivación crónica de la función de p53 podría
mejorar la proliferación de células iniciadas, prolongar la vida útil y
crear una respuesta deficiente al daño genético.38La migración
14
también es fuertemente inducida por la hipoxia.
Acciones como factores de crecimiento y supervivencia
Las citocinas y las quimiocinas tienen el potencial de estimular la proliferación y
la supervivencia de las células tumorales y algunas de ellas también pueden
actuar como factores autocrinos de crecimiento y supervivencia para las células
malignas. IL-6 es un factor de crecimiento para neoplasias malignas
hematológicas;26IL-1 tiene actividad estimulante del crecimiento para el
carcinoma gástrico que puede estar relacionado con la predisposición genética39
y para leucemias mieloides; y el crecimiento de melanomas es promovido por
30
IL-8 y quimiocinas relacionadas.
angiogénesis
La angiogénesis es importante en la evolución tanto del cáncer como
40
de las enfermedades inflamatorias que pueden predisponer al
cáncer. Una vez que se establece un tumor, puede adquirir otras
características, a través de mutaciones o hipoxia, que estimulan
nuevos vasos sanguíneos.
El infiltrado de células inflamatorias, particularmente TAM,
puede contribuir a la angiogénesis tumoral y hay muchos
informes de asociaciones entre la infiltración de macrófagos, la
vascularización y el pronóstico.41Además, TNF, IL-1 e IL-6 pueden
estimular la producción de factores angiogénicos como VEGF.
Los macrófagos inflamatorios también producen TGF--1 que es
en sí mismo angiogénico e induce la producción de VEGF.
Las quimioquinas también tienen un papel. Algunas quimiocinas
CXC (p. ej., IL-8) son proangiogénicas, mientras que otras, como
IP-10, tienen actividad antiangiogénica.42Las quimiocinas tienen
THE LANCET • Vol 357 • 17 de febrero de 2001

Panel 3:Vínculos entre el cáncer y la inflamación sugeridos por
observaciones experimentales y clínicas
Muchas condiciones inflamatorias predisponen al cáncer
Polimorfismos funcionales de genes de citocinas asociados con la susceptibilidad y
la gravedad del cáncer
Distintas poblaciones de células inflamatorias detectadas en muchos cánceres
Citoquinas inflamatorias detectadas en muchos cánceres; asociado con un mal
pronóstico, puede estar regulado al alza por la hipoxia local
Quimiocinas detectadas en muchos tipos de cáncer, asociadas con infiltrado
inflamatorio y motilidad celular
La deleción de citocinas y quimiocinas protege frente a carcinógenos,
metástasis experimentales y síndrome linfoproliferativo Citocinas
inflamatorias implicadas en la acción de carcinógenos hepáticos no
genotóxicos
La citocina inflamatoria TNF se está transformando directamente in vitro
acciones sobre las células endoteliales microvasculares. Además, las
quimiocinas CC pueden inhibir o estimular indirectamente la
angiogénesis, a través de su influencia sobre la TAM. En muchos
tumores (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas y
carcinoma de páncreas) es el equilibrio entre las citocinas y
quimiocinas proangiogénicas y antiangiogénicas, más que las
cantidades absolutas, lo que regula la angiogénesis tumoral.
Invasión y metástasis
Las citoquinas y quimioquinas afectan varias etapas en el proceso de
metástasis. Las quimioquinas TNF y CC pueden inducir la producción
de proteasas importantes para la invasión tanto en células tumorales
como en macrófagos. De hecho, los monocitos que se infiltran en el
tejido tumoral pueden proporcionar a las células cancerosas un
camino preparado para la invasión (la “teoría de la invasión a
contracorriente”).43En un modelo de tumor de piel, la producción de
metaloproteinasa-9 de matriz paracrina por células inflamatorias
estuvo implicada en la hiperproliferación epitelial, la angiogénesis y
el aumento del potencial maligno, y el desarrollo de tumores de piel
se redujo en ratones genéticamente "noqueados" para esta proteína.
Los ratones quiméricos que expresan esta metaloproteinasa solo en
células de origen de la médula ósea desarrollaron tumores de piel al
mismo ritmo que los ratones de control, lo que destaca la
importancia de las células inflamatorias del estroma en la
carcinogénesis epitelial. TNF e IL-1 aumentan la expresión de
moléculas de adhesión en las células endoteliales. ILLINOIS-
18 derivado del endotelio puede ser el mediador final de una
molécula de adhesión inducida por citoquinas tumorales.26Ciertas
células tumorales tienen receptores para moléculas de adhesión y
utilizan estas herramientas moleculares, típicas de los leucocitos
migratorios, para sembrar en sitios anatómicos distantes. Además, 44
los agonistas de quimiocinas inducen la migración o proliferación de
algunas células tumorales.30Receptores que son esenciales para el
alojamiento de linfocitos y células dendríticas en los ganglios
linfáticos,8podría jugar un papel en la diseminación linfática de
ciertos carcinomas. Se obtuvo evidencia directa de quimiocinas que
guían la localización secundaria del cáncer en un modelo de ratón.35
Los ratones deficientes en el ligando Fas desarrollan un síndrome
linfoproliferativo fatal. Este fenotipo desaparece en gran medida
cuando se cruzan ratones con ratones incapaces de producir TNF.
Una explicación puede ser que el TNF induce quimiocinas que
promueven el tráfico de células y la acumulación de ganglios
45
linfáticos.
Por lo tanto, las células tumorales utilizan las mismas herramientas
moleculares (moléculas de adhesión, citocinas, quimiocinas, receptores de
quimiocinas) y vías que utilizan los leucocitos para diseminarse a sitios
anatómicos distantes durante la inflamación.
Subversión de la inmunidad
La prevalencia de células Th2 es común a los tumores, lo que sugiere que
esta polarización puede ser una estrategia general para subvertir las
respuestas inmunitarias contra los tumores. Las reacciones inflamatorias
son diversas, reflejando la variedad de propiedades que
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puede ser adquirida por los macrófagos. 46 Enmacrófagos
Los un extremo,
activados por interferón (o tipo I) producen altos niveles de
citocinas proinflamatorias y quimiocinas que atraen Th1. En el
otro, los macrófagos activados (tipo II) producen altos niveles de
antagonista del receptor de IL-1 y la quimiocina derivada de
macrófagos que atrae a Th2. En los tumores murinos y humanos
estudiados, los TAM están sesgados hacia el fenotipo tipo II.
TAM libera espontáneamente grandes cantidades de IL-10 a
TGF-47ambos son inmunosupresores. Algunas quimiocinas
inducen IL-10 en macrófagos y la proteína quimiotáctica de
monocitos-1 polariza la inmunidad en la dirección Th2.48Por lo
tanto, la exposición crónica a altas concentraciones de
quimiocinas en el microambiente tumoral puede desencadenar
un círculo vicioso que conduce a una respuesta inflamatoria de
tipo II. 47
Algunos virus codifican quimiocinas y sus inhibidores y
receptores. De particular interés es el herpesvirus humano tipo
8, que está implicado en la patogenia del sarcoma de Kaposi. El
genoma del virus codifica tres quimiocinas que son atrayentes 49
selectivos de células Th2 polarizadas. Las quimiocinas
codificadas por el virus podrían subvertir la inmunidad activando
las respuestas de tipo 2 y desviando los mecanismos de defensa
efectivos de Th1 (figura 2). 49,50
Interferir con la quimioterapia
Otra similitud entre la inflamación y el cáncer son las
concentraciones plasmáticas elevadas de proteínas de fase aguda
(como la proteína C reactiva y -1-glucoproteína ácida). Este último se
une con gran afinidad y bloquea la actividad del fármaco
experimental contra el cáncer STI571.51que normalmente tiene
actividad contra la leucemia mielógena crónica en ratones. Si las
proteínas de fase aguda se unen a los medicamentos contra el
cáncer y los inactivan, habría implicaciones obvias para la terapia.
Inflamación local y antiinflamación
sistémica: una paradoja
En cuanto a las reacciones inflamatorias, los trastornos neoplásicos
constituyen una paradoja. Los tumores producen citocinas y
quimiocinas inflamatorias y están infiltrados por leucocitos. Sin
embargo, los trastornos neoplásicos se asocian con una capacidad
defectuosa para generar reacciones inflamatorias en sitios distintos
2–5 del tumor, y los monocitos circulantes de pacientes con cáncer tienen
una capacidad defectuosa para responder a los quimioatrayentes.
52
Varios factores originario en el tumor
el microambiente puede contribuir a la antiinflamación sistémica
asociada con el cáncer. Es probable que las quimiocinas que se filtran
a la circulación sistémica desensibilicen los leucocitos circulantes;53las
concentraciones aumentadas de receptores de TNF y el receptor de
IL-1 señuelo de tipo II pueden amortiguar las citoquinas
inflamatorias; y los tumores también producen citocinas
antiinflamatorias.47Por lo tanto, una capacidad defectuosa para
generar una respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con
cáncer podría coexistir con un reclutamiento continuo de leucocitos
en el sitio del tumor.
Citocinas inflamatorias como genes modificadores del
cáncer
Los genes de citocinas son muy polimórficos y, dado que los
polimorfismos se encuentran con frecuencia en regiones del ADN
que regulan la transcripción o los eventos postranscripcionales,
pueden ser funcionalmente significativos. Cuatro estudios de tales
polimorfismos y susceptibilidad y gravedad del cáncer sugieren que
algunas citocinas pueden ser genes modificadores del cáncer.
La liberación sistémica de TNF y linfotoxina contribuye a la
gravedad del linfoma no Hodgkin.19En un estudio de 273
pacientes con linfoma, el polimorfismo TNF-308 se asoció con
niveles plasmáticos elevados de la citoquina en la presentación
de la enfermedad. 54
543
 REVISAR
También se han encontrado asociaciones entre cambios
de genotipo en las regiones promotoras de TNF y cáncer de
próstata. El riesgo relativo de incidencia de cáncer de
próstata fue 14 veces mayor en hombres con el
polimorfismo TNF-308 y la incidencia relativa de cáncer de
próstata fue 17 veces mayor en pacientes con genotipo
Georgiaen la región 55488 de TNF.
Pacientes con gastritis de cuerpo extenso, hipoclorhidria y atrofia
gástrica como resultado deH pyloriinfección tienen el mayor riesgo
de malignidad gástrica. IL-1- se regula positivamente duranteH pylori
infección, es importante en la respuesta inflamatoria de la mucosa
gástrica, y es un potente inhibidor de la secreción de ácido gástrico.
Una disminución del flujo de secreciones gástricas puede aumentar
el daño al permitir la acumulación de toxinas bacterianas y
mediadores inflamatorios. Los polimorfismos del grupo de genes de
IL-1, que se cree que aumentan la producción de IL-1, confieren un
mayor riesgo de hipoclorhidria crónica en respuesta aH pyloriy de
cáncer gástrico.39Los pacientes con cáncer de páncreas homocigotos
para el alelo 2 del gen IL-1 tuvieron una supervivencia
significativamente más corta (144contra256 días), mayor producción
de IL-1 y niveles de C-reactivo más altos que otros pacientes o
controles. 56
Implicaciones para la prevención y el tratamiento
bloqueo del factor de necrosis tumoral
Se han autorizado dos antagonistas del TNF (etanercept, Enbrel
[Immunex]) e infliximab, Remicade [Centocor]) para ensayos
clínicos en el tratamiento de la artritis reumatoide y la
enfermedad de Crohn, con más de 70 000 pacientes ahora 57
tratados. Hay evidencia clínica de cinco acciones del anticuerpo
anti-TNF en el tejido articular de la artritis reumatoide, a saber,
inhibición de la producción de citocinas/quimiocinas, reducción
de la angiogénesis, prevención de la infiltración de leucocitos,
inhibición de las metaloproteasas de matriz y mejora de la
función de la médula ósea, y todas estas acciones serían útiles
en una terapia biológica para el cáncer.
Además de los datos sobre el TNF y el crecimiento y la
propagación del cáncer, algunos experimentos sugieren un
papel del TNF en el desarrollo de la caquexia del cáncer.58y este
podría ser otro beneficio de la terapia con antagonistas del TNF.
La talidomida inhibe el procesamiento de mRNA para TNF (y
VEGF), y la talidomida continua en dosis bajas ha mostrado
actividad en pacientes con mieloma avanzado.59Se están
realizando varios estudios clínicos utilizando etanercept para
evaluar el papel de la terapia anti-TNF como agente único o en
combinación con otras terapias en neoplasias malignas.
También se está evaluando el papel de etanercept en la mejora
de los efectos adversos de otras terapias contra el cáncer.
También hay ensayos clínicos en curso y planificados con
infliximab. Al igual que con otros enfoques "biológicos" para el
tratamiento del cáncer, la terapia anti-TNF puede ser óptima en
un entorno adyuvante con enfermedad mínima. El registro
cuidadoso de la incidencia de enfermedades malignas en
pacientes que reciben antagonistas del TNF para enfermedades
inflamatorias podría dar alguna indicación del potencial de estos
agentes en la quimioprevención del cáncer.
Antagonismo de quimioquinas
El sistema de quimioquinas es parte de la estrategia utilizada por los
tumores para reclutar respuestas inflamatorias protumorales y para
sembrar en distintos sitios anatómicos. Los receptores de
quimiocinas pertenecen a una familia de receptores (7 receptores
acoplados a proteína G transmembrana) que ya es una diana de
interés farmacológico. Los tumores impulsados por quimiocinas y
aquellos en los que las quimiocinas están implicadas en la metástasis
(p. ej., siembra en los ganglios linfáticos) pueden ser un objetivo
apropiado para los antagonistas de quimiocinas que se encuentran
actualmente en desarrollo.30,35Este enfoque está respaldado por datos
de experimentos con ratones. 60
544
Sólo para uso personal. Reproducir con permiso de The Lancet Publishing Group.
Antagonismo de IL-6
En
IL-6 es un importante factor de crecimiento para las células26de
mieloma. enfermedad avanzada hay un exceso de producción
de IL-6 y las concentraciones séricas elevadas se asocian con
actividad proliferativa plasmablástica y supervivencia corta.
Cuando se administró un anticuerpo monoclonal de ratón
contra IL-6 a diez pacientes con mieloma, hubo evidencia de un
efecto biológico, con disminución de la proteína C reactiva,
menor producción de IL-6 y resolución de la fiebre baja en seis
pacientes. Sin embargo, la respuesta del huésped al anticuerpo
murino complicó este estudio.
61
Agentes antiinflamatorios no esteroideos
Las personas que han tomado medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen un riesgo
reducido de cáncer de colon.62,63Esto también puede ser
cierto para los cánceres de esófago, estómago y recto, y en
roedores, el cáncer experimental de vejiga, mama y colon se
reduce cuando los AINE se administran simultáneamente
con carcinógenos. Los 64
AINE inhiben las enzimas
ciclooxigenasa y la angiogénesis. La ciclooxigenasa-2 es
inducida por citocinas y se expresa tanto en enfermedades
inflamatorias como en cáncer. Cuando el inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, celecoxib, se probó en pacientes con
poliposis adenomatosa familiar en un estudio doble ciego sesenta y cinco
controlado con placebo, seis meses de tratamiento dos
veces al día con 400 mg condujo a una reducción
significativa en la carga de pólipos colorrectales.
Agradecemos a Adrian Harris, Fionula Brennan, Yuti Chernajovsky,
Maurizio D'Incalci, Silvio Garattini, Giovanna Mantovani, Davide Lauri y
Gianni Tognoni por su útil discusión.
FB cuenta con el apoyo del Fondo Imperial de Investigación del Cáncer,
Queen Mary College, Universidad de Londres, y de un premio científico
visitante del CNR, Italia. AM cuenta con el apoyo de AIRC, MURST y CNR, Italia.
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