Mailyn Guerrero Pardo Anovulacin

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Un ciclo anovular es un ciclo durante el cual los ovarios no pueden lanzar un ovocito. Por lo tanto, la ovulacin no ocurre. Sin embargo, una mujer que no ovula en cada ciclo menstrual no est necesariamente en la menopausia. Una anovulacin crnica es una causa comn de infertilidad. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha resumido las causas de anovulaciones en 3 grandes grupos: Grupo I: No hay evidencias de produccin endgena de estrgenos, hay niveles normales o bajos de hormona folculo estimulante (FSH), hay niveles normales de Prolactina (PRL) y no hay evidencia de lesiones a nivel del eje hipotlamo-hipfisis (Hipogonadotrofismo). Grupo II: hay evidencias de produccin endgena de estrgenos y niveles normales de FSH y PRL ( Normogonadotrofismo). Grupo III, con niveles elevados de FSH, lo que indica una falla ovrica (Hipergonadotrofismo).

Fisiologa Al principio de la fase folicular, activina potencia la accin de la FSH sobre la aromatasa y la formacin de Receptores de FSH y LH, simultneamente suprime sntesis tecal de andrgenos. Al final de la fase folicular la mayor produccin de inhibina y disminucin de activina, favorece la sintesis de andrgenos en la teca en respuesta a la LH y el IGF-II. El Folculo exitoso es aquel que adquiere el mximo grado de actividad de la aromatizacin y receptores de LH en respuesta a la FSH favorece la actividad de la aromatasa y la produccin de Insulina, a su vez, la inhibina promueve sintesis tecal de Andrgenos por la LH. La estimulacin por la LH de la produccin de Androgenos en la teca se potencia con el IGF. Con el desarrollo del folculo, la expresin de inhibina queda bajo el control de LH. Para el xito de la ovulacin y la funcin ltea es esencial mantener la supresin central de FSH y la accin de la LH. Eje Hipotlamo-Hipfisis-Ovario. A nivel de las neuronas del Ncleo Arcuato del Hipotlamo, cada 60 a 90 minutos se producen pulsos liberadores de la Hormona Liberadora de Gonadotrofinas (GnRH), la cual se dirige hacia la Hipfisis anterior a travs del sistema portal de la eminencia media, modulando la produccin de la Hormona Luteinizante (LH) y de FSH. La amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH son crticos para el normal funcionamiento del eje. La variacin en la frecuencia de los pulsos de GnRH son regulados en parte, por un feedback

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con los esteroides gonadales. El Estradiol, aumenta la frecuencia de los pulsos, as como la progesterona disminuye la pulsatilidad . La seal estrognica a nivel de las neuronas es crtica tanto para suprimir la secrecin de FSH y LH, as como para coordinar el pico de LH que ocurre antes de la ovulacin. La pulsatilidad de GnRH tambin es modulada por la accin local de otros neurotransmisores. Es as como la Norepinefrina estimula su secrecin y la dopamina, Endorfina y opioides la inhiben . Se ha demostrado, que una disminucin en la frecuencia de los pulsos produce amenorrea, debido a una estimulacin inadecuada de la hipfisis. Adems, una frecuencia aumentada de los pulsos o una exposicin constante de GnRH tambin produce anovulacin, debido a una disminucin en la expresin del receptor de GnRH producto de un feed back negativo, inhibindose as la secrecin de Gonadotrofinas. Respecto a la falla ovrica prematura, se produce una deplecin prematura de los folculos ovricos, generndose as un estado de hipogonadismohipergonodotrfico, es decir, existe una elevacin importante de gonadotrofinas debido a una falta en el feed back negativo de los estrgenos. Causas de anovulacion anovulacin de causa Hipotlamo-Hipofisiaria La produccin de GnRH a nivel de las neuronas del Ncleo Arcuato del Hipotlamo y su secrecin pulstil, son responsables de la produccin y secrecin de FSH y LH desde la hipfisis. La amplitud y frecuencia de los pulsos de GnRH son crticos para el normal funcionamiento del eje. Variaciones en los pulsos de GnRH son modulados, en parte, por un sistema de retroalimentacin o feedback con los esteroides gonadales. Neuromoduladores locales, como la norepinefrina, la dopamina y las -endorfinas, juegan un papel fundamental en la accin de estos esteroides a este nivel . Cualquier alteracin que pueda interferir la secrecin de GnRH a nivel hipotalmico o en la liberacin de la gonadotrofinas a nivel hipofisiario, puede producir anovulacin de causa hipotlamo-hipofisiaria. Hipogonadismo Hipogonadotrfico (Grupo I OMS) (Hipogonadotrofismo) El hipogonadismo hipogonadotrfico debe sospecharse cuando la concentracin de las gonadotrofinas es baja (en general menos de 5 IU/L), asociado a una baja de las concentraciones de estrgenos sistmicos. En estos casos, la alteracin puede ocurrir a nivel de hipfisis o hipotlamo. La supresin en la produccin o la alteracin en la pulsatilidad de secrecin de la GnRH puede observarse en los casos de estrs excesivo y de alteraciones alimentarias, como son la anorexia o bulimia nerviosa. Una produccin excesiva de corticoides por la corticoliberina es un neurotransmisor peptdico (tambin denominado factor liberador de corticotropina). Estimula la liberacin de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) de la glndula pituitaria anterior. La ACTH estimula la corteza suprarrenal para la sntesis

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de glucocorticoides, andrgenos y cortisol, que produce diversos cambios en el metabolismo intermedio, por ej., sntesis de glucosa, catabolismo de protenas y movilizacin de cidos grasos libres; tambin regula el sistema inmunitario. Los altos niveles endgenos de neuropptido Y de endorfinas juegan un rol importante en la supresin de la actividad de la GnRH y se relacionan con un alto estrs psicolgico y trastornos alimentarios. Existen adems, muchas causas genticas o neuroanatmicas menos frecuentes que pueden simular una anovulacin crnica de origen hipot lamohipofisiario tales como el Sndrome de silla turca vaca, Sndrome de Cushing, Acromegalia, tumores pituitarios, Sndrome de Sheehan, Sarcoidosis, Histiocitosis, Tuberculosis. La causa ms frecuente del hipogonadismo hipogonodotrfico congnito es el Sndrome de Kallman, que se asocia adems con anosmia. Causas adquiridas tambin que pueden causar hipogonadismo hipogonadotrfico, como el craneofaringioma, traumas que comprometan la zona hipot- lamo-hipofisiaria, la radioterapia, enfermedades sistmicas como la Diabetes Mellitus, insuficiencia renal crnica, falla heptica y otras fallas multisistmicas. Condiciones clnicas asociadas a anovulacin dentro del Grupo I (Hipogonadotrofismo) OMS:

Es la anovulacin asociada al peso corporal Un ndice de masa corporal menor a 20 kg/m2 es anormal. El tejido graso parece ser un componente crtico en la mantencin de ciclos ovulatorios. La asociacin entre nutricin y ovulacin se debe a la secrecin de leptinas por las clulas grasas, las cuales regulan la produccin a nivel central de un neurotransmisor llamado Neuropptido Y. Este neuropptido es un neurotransmisosr peptidoco formado por 36 aminoacidos que estimula el apetito, controla la actividad de la GnRH, de la hormona adrenocorticotrfica (ACTH) y del la hormona estimuladora del tiroides (TSH), modificando el metabolismo y la respuesta al estr s. En pacientes con anorexia nerviosa existen niveles de Leptinas bajos, producindose un aumento en la actividad de Neuropptido Y, con aumento en la secrecin de ACTH y cortisol plasmtico, una baja en la TSH y tiroxina circulante. Si la paciente gana peso nuevamente se produce una disminucin en la actividad del Neuropptido Y, normalizndose la produccin de las hormonas antes descritas, restablecindose as la ovulacin. Anovulacin por enfermedades sistmicas Algunas enfermedades crnicas pueden producir anovulacin y alteraciones menstruales debido al compromiso del estado general producido por la enfermedad, la prdida de peso o los efectos de la enfermedad a nivel del eje hipotlamo-hipofisiario. Algunas enfermedades crnicas pueden afectar la funcin gonadal directamente. As, las mujeres con insuficiencia renal crnica presentan una elevacin mantenida de la LH debido a una disminucin de la filtracin glomerular a nivel renal. Igualmente, la PRL se encuentra elevada, al no tener una inhibicin por parte de la dopamina. Por otra parte las

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enfermedades hepticas crnicas modifican los niveles normales del transportador de hormonas sexuales, aumentando los niveles de hormona libre, alterando con ello los mecanismos normales de retroalimentacin en el eje hipotlamo-hipfisis-ovario. Disfuncin Hipotlamo-Hipofisiaria (Grupo II OMS) (Normogonadotrofismo) Anovulacin Hipotalmica Funcional La Anovulacin hipotalmica funcional se caracteriza por una deficiencia estrognica leve, asociado a niveles normales o bajos de gonadotrofinas, sin tener una causa gentica o anatmica identificable . Respecto a la fisiopatologa, se caracteriza por una disminucin en la secrecin pulstil de GnRH y una considerable variacin en la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH. Sndrome de Ovario Poliqustico El Sndrome de Ovario Poliqustico (SOP) es uno de los problemas endocrinolgicos ms frecuentes que existen hoy en da. Afecta entre un 5-10% de las mujeres en edad reproductiva y es el responsable de aproximadamente el 80% de la infertilidad por anovulacin. Es una condicin heterognea, en la cual su causa puede ser metabolicam gentica y hormonal. Los problemas mayores relacionados con el SOP son la anovulacin, los ciclos irregulares, la dificultad en controlar el peso (tendencia al sobrepeso/obesidad), el acn y aumento del pelo en reas no deseadas como cara y resto el cuerpo. El SOP es una de las grandes causas de infertilidad, afectando en hasta un 20% de las parejas que consultan. Su diagnstico no es slo importante por sus consecuencias a corto plazo, sino tambin por sus consecuencias a largo plazo, pudiendo desarrollar estas pacientes problemas cardiovasculares o Diabetes Mellitus 2. No todas las pacientes con SOP experimentan todos los sntomas y, ms an, los sntomas pueden cambiar a lo largo de la vida. Los ovarios poliqusticos son folculos pequeos que han empezado a crecer, pero que no logran llegar al estado de madurez. En la ecografa se observa una imagen caracterstica, en la cual se observan al menos 12 folculos con dimetros de entre 2 y 9 mm que se ubican principalmente en la periferia de los ovarios. Adems, los ovarios se encuentran aumentados de tamao, con la zona central (estroma) engrosada e hipertecosis. Para el diagnstico, el SOP es definido por la presencia de al menos dos de los siguientes hallazgos: a) Signos o sntomas de hiperandrogenismo: aumento de pelos en cara o resto del cuerpo, prdida del pelo de la cabeza, acn o niveles aumentados de testosterona en la sangre (en ausencia de otra causa que la aumente). b) Ciclos irregulares o ausencia de estos (amenorrea). c) Ovarios poliqusticos en la ecografa. Existen mltiples factores que pueden afectar la expresin de la enfermedad. Un alza en el peso corporal puede agravar los sntomas, producindose una mayor tendencia a la anovulacin. Un ndice de masa corporal aumentado se correlaciona directamente con una mayor alteracin de los ciclos e infertilidad. Por el contrario, una baja de peso importante puede aminorar los sntomas, sobre todo si se asocia a ejercicio regular, lo que

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hace mejorar el perfil metablico de la paciente. En un 40% de las pacientes con SOP se observa una hipersecrecin de LH, la cual est asociada a un peor pronstico reproductivo y a una mayor probabilidad de aborto, posiblemente por un afecto adverso de la LH en la maduracin ovocitaria. Por otra parte, el aumento en la produccin de insulina puede verse en hasta un 50-70% de las pacientes con SOP y es independiente del peso corporal de la paciente. ste puede estimular en el estroma ovrico la sobreproduccin de andrgenos, afectando en forma adversa el desarrollo normal y crecimiento de los folculos y, posiblemente, inhibiendo la apoptosis folicular, permitiendo as la sobrevivencia de folculos destinados a la atresia. Esto, a su vez, hace que los ovarios tengan un aspecto poliqustico caracterstico a la ecografa. Hiperprolactinemia La prolactina es una hormona peptidica formada por clulas lactotropas en la adenohipofisis. Est regulada por los estrgenos y progesterona. Regulada por la dopamina producida por el ncleo arcuato. Su funcin es inhibir la hormona liberadora de gonadotropinas si aumenta produce amenorrea La hiperprolactinemia produce una alteracin en la secrecin de GnRH, lo que produce alteraciones que varan desde la disfuncin ovulatoria con insuficiencia ltea con oligomenorrea a la amenorrea. Si se encuentra en una paciente una hiperprolactinemia sobre 50 mU/L, debe solicitarse imgenes de la silla turca, como una tomografa axial computarizada (TAC) o, idealmente, una Resonancia Nuclear Magntica (RNM). La hiperprolactinemia puede ser consecuencia de un adenoma pituitario secretor de prolactina o de un tumor de otro origen, como el craneofaringioma, que debido a su tamao, puede producir una desconexin, con ello, una falla en la inhibicin de la produccin de prolactina por la parte de la Dopamina. Otras causa de hiperprolactinemia puede ser el hipotiroidismo, el Sndrome de Ovario Poliqustico y algunas drogas como los inhibidores selectivos de la recapturacin de serotoninas, fenotiazidas antagonistas de dopamina, metoclopramida . Los microprolactinomas se asocian con una moderada elevacin de la prolactina y raramente se ven representados en una radiografa de silla turca. Los macroprolactinomas (> 1 cm) pueden verse en la radiografa como un agrandamiento asimtrico de la fosa pituitaria, con un doble contorno de su piso y una erosin en el receso clinoide. La TAC y la RNM de silla turca han permitido investigar con mayor detalle la extensin supraselar y compresin del quiasma ptico por los tumores hipofisiarios, as como la invasin del seno cavernoso. Los niveles plasmticos de prolactina se correlacionan muy bien con el tamao tumoral, por lo que a mayores niveles circulantes, mayor tamao tumoral debera encontrarse en una RNM. En contraste a esto, un gran tumor observado en una RNM, con valores plasmticos de prolactina leve a moderadamente elevados, deben hacer sospechar de un tumor compresivo la regin hipotlamo hipofisiaria. Trastornos tiroideos

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Disfunciones tiroideas se asocian frecuentemente a alteraciones menstruales y anovulacin. Su incidencia en mujeres en edad f rtil vara entre un 2.3-5.1% . El Hipertiroidismo se manifiesta principalmente con oligomenorrea, la que puede progresar a amenorrea en donde se produce una elevacin importante de la LH y FSH, prdida del pico de LH a mitad del ciclo, con la consecuente anovulacin y niveles de progesterona bajo. La etiologa ms frecuente es la enfermedad de Graves. El exceso de hormona tiroidea produce un aumento en la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), estradiol circulante y testosterona. El Hipotiroidismo se caracteriza por producir polimenorrea, oligomenorrea y anovulacin. Rara vez causa amenorrea. La incidencia en mujeres infrtiles de hipotiroidismo subclnico es de 3.8%, en comparacin con aquellas en que se suma una disfuncin ovulatoria en donde la incidencia llega hasta 11.3%. El hipotiroidismo puede ser por una falla tiroidea primaria o secundaria, autoinmune (Hashimoto), tiroiditis, secundaria a una ablacin tiroidea por enfermedad de Graves, deficiencia de yodo. Pacientes con hipotiroidismo presentan niveles reducidos de SHBG, reduciendo as los niveles circulantes de estrgenos y testosterona, as como los niveles de FSH y LH. El hipotiroidismo puede presentar un aumento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) la que aumenta los niveles de TSH as como de Prolactina. Galactorrea puede estar presente en 1-3% de las pacientes, as como la pituitaria puede estar aumentada de tamao. Falla Ovrica prematura (Grupo III OMS) (Hipogonadotrofismo) La falla ovrica prematura, definida como una deplecin en los folculos ovricos antes de los 40 aos, es un estado de hipogonadismohipergonadotrfico. Su incidencia en mujeres menores de 40 aos es de 1%. La mayora de estas pacientes presentan una pubertad normal, seguido de un perodo variable de ciclos normales, terminando en amenorrea u oligomenorrea. Dentro de la historia clnica y examen fsico se pueden observar sntomas y signos evidentes de deficiencia estrognica, como bochornos o atrofia urogenital. La sintomatologa puede variar y va a depender de cun rpido se produzca la desaparicin folicular. Una FSH elevada > 40 IU/l medida en 2 ocasiones certifica el diagnstico. Si bien, la mayora de las veces no existe una etiologa clara, probablemente, estas pacientes presentan una alteracin gentica que provoca una deplecin acelerada de los folculos . Tambin se ha asociado a alteraciones autoinmunes tales como Addison, Diabetes mellitus e Hipotiroidismo. Algunas de estas pacientes pueden presentar alteraciones cromosmicas especficas ligadas a los cromosomas sexuales tales como la Trisoma X con o sin mosaicismo, Sindrome de X frgil, Disgenesias gonadales como el Sndrome de Turner. Ms rara vez puede asociarse a dficit enzimticos como deficiencia de la 17 hidroxilasa, galactosemia, deficiencia de la 20, 22 liasa y aromatasa.

Trastornos menstruales

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Luego de entender los mecanismos de anovulacion se podran observar los diferentes tipos de trasatornos menstruales , los cuales se define la alteracion de un ciclo menstrual a las variaciones evidentes de ritmo, duracin y cantidad en una mujer cuya historia menstrual est dentro de lo considerado normal, es decir una duracin entre 2 7 das y un ritmo entre 21 35 das, sin otros sangrados intermenstruales. CLASIFICACIN DE LAS ALTERACIONES DEL CICLO MENSTRUAL: Estas anomalas del ciclo menstrual estn referidas al ritmo, la duracin y la cantidad del mismo. El ritmo periodicidad del ciclo menstrual est gobernado por el ovario dependiendo de cmo se desarrollan los procesos de maduracin folicular, ovulacin, funcionamiento e involucin del cuerpo amarillo. D lugar entonces a: Polimenorrea: ciclo que se presenta en tiempo < a 21 das. Oligomenorrea: ciclo que se presenta entre 35 y 90 das. Amenorrea: ciclo que tarda en presentarse en tiempo > a 90 dias. La duracin y la cantidad estn definidas por factores inherentes a: Congestin pelviana Superficie uterina sangrante Contraccin uterina Epitelizacin de la capa basal del endometrio. Ocasionando por tanto: Menorragia sangrado > a 8 dias. Metrorragia sangrado acclico intermitente. Menometrorragia sangrado abundante e irregular. Hipermenorrea sangrado abundante > a 100 ml Hipomenorrea sangrado escaso, mnimo. < a 50 ml ETIOLOGA DE LAS ALTERACIONES DEL CICLO El ciclo menstrual puede presentar alteraciones debidas a: I. Causa orgnica anatmica II. Causa endcrina disfuncional III. Inducida iatrognica I TRASTORNOS DEL CICLO POR CAUSA ORGNICA ANATMICA

El sangrado anormal se debe a un trastorno orgnico en el tero pudiendo sta alteracin ser por causa: a) SISTMICA Transtornos hematolgicos, principalmente la anemia ferropriva que produce un endometrio friable que sangra fcilmente. Transtornos del lecho vascular que comprometen la integridad de los capilares, como en el caso de la hipertensin asociada a la atrofia endometrial propia de las menopusicas. Trastornos metablicos que alteran la conjugacin de los estrgenos: Cirrosis heptica: donde existe hipoprotrombinemia e

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hipofibrinogenemia asociadas a deficiente metabolismo y conjugacin de estrgenos por deficiencia en las proteinas transportadoras. Nefropatas: producen alteracin en la excrecin de los estrgenos. Cardiopatas severas: producen anoxia tisular alterando la esteroignesis. Obesidad por estrs: la grasa abdominal fija a los andrgenos produciendo liberacin persistente de estrgenos e impidiendo la ovulacin.

a) GINECOLGICA a) De origen endometrial: plipos, endometritis aguda crnica, cncer. b) De origen miometrial: miomatosis, adenomiosis. II TRASTORNOS DEL CICLO POR CAUSA ENDCRINA METRORRAGIA DISFUNCIONAL

Se habla de sta entidad cuando no se encuentra patologa orgnica que explique el sangrado anormal, se atribuyndolo a una disfuncin endcrina en el eje; hipotlamohipfiso-ovrico. Se presenta en cualquier etapa de la vida reproductiva. Es frecuente en la perimenopausia y en mujeres con sindrome de ovario poliqustico. Su tratamiento generalmente es mdico pero en casos de metrorragias de la post menopausia es imprescindible un legrado biopsia para excluir un diagnstico de cncer endometrial. La metrorragia disfuncional puede ser primaria secundaria.

a)

Metrorragia disfuncional PRIMARIA

Debido a la alteracin del eje, hay un transtorno de la liberacin pulstil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH.) alterando el proceso de maduracin folicular produciendo niveles persistentes de estrgenos que llevarn a un endometrio proliferativo secretor insuficiente. En ambos casos la descamacin endometrial se hace irregular. Por tanto la metrorragia disfuncional primaria puede ser:

Ovulatoria , se presenta en la vida media, puede ocasionar menorragias, infertilidad, polimenorreas. Su fisiopatologa est referida a: Cuerpo lteo insuficiente, con una duracin < 9 das, debido a: Niveles bajos de FSH en fase folicular y alteracin de FSH/LH en la fase proliferativa. Disminucin de receptores hormonales en el folculo para su correcta maduracin. Poco incremento del pico de LH necesario para iniciar desarrollo de cuerpo lteo Secrecin baja de LH en fase secretoria del ciclo. Cuerpo lteo persistente enfermedad de Halban, duracin es mayor a 11 das, regresin lenta, con cada gradual de Estrgenos y Progesterona,

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Ginecologa y obstetricia los niveles bajos de FSH y Estrgenos producen un endometrio proliferativo con bajas concentraciones de receptores de progesterona por lo que la maduracin endometrial se altera con disociacin entre el estroma y las glndulas. reas endometriales con diferentes perodos de crecimiento Descamacin endometrial por zonas Menometrorragia de difcil tratamiento. Si existe fecundacin hay trastornos en transporte anidacin.

Anovulatoria Puede presentarse por dficit estrognico por su accin persistente.

Si caen los estrgenos, los folculos se atrofian. Se produce necrosis y descamacin irregular del endometrio. Hay polimenorrea que alterna con oligo y amenorreas. Especialmente en la perimenopausia. Si la accin estrognica es persistente hay desarrollo excesivo del endometrio produciendo isquemia y necrosis distal. Su grosor puede llegar a los 25 mm. Se manifiesta con hemorragias severas porque: Tanto las arterias arqueadas como las rectas no presentan vasocontriccin fisiolgica. Los cogulos se explican porque no existen las sustancias fibrinolticas del endometrio secretor. La hiperplasia adenomatosa se considera lesin premaligna.

M.D. CICLO OVULATORIO

M.D. CICLO ANOVULATORIO Persistencia folicular. Ovarios poliquisticos. Necrosis distal del endometrio y descamacin en parches Hemostasia slo al proliferar el endometrio. Cicatrizacin tarda e irregular. 38 dias.

Desarrollo folicular, ovulacin Necrosis y descamacin uniforme de capas Hemostasia por vasocontriccin y contraccin uterina secundaria Cicatrizacin endometrial por accin estrognica. 3-4 dias

b)

Metrorragia disfuncional SECUNDARIA

Se debe a las alteraciones endcrinas que comprometen indirectamente al eje. Hipertiroidismo, por aumento de la T4 se altera el metabolismo disminuyendo los estrgenos por tanto no hay ovulacin y puede haber polimenorreea. Hipotiroidismo, cursa con disminucin en la secrecin de gonatropinas por tanto, hay amenorrea y atrofia endometrial. Disfuncin suprarenal, produce disfuncin en el metabolismo del cortisol, hay

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atresia ovarica y descamacin anormal del endometrio. Hay oligo amenorrea. La anorexia nerviosa, con IMC < a 20, se asocia con prdida del panculo adiposo. Hay amenorrea. Por atrofia endometrial que se presenta en la menopausia precoz, el S.Sheehan, uso inadecuado de terapia hormonal.

Bioquimica en el embarazo Particularmente el sincitiotrofoblasto es un tejido endocrino que sintetiza importantes hormonas esteroideas y proticas durante la mayor parte de la gestacin. Existen diferentes tipos de hormonas involucradas en el embarazo lo cuales son necesarias estudiarlas para su patologia Hormona gonadotropina corinica humana (hCG): es una hormona proteica que se necesita para el mantenimiento del cuerpo lteo durante el primer trimestre de gestacin, es muy importante pues el cuerpo lteo se encarga de producir progesterona y estrgenos. Muchas de las pruebas comunes de embarazo se basan en la deteccin en orina de la fraccin esta hormona, pues la fraccin es igual a la de las gonadotropinas hipofisiarias (LH y FSH). Alcanza su mayor concentracin hacia la octava semana de gestacin y la mantiene hasta la doceava, despus disminuye gradualmente ya que la placenta es capaz de sustituir al cuerpo lteo en la produccin de hormonas, y su mantenimiento ya no es necesario. Aunque su concentracin es muy baja en la circulacin fetal, esta hormona tiene un efecto estimulante sobre los testculos para la produccin de testosterona. Somatomamotropina corinica (hCS) o lactgeno placentario: Su accin promueve la produccin de leche materna, tiene estructura y accin similares a la hormona del crecimiento (GH). Produce tambin algunos cambios en el metabolismo de carbohidratos de la madre orientados a la nutricin del feto, por ejemplo inhibe a la insulina materna provocando un aumento en la glucemia, esto favorece el paso de la glucosa hacia el feto. Progesterona: Como ya se mencion durante el primer trimestre esta hormona, importante para mantener el embarazo, se sintetiza en el cuerpo lteo, a finales del tercer mes el cuerpo lteo es remplazado en la sntesis de hormonas por la placenta. Las funciones de la progesterona son varias como promover el desarrollo de las clulas del endometrio para una adecuada implantacin y nutricin del producto, inhibe la contraccin de las paredes uterinas evitando as un aborto espontneo, junto con los estrgenos prepara a la madre para la lactancia. Estrgenos: La produccin de estas hormonas por el cuerpo lteo y ms tarde por la placenta es igual que la de progesterona. Su funcin es proliferativa en los rganos reproductivos de la madre, aumenta el tamao del tero, de las glndulas mamarias y de

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sus conductos y de los genitales externos. Relajan ligamentos plvicos para hacer ms fcil el paso del feto por el canal del parto. Otra accin relevante de los estrgenos es que son antagonistas de las prolactina, hormona que se encuentra muy elevada a finales del embarazo mas no tiene accin lactgenica hasta despus del parto. La produccin de estrgenos en la placenta es distinta a la ovrica, los estrgenos que se secreta la placenta no se producen de novo sino que se forman a partir de andrgenos la dihidroepiandrosterona es sintetizada en la corteza suprarrenal del feto y es transportada al hgado donde se metaboliza a 17- hidroxidihidroepiandrosterona que en la placenta es transformada a estriol. Es por eso que el estriol tiene gran importancia diagnstica pues sus alteraciones se pueden relacionar con la glndula suprarrenal e hgado fetal y placenta. Relaxina: Es una hormona polipeptdica que es secretada, durante el parto contribuye a la relajacin del cervix y de los ligamentos de la snfisis pbica. Cambios en el endometrio Los cambios fisiolgicos del endometrio en un ciclo ovulatorio se pueden resumir de la siguiente manera: inicialmente los niveles de estrgenos se elevan progresivamente produciendo un estmulo en la proliferacin endometrial, que se refleja en su crecimiento. Despus de la ovulacin y como consecuencia de los niveles circulantes de estradiol y progesterona, se inicia la fase secretora, en ella es importante el efecto de la progesterona sobre la sntesis del receptor de estradiol, inhibiendo la proliferacin, disminuyendo la mitosis y la sntesis de ADN. Siete a diez das despus de la ovulacin y bajo la influencia de la progesterona el endometrio se vuelve receptivo para la implantacin (ventana de implantacin). Las clulas predeciduales, que aparecen hacia la mitad de la fase secretora, cumplen un importante papel al secretar una serie de factores de accin paracrina (prolactina, IGF, IGFBP, relaxina y otros) que actan sobre la receptividad endometrial, la adhesin embrionaria y la invasin trofoblstica. Cuando no hay ovulacin los efectos de la progesterona no se producen, no sobreviene la transformacin secretora y el endometrio es continuamente expuesto al efecto mitog nico de los estrgenos, producindose un crecimiento anormal del endometrio y patrones impredecibles de sangrado. Ventana de implantacin
La implantacin es un proceso progresivo en el que el embri n se aproxima y adhiere al endometrio materno, para invadirlo. Para que el blastocisto se fije al endometrio materno requiere de un endometrio receptivo, de un embri n normal y funcional en el estado de blastocisto y de un dilogo o comunicacin cruzada entre estos dos organismos, que son diferentes inmunol gica y genticamente. La implantacin natural del blastocisto humano generalmente tiene lugar entre los das LH +5 LH +9 das26, completndose unos das despus. La implantacin del blastocisto se parece en alguna forma a la invasin de los tumores malignos, pues inmunolgicamente hay una estrategia similar a la migraci n celular, se destruye algo del tejido del husped, hay erosin vascular, nueva vascularizacin, cierto proceso de reparacin y tolerancia de clulas antignicamente extraas. En forma

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parecida a las clulas tumorales, las clulas citotrofoblsticas humanas (CTB) son constitutivamente invasivas. Las CTB obtenidas de abortos segregan metaloproteinasas (MPMs), tales como las gelatinasas 72 y 92kDA, responsables de su poder invasivo. Mientras tanto, los inhibidores de las MPM llegan a abolir dicha invasidad. La invasin trofoblstica tambin es controlada por seales endometriales, efecto debido a citoquinas y otras protenas deciduales, y por constituyentes de la matriz extracelular (MEC). Preparacion del endometrio Las modificaciones del endometrio por efecto del estradiol y de la progesterona son dependientes de que los receptores respectivos se desarrollen en tiempos apropiados. Los receptores de estradiol (RE2s) y los receptores de progesterona (RPs) estn presentes en las glndulas y en el estroma durante la fase folicular y tienen un pico inmediatamente antes de la mitad del cielo. En la fase l tea desaparecen primero los RE2s y luego los RPs, aunque persisten los RPs en el estroma durante toda la fase ltea. El antagonista de RPs nifepristona y el antiestrgeno tamoxifeno disminuyen los RPs. En la preparacin del endometrio, el factor de crecimiento epidermal (EGF) mediara la accin del estradiol (E2) sobre el endometrio y estimula la sntesis de ADN y de proten a por el estroma. El EGF es segregado conjuntamente con el factor inhibidor de leucem ia (LIF) hacia lumen, influyendo en la secrecin de MMPs por el blastocisto durante la i mplantacin. El plasmingeno es activado por la uroquinasa del trofoblasto para crear p lasmina, activando las MMPs por divisin proteoltica. Las molculas que tienen efecto sobre la receptividad uterina para la implantaci n del b lastocisto incluyen las integrinas, el LIF, la interleuquina1 (IL1) y el factor estimulante de colonias1 (CSF1)18. El rol de la protena placentaria 14 (PP14), de caracterstica in munosupresora, es especulativo; se sabe que acta sobre la interleuquina6 (IL6), que hace crecer, diferencia y activa las clulas T. La IL1 acta acta sinergsticamente con l a IL6 sobre las clulas T y B. La serie leucoctica migra y prolifera en el endometrio secretor, probablemente en resp uesta a progesterona o a quimoquinas que estn bajo control progesternico. Est cons tituida principalmente por granulocitos grandes que expresan los marcadores del grupo diferenciado (CD) 56 de las clulas matadoras naturales (NK). Estas clulas positivas C D56 son seguidas de clulas T CD3 positivas, de los fenotipos CD4 (de ayuda/inductora ) y CD8 (supresora/citxica). Tambin se observa macrfagos que expresan CD68 y CD 11a durante la ventana de implantacin, pero hay escasas clulas B CD14 positivas y ni nguna clula plasmtica30.

Decidualizacin No existe reaccin decidual cuando el embrin inicia la penetracin. La reaccin decidua l perivascular aparece el da 23, cuando ya el embrin esta en el estroma. El estroma i nicia la produccin de prolactina y su material extracelular limita la invasi n. Las clulas decidualizadas, por secrecin de glicoprotenas especficas, forman alrededor de cada

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una, una minimembrana basal, constituyendo as planos de resistencia a la invasi n del CTB. La reaccin decidual alcanza la superficie endometrial el da 25 a 26, se forma la comp acta el da 27 y se inicia la placentacin. Las arterias espirales modifican la naturaleza del colgeno de sus paredes para permitir la invasi n trofoblstica.

Adhesin El trofoectodermo del blastocisto y el endometrio son epitelios formados por c lulas po larizadas. Las clulas polarizadas tienen dos dominios de membrana: un dominio basol ateral, que ancla tanto las clulas una a otra (por desmosomas y otras reas especializ adas) como a la membrana basal (por integrinas), y un dominio apical, que exhibe mic rovellosidades, generalmente desprovistas de molculas de adherencia. Los factores co mprometidos en el proceso de adhesi n son CSF1, LIF, IL1, EGF, que une heparn (HB EGF) y sus receptores respectivos. Tambi n incluyen miembros de la superfamilia de in munoglobulinas ICAM 13 (CD54, CD102, CD50), VCAM (CD106,), PECAM y Modcan1; miembros de la familia selectina, como selectina E (CD62E), selectina L (CD62L) y sele ctina P (CD62P) y otras molculas, como la CD44 y subunidades de integrina, tanto alf a (colgeno y laminina) como beta (fibronectina y vitronectina) Mediadores de la penetracin La invasin de las clulas trofoblsticas no se debe a presin pasiva por crecimiento, sino a un proceso bioqumico activo. Una clula es invasiva en virtud de su habilidad de segregar proteasas y clulas trofoectodrmicas, tal como ocurre con el CTB. En la invasin actan proteasas, catepsinas y metaloproteinasas , que permiten al CTB penetrar al estroma endometrial. La invasi n trofoblstica y la permisividad endometrial son los principales determinantes del resultado de la implantacin.

Metaloproteinasas El potencial metastsico de las clulas tumorales depende de su capacidad de segregar enzimas proteolticas capaces de degradar los constituyentes de la rnembrana basal y la matriz extracelular del tejido husped. Diversas enzimas estn comprometidas en el proceso de invasin, pero slo las metaloproteinasas de la matriz (MPM) tienen la capacidad de digerir los diferentes col genos que constituyen el arribiente celular inmediato. Las metaloproteinasas de la matriz (MPM) forman una familia de 12 enzimas homlogas que estructuralmente tienen un tomo de Zn++ en su dorninio activo. Son segregadas como enzimas inactivas (zimgenos) y su activacin acontece por protelisis. La actividad local de las est bajo el control de los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP1 y TIMP2)3. Se clasifica a las metaloproteinasas en:

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Gelatinasas, que son A y B (gelatinasas 72 y 92 kDa o MMP2 y MMP9), encargadas de

digerir el colgeno tipo IV (membrana basal) y el colgeno desnaturalizado (gelatina).

Colagenasas, con 3 proteasas: colagenasa intersticial (MMP1 o colagenasa1),

colagenasa de neutrfilo (MMP8) y colagenasa3 (MMP13). Digieren col geno tipos I, II, III, VII y X, esto es, el colgeno de la matriz extracelular del intersticio.

Estromelisinas, con MMP3, 7, 10 y 11 (estromelisina 1, matrilisina, estromelisina 2 y

3): digieren colgeno tipo IV, V, VII, laminina, fibronectina, proteoglicanos y gelatina.

Metaloproteinasas de membrana (MTMMP), con MMP14, 15, 16: tienen sustrato por
MMP2 y permiten la activacin de MMP2 en la superficie celular del frente invasor. Como indicadores de la expresin de las metaloproteinasas, el trofoblasto humano muestra protenas y mARN MMP. El CTB del inicio del embarazo es ms invasivo que a trmino. Los embriones humanos de 8 clulas ya producen MMPs.

Receptores esteroideos: los niveles de los receptores de andrgenos (RA), los receptores de estrgenos (RE) y los receptores de progesterona (RP) cambian de acuerdo con el momento del ciclo menstrual normal. Los RA se observan disminuidos desde la fase folicular temprana hasta la fase ltea media. Los RE ( y ) tienen su ms alta concentracin en la fase proliferativa tarda y disminuyen despus de la ovulacin. Los RP (A y B) tienen su pico en el momento de la ovulacin. A diferencia de estos hallazgos normales, en las mujeres con SOP se encuentran niveles elevados de RA y un aumento de los RE () en la fase ltea media.
Clulas trofoblsticas, NK y LAK Las clulas trofoblsticas son resistentes a la lisis por los linfocitos T y las clulas NK, pero no a las clulas NK transformadas por ciertas citoquinas a clulas asesinas activadas por linfoquina (LAK). Las citoquinas que activan NK a LAK (embriotxicas) son IL1, IL2, THF y . La IL3, GMCSF y TGF-2 (cuya fuente son clulas NK deciduales que expresan CD56+, CD16) previenen la activaci n a LAK. Al ser activadas por IL2, las clulas deciduales expresan CD56+ CD16+ y son txicas a las clulas trofoblsticas13. Las clulas endometriales y las clulas linfoides [que corresponden a clulas asesinas naturales (NK) 70%, macrfagos 20% y clulas T supresoras 10%] se comunican con las clulas trofoblsticas por medio de citoquinas (alrededor de 54, facilitadoras e inhibitorias del crecimiento trofobl stico) y protenas de superficie celular. Las clulas T tienen un sistema de reconocimiento muy especfico del tejido no propio o extrao.

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Las clulas NK tienen un sistema de reconocimiento de espectro ms amplio: son citolticas contra las clulas blanco diferentes de los HLA cl sicos. Reconocen lo que falta o la ausencia de lo propio. El HLAG proveera el perfil HLA necesario para proteger a trofoblasto de ser lisado por las clulas NK. Citoquinas y factores de crecimiento

Las citoquinas son pptidos o glicoprotenas regulatorias que pueden ser producidas por prcticamente toda clula nucleada, con efectos regulatorios pleiotrpicos Sobre las clulas hematopoyticas y otras. A diferencia de las hormonas, las citoquinas generalmente actan como seales intercelulares (paracrinas) y/o intracelulares sobre el tejido local, y solo ocasionalmente se derraman en la circulaci n para actuar como mediadores endocrinos28. El endometrio humano es un sitio de produccin y accin de las citoquinas y el embrin es capaz de comunicarse con el endometrio utilizando el mismo idioma citoquinareceptor. El factor inhibidor de leucema (LIF) se expresa en el endometrio durante todo el cielo menstrual, especialmente en su fraccin epitelial. Los oocitos humanos y los embriones preimplantacin tienen ambos componentes del receptor de LIF, LIFrb y gp 130 mARN s, con posible respuesta del blastocisto al estmulo de LIF durante la implantacin. Lue go de la implantacin, disminuyen en el embrin, pero aumentan en la decidua y el LIF mARN en la placenta del primer trimestre. Es decir, el LIF tiene rol regulador en el des arrollo de la interfase fetomaterna. El LIF est disminuido en el endometrio de mujeres infrtiles en comparacin con las mujeres frtiles, entre los das LH +7 y LH +12. El sistema interleuquina-1 (IL1) parece ser segregado en su totalidad (IL 1a, IL-1b/IL1 r) por el embrin humano, en respuesta a un factor endometrial Sistemas enzimticos que intervienen durante la invasin Los sistemas enzimticos trofoblsticos responsables de la invasin son:

Sistema activador del plasmingeno uroquinasa (uPA) / inhibidor del activador del
plasmingenoI (PAII): produce uPA y posee receptores, originando efecto proteol tico.

Sistema de metaloprotenas (estromalisina y colagenasa tipo IV) / inhibidores

tisulares de las metaloprotenas (TIMP): esenciales para la degradacin de la matriz extracelular.

Protena LDL, relacionada al receptor LRP: elimina de la circulacin los complejos

proteasainhibidor; esto es, internaliza y recicla los complejos inactivos uPAPAII.

Fallas en la implantacin Se ha tratado de explicar algunas de las complicaciones del embarazo con alteraciones que hubiera podido haber ocurrido durante la implantacin. As tenemos:

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Fallas durante la aposicin: el embarazo ectpico la localizacin anormal de la

placenta.

Fallas en la adhesin: la falla en la adhesin podra originar infertilidad de causa

desconocida, falla de implantacin despus de transferencias embrionaria repetidas (FIV donacin de oocitos) y aborto tempranos que ocurren antes de la menstruaci n.

Fallas en la invasin: aqu se podra considerar la invasin patolgica para ms o para

menos. As, seran ejemplos de falla en exceso la placenta acreta la enfermedad del trofoblasto. La invasin sera defectuosa en la preeclampsia. Recordemos que, de pendiendo de su integrina (receptores proteicos de la matriz extracelular), el CTB se diferencia en un fenotipo invasivo o se une para formar sincitio secretor. As , el embarazo normal debe ser visto como un estado de equilibrio entre mecanismos reguladores invasivos y antiinvasivos. La invasi n trofoblstica invasiva conduce a patologas, tales como la mola hidatidiforme y el coriacarcinoma, mientras que un invasin discreta induce a la preeclampsia. Marcadores inmunohistoqumicos en la falla de implantacin

Dentro del proceso fisiolgico de la implantacin se han identificado una serie de elementos tales como, la aparicin de los pinpodos, el aumento de la glicodelina A, presencia de molculas de adhesin (mucinas, integrinas, tropininas), citocinas y factores de crecimiento (factor de crecimiento epidrmico, factor estimulante de colonias-1, factor inhibidor de la leucemia, interleucina 1, IGFBP, factor de crecimiento transformador ), y genes HOXA, que han sido asociados con una adecuada receptividad endometrial y al xito de la implantacin y son:

Molculas endometriales de adhesin y antiadhesin en la ventana de implantacin: la

integrinas 3 (da 20 y en la fase ltea media), 4 (da 14 a 24) y1 (da 15 a 28). Son

molculas de adhesin y la expresin de sus unidades y es asociada a la receptividad endometrial. La aparicin de la integrina 3 el da 19 del ciclo corresponde con la implantacin del blastocisto.12 Se ha encontrado ausencia o aparicin tarda de la integrina 3 en el SOP.2 El blastocisto aumenta la integrina 3 en las clulas epiteliales
endometriales, mediado en parte por el sistema IL1 del embri n.

Anticuerpos antifosfosfolipdicos: los fosfolpidos son molculas adhesivas en la

formacin del sincitiotrofoblasto; principalmente la fosfoserina la fosfoctanolamina crean un estado inmunognico; los anticuerpos antifosfolipdicos interfieren con la conversin de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto.

Cuantificacin de linfocitos circulantes que expresan CD56+: un valor > 12% predice
la prdida de un producto cariotpicamente normal, con especificidad de 87% y valor predictivo de 78%. Un menor nmero de CD56+ CD16 y un aumento de CD56+ CD16+ en biopsias de lecho placentario se asocian con aborto incipiente. Deteccin de embriotoxinas: clulas LAK. La glicodelina A, que es una glicoprotena con propiedades inmunosupresoras,

que aumenta en la fase secretora,12 se encuentra disminuida en pacientes con SOP, por accin de los andrgenos, que inhiben su secrecin. Estos cambios podran relacionarse con una baja tasa de implantacin o una alta incidencia de aborto.

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Insulina, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y sus receptores en el endometrio: La insulina acta en el endometrio a travs de su propio receptor, y en altas concentraciones, a travs del receptor de IGF. El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento similar a la insulina- 2 (IGF-2) y la protena ligadora del factor de crecimiento similar a la insulina - 1 (IGFBP-1), son importantes en los cambios de proliferacin, desarrollo e implantacin a nivel del endometrio. El IGF-1 se correlaciona con los niveles de estradiol y participa como mediador de sus efectos; en cambio el IGF-2 es producido en la fase secretora y es regulado por la progesterona, su expresin en el citotrofoblasto le atribuye un importante papel en la invasin al endometrio. La IGFBP-1, es producida por el estroma endometrial decidualizado y regula los IGF, disminuyendo sus niveles libres. Su papel es fundamental en el anclaje del embrin y limita la invasin trofoblstica. Bajos niveles de IGFBP-1 se asocian a niveles altos de insulina. Cuando existe una falla la insulina y el IGF, inhiben la decidualizacin endometrial. Estudios sugieren que la insulina interfiere con la decidualizacin a travs de un efecto sobre las clulas estromales endometriales. Algunos autores sostienen que la hiperinsulinemia tambin tiene efectos adversos sobre la funcin endometrial afectando la ventana de implantacin por disminucin en la expresin de la glicodelina y la IGFBP-1. En resumen se producen cambios endometriales que se reflejan en: a) una alteracin del patrn de aparicin y concentracin de los receptores de hormonas esteroideas. b) anormalidad en la aparicin de los marcadores de receptividad endometrial c) decidualizacin anmala como consecuencia de los niveles elevados de insulina y los IGF. Se podra especular que como consecuencia clnica de estos cambios se observa, no solo una disminucin de la tasa de embarazo, sino tambin una implantacin anormal y un aumento en la incidencia de aborto. En las causas anovulatorias tenemos la ms comn que es el sndrome de ovario poliquistico la cual tiene una gran incidencia de aborto entre un 30% al 50% delas pacientes que logran embarazarse. Tambin estos abortos tienden a ser repetitivos en un 30%. Por lo que a toda pcte con abortos recurrentes se les halla niveles elevados de LH, aumento de la testosterona libre, niveles bajos de progesterona en fase ltea y desarrollo endometrial tardo, son similares a aquellos observados en pacientes con ovarios poliqusticos. Se han hecho estudios que sugieren que la hipersecrecin de LH en las mujeres con SOP podra predisponer al aborto despus de la concepcin espontnea o asistida. Otros factores de riesgo para prdida temprana del embarazo en el SOP son la obesidad y la elevacin srica de los niveles de andrgenos. La obesidad se caracteriza por un aumento de la resistencia a la insulina con una hiperinsulinemia compensatoria. En un reciente estudio se rrelacion la hiperinsulinemia como un factor de riesgo independiente para la prdida del embarazo.

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La actividad del inhibidor del activador del plasmingeno plasmtico 1 (PAI-1) es mayor en mujeres con SOP. Aunque la actividad hipofibrinoltica del PAI es un factor de riesgo independiente para aborto, tambin se ha asociado con un aumento de la resistencia a la insulina. Por lo que en conclusin no podra mencionar a la receptividad endometrial como el nico determinante para la exitosa implantacin, tambin existen otros factores como la calidad del ovocito y del embrin influyen directamente en la adecuada implantacin y producen confusin al realizar estos anlisis.

BIBLIOGRAFIA Psiconeuroinmuno endocrinologia http://www.intramed.net/UserFiles/archivos/08_PNIE%20eje%20femenino_.pdf ANOVULACION Y DISFUNCION OVULATORIA http://www.clc.cl/Dev_CLC/media/Imagenes/PDF%20revista%20m%C3%A9dica/2 010/3%20mayo/5_Anovulacion_Magendzo-5.pdf ALTERACIONES MENSTRUALES , Davinia Cobo Aguilar http://www.hvn.es/servicios_asistenciales/ginecologia_y_obstetricia/ficheros/clase2 012_alteraciones_menstruales.pdf alteraciones en la menstruacin http://www.sepeap.org/imagenes/secciones/Image/_USER_/Ciclo_menstrual_trast ornos(3).pdf IMPLANTACION EMBRIONARIA http://www.fertilab.net/descargables/publicaciones/infertilidad/Fertilab_04_Implanta cion_embrionaria.pdf SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO, ENDOMETRIO Y RIESGO DE ABORTO, revista colombiana de obstetricia y ginecologa vol,56.