Estrategias de Farmacomodulación

Relación Estructura-Actividad
Cualitativa
SAR

Química Medicinal
Facultad de Farmacia y Bioquímica
U.B.A
 Desarrollo de Fármacos

HIT LEAD COMPOUND

Farmacomodulació
n
 ¿Qué estrategias se utilizan a la hora de farmacomodular?

Cabeza de serie

Aproximaciones Aproximaciones Aproximaciones

disyuntivas conjuntivas modulativas
 1. Aproximación disyuntiva

Objetivo: Simplificación molecular manteniendo la configuración mínima para que el

producto final mantenga la actividad biológica (concepto de farmacóforo)

Cocaína Procaína
1. Aproximación disyuntiva

logP = 0.87 logP = 0.80

PSA = 52.93 PSA = 40.54
PM = 285 PM = 247
MV = 226.31 cm3 MV = 197.64 cm3
 2. Aproximación conjuntiva

Tiene como objetivo reunir en una única molécula dos fragmentos

estructurales, de los que por lo menos uno posee actividad biológica, con el fin
de solucionar un problema terapéutico o farmacotécnico.

Fármacos No reversibles
metabólicamente
Combinación
molecular o híbridos

Duplicación
molecular
Reversibles
metabólicamente
Profármacos
Solucionan problemas
Farmacotécnicos
Farmacocinéticos
Bioactivación selectiva
 2. Aproximación conjuntiva

No reversibles metabólicamente:

O O
H2NO2S S CH3 O O
NH N
+ +
H3C N O NH N
H3C N H O O
OH
diurético bloqueante β1 bloqueante
adrenérgico adrenérgico

O H O O
N N
H2NO2S S N O NH
O H N
OH O O
H3C
Finalidad: Estudio topológico de
Finalidad: Unión a 2 receptores distintos,
receptores
con respuesta biológica distina, pero con
acción terapéutica sinérgica. Puede
resultar una mejora farmacocinética
(distinto metabolismo) o farmacotécnica.
2. Aproximación conjuntiva

Reversibles metabólicamente:
función éster
metabólicamente CH3
HO reversible

O O

HO OH O O
OH
+ H3C HO
Cl O
F - HCl
O F
fragmento O
Fármaco de regular
transportador sin
absorción dérmica. Profármaco de excelente
actividad
Con actividad absorción dérmica.
biológica in-vitro Con actividad biológica in-vivo
logP = 1.68 logP = 4.14
PSA = 94.83 PSA = 100.90
PM = 392 PM = 476
MV = 296.21 cm3 MV = 382.35 cm3
2. Aproximación conjuntiva

Reversibles metabólicamente:

Ambos fragmentos poseen actividad

O
O CH3 O H3C
+ HO NH O
OH - H2O O NH
OH OH

logP = 2.06 logP = 0.34 logP = 2.15

PSA = 57.53 PSA = 38.33 PSA = 81.70
PM = 138 PM = 151 PM = 313
MV = 100.39 cm3 MV = 120.94 cm3 MV = 243.53 cm3
 3. Aproximación modulativa: Formación de anillos

Disminuye los grados de libertad conformacional o complica estéricamente una zona de la molécula.
Útil para estudiar conformaciones activas, copias terapéuticas y análogos mas selectivos.

CH3 CH3
O O
O O

NH NH
O O
S * S
O O
N CH3 N NH2
H3C CH3
CH3
Tiaprida Sulpirida S
logP = 0.46 logP = 0.99
PSA=88.98 PSA=89.02
MSA=526.81 MSA=521.13

Análogo más
rígido
3. Aproximación modulativa: Formación de anillos

H3C
N
N
N N
N N

O CH3
O CH3

Ondansetron Cilansetron
logP = 2.72 logP = 3.32
PSA=39.82 PSA=39.82
MSA=442.95 MSA=475.09
3. Aproximación modulativa: Formación de anillos

O
O H2N
H2N
OH OH

GABA
logP = -0.64 Gabapentin
PSA= 63.32 logP = 1.19
MSA= 92.86 PSA= 63.32
MSA= 161.82

Conformación
más activa
3. Aproximación modulativa: Apertura de anillos

Aumenta los grados de libertad conformacional. Útil para copias terapéuticas.

Pueden resultar análogos menos selectivos y menos activos.

Cl
Cicloguanilo Análogo NH Proguanilo
Cl
logP = 0.94 NH abierto logP = 2.54
N NH
PSA = 80.00 H PSA = 88.79
N NH
VM = 179.42 H3C N NH2 VM = 196.48
NH2 Oxidación
Antimalárico N Inactivo in-vitro
H3C metabólica H3C CH3
Activo in-vivo
3. Aproximación modulativa: Variación del tamaño del anillo

En la mayoría de los casos no representa variación significativa del perfil farmacológico.

Útil para copias terapéuticas.

H3C
O
O O
H3C
O

N N
CH3 CH3
Petidina Etoheptazina
logP = 2.32 logP = 2.78
PSA=29.54 PSA=29.54
MSA=415.86 MSA=443.18
3. Aproximación modulativa: Variación del tamaño del anillo

O CH3 CH3
H
HN N
O
O N O N O
CH3 H3C
Metilfenobarbital Mefenitoína
logP = 1.57 logP = 1.73
PSA=66.48 PSA=49.41
MSA=352.84 MSA=328.98
3. Aproximación modulativa: Reorganización de anillos

Se ve modificada la distribución estérica con poca variación de la lipofilicidad.

Útil para mapeo y copias terapéuticas.

NH2
NH2
N N
N N
NH2
NH2

Guanetidina Análogo
logP = 0.99 logP = 1.07
PSA=68.08 PSA=68.08
MSA=360.68 MSA=398.85
3. Aproximación modulativa: Reorganización de anillos

H
S N

N N

Tiabendazol
logP = 2.48
PSA=69.81
MSA=247.1

N
S N

Tetramisol
logP = 2.21
PSA=40.9
MSA=281.39
3. Aproximación modulativa: Homología

Se pueden obtener distintos perfiles de actividad biológica en función de homólogos

(diferencia de 1 metileno). Útil para estudiar la REA de la familia de homólogos (componentes
estéricos y/o electrónicos). Zonas accesorias para el ligando del receptor.

CH3
H3C
N+ CH
N+ 3
H3C
H3C CH3
Decametonio
logP = -3.74
MSA=584.39

CH3
H3C N+ CH3
N+ CH3
H3C CH3

Hexametonio
logP = -5.61
MSA=462.15
3. Aproximación modulativa: Vinilogía

Busca extender la deslocalización electrónica. Útil para modular el pKa, también puede
agregar selectividad al producto.

Grupos con acidez equivalente

HO OH
O O O OH O
HO O
H3C H H3C H H3C OH O
HO

X Y

Y Vinílogo
X X Y

Arenólogos
X
N Azavinílogo Z
X Y
H3C Y

X Y Etinílogo
3. Aproximación modulativa: Vinilogía

N O
N N
CH3 N O
O CH3
O

Fenilbutazona Estirilbutazona
logP = 5.44 logP = 5.06
PSA=43.78 PSA=43.78
MSA=457.98 MSA=488.99
componente
estérico con
conformación fija
3. Aproximación modulativa: Isomerización

Útil para explorar características espaciales. Cambio de perfil terapéutico (por

ejemplo como los tioxantenos anti-H1 y neurolépticos).

O O

H3C CH3
N N
CH3 CH3

Doxepina Z Doxepina E
logP =3.88 logP = 3.88
PSA=13.67 PSA=13.67
MSA=440.69 MSA=440.69

Modificaciones
Cambio cis / trans y Z / E
Isómeros de posición
Retroisomerismo
3. Aproximación modulativa: Isomerización

CH3
O
O
O H3C
H3C O N
N
CH3 CH3

Petidina Alfaprodina
logP = 2.32 logP = 2.8
PSA=29.54 PSA=30.74
MSA=415.86 MSA=445.04

Retroisomerismo
3. Aproximación modulativa: Ramificación

Útil para explorar características espaciales.

HO HO
NH2 H2N CH3
OH OH
HO HO
O O
DOPA -metil-DOPA
logP = -2.36 logP = -2.25
PSA=108.23 PSA=103.78
MSA=300.04 MSA=266.41

Modificaciones
Ramificaciones (C-C),
Alquilaciones (C-X) y
Desalquilaciones (X-C a X-H)
 3. Aproximación modulativa: Saturación de dobles enlaces

Se modifican los grados de libertad de la molécula. En sistemas más rígidos relaja conformaciones.
HO CH3
HO CH3

H3C OH H3C OH

Búsqueda de confórmeros por algoritmo genético

(GA)

Ensambles conformacionales
3. Aproximación modulativa: Saturación de dobles enlaces

N NH
OH
N NH
OH O O H
O O H N N
N N CH3 N
O O
CH3 N CH3
O O CH3
Dihidroergotamina
Ergotamina
logP = 2.85
logP = 2.84 PSA=118.21
PSA=118.21
MSA=822.36
MSA=798.87
 3. Aproximación modulativa: Bioisostería Clásica

Establece como criterio inicial que los reemplazos de grupos o átomos sean equivalentes desde
el punto de vista electrónico. Permite explorar muchas propiedades.

Isostería
Propuesta por Langmuir en 1919. C O O C O N N N
ISÓSTEROS: moléculas con igual número
de átomos y distribución electrónica. N N O N O N C O

Electrones en capa de valencia

IV V VI VII
Ley del desplazamiento por hidruro C N O F
Formulada por Grimm en 1925. =CH- -NH- -OH
Extiende el concepto a especies con -CH2- -NH2
distinto número de átomos.
-CH3

Pseudoátomo
3. Aproximación modulativa: Bioisostería Clásica

Erlenmeyer amplia el concepto de isóstero (1932).

Grupos con reactividad química y Átomos, grupos y moléculas que son

propiedades físicas similares isoelectrónicas en su capa de valencia
Propiedades semejantes Electrones en capa de valencia
Pseudohalógenos Cl CN SCN IV V VI VII
Equivalente anular S -CH=CH- C N O F
Si =CH- -NH- -OH
Equivalencias anulares
P -CH 2- -NH2

CH / N O/S As PH -CH3
O S SiH SiH2 PH2
AsH SiH3
N
S AsH 2
SH
O / NH HC=CH / S Cl
H Br
O N S
3. Aproximación modulativa: Bioisostería No Clásica

Establece como criterio que los reemplazos de grupos o átomos sean equivalentes
biológicos. Permite explorar juegos agonistas/antagonistas, estudiar REA y propiedades.

Isoelectrónicos o equivalentes químicos

Friedman (1950) Bioisosteros clásicos
Incorpora el concepto
de Bioisóstero
No Isoelectrónicos o equivalentes biológicos
Bioisosteros no clásicos
geometría plana

O N N
H3C H3C
OH N NH
pKa = 4.38 pKa = 4.90
logP = 1.87 logP = 1.18
PSA = 37.30 PSA = 49.11
PM = 136 PM = 160
MV = 130.70 cm3 MV = 131.21 cm3
3. Aproximación modulativa: Bioisostería No Clásica

Grupos equivalentes del ácido carboxílico

3. Aproximación modulativa: Bioisostería No Clásica

Equivalentes para Cetonas, Oximas, Esteres y Amidas

3. Aproximación modulativa: Chiral Switch

Concepto similar al de isomerización. Pueden resultar nuevos compuestos con

otro perfil terapéutico.

Levomorfano Dextromorfano
Analgésico central Antitusivo

Morfina
Analgésico central
Efecto secundario
Antitusivo
 Utiles para analizar
Descriptores modificaciones
moleculares
Describen en magnitud una
característica fisicoquímica o
molecular

Si la medida es a partir de una Si la medida es experimental

deducción teórica: Descriptor o una simulación teórica:
teórico Descriptor experimental

Superficie: MSA, TPSA Estéricos: MR, VdW, Es

Topologicos: Randic Electrónicos: σo, σp, σ*

index, Zagreb index
Lipofilicidad: logP, FR, Π
Fingerprints: SMILES

Esquemas de cargas:
Potencial electrostático
 QSAR: Descriptores moleculares

Molecular surface area

MSA
Describe la superficie total Superficie polar
molecular.
Superficie molecular total
Es la suma de la superficie
aportada por todos los átomos. De Probe teórica para
concepto estérico. determinar áreas
accesible por solvente
En combinación con otros
descriptores permite relacionar
areas con propiedades.

Topological polar surface area

TPSA
Describe aquellas areas accesibles
por solvente (agua)
Superficie de Van der Waals
Es la suma de la superficie
aportada por los átomos polares en
la molécula.

Util para estudiar farmacocinética

 Descriptores: Lipofilicidad

Es un descriptor que nos indica la capacidad de un compuesto

para formar uniones hidrofóbicas.

Estudiar indirectamente
Importante para describir
interacciones diana-ligando
procesos farmacocinéticos.
(concepto farmacodinámico).

[C]octanol [C]octanol
P= Log10 P = lipofilicidad D= Log10 D = ajustado a pH
[C]Agua [C]Agua pH=X

< -3 hidrofilico 0 > +7 hidrofóbico

2 Mayoría de 5
fármacos
 Esquemas para cálculo de logP

• Tienen valor predictivo.

• Permiten hallar logP con buena aproximación al logP real.
• Se denotan con otros acrónimos: ClogP, XlogP, MlogP, etcétera.

Método de Hansch (el primero y mas simple)

πx = log PX - log PH Constante de los sustituyentes hidrofobicos.

Posee 2 propiedades importantes que son la base de los esquemas de cálculo para la
obtención de logP teórico: Constitutiva y Aditiva.

Log Pbenceno + 2xπOH aromático = LogPresorcina

Log Pfenol - Log Pbenceno = πOH aromático
Log Pfenol + πOH aromático = LogPresorcina
OH
OH OH
OH OH

OH
 Ejemplos de cálculo de logP

HO HO
O O
HO OH HO OH
Según el método de
Hansch, el Hidrógeno unido
a carbono tiene un valor de
πH = 0 O O
CH3
LogPexperimental= 1.00
LogPexperimental= 1.50 
LogPcalculado= 1.66
LogPcalculado= logPPrednisolona - πH + πCH3  
LogPcalculado= 1.00 - 0 + 0.50 (tabla) = 1.50

O
Dado que solo πH-C= 0 en el O CH3
CH3 O NH
cálculo se debe considerar
HO NH H3C
la pérdida de la función
entera y adición del LogPexperimental= 1.60
fragmento completo de la LogPexperimental= 0.41  LogPcalculado= logPparacetamol - πOH + πOCH2CH3
transformación. LogPcalculado= 0.51 LogPcalculado= 0.41 - (-0.67) + (-0.02+0.50) = 1.56
 Cálculo de logP: desvios y correcciones

LogP: 0.88 LogP: 0.80 LogP: 1.93 LogP: 1.91 LogP: 1.79

LogP: 1.35 LogP: 1.16

Correcciones:
Doble enlace: -0.09
LogP: 4.11 LogP: 3.64 Trible enlace: -0.50
Ramificación polar: -0.22
Ramificación no-polar: -0.13
 Farmacomodulación

Cualitativa SAR Cuantitativa QSAR Cuantitativa Docking

Orientativa Predictiva Predictiva

Finalidad
Explorar las propiedades de un cabeza de serie en relación a los
siguientes aspectos

1. Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA)

2. Modificación del espectro de acción
3. Modificación de la farmacocinética
4. Aumento de la estabilidad química