Karp BiologiaCelular SEÑALIZACION

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Sealizacin celular y transduccin de seales:

comunicacin entre las clulas
CAPTULO
15
Sealizacin celular y
transduccin de
seales:
comunicacin
entre las
clulas
The McGraw-Hill Companies 2011. Todos los derechos reservados.
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Imagen de inicio de captulo.
Estructura cristalogrfica tridimensional por rayos X

de un receptor adrenrgico 2 (2-AR), que es un
miembro representativo de la superfamilia del
receptor acoplado con protena G (GPCR). Estas
protenas integrales de la membrana se caracterizan
por contener siete hlices transmembrana. Como
grupo, estas protenas se unen con una sorprendente
cantidad de mensajeros biolgicos, lo que constituye
el primer paso para generar muchas de las respuestas
ms bsicas del cuerpo. El 2-AR es un residente de la
membrana plasmtica de diversas clulas, donde
normalmente se une con el ligando adrenalina y
media respuestas tales como el aumento de la
frecuencia cardiaca y la relajacin de las clulas de
msculo liso. Los receptores adrenrgicos son los
blancos de muchos frmacos importantes, incluidos
los bloqueadores , que se prescriben a menudo para
el tratamiento de la hipertensin arterial y las
arritmias. Ha sido muy difcil cristalizar los GPCR, por
lo que no se conocen las estructuras de alta resolucin
de estas importantes protenas. Esta situacin est en
proceso de cambio por los avances recientes en la
tecnologa de cristalizacin y se espera que estas
estructuras nuevas de alta resolucin conduzcan al
desarrollo de nuevas clases de frmacos diseados
por estructura. La imagen que se muestra presenta
dos 2-AR que se cristalizaron en presencia de
colesterol y cido palmtico (amarillo), y un ligando de
unin con el receptor (verde). (TOMADA DE VADIM
CHEREZOV ET AL., POR CORTESA DE RAYMOND C. STEVENS,
SCIENCE, 318:1258, 2007; COPYRIGHT 2007, AMERICAN
ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.)
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(a)

(b)
(c)
FIGURA 15-1 Tipos de sealizacin intercelular autocrina (a), paracrina (b) y endocrina (c).
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FIGURA 15-2 Revisin de las vas de

sealizacin por las cuales las molculas
mensajeras extracelulares pueden inducir
reacciones intracelulares.
Se muestran dos tipos diferentes de vas de
transduccin de seal, una en la que se activa
la va de sealizacin mediante un segundo
mensajero con capacidad de difusin y otra va
que se activa mediante el reclutamiento de
protenas a la membrana plasmtica. La mayor
parte de las vas de transduccin de seales
implican una combinacin de estos
mecanismos. Tambin hay que sealar que las
vas de sealizacin no siempre son trayectos
lineales como los que se muestran aqu, sino
que se ramifican y conectan para formar una
compleja red. Los pasos se describen en el
texto.
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FIGURA 15-3 Va de transduccin de seal

consistente en protenas cinasas y protenas
fosfatasas cuyas acciones catalticas cambian
las conformaciones, y por tanto las
actividades de las protenas que modifican.
En el ejemplo mostrado aqu, la protena
cinasa 2 se activa por accin de la protena
cinasa 1. Una vez activada, la protena cinasa 2
fosforila la protena cinasa 3, activando la
enzima. Despus, la protena cinasa 3 fosforila
a un factor de transcripcin, lo que aumenta
su afinidad por un sitio en el DNA. La unin de
un factor de transcripcin con el DNA afecta la
transcripcin del gen en cuestin. Cada uno de
estos pasos de activacin de la va se revierte
con una fosfatasa. Cada uno de estos pasos de
activacin en la va se invierte por una
fosfatasa. Mientras que las protena cinasas
casi siempre trabajan como una sola
subunidad, muchas protenas fosfatasas
contienen una sub unidad clave reguladora
que ayuda a determinar la especificidad del
sustrato.
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(a)
(b)
FIGURA 15-4 La maquinaria unida a la membrana para la transduccin de seales mediante un receptor con
siete hlices transmembrana y una protena G heterotrimrica.
( a) Los receptores de este tipo, incluidos los que se unen con la adrenalina y el glucagon, contienen siete hlices que cruzan la membrana. Cuando
se unen con su ligando, el receptor interacta con una protena G trimrica, la cual activa un efector, como la adenilil ciclasa. Como se indica en la
figura, las subunidades y de la protena G estn unidas con la membrana mediante grupos de lpidos que se incrustan en la bicapa lipdica.
(Nota: muchos GPCR pueden activarse como complejos de dos o ms molculas receptoras.) (b) Un modelo que muestra la activacin del GPCR
rodopsina con base en estructuras cristalogrficas de rayos X recientes. A la izquierda se muestra la rodopsina en su conformacin inactiva
(adaptada a la oscuridad), junto con una protena G heterotrimrica no unida (llamada transducina). Cuando el cofactor retinal (mostrado en rojo
en la molcula izquierda de rodopsina) absorbe un fotn, experimenta una reaccin de isomerizacin (de su forma cis a la trans), lo que rompe un
enlace inico entre los residuos de la tercera y la sexta hlices transmembrana de la protena. A su vez, este fenmeno produce un cambio en la
conformacin de la protena que incluye movimiento hacia fuera de la sexta hlice transmembrana (flecha roja curva), lo cual expone un sitio de
unin para la subunidad G de la protena G. La molcula de rodopsina a la derecha se muestra en la conformacin activa propuesta con una parte
de la subunidad G (en rojo) unida con la cara citoplsmica del receptor. (Contina)
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FIGURA 15-4 La maquinaria unida a la

membrana para la transduccin de
seales mediante un receptor con siete
hlices transmembrana y una protena G
heterotrimrica. (Continuacin)
(c) Modelo de listn que muestra la

estructura de la protena G heterotrimrica.
Las tres subunidades de la protena G estn
codificadas por color. (B: TOMADA DE THUE W.
SCHWARTZ AND WAYNE L. HUBBELL, NATURE
455,473,2008; COPYRIGHT 2008, POR
MACMILLAN JOURNALS LIMITED; C: TOMADA DE
HEIDI E. HAMM, PROC. NATL. ACAD. SCI. U.S.A.
98:4819, 2001.)
(c)
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FIGURA 15-5 El mecanismo de activacin

(o inhibicin) mediado por receptor de los
efectores mediante las protenas G
heterotrimricas.
En el paso 1, el ligando se une con el
receptor, lo que altera su conformacin y
aumenta su afinidad por la protena G con
la que se une. En el paso 2, la subunidad G
libera su GDP, que se sustituye con GTP. En
el paso 3, la subunidad G se separa del
complejo G y se une con un efector (en
este caso, adenilil ciclasa), lo que activa al
efector. El dmero G tambin puede
unirse con un efector (no se muestra), como
un conducto inico o una enzima. En el
paso 4, la adenilil ciclasa activada produce
cAMP. En el paso 5, la actividad de la GTPasa de G hidroliza al GTP unido, lo que
desactiva G. En el paso 6, G se relaciona
de nueva cuenta con G, con lo que se
reintegra la protena G trimrica y el efector
suspende su actividad. En el paso 7, el
receptor ya se fosforil por accin de una
GRK y en el paso 8 el receptor fosforilado se
uni con una molcula de arrestina, lo cual
inhibe al receptor unido con ligando para
que no active ms protenas G. Es probable
que el receptor unido con la arrestina se
capte por endocitosis.
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PERSPECTIVA HUMANA FIGURA 1 Representacin bidimensional de un receptor transmembrana

compuesto que muestra los sitios aproximados de varias mutaciones causantes de enfermedades
humanas.
La mayor parte de las mutaciones (nmeros 1, 2, 5, 6, 7 y 8) produce estimulacin constitutiva del efector, pero
otras (3 y 4) bloquean la capacidad del receptor para estimular al efector. Las mutaciones en los sitios 1 y 2 se
encuentran en el receptor para la MSH (hormona estimulante de los melanocitos); 3 en el receptor para ACTH
(hormona adrenocorticotrpica); 4 en el receptor para vasopresina; 5 y 6 en el receptor para TSH (hormona
estimulante de la tiroides); 7 en el receptor para LH (hormona luteinizante); y 8 en la rodopsina, el pigmento
fotosensible de la retina.
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FIGURA 15-6 Formacin de cAMP en una clula viva como respuesta a la adicin de una molcula mensajera
extracelular.
Esta serie de fotografas muestra una clula nerviosa sensitiva de la liebre marina Aplysia. La concentracin de
cAMP libre est indicada por colores: el azul, amarillo y rojo representan concentraciones bajas, intermedias y
elevadas, respectivamente. La imagen izquierda muestra el nivel intracelular de cAMP en la neurona no
estimulada; las siguientes tres imgenes representan los efectos de la estimulacin con el neurotransmisor
serotonina (5-hidroxitriptamina) en los tiempos indicados. Ntese que las concentraciones de cAMP caen
alrededor de los 109 s a pesar de la presencia constante del neurotransmisor. (En este experimento, el nivel de
cAMP se determin de manera indirecta con la microinyeccin de una protena cinasa dependiente de cAMP
con marca fluorescente, con fluorescena y rodamina en subunidades distintas. La transferencia de energa
entre las subunidades [fig. 18-8] proporciona una medida de la concentracin de cAMP.) (REIMPRESA CON
AUTORIZACIN DE BRIAN J. BACSKAI ET AL., SCIENCE 260:223, 1993; 1993 AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT
OF SCIENCE.)
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(c)
(a)
(b)
FIGURA 15-7 Segundos mensajeros con base de fosfolpido.
(a) Estructura de un fosfolpido generalizado (fig. 2-22). Los fosfolpidos estn sometidos al ataque de cuatro tipos de
fosfolipasas que dividen la molcula en los sitios indicados. De estas enzimas, la descripcin se enfoca en la PLC, que
divide el grupo cabeza fosforilado del diacilglicerol (fig. 15-8). (b) Modelo que muestra la interaccin entre una porcin
de una molcula de enzima PLC que contiene un dominio PH que se une con el anillo de inositol fosforilado de una
fosfoinositido. Esta interaccin sujeta a la enzima con la superficie interna de la membrana plasmtica y puede alterar
su actividad enzimtica. (c) Micrografa con fluorescencia de una clula que se estimul para moverse hacia un
quimioatrayente (una sustancia que atrae a la clula). Esta clula se ti con un anticuerpo que se une de manera
especfica con el 3,4,5-trifosfato de PI (PIP3), el cual se observa en el margen principal de la clula migratoria (flechas).
La barra representa 15 m. (B: TOMADA DE JAMES H. HURLEY Y JAY A. GROBLER, CURR. OPIN. STRUCT. BIOL. 7:559, 1997; C:
TOMADA DE PAULA RICKERT ET AL., POR CORTESA DE HENRY R. BOURNE, TRENDS CELL BIOL. 10:470, 2000.)
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FIGURA 15-8 Generacin de segundos mensajeros como resultado de la degradacin inducida por ligando de
los fosfoinositidos (PI) en la bicapa lipdica.
En los pasos 1 y 2 se agregan grupos fosfato mediante las cinasas de lpidos al fosfatidilinositol (PI) para formar
PIP2. Cuando el receptor capta un estmulo, el receptor unido con ligando activa una protena G
heterotrimrica (paso 3) que activa a la enzima fosfolipasa C especfica para PI (paso 4), la cual cataliza la
reaccin en la que PIP2 se divide en diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) (paso 5). El DAG
recluta la protena cinasa PKC a la membrana y activa la enzima (paso 6). IP3 se difunde hacia el citosol (paso
7), donde se une con un receptor IP3 y un conducto del calcio en la membrana del retculo endoplsmico liso
(paso 8). La unin de IP3 con su receptor produce la liberacin de iones calcio hacia el citosol (paso 9).
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FIGURA 15-9 Demostracin experimental de

los cambios en la concentracin de calcio libre
en respuesta a la estimulacin hormonal.
Una sola clula heptica se inyect con
acuorina, una protena extrada de cierta
medusa que produce luminiscencia cuando se
une con iones de calcio. La intensidad de la
luminiscencia es proporcional a la
concentracin de iones libres de calcio. La
exposicin de la clula a la vasopresina
produce espigas controladas en la
concentracin de calcio libre a intervalos
peridicos. Las concentraciones ms altas de
hormona no aumentan la altura (amplitud) de
las espigas, sino la frecuencia. (REIMPRESA CON
AUTORIZACIN DE N. M. WOODS, K. S. CUTHBERTSON
Y P. H. COBBOLD. NATURE 319:601, 1986;
COPYRIGHT 1986, MACMILLAN JOURNALS
LIMITED.)
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FIGURA 15-10 Reacciones que conducen al

almacenamiento o movilizacin de glucosa.
Las actividades de dos de las enzimas clave en
estas reacciones, la glucgeno fosforilasa y la
glucgeno sintasa, estn bajo el control de
hormonas que actan mediante vas de
transduccin de seales. La glucgeno
fosforilasa se activa como respuesta al
glucagon y a la adrenalina, mientras que la
glucgeno sintasa se activa como reaccin a la
insulina (pg. 633).
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FIGURA 15-11 La formacin de cAMP a partir

de ATP catalizado por accin de la adenilil
ciclasa, una protena integral de la membrana
que se forma con dos partes, cada una con seis
hlices transmembrana (mostradas en dos
dimensiones). El sitio activo de la enzima se
localiza en la superficie interna de la
membrana, en una hendidura situada entre
dos dominios citoplsmicos similares. La
degradacin del cAMP (no se muestra) se
realiza mediante una fosfodiesterasa, la cual
convierte al nucletido cclico en un 5'
monofosfato.
FIGURA 15-11 La formacin

de cAMP
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FIGURA 15-12 Respuesta de una

clula heptica al glucagon o
adrenalina.
Los pasos de la reaccin por la

estimulacin hormonal que conducen
a la movilizacin de la glucosa se
describen en el texto. Muchos de los
pasos de la cascada de reacciones se
acompaan de una amplificacin
drstica de la seal. Los pasos que
llevan a la amplificacin se indican
con grupos de flechas azules.
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FIGURA 15-13 Ilustracin de la variedad de

procesos que pueden afectarse por los
cambios de la concentracin de cAMP.
Se cree que todos estos efectos estn
mediados por la activacin de la misma
enzima, la protena cinasa A. En realidad, la
misma hormona puede inducir reacciones muy
diferentes en distintas clulas, incluso cuando
se une con el mismo receptor. Por ejemplo, la
adrenalina se une con un receptor similar
adrenrgico en las clulas hepticas, clulas
adiposas y en las de msculo liso del intestino,
lo que induce la produccin de cAMP en los
tres tipos celulares. Sin embargo, las
respuestas son muy distintas: en la clula
heptica se degrada glucgeno, en la clula
adiposa se degradan triacilgliceroles y las
clulas de msculo liso se someten a
relajacin. Se sabe que adems de la PKA, el
cAMP interacta con conductos inicos,
fosfodiesterasas y GEF (pg. 628).
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FIGURA 15-14 Representacin

esquemtica de los complejos
de sealizacin AKAP que
operan en diferentes
compartimientos subcelulares.
La AKAP en cada uno de estos
complejos protenicos se
representa por medio de la
barra prpura. En cada caso, la
AKAP forma un andamiaje que
une una molcula de PKA con
los sustratos potenciales y otras
protenas implicadas en la va de
sealizacin, incluidas fosfatasas
(tringulos verdes) que pueden
eliminar los grupos fosfatos
agregados. Las AKAP mostradas
aqu dirigen la PKA a varios
compartimientos distintos,
incluidos membrana plasmtica,
mitocondria, citoesqueleto,
centrosoma y ncleo. (REIMPRESA
CON AUTORIZACIN DE W. WONG
AND J. D. SCOTT, NATURE REVIEWS
MOL. CELL BIOL. 5:961, 2004;
COPYRIGHT 2004, POR MACMILLAN
JOURNALS LIMITED.)
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FIGURA 15-15 Pasos en la activacin de una

protena tirosina cinasa receptora (RTK).
(a) Dimerizacin mediada por ligando. En el
estado no activado, los receptores se
encuentran en la membrana como
monmeros. La unin de un ligando bivalente
induce la dimerizacin directa del receptor y la
induccin de su actividad cinasa, lo que hace
que agregue grupos fosfato al dominio
citoplsmico de la otra subunidad receptora.
Los residuos recin formados de fosfotirosina
del receptor, sirven como sitios de unin para
las protenas blanco que contienen dominios
SH2 o PTB. Las protenas blanco, se activan
como resultado de su interaccin con el
receptor. (Contina)
(a)
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FIGURA 15-15 Pasos en la activacin de una

protena tirosina cinasa receptora (RTK).
(Continuacin)
(b) Dimerizacin mediada por el receptor.
La secuencia de fenmenos es similar a la de
la parte a, excepto porque la molcula de
ligando es monovalente y, por consiguiente,
una molcula de ligando se une con cada uno
de los monmeros inactivos. La unin de cada
ligando induce un cambio de conformacin
en el receptor que crea una interfase de
dimerizacin (flechas rojas). Los monmeros
unidos con el ligando interactan mediante
esta interfase para convertirse en un dmero
activo. (BASADA EN UN DIBUJO DE J. SCHLESSINGER Y
A. ULLRICH, NEURON 9:384, 1992; CON
AUTORIZACIN DE CELL PRESS.)
(b)
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FIGURA 15-16 Interaccin entre un dominio

SH2 de una protena y un pptido que
contiene un residuo de fosfotirosina.
El dominio SH2 de la protena se muestra en
una vista cortada con la superficie accesible
representada por puntos rojos y la columna
del polipptido como un listn prpura. El
heptapptido que contiene fosfotirosina (ProAsn-pTir- Glu-Glu-Ile-Pro) se muestra como un
modelo que llena el espacio, cuyas cadenas
laterales se colorearon de verde y la columna
de amarillo. El grupo fosfato se muestra en
azul claro. Se advierte que el residuo de
tirosina fosforilado y el residuo de isoleucina
(+3) se proyectan en sacos sobre la superficie
del dominio SH2, generando una estrecha
interaccin, pero slo cuando el residuo de
tirosina clave se fosforila. (TOMADA DE GABRIEL
WAKSMAN ET AL., POR CORTESA DE JOHN KURIYAN.
CELL 72:783, 1993; CON AUTORIZACIN DE CELL
PRESS.)
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FIGURA 15-17 Diversas protenas de sealizacin.

Las clulas contienen muchas protenas con
dominios SH2 o PTB que se unen con residuos
de tirosina fosforilada. (a) Las protenas
adaptadoras, como la Grb2, funcionan como
un vnculo con otras protenas. Como se
muestra aqu, Grb2 puede servir como vnculo
entre un factor de crecimiento RTK activado y
Sos, un activador de una protena en direccin
3' llamada Ras. La funcin de Ras se describe
ms adelante. (b) La protena de acoplamiento
IRS contiene un dominio PTB que le permite
unirse con el receptor activado. Una vez
unidos, el receptor fosforila a los residuos de
tirosina en la protena de acoplamiento. Estos
residuos fosforilados funcionan como sitios de
unin para otras protenas de sealizacin.
(Contina)
(a)
(b)
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FIGURA 15-17 Diversas protenas de sealizacin.

(Continuacin)
(c) Ciertos factores de transcripcin se unen
con las RTK activadas, un fenmeno que conduce
a la fosforilacin y activacin del factor de
transcripcin y su traslado al ncleo. Los
miembros de la familia STAT de factores de
transcripcin (descritos mejor en la seccin 17.4)
se activan de esta manera. (d) Una gran variedad
de enzimas de sealizacin se activa despus de
unirse con una RTK activada. En el caso mostrado
aqu, una fosfolipasa (PLC-), una lipasa (PI3K) y
una protena tirosina fosfatasa (Shp2) se unieron
con sitios de fosfotirosina en el receptor.
(c)
(d)
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FIGURA 15-18 Estructura terciaria de una

protena adaptadora, Grb2.
Grb2 se forma con tres partes: dos dominios
SH3 y uno SH2. Los dominios SH2 se unen con
una protena (p. ej., el receptor EGF activado)
que contiene un motivo particular que incluye
un residuo de fosfotirosina. Los dominios SH3
se unen con una protena (p. ej., Sos) que
posee un motivo particular rico en residuos de
prolina. Se han identificado docenas de
protenas que tienen estos dominios. Las
interacciones que implican dominios SH3 y
SH2 se muestran en las figuras 2-40 y 15-16,
respectivamente. Otras protenas adaptadoras
incluyen Nck, Shc y Crk. (REIMPRESA CON
AUTORIZACIN DE SBASTIEN MAIGNAN ET AL. SCIENCE
268:291, 1995; COPYRIGHT 1995, AMERICAN
ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.
CORTESA DE ARNAUD DUCRUIX.)
15

(a)
FIGURA 15-19 Estructura de una protena G y el ciclo de la protena G.
(a) Comparacin de la estructura terciaria del estado activo unido con GTP (rojo) y el estado inactivo
unido con GDP (verde) de la pequea protena G Ras. Se muestra un nucletido de guanina unido en la
forma de esferas y cilindros. Las diferencias de la conformacin ocurren en dos regiones flexibles de la
molcula que se conocen como interruptores I y II. La diferencia de la conformacin mostrada aqu
afecta la capacidad de la molcula para unirse con otras protenas. (Contina)
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FIGURA 15-19 Estructura de una

protena G y el ciclo de la protena G.
(Continuacin)
(b) Ciclo de la protena G. Las protenas G se
hallan en su estado inactivo cuando se les une una
molcula de GDP. Si la protena G inactiva
interacta con un inhibidor de disociacin de
nucletido de guanina (GDI), se inhibe la
liberacin de GDP y la protena permanece en el
estado inactivo (paso 1a). Si la protena G inactiva
interacta con un factor de intercambio de
nucletido de guanina (GEF, paso 1b), la protena
G intercambia su GDP por un GTP (paso 2), lo cual
activa la protena G para que pueda unirse con
una protena blanco en direccin 3' (paso 3). La
unin con la protena G unida con GTP activa a la
protena blanco, la cual casi siempre es una
enzima, como una protena cinasa o una protena
fosfatasa. Esto tiene el efecto de transmitir la
seal ms all sobre la va de sealizacin. Las
protenas G poseen una actividad intrnseca de
GTPasa dbil, que se estimula con la interaccin
con una protena activadora de GTP-asa (GAP)
(paso 4). El grado de estimulacin de la GTP-asa
por una GAP determina el tiempo que permanece
activa una protena G. Por consiguiente, la GAP
sirve como un tipo de reloj que regula la duracin
de la respuesta (paso 5). Una vez que se hidroliza
el GTP, el complejo se disocia y la protena G
inactiva est lista para iniciar un nuevo ciclo (paso
6). (A: TOMADA DE STEVEN J. GAMBLIN Y STEPHEN J.
SMERDON, STRUCT. 7:R200, 1999.)
(b)
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FIGURA 15-20 Los pasos de una cascada de cinasa de MAP

generalizada.
La unin de un factor de crecimiento con su receptor (paso 1) conduce a
la autofosforilacin de residuos de tirosina del receptor (paso 2) y el
reclutamiento subsiguiente de protenas Grb2-Sos (paso 3). Este complejo
provoca el intercambio GTP-GDP de Ras (paso 4), la cual recluta a la
protena Raf a la membrana, donde se fosforila y luego se activa (paso 5).
En la va mostrada en esta figura, Raf se fosforila y activa a otra cinasa
llamada MEK (paso 6), la que a su vez se fosforila y activa a otra cinasa
ms llamada ERK (paso 7). Este esquema de fosforilacin en tres pasos
mostrado en los pasos 5 a 7 es caracterstico de todas las cascadas de
cinasas de MAP. Por su actividad de cinasa en secuencia, Raf se conoce
como una MAPKKK (cinasa de cinasa de cinasa de MAP), MEK es una
MAPKK (cinasa de cinasa de MAP) y ERK como una MAPK (cinasa de
MAP). Las MAPKK son cinasas de doble especificidad, trmino que denota
que pueden fosforilar residuos de tirosina, serina y treonina. Todas las
MAPK tienen un tripptido cerca de su sitio cataltico con la secuencia
Thr-X-Tir. MAPKK fosforila a MAPK en el residuo de treonina y el de
tirosina de esta secuencia, con lo que se activa la enzima (paso 7). Una vez
activada, la MAPK se traslada al ncleo, donde fosforila factores de
transcripcin (TF, paso 8), como Elk-1. La fosforilacin de los factores de
transcripcin incrementa su afinidad por los sitios reguladores en el DNA
(paso 9), lo que conduce a un aumento de la transcripcin de genes
especficos (p. ej., Fos y Jun) que intervienen en la respuesta de
crecimiento. Uno de los genes cuya expresin se estimula codifica una
fosfatasa MAPK (MKP-1, paso 10). Los miembros de la familia MKP
pueden retirar grupos fosfato de los residuos de tirosina y treonina de
MAPK (paso 11), lo cual desactiva la MAPK y detiene la actividad de
sealizacin en la va. (TOMADA DE H. SUN Y N. K. TONKS, TRENDS BIOCHEM. SCI.
19:484, 1994.)
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FIGURA 15-21 (Historieta de Tony Bramley, tomada de Trends Biochem. Sci. 19:469, 1994.)
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(a)
(b)
(c)
FIGURA 15-22 Respuesta del receptor para insulina a la unin con ligando.
(a) El receptor para insulina, mostrado aqu de forma esquemtica en su estado inactivo, es un tetrmero que
consiste en dos subunidades y dos . (b) La unin de una sola molcula de insulina con las subunidades
produce un cambio de conformacin en las subunidades , lo cual induce la actividad de tirosinas cinasas de
las subunidades . (c) Las subunidades activadas fosforilan residuos de tirosina situados en el dominio
citoplsmico del receptor, as como los residuos de tirosina en varios sustratos del receptor para insulina (IRS)
que se describen ms adelante.
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FIGURA 15-23 Funcin del IRS de tirosina

fosforilado en la activacin de varias vas de
sealizacin.
(a) Representacin esquemtica de un polipptido
IRS. La porcin del extremo N de la molcula contiene
un dominio PH que le permite unirse con
fosfoinositidos de la membrana y un dominio PTB que
posibilita unirse con un residuo especfico de tirosina
fosforilada (nm. 960) en el dominio citoplsmico de
un receptor para insulina activado. Una vez unido con
el receptor para insulina, pueden fosforilarse varios
residuos de tirosina del IRS (indicados como Y). Estas
tirosinas fosforiladas sirven como sitios de unin para
otras protenas, incluida una cinasa de lpidos (PI3K),
una protena adaptadora (Grb2) y una protena
tirosina fosfatasa (Shp2). (b) Se sabe que la
fosforilacin del IRS por el receptor de insulina
activado activa las vas de PI3K y Ras, que se
describen en el captulo. Otras vas an no bien
definidas tambin las activan los IRS. (El IRS se
representa como una molcula bidimensional
extendida para los fines de la ilustracin.)
(Contina)
(a)
(b)
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FIGURA 15-23 Funcin del IRS de tirosina

fosforilado en la activacin de varias vas de
sealizacin. (Continuacin)
(c) La activacin de PI3K conduce a la formacin de
fosfoinositidos unidas con la membrana, incluido el
PIP3. Una de las cinasas claves en muchas vas de
sealizacin es PKB (AKT), que interacta en la
membrana plasmtica con PIP3 mediante un
dominio PH en la protena. Esta interaccin cambia la
conformacin de la molcula PKB, lo que la convierte
en sustrato para otra cinasa unida con PIP3 (PDK1)
que fosforila a PKB. El segundo fosfato que se
muestra unido con PKB se agrega por efecto de una
segunda cinasa, ms probablemente mTOR. Una vez
activada, PKB se disocia de la membrana plasmtica
y se mueve hacia el citosol y el ncleo. PKB es el
principal componente de varias vas de sealizacin
separadas que median la respuesta a la insulina.
Estas vas conducen al traslado de transportadores
de glucosa a la membrana plasmtica, sntesis de
glucgeno y sntesis de nuevas protenas en la clula.
(c)
15

FIGURA 15-24 Regulacin de la captacin de

glucosa en las clulas musculares y adiposas
por efecto de la insulina.
Los transportadores de glucosa se almacenan
en las paredes de vesculas citoplsmicas que
se forman por gemacin de la membrana
plasmtica (endocitosis). Cuando el nivel de
insulina aumenta, se transmite una seal por
la va IRSPI3K- PKB, lo cual inicia la
translocacin de vesculas citoplsmicas a la
periferia celular. Las vesculas se fusionan con
la membrana plasmtica (exocitosis), lo que
lleva a los transportadores a la superficie
celular, donde pueden mediar la captacin de
glucosa. No se muestra una segunda va que
lleva del receptor de insulina a la translocacin
de GLUT4 (vase Trends Biochem. Sci. 31:215,
2006). (SEGN D. VOET Y J. G. VOET, BIOCHEMISTRY,
2ND ED. COPYRIGHT 1995, JOHN WILEY & SONS,
INC. REIMPRESA CON AUTORIZACIN DE JOHN WILEY &
SONS, INC.)
15

FIGURA 15-25 Demostracin experimental de

la liberacin localizada de Ca2 intracelular
dentro de la dendrita de una neurona.
El mecanismo de liberacin de Ca2+ mediado por

IP3 de las reservas intracelulares se describe en la
pgina 617. En esta micrografa, que muestra una
clula (neurona) de Purkinje de una complejidad
enorme del cerebelo, se liberaron iones de calcio
al ambiente local dentro de una pequea porcin
del complejo rbol de dendritas. La liberacin
de calcio (mostrada en rojo) se indujo en la
dendrita despus de la produccin local de IP3, la
cual sigue a la activacin repetitiva de una
sinapsis cercana. Los sitios de liberacin de iones
Ca2+ se revelan por la fluorescencia de un
indicador de calcio fluorescente que se carg en
la clula antes de la estimulacin. (DE ELIZABETH A.
FINCH Y GEORGE J. AUGUSTINE. NATURE, VOL. 396,
PORTADA DEL 24/12/1998; COPYRIGHT 1998, POR
MACMILLAN MAGAZINES LIMITED.)
15

FIGURA 15-26 Liberacin de calcio inducida por

calcio, tal y como ocurre en las clulas, como el
msculo cardiaco. La despolarizacin en el voltaje
de la membrana causa la abertura de los
conductos del calcio activados por voltaje en la
membrana plasmtica, lo que permite la entrada
de una pequea cantidad de Ca2+ (paso 1) al
citosol. Los iones calcio se unen con los receptores
de rianodina en la membrana del retculo
endoplsmico liso (paso 2), lo que induce la
liberacin del calcio almacenado en el citosol
(paso 3), que inicia la contraccin de la clula.
Luego, los iones calcio son retirados del citosol por
la accin de bombas de Ca2+ situadas en la
membrana del SER (paso 4) y un sistema de
transporte secundario de Na+/Ca2+ en la
membrana plasmtica (paso 5), lo que causa la
relajacin. Este ciclo se repite despus de cada
latido cardiaco. (Reimpresa con autorizacin de M.
J. Berridge, Nature 361:317, 1993; copyright
1993, por Macmillan Magazines Limited.)
FIGURA 15-26 Liberacin

de calcio inducida por
calcio
15

FIGURA 15-27 Oleada de calcio en un huevo de estrella de mar inducida por la fecundacin con un
espermatozoide.
Se inyect un pigmento fluorescente sensible al calcio en el huevo no fecundado, luego se fecund y se
tomaron fotografas a intervalos de 10 s. Se observa que el incremento de la concentracin de calcio se
extiende del punto de entrada del espermatozoide (flecha) a todo el huevo. El color azul se refiere a
[Ca2+] libre baja, mientras que el color rojo a [Ca2+] libre alta. Una oleada similar de Ca2+ se produce
en los huevos de los mamferos mediante la formacin de IP3 por accin de una fosfolipasa C que
introduce el espermatozoide al huevo durante la fecundacin. (CORTESA DE STEPHEN A. STRICKER.)
15

FIGURA 15-28 Un modelo para la

entrada de calcio operada por
reservas.
Cuando la luz del ER contiene
abundantes iones Ca2+, las
protenas STIM1 de la membrana
del ER y las protenas Ora1 de la
membrana plasmtica se localizan
de manera difusa en sus membranas
respectivas y el conducto de calcio
Ora1 se cierra. Si las reservas del ER
se agotan, un sistema de
sealizacin opera entre las dos
membranas, lo que hace que las dos
protenas se aglomeren dentro de
sus respectivas membranas, muy
prximas una de otra. La interaccin
aparente entre las dos protenas de
membrana conduce a la abertura
del conducto Ora1 y la entrada de
iones Ca2+ al citosol, desde donde
pueden bombearse hacia la luz del
retculo endoplsmico.
15

FIGURA 15-29 Calmodulina.
Diagrama de cinta de la calmodulina (CaM)

con cuatro iones calcio unidos (esferas
blancas). La unin de estos iones Ca2+ cambia
la conformacin de la calmodulina y deja
expuesta la superficie hidrfoba que
promueve la interaccin de Ca2+-CaM con una
gran cantidad de protenas blanco. (CORTESA DE
MICHAEL CARSON, UNIVERSITY OF ALABAMA EN
BIRMINGHAM.)
15

(a)
(b)
FIGURA 15-30 Modelo simplificado de la funcin del calcio en el cierre de la clula de guardia.
(a) Fotografa de los estomas, cada uno flanqueado por un par de clulas de guardia. Los estomas se mantienen abiertos mientras la
presin de turgencia se conserva alta dentro de las clulas de guardia, lo que hace que se abulten hacia fuera como se advierte aqu.
(b) Uno de los factores que controla el tamao de los poros es la hormona cido abscsico (ABA). Cuando se elevan las
concentraciones de ABA, se abren los conductos inicos para calcio de la membrana plasmtica, lo que permite la entrada de Ca2+
(paso 1) y ello desencadena la liberacin de Ca2+ de las reservas internas (paso 2). La elevacin posterior de la concentracin
intracelular de calcio cierra los conductos de entrada de K+ (paso 3a) y abre los conductos de salida del K+ (paso 3b). La salida de
potasio se acompaa de la de cloro. Estos movimientos inicos producen una cada de la concentracin interna de solutos y prdida
osmtica de agua (paso 4). (A: JEREMY BURGESS/PHOTO RESEARCHERS.)
15

FIGURA 15-31 Ejemplos de

convergencia, divergencia y
comunicacin cruzada entre varias
vas de transduccin de seales.
Este dibujo muestra los esbozos de

las vas de transduccin de seales
iniciadas por receptores que
actan mediante protenas G
heterotrimricas y protena tirosina
cinasa receptoras. Se observa que
las dos convergen por la activacin
de diferentes isoformas de
fosfolipasa C y ambas conducen a
la produccin de los mismos
segundos mensajeros (IP3 y DAG).
La activacin de RTK por PDGF o
EGF da lugar a la transmisin de
seales por tres vas diferentes, un
ejemplo de divergencia. La
comunicacin cruzada entre los
dos tipos de vas la ilustran los
iones de calcio, los cuales se
liberan del retculo endoplsmico
liso por la accin de IP3 y luego
pueden actuar sobre varias
protenas, incluida la protena
cinasa C (PKC), cuya actividad
tambin se estimula por DAG.
(Tomada de M. J. Berridge,
reimpresa con autorizacin de
Nature vol. 361, p. 315, 1993.
copyright 1993, Macmillan Journals
Limited.)
15

FIGURA 15-32 Las seales transmitidas de un receptor unido con protena G, una integrina y una tirosina
cinasa receptora convergen en Ras y luego se transmiten a lo largo de la cascada de cinasa de MAP.
15

FIGURA 15-33 Un ejemplo de comunicacin

cruzada entre dos vas principales de
sealizacin.
El AMP cclico acta en algunas clulas
mediante la cinasa PKA dependiente de cAMP
para bloquear la transmisin de seales de Ras
a Raf, la cual inhibe la activacin de la cascada
de cinasa de MAP. Adems, la PKA y las cinasas
de la cascada de cinasa de MAP fosforilan al
factor de transcripcin CREB en el mismo
residuo de serina, lo que activa al factor de
transcripcin y permite que se una con sitios
especficos del DNA.
15

FIGURA 15-34 Una va de transduccin de

seal que opera mediante el NO y el GMP
cclico y produce dilatacin de los vasos
sanguneos.
Los pasos ilustrados en la figura se describen
en el texto. (TOMADA DE R. G. KNOWLES Y S.
MONCADA, TRENDS BIOCHEM. SCI. 17:401, 1992.)
15

(a)
FIGURA 15-35 Comparacin de una clula
normal y clulas apoptticas.
(a y b) Micrografas electrnicas de barrido de una clula
normal (a) y una clula apopttica (b) de un hibridoma
de clulas T. La clula que se somete a apoptosis tiene
muchas vesculas superficiales que se desprenden de la
clula. La barra equivale a 4 m. (c) Micrografa
electrnica de transmisin de una clula apopttica
tratada con un inhibidor que detiene la apoptosis en la
etapa de vesculas de membrana. (A Y B: TOMADAS DE Y. SHI
Y D. R. GREEN, EN S. J. MARTIN ET AL., TRENDS BIOCHEM SCI
19:28, 1994; C: CORTESA DE NICOLA J. MCCARTHY.)
(b)
(c)
15

FIGURA 15-36 La va extrnseca (mediada por

receptor) de la apoptosis.
Cuando TNF se une con un receptor para TNF (TNFR1), el
receptor activado se une con dos protenas adaptadoras
citoplsmicas diferentes (TRADD y FADD) y a la
procaspasa 8 para formar un complejo multiprotenico
en la superficie interna de la membrana plasmtica. Los
dominios citoplsmicos del receptor TNF, FADD y TRADD
interactan entre s mediante regiones homlogas
llamadas dominios de muerte que se encuentran en cada
protena (indicados como cuadros verdes). La procaspasa
8 y FADD interactan mediante regiones homlogas
llamadas dominios efectores de muerte (indicadas como
cuadros cafs). Una vez ensambladas en el complejo, las
dos molculas de procaspasa se dividen una a la otra
para generar una molcula activa de caspasa 8 que
contiene cuatro segmentos polipeptdicos. La caspasa 8
es un complejo iniciador que divide a las caspasas en
direccin 3' (ejecutoras) que perpetran la sentencia de
muerte. Puede notarse que la interaccin entre TNF y
TNFR1 tambin activa otras vas de sealizacin, una de
las cuales conduce a la supervivencia celular en lugar de
la autodestruccin.
15

FIGURA 15-37 La va intrnseca (mediada por

mitocondrias) de la apoptosis.
Varios tipos de estrs celular hacen que los
miembros de la familia de protenas Bcl-2 que
favorecen la apoptosis, como Bax, se inserten en
la membrana mitocondrial externa. La insercin
de estas protenas conduce a la liberacin de
molculas del citocromo c del espacio
intermembranoso de las mitocondrias. Se cree
que la liberacin depende de poros en la
membrana mitocondrial que se forman por
oligmeros Bax. Una vez en el citosol, las
molculas de citocromo c forman un complejo con
mltiples subunidades con una protena citoslica
llamada Apaf-1 y molculas de procaspasa 9. Al
parecer, las molculas de procaspasa 9 alcanzan su
actividad proteoltica completa como resultado
del cambio de la conformacin inducido por su
relacin con Apaf-1. Las molculas de caspasa 9
dividen y activan a las caspasas ejecutoras, las
cuales realizan la reaccin de apoptosis.
15

FIGURA 15-38 Liberacin del citocromo c y

fragmentacin nuclear durante la apoptosis.
Micrografas con fluorescencia de clulas de
mamfero cultivadas antes (a) y despus (b)
del tratamiento con inhibidor de protena
cinasa citotxico que activa la va intrnseca
de la apoptosis. En la clula no tratada, el
citocromo c (verde) se halla en la red
mitocondrial y el ncleo permanece intacto
(azul). Una vez que se inicia la apoptosis, se
libera el citocromo c de la mitocondria y se
encuentra en toda la clula, mientras que el
ncleo se rompe en varios fragmentos.
(CORTESA DE S. E. WILEY, USCD/WALTHER
CANCER INSTITUTE.)
(a)
(b)
15

FIGURA 15-39 La eliminacin de las clulas apoptticas se lleva a cabo por fagocitosis.
Esta micrografa electrnica muestra el cadver de una clula apopttica dentro del citoplasma de un
fagocito. Ntese la naturaleza compacta de la clula englobada y el estado denso de su cromatina.
(REIMPRESA CON AUTORIZACIN DE PETER M. HENSON, DONNA L. BRATTON Y VALERIE A. FADOK, CURR. BIOL.
11:R796, 2001.)

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Estructura cristalogrfica tridimensional por rayos X

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FIGURA 15-2 Revisin de las vas de

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FIGURA 15-3 Va de transduccin de seal

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FIGURA 15-4 La maquinaria unida a la

(c) Modelo de listn que muestra la

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FIGURA 15-5 El mecanismo de activacin

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PERSPECTIVA HUMANA FIGURA 1 Representacin bidimensional de un receptor transmembrana

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FIGURA 15-9 Demostracin experimental de

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FIGURA 15-10 Reacciones que conducen al

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FIGURA 15-11 La formacin de cAMP a partir

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FIGURA 15-11 La formacin

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FIGURA 15-12 Respuesta de una

Los pasos de la reaccin por la

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FIGURA 15-13 Ilustracin de la variedad de

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FIGURA 15-14 Representacin

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FIGURA 15-15 Pasos en la activacin de una

Sealizacin celular y transduccin de seales:

FIGURA 15-15 Pasos en la activacin de una

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FIGURA 15-16 Interaccin entre un dominio

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FIGURA 15-17 Diversas protenas de sealizacin.

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FIGURA 15-18 Estructura terciaria de una

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FIGURA 15-19 Estructura de una

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FIGURA 15-20 Los pasos de una cascada de cinasa de MAP