Trastornos bipolares

Resumen objetivo elaborado por el Comité Editorial de IntraMed en base al artículo

Bipolar disorders
de los autores
Eduard Vieta, Michael Berk , Thomas G Schulze, André F Carvalho, Trisha Suppes, Joseph R Calabrese, Keming Gao, Kamilla
W Miskowiak, Iria Grande
El artículo original fue editado por
Nature Reviews Disease Primers

Resumen
Los trastornos bipolares son trastornos crónicos y recurrentes que afectan a > 1% de la población mun-
dial. Los trastornos bipolares son las principales causas de discapacidad en los jóvenes, ya que pueden
provocar un deterioro cognitivo y funcional y un aumento de la mortalidad, en particular por suicidio y
enfermedades cardiovasculares.

Las comorbilidades médicas psiquiátricas y no psiquiátricas son comunes en los pacientes y también pue-
den contribuir a un aumento de la mortalidad. Los trastornos bipolares son algunos de los trastornos psi-
quiátricos más hereditarios, aunque se cree que un modelo con interacciones genéticas y ambientales ex-
plica mejor la etiología.

El diagnóstico precoz y preciso es difícil en la práctica clínica, ya que el inicio del trastorno bipolar se ca-
racteriza comúnmente por síntomas inespecíficos, labilidad del estado de ánimo o un episodio depresivo,
que puede ser similar en presentación a la depresión unipolar. Además, los pacientes y sus familias no
siempre comprenden la importancia de sus síntomas, especialmente con síntomas hipomaníacos o manía-
cos. Dado que aún no se dispone de biomarcadores específicos para los trastornos bipolares, la evalua-
ción clínica cuidadosa sigue siendo la piedra angular del diagnóstico.

La detección de síntomas hipomaníacos y la evaluación clínica longitudinal son cruciales para diferenciar
un trastorno bipolar de otras afecciones. Es necesario un tratamiento temprano óptimo de los pacientes
con medicación basada en la evidencia (típicamente estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos)
y estrategias psicosociales.

Introducción que se caracterizan por episodios bifásicos del

estado de ánimo de manía o hipomanía y depre-
Los trastornos bipolares incluyen varios trastor- sión y se expresan como episodios recurrentes
nos de la emoción, la energía y el pensamiento

1
de cambios en los niveles de energía y el com-
portamiento. Los síntomas cognitivos, especial-
mente el tiempo de reacción alterado, la memo-
ria verbal y visual y la función ejecutiva, son al-
tamente prevalentes en los pacientes y contri-
buyen a la discapacidad.
Tradicionalmente, los trastornos bipolares se
han clasificado como parte del espectro de las
psicosis (especialmente como parte del ex-
tremo más grave del espectro, que corresponde
al concepto clásico de psicosis maníaco-depre-
siva) o como un trastorno del estado de ánimo
(un trastorno afectivo), potencialmente como
un continuo desde la depresión unipolar hasta
la enfermedad bipolar. El Manual Diagnóstico y
Estadístico de los trastornos mentales, quinta
edición (DSM-5) creó una categoría para "Tras-
tornos bipolares y relacionados"; por tanto, los
trastornos bipolares no se clasifican ni en tras-
tornos psicóticos ni en trastornos afectivos. Sin
embargo, el trastorno bipolar se clasifica en el
bloque de trastornos del estado de ánimo en la
Clasificación Internacional de Enfermedades,
décima revisión (CIE-10) 4. En el DSM-5, los tras-
tornos bipolares se subclasifican como tras-
torno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y
categorías residuales de formas atípicas que no
encajan en los subtipos antes mencionados.
Esta subclasificación depende de la severidad y
duración de los episodios maníacos (o hipoma-
níacos) y depresivos.
Durante los episodios maníacos, hiperactividad,
aumento de la autoestima, grandiosidad, reduc-
ción de la necesidad de sueño, estado de ánimo
y comportamiento expansivo y psicótico son los
síntomas son comunes, mientras que durante
los episodios depresivos, la disminución de la
energía, la tristeza, el aislamiento social, la hi-
persomnia y la baja autoestima son las caracte-
rísticas cardinales. La psicosis también puede
ocurrir durante episodios depresivos, pero ocu-
rre con mayor frecuencia durante la manía. La
hipomanía es una forma de manía más leve y
breve, y los individuos con hipomanía tienen un
juicio relativamente intacto. A menudo, los epi-
sodios agudos de alteraciones del estado de
ánimo pueden incluir síntomas en ambos polos
(es decir, síntomas mixtos).
Los pacientes con trastornos bipolares pueden
lograr una remisión completa y tener períodos
libres de síntomas, durante los cuales se supone
que el trastorno está latente, con gestión óp-
tima. Sin embargo, en muchos casos, los sínto-
mas residuales y subumbrales persisten de ma-
nera generalizada, lo que dificulta la recupera-
ción funcional, especialmente después del se-
gundo, tercer episodio y siguientes. El manejo
implica tratamientos farmacológicos y no far-
macológicos para las fases agudas de los episo-
dios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos y
terapia a largo plazo para prevenir la recurren-
cia del episodio.
Epidemiología
Los trastornos bipolares afectan a > 1% de la po-
blación mundial. La prevalencia estimada de por
vida es del 0,6% para el trastorno bipolar I, del
0,4% para el trastorno bipolar II, del 1,4% para
las manifestaciones por debajo del umbral de
los trastornos bipolares y del 2,4% para el es-
pectro bipolar más amplio de los trastornos bi-
polares. La prevalencia del trastorno bipolar I es
similar en hombres y mujeres, pero el trastorno
bipolar II es más común en mujeres.
Los trastornos bipolares comienzan en la juven-
tud, con una edad media de aparición de ~ 20
años. Una edad de inicio más temprana se ha
asociado con una mayor comorbilidad y un
inicio a partir de la depresión. El diagnóstico y el
tratamiento suelen comenzar en la edad adulta.
2
Sin embargo, en algunos estudios se ha demos-
trado un retraso de 5 años en el diagnóstico
desde el inicio de los síntomas, aunque se han
reportado datos variables. Además, el tiempo
de diagnóstico es mayor en pacientes con co-
morbilidades y polaridad de inicio depresivo. Es
importante destacar que la duración de la en-
fermedad no tratada (es decir, el tiempo entre
el primer episodio y el tratamiento adecuado)
determina el pronóstico, y una mayor duración
de la enfermedad no tratada se ha asociado con
un mayor número de intentos de suicidio y una
mayor duración de la enfermedad.
Comorbilidades
Los trastornos bipolares son comórbidos con
otros trastornos psiquiátricos (incluidos los tras-
tornos de ansiedad, los trastornos por uso de
sustancias, el trastorno por déficit de atención /
hiperactividad y los trastornos de la personali-
dad), que pueden dificultar el diagnóstico y el
tratamiento de los trastornos bipolares; esta co-
morbilidad también se asocia con peores resul-
tados.
Las comorbilidades no psiquiátricas son igual-
mente muy prevalentes en pacientes con tras-
tornos bipolares e incluyen síndrome metabó-
lico, diabetes mellitus, osteoporosis y fibromial-
gia, así como otros trastornos endocrinos y car-
diovasculares. En cuanto al síndrome metabó-
lico, los principales impulsores incluyen un es-
tilo de vida poco saludable y el uso de medica-
mentos antipsicóticos en lugar de la enferme-
dad en sí misma. La presencia de trastornos co-
mórbidos se ha asociado a un mayor riesgo de
mortalidad prematura en pacientes con trastor-
nos bipolares que en la población general. Ade-
más, la obesidad comórbida se asocia con peo-
res resultados de los trastornos bipolares con el
tratamiento a base de litio o quetiapina. Un
inicio tardío de la manía podría sugerir una co-
morbilidad médica subyacente.
Suicidio
Entre los trastornos afectivos, los trastornos bi-
polares tienen la tasa de suicidio más alta, que
es hasta 20 veces mayor que la tasa entre la po-
blación general. Aproximadamente entre un
tercio y la mitad de los pacientes con trastornos
bipolares intentarán suicidarse al menos una
vez, y alrededor del 15-20% de los intentos de
suicidio son letales. Los factores de riesgo para
los intentos de suicidio incluyen una edad más
temprana de inicio, sexo femenino, polaridad
depresiva, ansiedad, abuso de sustancias y co-
morbilidad de trastornos de la personalidad; los
factores de riesgo de suicidio consumado inclu-
yen antecedentes familiares de suicidio de pri-
mer grado y sexo masculino. El riesgo de suici-
dio es mayor en los pacientes no tratados que
en los tratados con fármacos antiepilépticos.
Mecanismos / fisiopatología
Genética
Los trastornos bipolares son trastornos genéti-
camente complejos con una génesis multifacto-
rial: tanto factores genéticos, como variantes
comunes y raras, como factores ambientales
contribuyen a su etiología. Se estima que la he-
redabilidad de los trastornos bipolares es de
hasta el 85%, que es una de las estimaciones
más altas para los trastornos psiquiátricos, aun-
que se cree que un modelo multifactorial de in-
teracción gen-ambiente se ajusta mejor a este
trastorno. Aunque los primeros estudios de aso-
ciación se centraron en genes candidatos, los
estudios de asociación de todo el genoma
(GWAS) han evaluado un gran número de va-
riantes comunes (polimorfismos de un solo nu-
3
cleótido) en todo el genoma en busca de asocia-
ciones con enfermedades. Estos GWAS han pro-
ducido hallazgos robustos y reproducibles larga-
mente esperados. Hasta el momento, se han
detectado asociaciones genéticas significativas
en 18 regiones del genoma, muchas de las cua-
les se han replicado. Como los alelos asociados
tienen efectos pequeños (con OR <1,3), se nece-
sitan muestras de casos y controles muy gran-
des para validar estos hallazgos. A medida que
los tamaños de las muestras continúan aumen-
tando, en particular a través de la formación de
grandes consorcios internacionales (como el
Consortium on Lithium Genetics), se esperan
hallazgos más sólidos. Los primeros análisis de
vías han sugerido funciones importantes para la
transmisión de señales de calcio, el sistema glu-
tamatérgico, la regulación hormonal, los micro-
ARN y las vías de histonas e inmunes, aunque
estos datos son preliminares. Curiosamente,
hace varias décadas se sugirió que la señaliza-
ción del calcio intracelular tiene un papel en la
fisiopatología de los trastornos bipolares.
Dos décadas de intensa investigación genética
sobre los trastornos bipolares se han centrado
en mejorar nuestra comprensión de la etiología
y cómo los trastornos se superponen con otros
trastornos mentales como la esquizofrenia o el
trastorno depresivo mayor. En la actualidad, las
variantes genéticas que se han asociado con los
trastornos bipolares no se pueden utilizar para
predecir el riesgo individual, el curso de los tras-
tornos o los efectos de la medicación. Además,
la naturaleza poligénica de estos trastornos
hace poco probable que en el futuro sea posible
una predicción determinista. Teniendo en
cuenta los estudios en curso, especulamos que
se identificarán ~ 100 loci de GWAS para los
trastornos bipolares y el trastorno depresivo
mayor combinados, lo que reducirá la brecha
entre estas condiciones y la esquizofrenia, para
la cual se han identificado> 100 loci. Los GWAS
se complementan con estudios de CNV y enfo-
ques de secuenciación de próxima generación y,
en conjunto, los datos de estos estudios debe-
rían mejorar nuestra comprensión de las vías y
los mecanismos que subyacen a los trastornos
bipolares y rasgos relacionados. Además, estos
datos podrían impulsar el desarrollo de nuevos
objetivos farmacológicos o conducir a ensayos
innovadores de reutilización de fármacos.
Factores de riesgo ambientales y
médicos
Aunque los trastornos bipolares tienen una alta
heredabilidad, también deben tenerse en
cuenta los factores ambientales que pueden
modificar la aparición y el curso de los trastor-
nos. En general, la literatura sobre el papel de
los factores ambientales en los trastornos bipo-
lares es limitada, aunque se han identificado va-
rios factores ambientales. Por ejemplo, los fac-
tores de riesgo perinatal como el parto por ce-
sárea, la infección por influenza materna, el ta-
baquismo materno durante el embarazo y la
edad paterna alta se han relacionado con el au-
mento del riesgo de trastornos bipolares. Los
eventos de la vida, particularmente los eventos
adversos de la niñez, se han descrito clásica-
mente como factores de riesgo de trastornos bi-
polares, así como predictores de un curso más
tórpido. El uso indebido de drogas tiene el
mismo papel. De hecho, el consumo de canna-
bis u otras drogas durante la adolescencia po-
dría provocar la aparición temprana de trastor-
nos bipolares y una evolución más grave. Ade-
más, como la mayoría de los pacientes con tras-
torno bipolar presentan un episodio depresivo,
reciben tratamiento con antidepresivos sin es-
tabilizadores del estado de ánimo, que pueden
inducir episodios de hipomanía o manía. Por
4
tanto, el uso de antidepresivos podría "desen-
mascarar" los trastornos bipolares. Otras tera-
pias que se han asociado con cambios de humor
en los trastornos bipolares son los corticosteroi-
des, los andrógenos, la terapia electroconvul-
siva (TEC), la isoniazida y la cloroquina. Las afec-
ciones médicas que se han asociado con el
riesgo de trastornos bipolares son la esclerosis
múltiple, los accidentes cerebrovasculares, el
lupus eritematoso sistémico y los trastornos en-
docrinos (como el síndrome de Cushing y la en-
fermedad de Addison). De hecho, el hipotiroi-
dismo subumbral se ha asociado estrechamente
con los trastornos bipolares de ciclo rápido.
Además, el cambio de estación, en particular de
invierno a primavera y de verano a otoño, y el
aumento de la exposición a la luz también se
han descrito como factores desencadenantes
de los trastornos bipolares, así como predicto-
res del curso.
Fisiopatología
El conocimiento de la patogenia y la fisiopatolo-
gía de los trastornos bipolares ha progresado rá-
pidamente con los avances de las tecnologías
moleculares. Históricamente, se pensaba que
los trastornos del estado de ánimo eran el resul-
tado de un desequilibrio en los sistemas de neu-
rotransmisores monoamínicos, incluidas las vías
serotoninérgicas, noradrenérgica y, en particu-
lar, dopaminérgica. Sin embargo, no se ha iden-
tificado ninguna disfunción singular en estos sis-
temas. Las funciones endócrinas alteradas se
han estudiado ampliamente en los trastornos
del estado de ánimo, incluido el análisis de los
niveles hormonales en sangre y orina y la eva-
luación de los sistemas neuroendocrinos, en
particular el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo
y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal. El
rebote temprano de cortisol en la prueba de su-
presión con dexametasona se ha informado ge-
neralmente en enfermedades afectivas.
Los estudios actuales se centran más en la mo-
dulación de la plasticidad sináptica y neuronal
en regiones del cerebro, como la corteza pre-
frontal, el hipocampo, la amígdala y otras regio-
nes del límbico. sistema, en el trastorno bipolar.
Otros campos de investigación incluyen los que
utilizan células madre pluripotentes inducidas
(iPSC) derivadas de pacientes con trastornos bi-
polares, que se han utilizado para examinar la
hiperexcitabilidad en neuronas derivadas de
iPSC, o estudios que examinan el posible papel
del eje intestino-cerebro. Dado que el fenotipo
central de los trastornos es un cambio de ener-
gía bifásico, el seguimiento correspondiente de
la desregulación fásica en el estado de ánimo, el
sueño y el comportamiento está atrayendo la
atención, descrito por primera vez por Kraepe-
lin y recientemente abarcado por el concepto
de neuroprogresión.
La neuroprogresión abarca el "recableado" pa-
tológico del cerebro que se produce en paralelo
al deterioro clínico y neurocognitivo durante el
curso de los trastornos bipolares. Varias altera-
ciones, que incluyen un aumento de la neurode-
generación, apoptosis neuronal, susceptibilidad
neurotóxica y neuroplasticidad alterada, que
son impulsadas por cambios en las citocinas in-
flamatorias, corticosteroides, neurotrofinas, ge-
neración de energía mitocondrial, estrés oxida-
tivo y neurogénesis, han sido implicadas en la
neuroprogresión.
Diagnóstico, cribado y prevención
El trastorno bipolar clásico y fácilmente recono-
cible es el trastorno bipolar I, que se caracteriza
por episodios de manía. Otros trastornos bipo-
5
lares incluyen el trastorno bipolar II y la cicloti-
mia. El diagnóstico de cada trastorno se basa en
diferentes conjuntos de conductas y pensa-
mientos, que se dividen de forma un tanto arbi-
traria según el grado de alteración en estas
áreas. Las características adicionales incluyen el
desarrollo de síntomas psicóticos En general, se
utilizan dos conjuntos de criterios de diagnós-
tico: el DSM-5 de la Asociación Americana de
Psiquiatría y el ICD-10 de la OMS4. Se esperan
actualizaciones de la CIE-10 (es decir, la CIE-11)
en un futuro próximo; por lo tanto, quedan por
determinar las diferencias relativas y la utilidad
de la CIE-11 y el DSM-5. Como se mencionó an-
teriormente, el trastorno bipolar I se caracteriza
por episodios de manía. En el DSM-5, el tras-
torno bipolar I cumplió el doble de los criterios
mínimos requeridos para ser reconocido como
un trastorno separado, y el diagnóstico del tras-
torno bipolar I se encontraba entre los trastor-
nos con mayor confiabilidad entre evaluadores
en los ensayos de campo.
Diagnóstico de episodio maníaco o hipo-
maníaco según el DSM – 5
Manía • La manía se define como un período
distinto de un estado de ánimo expansivo o irri-
table anormal y persistentemente elevado y un
aumento anormal y persistente de la actividad
o energía dirigida a un objetivo. El período dura
≥1 semana y está presente durante la mayor
parte del día, casi todos los días (o durante cual-
quier período de tiempo si es necesaria la hos-
pitalización). La alteración del estado de ánimo
debe ser lo suficientemente grave como para
causar un deterioro marcado en el funciona-
miento social u ocupacional o para necesitar
hospitalización para evitar daños a sí mismo o a
otros, o hay características psicóticas. Además,
el episodio no se puede atribuir a los efectos fi-
siológicos de una sustancia (por ejemplo, una
droga de abuso, un medicamento u otro trata-
miento) ni a otra afección médica. Durante el
período maníaco, al menos tres de los siguien-
tes síntomas (o al menos cuatro síntomas, si el
estado de ánimo es solo irritable) están presen-
tes en un grado significativo y representan un
cambio notable del comportamiento habitual:
• Autoestima aumentada o grandiosidad.
• Disminución necesidad de dormir (por ejem-
plo, sentirse descansado después de solo 3 ho-
ras de sueño).
• Más hablador de lo habitual o sentir presión
para seguir hablando.
• Vuelo de ideas o experiencia subjetiva de que
los pensamientos están 'acelerados'.
• Distracción (es decir, llamar la atención con
demasiada facilidad a estímulos externos no im-
portantes o irrelevantes), según lo informado u
observado.
• Aumento de la actividad dirigida a un objetivo
(ya sea social, en el trabajo, en la escuela o se-
xualmente) o agitación psicomotora (es decir,
actividad sin propósito, no dirigida a un obje-
tivo).
• Participación excesiva en actividades que tie-
nen un alto potencial de consecuencias doloro-
sas (por ejemplo, participar en juergas de com-
pras desenfrenadas, indiscreciones sexuales o
inversiones comerciales tontas).
Hipomanía
La hipomanía se define como se mencionó an-
teriormente para la manía aunque con un um-
bral más bajo para síntomas de menor grave-
dad; es decir, los síntomas no causan impedi-
mentos laborales o sociales. Por definición, los
síntomas no son lo suficientemente graves
6
como para requerir hospitalización y no son de
naturaleza psicótica. La duración requerida para
cumplir los criterios del episodio es ≥4 días con
un cambio observable por otros del funciona-
miento habitual. La presentación de síntomas
psicóticos durante la hipomanía (aunque no la
depresión) clasifica el episodio como maníaco.
Diagnóstico de episodio depresivo ma-
yor según el DSM - 5ª
El episodio depresivo mayor, por definición,
afecta a varios ámbitos diferentes del compor-
tamiento y el pensamiento humanos. Los sínto-
mas causan malestar clínicamente significativo
o deterioro social, ocupacional u otras áreas im-
portantes del funcionamiento, y el episodio no
es atribuible a los efectos fisiológicos de una
sustancia u otra afección médica. Durante un
episodio depresivo mayor, al menos uno de los
síntomas es estado de ánimo depresivo o pér-
dida de interés o placer, y al menos cinco de los
siguientes síntomas están presentes durante el
mismo período de 2 semanas y representan un
cambio con respecto al funcionamiento ante-
rior:
• Estado de ánimo depresivo la mayor parte del
día, casi todos los días, como lo indica un in-
forme subjetivo (por ejemplo, se siente triste,
vacío o desesperado) o la observación de otros
(por ejemplo, parece lloroso); en niños y adoles-
centes, el estado de ánimo puede ser irritable.
• Interés o placer notablemente disminuido en
todas, o casi todas, las actividades la mayor
parte del día, casi todos los días (según lo indi-
que la descripción u observación subjetiva).
• Pérdida de peso significativa cuando no está a
dieta, peso aumento (por ejemplo, un cambio
de > 5% del peso corporal en 1 mes) o disminu-
ción o aumento del apetito casi todos los días;
en los niños, se puede considerar no lograr el
aumento de peso esperado.
• Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
• Agitación o retraso psicomotor casi todos los
días (observable por los demás; no simplemente
sentimientos subjetivos de inquietud o desace-
leración).
• Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
• Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o
inapropiada (que puede ser delirante) casi to-
dos los días (y no simplemente auto-reproche o
culpa por estar enfermo).
• Disminución de la capacidad para pensar o
concentrarse, o indecisión, casi todos los días
(como se indica ya sea por relato subjetivo u ob-
servación).
• Pensamientos recurrentes de muerte (no solo
miedo a morir), ideación suicida recurrente sin
un plan específico, un intento de suicidio o un
plan específico para cometer suicidio.
Clasificación
Trastorno bipolar I
El trastorno bipolar I se caracteriza por episo-
dios de manía. En el DSM-5, el trastorno bipolar
I cumplió el doble de los criterios mínimos re-
queridos para ser reconocido como un tras-
torno separado, y el diagnóstico del trastorno
bipolar I fue uno de los trastornos con mayor
confiabilidad entre evaluadores en los ensayos
de campo.
Trastorno bipolar II
El trastorno bipolar II se caracteriza por al me-
nos un episodio hipomaníaco y un episodio de-
presivo mayor. Los síntomas no deben deberse
al uso de sustancias o medicamentos, ni a otras
7
afecciones psiquiátricas o médicas. El curso de
la enfermedad se caracteriza generalmente por
períodos sustanciales y a menudo prolongados
de depresión y síntomas hipomaníacos periódi-
cos. Quizás debido a esta carga de depresión, el
grado general de deterioro funcional y riesgo de
suicidio es aproximadamente el mismo para los
pacientes con trastorno bipolar II que para
aquellos con trastorno bipolar I. El diagnóstico
diferencial del trastorno bipolar II a menudo se
complica por el predominio de las característi-
cas depresivas.
Ciclotimia
La ciclotimia es un diagnóstico de importancia
histórica que describe todo, desde el tempera-
mento hasta un pródromo de trastornos bipola-
res. La ciclotimia se define como la inestabilidad
del estado de ánimo durante > 2 años con sínto-
mas hipomaníacos y depresivos que no cumplen
los criterios de episodios hipomaníacos o depre-
sivos. Algunos estudios estiman que ≥30% de las
personas diagnosticadas con ciclotimia desarro-
llan un trastorno bipolar, predominantemente
trastorno bipolar II.
Manejo clínico
Los trastornos bipolares son muy recurrentes,
incluso cuando se diagnostican y tratan correc-
tamente. El tratamiento eficaz de los síntomas
depresivos agudos e hipomaníacos o maníacos
y la prevención de las recaídas son esenciales de
acuerdo con varias pautas internacionales. En
consecuencia, el tratamiento de los pacientes
con trastornos bipolares implica el tratamiento
agudo de los episodios maníacos o hipomanía-
cos además de la terapia de mantenimiento
para prevenir recaídas y episodios posteriores.
El litio fue el primer medicamento aprobado por
la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la ma-
nía aguda y, desde entonces, para adultos, la
FDA ha aprobado diez medicamentos para el
tratamiento de la manía aguda, tres para el tra-
tamiento de la depresión bipolar y seis para la
terapia de mantenimiento.
Tratamiento de la manía aguda
La terapia farmacológica es el tratamiento fun-
damental para la manía aguda, aunque se pue-
den utilizar tratamientos no farmacológicos en
pacientes con manía severa y resistente al tra-
tamiento. El tratamiento de la hipomanía ape-
nas se ha abordado y se han asumido enfoques
farmacológicos para la manía. Las diferencias en
la eficacia informada de las terapias aprobadas
por la FDA para el tratamiento de la manía en
adultos son pequeñas, especialmente sobre la
base de datos de estudios comparativos direc-
tos, aunque algunos metanálisis de redes de tra-
tamientos múltiples han sugerido una eficacia
más fuerte de algunas terapias. Por el contrario,
el perfil de efectos adversos de las terapias para
la manía es muy variable. Un metaanálisis más
reciente respalda que cuando un paciente no
responde después de 1 a 2 semanas, se debe
considerar un medicamento diferente. La com-
binación de un estabilizador del estado de
ánimo y un antipsicótico, especialmente para
enfermedades más graves, puede ser una mejor
opción que cualquiera de los medicamentos so-
los.
A pesar de que varios antipsicóticos han demos-
trado ser superiores al placebo para reducir los
síntomas maníacos (como el haloperidol y la pa-
liperidona en monoterapia), ninguno ha sido
aprobado para esta indicación.
8
Varias otras terapias investigadas, como la la-
motrigina, eslicarbazepina y topiramato en mo-
noterapia o la combinación de gabapentina y
estabilizador del estado de ánimo, no fueron su-
periores al placebo. Otras clases de fármacos,
incluidos los AINE (celecoxib), los agonistas de la
dopamina (bromocriptina), los inhibidores de la
proteína quinasa C (tamoxifeno) y los inhibido-
res de la xantina oxidasa (alopurinol), también
se han estudiado en la manía aguda como mo-
noterapia o terapia complementaria. El tamaño
de la muestra de esos estudios fue pequeño, y
los resultados en general no fueron concluyen-
tes.
La terapia cognitiva (TC) como monoterapia o
como terapia complementaria a los tratamien-
tos farmacológicos también puede usarse para
el tratamiento de la manía aguda, especial-
mente en pacientes con manía refractaria o con
comportamiento agresivo / o psicosis.
Tratamientos para la depresión aguda
Aunque los pacientes con trastornos bipolares
pasan más tiempo en depresión que en manía o
hipomanía, pocos estudios se centran en la de-
presión, y la FDA ha aprobado solo tres medica-
mentos, todos antipsicóticos, para la depresión
bipolar. Los pacientes con depresión son más
sensibles, pero menos tolerantes, a los trata-
mientos farmacológicos, especialmente a los
antipsicóticos, que durante la manía. En conse-
cuencia, en pacientes con depresión podría ser
necesario una dosis inicial más baja y una titula-
ción más lenta. Además, las anomalías metabó-
licas inducidas por antipsicóticos se han conver-
tido en una preocupación importante, y el se-
guimiento de los cambios de peso y los perfiles
metabólicos en cada visita de atención médica
debe ser una rutina.
En particular, el aumento de peso a corto plazo
no puede predecir con precisión el aumento de
peso a largo plazo y el cambio de peso autoin-
formado no es confiable. Dado el número limi-
tado de medicamentos aprobados para la de-
presión bipolar, es común el uso no autorizado
de terapias o la terapia combinatoria. En este
contexto, algunos tratamientos, incluidos los
anticonvulsivos (como divalproato y lamotri-
gina), la monoterapia con olanzapina y la tera-
pia combinada de litio y lamotrigina, fueron su-
periores al placebo para reducir la gravedad de
los síntomas depresivos en pacientes con tras-
tornos bipolares. Además, la terapia combinada
de quetiapina-lamotrigina fue superior a la que-
tiapina sola. La lurasidona, que está aprobada
por la FDA para el tratamiento de la depresión
bipolar en adultos, ha mostrado resultados con-
vincentes en la depresión aguda en ensayos en
niños y adolescentes con trastornos bipolares.
Los tratamientos no farmacológicos para la de-
presión bipolar incluyen TEC, estimulación mag-
nética transcraneal repetitiva, estimulación ce-
rebral profunda, estimulación del nervio vago,
intervenciones en el estilo de vida y psicotera-
pias.
Tratamiento de mantenimiento
Considerando la naturaleza recurrente y crónica
de los trastornos bipolares, el manejo óptimo a
largo plazo requiere una estrategia preventiva
que incluya tratamientos farmacológicos, tera-
pias psicológicas y enfoques de estilo de vida
poco después de su aparición.
La farmacoterapia (más comúnmente un estabi-
lizador del estado de ánimo solo o en combina-
ción con un antipsicótico o un antidepresivo)
además de las intervenciones psicosociales per-
sonalizadas puede disminuir el riesgo de re-
9
 caída, mejorar la adherencia al tratamiento y re-
ducir el número y la duración de las hospitaliza-
ciones.
A pesar de la eficacia del litio, este fármaco se
ha asociado con una disminución de la función
renal y el desarrollo de hipotiroidismo e hiper-
calcemia después de un uso prolongado.
El tratamiento de mantenimiento farmacoló-
gico debe estar alineado con la polaridad predo-
minante del paciente, que se define como el
polo en el que un paciente tiene al menos el do-
ble de episodios que en el otro polo. Sin em-
bargo, la polaridad no se observa en todos los
pacientes. La polaridad predominante tiene va-
lor pronóstico e implicaciones clínicas y tera-
péuticas. El índice de polaridad es una métrica
utilizada para clasificar las terapias de manteni-
miento y categoriza las terapias como aquellas
con un perfil profiláctico antimaníaco predomi-
nante y aquellas con un perfil profiláctico anti-
depresivo. Por ejemplo, los pacientes con una
polaridad predominante depresiva (principal-
mente aquellos con trastorno bipolar II) pueden
tener una mejor respuesta a lamotrigina y es
más probable que requieran antidepresivos ad-
yuvantes. Por el contrario, los pacientes con una
polaridad predominantemente maníaca (princi-
palmente aquellos con trastorno bipolar I) tie-
nen una mejor respuesta a los antipsicóticos atí-
picos como la risperidona. La quetiapina y el litio
tienen un índice de polaridad más cercano a 1,
lo que refleja una eficacia casi igual en la pre-
vención de episodios maníacos y depresivos.
Actualmente no se dispone de tratamientos clí-
nicamente disponibles para la disfunción cogni-
tiva en pacientes con trastornos bipolares, aun-
que la evidencia preliminar apunta a la superio-
ridad potencial del litio en comparación con
otras alternativas. Se han estudiado varios tra-
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tamientos candidatos, que incluyen eritropoye-
tina, mifepristona, N-acetilcisteína, terapia de
remediación cognitiva y lurasidona, que han
mostrado efectos beneficiosos, principalmente
para el tratamiento del deterioro cognitivo. Los
tratamientos dirigidos a las deficiencias cogniti-
vas y funcionales podrían mejorar la calidad de
vida de los pacientes con trastornos bipolares al
mejorar el rendimiento académico, la capacidad
laboral y las relaciones sociales, y son un enfo-
que estratégico importante para la próxima dé-
cada.
Nuevas terapias y tratamiento persona-
lizado
Se esperan mejoras en nuestra comprensión de
la fisiopatología de los trastornos bipolares, lo
que debería conducir a un diagnóstico más pre-
ciso y tratamientos mejorados. El paradigma
tradicional de los ensayos controlados con pla-
cebo y aleatorizados debe ser desafiado si que-
remos avanzar hacia una psiquiatría de preci-
sión. Este progreso requiere mejorar nuestra ca-
pacidad para definir una condición a través de
la psicopatología molecular y biomarcadores es-
pecíficos; actualmente, la mayoría de los bio-
marcadores disponibles son correlatos aproxi-
mados de estrés sistémico o daño cerebral cró-
nico.
En las próximas décadas, se prestará más aten-
ción a las complicaciones de la enfermedad bi-
polar, incluidas las comorbilidades (diabetes
mellitus, osteoporosis, síndrome metabólico e
hipertensión), suicidio y deterioro cognitivo. Se
pueden diseñar nuevos tratamientos basados
en paradigmas químicos, físicos y psicológicos
para abordar dimensiones específicas de la en-
fermedad.
De los fármacos en cartera actual, el 50% se de-
rivan de terapias actualmente disponibles que
 se basan en dianas tradicionales, como antago- riesgos de dependencia, otros efectos adversos
nistas de los receptores de dopamina y seroto- y la efectividad a largo plazo. Por último, tam-
nina o inhibición del transporte de monoami- bién se están estudiando nuevas técnicas de es-
nas, entre otros. Las formulaciones de acción timulación cerebral que podrían mejorar el tra-
prolongada de los fármacos actualmente dispo- tamiento de casos difíciles.
nibles se infrautilizan actualmente en el tras-
Finalmente, la prevención de los trastornos bi-
torno bipolar I con polaridad predominante-
polares será fundamental, incluida la preven-
mente maníaca. Sin embargo, se están apli-
ción primaria mediante la promoción de hábitos
cando algunos enfoques innovadores, como los
físicos y emocionales saludables, el aumento de
medicamentos que actúan a través de las vías
la reserva cognitiva, el manejo del estrés y las
glutamatérgicas, como la ketamina, la esketa-
nuevas políticas de uso de sustancias. Paralela-
mina y el rapastinel, algunos de los cuales se en-
mente, una mejor comprensión de los mecanis-
cuentran en ensayos clínicos en etapas poste-
mos subyacentes a la regulación de las emocio-
riores para el tratamiento de la depresión bipo-
nes, la maduración y la función cerebral en indi-
lar. Estos fármacos podrían proporcionar un ali-
viduos sanos ayudará a identificar circuitos y
vio rápido a la depresión bipolar y el suicidio y,
vías específicos como objetivos para nuevos en-
en última instancia, podrían cambiar nuestro
foques terapéuticos.
enfoque para el tratamiento de la depresión bi-
polar, aunque aún no se han establecido los

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