OPIOIDES Y SU USO EN

ANESTESIA
DRA AMADA TERESA CAMERO MENESES
MEDICO ANESTESIÓLOGO ESSALUD CUSCO
INTRODUCCION

• El termino Opioide se aplica de forma genérica para designar a las sustancias naturales y sus derivados
semi- sintéticos y sintéticos que producen analgesia, siendo la mayoría de los usados en la clínica del
grupo de los agonistas.
• Los péptidos opioides endógenos y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos
receptores; sin embargo esta unión es diferente si se trata de morfina, de no alcaloides como el
fentanilo o péptidos endógenos. No tienen efecto techo pero los efectos secundarios limita su
administración.
HISTORIA
• El opio se extrae de las capsulas de adormidera ( papaver Sommiferum).
Su cultivo se extiende por Asia menor, India y Extremo oriente. Su
uso es muy antiguo y se considera una de las drogas mas antiguas.
Su uso como medicamento es hasta finales del siglo XVIII. Es a
principios del siglo XIX que se conoce de los efectos de la adicción al
opio. La guerra del Opio entre las dos Chinas e Inglaterra.
• El Opio se extrae de la amapola. Contiene varios alcaloides que se
dividen químicamente en Fenantrenos y bencilisoquinolinas. El
principal componente fenantrenico es la Morfina (10%), codeína
(0.5%) y tebaína ( 0.2%).
• Los derivados bencilisoquinolinicos mas importantes son la papaverina y
la noscapina. La papaverina representa el 1% de los alcaloides con
efectos de relajación de la musculatura lisa intestinal y de los
esfínteres y la noscapina con efecto antitusígeno.
CLASIFICACION DE OPIOIDES POR SU ESTRUCTURA QUIMICA
● Estructura pentaciclica
● Naturales del opio: morfina, codeína
● Semisinteticos:. Nalorfina, heroína
● Derivados morfinomicos: oxicodona,
nalbufina, naloxona
● Estructura hexaciclica ( derivados de la
tebaína)
● Buprenorfina, etorfina
● Estructura tetraciclica
● Butorfanol, dextrofano
● Estructura triciclica
● Pentazocina, ciclazocina
● Estructura biciclica
● 4- fenilpiperidinas: petidina, meperidina
● 1,2 y 1,3 diaminas: fentanilo, sulfentanilo
● Derivados de 3,3 denilpropilamida
● Metadona, dextropropoxifeno
● Aminotetralinas
● Dezocina
● Otros
● Tramadol, meptazinol
RECEPTORES OPIOIDES

• Las endorfinas, péptidos opioides endógenos se dividen en 3 tipos que tienen un origen en genes
diferentes, estas son las: Encefalinas, Dimorfinas y Beta- endorfinas.
• Las dos primeras se producen a nivel de la sinapsis, con un efecto breve, por los mecanismos de re
captación e inhibición. No mas de tres minutos
• En cambio las beta endorfinas se producen en la hipófisis y a través del sistema circulatorio se
distribuyen para realizar su efecto cuyo periodo de acción es mas largo y se inactivan muy
lentamente alrededor 30 minutos.
• Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por interacción con uno o mas de los receptores
opioides imitando la acción de los péptidos opioides endógenos.
• Algunas investigaciones refieren de tres tipos de receptores opioides µ, y k y evidencia de subtipos de
estos.
MECANISMO DE ACCION

• Los receptores opioides son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G, los cuales
tienen siete dominios hidrofobicos que atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celular.
• Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el SNC, la densidad de los receptores µ es
mayor en aquellas regiones del SNC asociada con la regulación de la nocicepcion y de la integración
sensiomotora. La distribución de los receptores  es menos extensa. Mientras los receptores k están
localizados principalmente en áreas asociadas con la nocicepcion como la sustancia gris
periacueductal y con la regulación del balance hídrico y la ingesta de alimentos.
• En el sistema nervioso los péptidos opioides endógenos son liberados de forma tónica o tras estímulos
que producen despolarización, uniéndose a continuación a receptores opioides localizados cerca del
lugar de liberación ( encefalinas,dinorfinas) o en localizaciones mas lejanas; a continuación son
rápidamente inactivadas a nivel extracelular por las peptidasas que transforman los péptidos activos
en fragmentos inactivos.
• La gran distribución de los péptidos opioides a través de todo el organismo refleja las numerosas
funciones del sistema de opioides endógenos.
• En el SNC este sistema tiene un rol en la respuesta al estrés, en la función sexual, balance hídrico,
control autonómico, como también en la modulación nociceptiva y la respuesta al dolor. También
están envueltos en el control y activación de la liberación hormonal de la pituitaria y de la medula
adrenal, la regulación del sistema inmune y crecimiento celular. Actúan como neuromoduladores y
agentes neurotroficos.
• Estas acciones de los opioides son primariamente inhibitorias, producidas por alteraciones en la
regulación de los canales iónicos de K + y Ca ++. La activación de los receptores µ y  incrementan la
conductancia al k+ por apertura de los canales k+, mientras que los agonistas opioides k causan el
cierre de los N- canales de calcio, reduciendo la conductancia al Ca++
• La activación de un receptor opioide no lleva directamente a cambios en los canales iónicos, sino que
son mediados vía regulación de las proteínas ligadas al nucleótido guanina. ( proteína G).
• Un resultado de la activación de la proteína G por opioides es un decremento en la actividad de la
adenilciclasa y por lo tanto un decremento en la concentración intracelular de AMPc.
• La distribución de los receptores opioides en el tejido nervioso muestran que estos se sitúan en las
capas mas superficiales del asta posterior de la medula espinal y a nivel cerebral, siendo mayor su
concentración a nivel de las estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones
viscerales.
RECEPTORES OPIOIDES PERIFERICOS

• Se han descrito receptores tisulares periféricos para opioides regulados por el sistema inmunológico
como respuesta a una injuria local.
• La base biológica para esta intervención es la presencia de los receptores opioides y sus ligandos
endógenos en el sistema nervios periférico y su efecto modulador del dolor inflamatorio.
• Así se han demostrado receptores opioides a nivel pre, post y extra sináptico.
• Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesión tisular y la inflamación alteran la excitabilidad
de los nervios periféricos. Numerosos mediadores químicos activan o sensibilizan las terminaciones
sensoriales periféricas siendo las causantes del dolor e hiperalgesia; por otra parte el incremento de
la excitabilidad de las terminaciones periféricas induce cambios bioquímicos y morfológicos en el
asta posterior de la medula espinal, facilitando la transmisión nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el
SNC.
• Los péptidos opioides endógenos son sintetizados por células inmunes que están presentes en los
tejidos inflamados; posteriormente estos se unirían a los receptores opioides que se expresan en las
fibras sensoriales y simpáticas, y en las células inmunes, disminuyendo la excitabilidad nerviosa y
modulando probablemente la liberación de mediadores inflamatorios.
FARMACOCINETICA

• Los opioides no poseen efectos en el plasma, pero poseen sitios de acción en receptores. La intensidad
del efecto es el resultado del numero de receptores ocupados por el opioide. La concentración de la
droga a nivel del receptor es mas importante que la concentración de la droga en el plasma.
• Con la administración IV de una droga no hay retraso debido a la absorción. La concentración pico
plasmática ocurre casi inmediatamente luego de la administración en bolo de un opioide, y luego
disminuye rápidamente a medida que la droga es rápidamente distribuida hacia los tejidos blanco.
• La tasa de distribución esta determinada primariamente por el flujo sanguíneo, el gradiente de
concentración entre el plasma y el tejido, y el coeficiente de permeabilidad de la droga. En este
mecanismo son importantes el tamaño molecular, la ionización y la solubilidad en lípidos.
• Con respecto a la eliminación su biotransformacion es primariamente en el hígado, excepto el
remifentanilo que es metabolizado por medio de esterasas inespecíficas en la sangre y en otros
tejidos.
• Su biotransformacion es hacia metabolitos inactivos que se eliminan por los riñones.
• Los Opioides pueden ser administrados por diversas vías: Subcutánea, intramuscular, endovenosa, oral,
nasal, epidural, intratecal, intraventricular, intraarticular.
• En los recién nacidos el pasaje al SNC esta facilitado por la falta de desarrollo de la BHE.
• Cambios en el pH tisular alteran la ionización de los fentanilos. La alcalosis ventilatoria incrementa la
fracción no ionizada y la unión de proteínas, en tanto la hiperventilación aumenta la vida media beta
del fentanilo en un 60%.
• Todas las patologías que disminuyan el flujo sanguíneo hepático harán prolongar la duración de acción
de los fentanilos. Aquellas que aumentan la presión intraabdominal, las cardiopatías de bajo flujo,
hipoxia, hipercapnia, ventilación mecánica, sepsis, hipovolemia, etc.
 DROGAS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
● AGONISTAS PUROS ● AGONISTAS ● AGONISTAS ● ANTAGONISTA

PARCIALES ● ANTAGONISTA S
S
● MORFINA ● ● ●

● MEPERIDINA ● ● ●

● FENTANILO ● ● ●

● ALFENTANILO ● ● ●

● SUFENTANILO ● BUPRENORFIN ● NALBUFINA ● NALOXONA

● REMIFENTANIL A
O
● D-
PROPOXIFENO
● TRAMADOL
● CODEINA
ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
OPIOIDES

• ANALGESIA:
• Ante un estimulo nocivo se activan primero las fibras mielinizadas A  con una rápida velocidad ante
una estimulación mecánica intensa.
• En segunda instancia se estimulan las fibras amielinicas C de conducción lenta que se estimulan por
estímulos mecánicos, térmicos o químicos difusos.
• Los opioides modulan selectivamente al segundo dolor.
• Estas fibras entran en el asta dorsal de la medula espinal y hacen sinapsis mayoritariamente en las capas
superficiales de la medula en particular de la lamina I y la sustancia gelatinosa. Luego de hacer
sinapsis la información es trasmitida al tracto espinotalamico.
• Relevan la información hacia centros superiores en el cerebro.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

• En el ser humano los compuestos morfínicos producen analgesia, somnolencia, modificaciones del
estado de animo y embotamiento. La analgesia es sin perdida de la conciencia.
• La circulación cerebral no se ve afectada directamente con las dosis terapéuticas de la morfina. Sin
embargo la depresión respiratoria inducida por los opioides y la retención de CO2 puede provocar
vasodilatación cerebral y aumento de la PIC.
• Los morfínicos alteran la regulación del ritmo respiratorio, pueden aumentar las pausas respiratorias,
retrasar la espiración y producir una respiración irregular y/o periódica
• Las dosis elevadas de morfina y opioides relacionados pueden producir convulsiones. Esto se debería a
que excitan las células piramidales del hipocampo, esto probablemente a la liberación del GABA por
las interneuronas.
• La antidiuresis que se acompaña al uso de los morfínicos se relaciona con el aumento de la liberación de
hormona antidiurética inducida por la droga.
• Nauseas y vómitos son producidos por estimulación de la zona gatillo del área postrema del bulbo
raquídeo y por efecto periférico al disminuir el tono del esfínter gastroesofágico y enlentecer el
vaciamiento gástrico. Los opioides producen aumento de la presión de la vía biliar, constipación por
disminución de la propulsión.
• Pueden provocar retención urinaria.
• La morfina y la meperidina liberan histamina.
• Una complicación respiratoria de frecuencia variable es el tórax leñoso o tórax de madera. Se
caracteriza por aumento del tono muscular del tronco y abdomen. La rigidez suele comenzar cuando
el paciente pierde la conciencia.
EFECTOS CARDIOVASCULAREES

• Todos los opioides producen bradicardia y vasodilatación, dosis y velocidad dependiente por acción
sobre el SNC. La bradicardia es producida por estimulación central del núcleo vagal y puede ser
prevenido con el uso de la atropina
FENTANILO
• Es un opioide sintético agonista relacionado con las fenilperidinas con el nombre químico de N- ( 1-
fenetil-4- piperidil) propionanilide citrato..
• Es un potente narcótico analgésico de 75 a 125 veces mas potente que la morfina, pero su eficacia o
efecto máximo es similar.
• Atraviesan la BHE muy rápidamente y se redistribuye rápidamente hacia otros tejidos.
• El fentanilo produce analgesia, euforia, sedación, disminuye la capacidad de concentración,
nauseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez de las extremidades, prurito y sequedad de la
boca.
• El fentanilo produce depresión ventilatoria dosis dependiente por su efecto directo depresor sobre
el centro de ventilación en el SNC. El fentanilo en ausencia de hipo ventilación disminuye el flujo
sanguíneo cerebral y la presión intracraneal.
• El fentanilo no provoca liberación de histamina incluso con grandes dosis.
• La bradicardia es mas pronunciada con el fentanilo comparada con la morfina y puede conducir a
disminuir la presión sanguínea y el gasto cardiaco.
•
• En comparación con la Morfina el fentanilo tiene una gran potencia, mas rápida iniciación de acción
( menos de 30 segundos) y una mas corta duración de acción. La rápida redistribución por los tejidos
produce una mas corta duración de acción.
• El fentanilo se metaboliza por dealquilacion, hidroxilacion e hidrolisis amida a metabolitos inactivos que
se excretan por la bilis y la orina. La vida media de eliminación o beta del fentanilo es de 185 a 219
minutos reflejo del gran volumen de distribución.
• La administración lenta de las dosis de carga de fentanilo es importante para evitar un aumento brusco
del tono vagal que pueda comprometer el gasto cardiaco en neonatos, lactantes, ancianos en
sépticos, hipovolémicos, etc.
• La hipotermia y la acidosis prolongan el efecto de los fentanilos al permitir acumular las moléculas
dentro de las células nerviosas.
• El fentanilo puede ser administrado intravenosa, intramuscular, transmucosa, transdermica o como
analgésico epidural o intratecal.
•
REMIFENTANILO

• Es un agonista de los receptores mu, con una relativa unión a los receptores kappa y delta. Su perfil
farmacodinamico es similar al del fentanilo. Una dosis de remifentanilo administrado por vía
intravenosa tiene una potencia de 2 a 3 veces del fentanilo. Llega al mismo efecto máximo es decir la
misma eficacia.
• Su pKa es de 7.07 y el pH dela solución a inyectar es de 2.5 a 3.5. es un derivado piperidinico similar al
resto de los fentanilos, pero incluye en su molécula un enlace éster.
• Este grupo químico permite que sea metabolizado por esterasas sanguíneas y de otros tejidos
permitiendo un extenso y rápido metabolismo, sin participación hepática.
• Tiene una vida media de distribución alfa muy corta, 50 segundos aproximadamente y una vida media
de eliminación beta corta de 3.8 a 6.3 minutos, con metabolitos activos, pero de escasa eficacia y
potencia, que no contribuye al efecto farmacológico.
• Su comienzo de acción es rápido, semejante al alfentanilo, su duración de acción es corta y su volumen
de distribución es de 0.39 L/kg.
• Su farmacocinética se caracteriza por un pequeño volumen de distribución, un rápido aclaramiento
plasmático y una acción poco variable y bastante previsible.
• Se una aproximadamente a un 70% a las proteínas plasmáticas.
REMIFENTANILO
● ANALGESICO POTENTE
● ESTABILIDAD HEMODINAMICA
● PUEDE OCASIONAR NAUSEAS Y VOMITOS
● DEPRESOR RESPIRATORIO DOSIS DEPENDIENTE
● MODESTA SINERGIA EN EL EFECTO HIPNOTICO DE LOS
INDUCTORES
● MODIFICAN LA RESPUESTA DE LOS LINFOCITOS T
● CAUSA RIGIDEZ MUSCULAR
● LOS EFECTOS SEDANTES Y ANALGESICOS SON PARALELOS A LA
DEPRESION RESPIRATORIA
● INHIBICION IMPORTANTE CON LOS EFECTOS NEUROVEGETATIVOS
INTRAOPERATORIOS ( 0.5-2 microgramos/ KG en perfusión)
● PATRONES EN EL EEG SIMILARES A LOS OTROS FENTANILOS
● PUEDE CAUSAR ADICCION.
NALOXONA

• Fue introducida en la practica clínica a fines de los años 70 y es el fármaco prototipo y el antagonista de
elección de los opioides en la actualidad. Antagoniza la euforia, la analgesia, la somnolencia, además
reduce o revierte las nauseas y vómitos, prurito, retención urinaria, rigidez y espasmo biliar; y los
mas importante la depresión respiratoria inducida por los opioides.
• El comienzo de acción de la naloxona luego de su administración por vía intravenosa es rápido ( 1-2
minutos) y la duración de su efecto es breve aproximadamente 30 a 45 minutos, casi similar al
flumazenil.
• No todos los efectos se revierten al mismo tiempo. En dosis superiores a 0.3 ugr / kg la naloxona puede
producir aumento de la presión sistólica y menor rendimiento en las pruebas de memoria.
• En dosis clínicas la naloxona revierte los efectos muy rápidamente. Dosis de 1 a 2 ugr / kg titulados en
bolos de 0.5-1 ugr/kg cada 2 a 3 minutos restauran la ventilación espontanea en 1 a 2 minutos.
• La duración de los efectos administrados por via iv de naloxona son muy cortos, 30 minutos por la
rápida redistribución desde el cerebro, con lo que es posible la reaparición de los efectos opioides,
por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la saturación de oxigeno es importante.
GRACIA
S