ACTUALIZACIÓN EN

DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO DEL
MELANOMA

Dr. Juan Pablo Miranda Olivares

Medicina Interna. Oncología Médica.
Magíster en Bioestadística.
DEPARTAMENTO ONCOLOGÍA REDSALUD
 INTRODUCCION
✔ Neoplasia maligna originada en los melanocitos

✔ Cáncer de piel más agresivo

✔ 6º cáncer en frecuencia en EEUU (1 muerte por hora)

✔ Frecuencia en aumento en los últimos 25 años

✔ Pronóstico depende de su detección y diagnóstico en fase precoz

✔ Nuevas terapias han cambiado su pronóstico en etapas avanzadas

TASAS DE MORTALIDAD POR MELANOMA
EEUU (1975-2000)
Hombres blancos
Varones

Global

Mujeres

Ries LAG, et al, eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2000. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2003: Tables XVI-1–9.
N Engl J Med 2015;373:1926-36.
FACTORES RIESGO MELANOMA
FACTORES RIESGO MELANOMA
 SCREENING
PACIENTE ALTO RIESGO
✔ Hombre blanco >50 años
✔ Historia familiar melanoma
✔ > o = 25 nevus
✔ Al menos 1 nevu atípico
✔ Exposición radiación en infancia
✔ Exposición solar infancia/adolescencia/adulto con una quemadura solar < 30 años
✔ Exposición deporte aire libre sin protección o ir a solárium
✔ Inmunosupresión, especialmente farmacológica
✔ Ser pelirrojo
MUY ALTO RIESGO
✔ Al menos tres familiar con melanoma por un lado de la familia
✔ Historia personal de múltiples nevus atípicos
 SCREENING Y DETECCIÓN TEMPRANA

✔ Ocurren áreas foto expuestas y no expuestas

✔ Nodular no tiene fase pre invasiva
✔ Estudios observacionales resultados mixtos de utilidad de screening
✔ Sin impacto concluyente en mortalidad
✔ Melanomas detectados por clínico son menos profundos que por
autoexamen (0.55 mm diferencia) Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(3):481.

Ann Intern Med. 2009;150(3):194.

 RECOMENDACIÓN

• ALTO RIESGO 🡪 Screening anual, autoexamen mensual ?

• BAJO RIESGO 🡪 Evaluación de lesiones sospechosas, educación y
uso protector solar.
 RECOMENDACIÓN SCREENING

• USPSTF 🡪 Insuficiente evidencia examen clínico disminuya morbi-

mortalidad en grupos de alto y bajo riesgo.

• Soc. Cancer Canada 🡪 recomienda examen anual de piel.

• Consorcio genético melanoma 🡪 familia alto riesgo examen clínico

desde 10 años y cada 6 meses hasta patrón de nevo estable y
paciente entrenado en autoexamen, luego anual.

• Examen genético solo en contexto de investigación (falla en identificar

mutación en 60% de melanoma hereditarios y escasa evidencia
eficacia)
 BLOQUEADORES SOLARES
1621 paciente en Australia
25-75 años
1992-1996. Observación hasta 2006
RCT PS diario vs a discreción
Rama con betacaroteno
30 mg vs placebo

Academia americana
dermatologia
recomienda uso de
FPS al menos 30

J Clin Oncol 29:257-263. © 2010

RECONOCIMIENTO TEMPRANO Y DIAGNÓSTICO
ABCDE - DIAGNÓSTICO DE MELANOMA
Dermatologo 70% sensibilidad
Aumenta con dermatoscopio

Asimetría Una mitad de la lesión tiene una forma

diferente de la otra

El borde de la lesión es
Borde irregular, borrosa, o
desigual

Color Pigmentación inconsistente, con distintas

tonalidades de marrón y negro

>6 mm, o cambio

Diámetro progresivo en el
Evolución tamaño
Historia de cambio en la lesión
American Cancer Society.
 CHECK LIST GLASGOW
DIAGNÓSTICO DE MELANOMA
EVALUACIÓN ADICIONAL SI:

• Criterios mayores (al menos 1)

– Cambio en tamaño o nueva lesión
– Cambio en Forma
– Cambio en Color

• Criterios menores (al menos 3)

– Diámetro > o = 7 mm
– Inflamación
– Sangrado, secreción o costras
– Cambios de sensaciones de la lesión
MELANOMAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL
ABCDE no útil 🡪 nodular, ungueal, amelanocitico

▪ Énfasis en criterio E (evolución)

▪ “Signo Patito feo” (múltiples nevus, el diferente)
▪ Elevación, Firme a palpación, Crecimiento continúo
 MELANOMAS DE DIAGNÓSTICO DIFÍCIL
MELANOMA UNGUEAL ABCDEF
- Afro americano, asiático, nativo americano, edad > 50 años
- Banda café a negra > 3 mm
- Cambio en banda de uña
- Digito mas común involucrado (1 ortejo pie> segundo ortejo pie> 1
ortejo mano)
- Extensión del pigmento sobre la territorio ungeal proximal y/o
lateral
- Familiar o historia personal de melanoma
 DERMOSCOPIA
• Magnifica la piel haciendo visibles estructuras y colores en las 3 capas de la piel.
• Dermoscopía versus examen ocular
• Sensibilidad 90 vs 71 %
• Especificidad similar 80-90%
• Reduce el número de biopsias innecesarias (40%)

Lancet Oncol 2002

 BIOPSIA DIAGNÓSTICA EN
MELANOMA PRIMARIO
• Biopsia excisional (1-3 mm de margen de piel normal)
• Evita comprometer cx posterior o LNC
• Objetivos:
– Descartar lesiones con características similares:
• Keratosis seborreicas
• Cáncer basocelular pigmentado
• Lentigo solar
• Nevus atípico
– Determinar profundidad y nivel de invasión
– Identificar otros factores pronósticos de la lesión 1º

Am J Clin Dermatol. 2002;3:401-426.

Cancer Principles & Practice of Oncology, 6th ed. 2001:2012-2069.
Guidelines of Care for Primary Cutaneous Melanoma. American Academy of Dermatology. 2001:1-11.
 BIOPSIA DIAGNÓSTICA EN
MELANOMA PRIMARIO
• Biopsia incisional (vs excisional):
• Biopsia parcial Lesiones extensas o en sitios específicos (cara, palma,
planta, oreja, subungueal o dedo distal
• Shave Biopsia
– Ocasionalmente en pacientes se realiza:
• Baja probabilidad melanoma
• NCCN Podría ser útil en lentigo tipo maligno o Melanoma in situ
• UK no realizar, error en muestra
DIAGNÓSTICO HISTOLOGICO
 PRONÓSTICO
Profundidad del tumor
Ulceración
Tasa mitótica
Presencia y extensión metástasis
Diagnóstico patológico complejo, por la variabilidad morfología y
similitud algunas melanomas con lesiones benignas
SOBREVIDA EN MELANOMA SEGÚN ETAPAS
1.0
0.9 Etapa I (n = 9175)
0.8
0.7
Sobrevida
0.6 Etapa II (n = 5739)
0.5
0.4 Etapa III (n =1 528)
0.3
0.2
Etapa IV (n = 1158)
0.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Años

Balch CM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3635-3648.

MELANOMA ETAPAS I, II Y III
 TERAPIA ADYUVANTE
Bajo riesgo I o IIA 🡪 (≤ 2mm con ulceración o ≤4 mm sin ulceración) y GC (-)
• Cirugía
Alto riesgo IIB o IIC🡪 > 2mm con ulceración o > 4 mm sin ulceración y GC (-) alto riesgo
recurrencia y enf. Diseminada
• Cirugía
• Excluidos estudios con inmunoterapia (Nivo/Ipi) y terapia target.
• No se recomienda excepto estudio clínico

Etapa III (LN +) 🡪 ADYUVANCIA

• Inmunoterapia
• Mutación BRAF V600 🡪 dabrafenib + trametinib
 Adjuvant ipilimumab following resection of stage III
melanoma: study design1,2
Randomized, double-blind, phase 3 study (EORTC 18071/CA184-029) evaluating the
efficacy and safety of ipilimumab in the adjuvant setting for high-risk stage III melanoma
INDUCTION MAINTENANCE
N = 475
Ipilimumab 10 mg/kg Ipilimumab 10 mg/kg
High-risk, stage III, Q3W × 4 Q12W up to 3 years
R
completely resected 1:1
melanomaa INDUCTION MAINTENANCE
Placebo Placebo
N = 951 N = 476 Q3W × 4 Q12W up to 3 years

Week 1 Week 12 Week 24

Treatment up to a maximum of 3 yrs, or until
disease progression, intolerable toxicity, or withdrawal
• Stratification factors:
— Stage (IIIA vs IIIB vs IIIC 1-3 positive lymph nodes vs IIIC ≥4 positive lymph nodes)
— Regions (North America, European countries, and Australia)
• Primary endpoints: RFS, number of patients with recurrence or death, RFS rates
• Secondary endpoints: OS rates, DMFS, adverse event profile
a
• Stage IIIA with lymph node metastases >1 mm, stage IIIB, and stage IIIC with no in-transit metastases.

• DMFS=distant metastasis-free survival; HRQoL=health-related quality of life; OS=overall survival; Q3W=every 3 weeks; Q12W=every 12 weeks; R=randomization; RFS=recurrence-free survival.
CA184-029: ipilimumab,
• 1. Eggermont AM et al. N Engl J Med. 2016;375:1845-1855. 2. ClinicalTrials.gov. NCT00636168. Accessed May 4, 2018. resected high-risk stage III
melanoma, adjuvant
 Adjuvant ipilimumab following resection of
stage III melanoma: overall survival
Ipilimumab Placebo
Deaths/patients 162/475 214/476
100
HR (95.1% CI)a 0.72 (0.58, 0.88)
90
Log-rank P valuea 0.001
80
65%
Patients Alive (%)

70
60 54%
50
40
30
20 Ipilimumab
10 Placebo
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years
N Number of patients at risk
Ipilimumab 475 431 369 325 290 199 62 4
Placebo 476 413 348 297 273 178 58 8

a
• Stratified by stage provided at randomization.

• CI=confidence interval; HR=hazard ratio.

• Eggermont AM et al. N Engl J Med. 2016;375:1845-1855.

CA184-029: ipilimumab,
resected high-risk stage III
melanoma, adjuvant
Adjuvant nivolumab vs ipilimumab: study design
• Randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238) evaluating NIVO vs IPI in the adjuvant setting for resected
melanoma
NIVO 3 mg/kg IV Q2W
Patients with: n = 453 and
• High-risk, completely resected IPI placebo IV
stage IIIB/IIIC or stage IV Q3W for 4 doses
then Q12W from week 24 Follow-up
(AJCC 7th edition) melanoma
R Maximum
• No prior systemic therapy 1:1
IPI 10 mg/kg IV treatment duration
• ECOG performance status 0-1 of 1 year
Q3W for 4 doses
then Q12W from week 24
Stratified by: and
n = 453 NIVO placebo IV Q2W
1) Disease stage: IIIB/C vs IV M1a-M1b vs IV M1c
2) PD-L1 status (5% cutoff): negative or indeterminate vs positive

• Primary endpoints: RFS

• Secondary endpoints: OS, safety and tolerability, RFS by PD-L1 tumor expression, HRQoL
• Exploratory endpoint: DMFS

• Enrollment period: March 30, 2015 to November 30, 2015; minimum follow-up: 48 months.

• AJCC=American Joint Committee on Cancer; DMFS=distant metastasis-free survival; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; HRQoL=health-related quality of life; IPI=ipilimumab; IV=intravenous; NIVO=nivolumab; OS=overall survival;
PD-L1=programmed death ligand 1; Q2W=every 2 weeks; Q3W=every 3 weeks; Q12W=every 12 weeks; R=randomization; RFS=recurrence-free survival.
CA209-238: nivolumab vs
• Ascierto PA et al. Lancet Oncol. 2020;21:1465-1477. ipilimumab, resected stage
IIIB–IV melanoma, adjuvant
 Adjuvant nivolumab vs ipilimumab: RFS in all
patients1,2
NIVO (n = 453) IPI (n = 453)
Events, n 212 253
100
Median, mo (95% CI) 52.4 (42.5–NR) 24.1 (16.6–35.1)
90 HR (95% CI)a 0.71 (0.60–0.86)
80 Pb 0.0003
70
58%
RFS (%)

60 52%
50
40 44%
41%
30
20
NIVO
10 IPI
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57
Months
No. at risk
NIVO 3 mg/kg 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0
IPI 10 mg/kg 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0

• Minimum follow-up of 48 months.

a
• Stratified. bLog-rank test. CA209-238: nivolumab vs
ipilimumab, resected stage
• CI=confidence interval; HR=hazard ratio; IPI=ipilimumab; NIVO=nivolumab; NR=not reached; RFS=recurrence-free survival.
IIIB–IV melanoma, adjuvant
• 1. Weber J et al. Presented at ESMO 2020; presentation 1076O. 2. Reproduced from Ascierto PA et al. Lancet Oncol. 2020;21:1465-1477.
 N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801.

KEYNOTE 054
1019 pctes
Melanoma III resecado

Pembrolizumab 200 mg c/3w

18 dosis (1 año) , progresión o
toxicidad

Seguimiento medio 15 meses

Toxicidad G3-G5
pembrolizumab vs placebo
(14.7 vs 3.4% )
1 muertes por miositis

12 meses 75.4 vs 61.0% y 18 meses 71.4 vs 53.2%

TERAPIA TARGET

• V600 BRAF (40-60% m avanzado)

• BRAF WT-> NRAS
• Melanoma Acral o mucoso área
• Foto expuesta 🡪 mutación KIT
 N Engl J Med 2017;377:1813-23.
870 pctes
III resección completa
Mutación BRAF V600E o V600K
dabrafenib 150 mg 2 v dia + trametinib 2 mg
3 años 🡪 58% versus 39% dia vs placeb 12 meses

3 años 🡪 86% versus 77% %

MELANOMA IV
42
 CA209-066: nivolumab vs DTIC,

Nivolumab monotherapy in patients with

BRAF wild-type, 1L

1,2
treatment-naive melanoma in study CA209-066
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
Unresectable +
stage III or IV melanoma
Dacarbazine-matched placebo
IV Q3W Treat until
R progression or
• Previously untreated 1:1
unacceptable
Dacarbazine
• BRAF WT toxicity
1000 mg/m2 IV Q3W
• Tissue available for +
biomarker analyses
Nivolumab-matched placebo
IV Q2W

• Primary endpoints: OS and OS rate

• Secondary endpoints included: PFS and PFS rate, ORR, OS by PD-L1 expression level
• Exploratory endpoint: Safety

IV=intravenous; ORR=objective response rate; OS=overall survival; PD-L1=programmed cell death ligand-1; PFS=progression-free survival; Q2W=every 2 weeks; Q3W=every 3 weeks; WT=wild-type.
1. Ascierto PA et al. JAMA Oncol. 2019;5:187-194. 2. ClinicalTrials.gov. NCT01721772. Accessed October 1, 2018.
 Overall survival for patients with treatment-naive
melanoma who received nivolumab in study
CA209-066 100 NIVO (n = 210) DTIC (n = 208)
90 Events, n 126 165
80 Median, mo (95% CI) 37.3 (25.4–51.6) 11.2 (9.6–13.0)

70 71% HR (95% CI) 0.5 (0.40–0.63)

P value <0.0001
60 58%
OS (%)

51%
50 46% 44%
40
39%

30 26%
22%
18% 17%
20
NIVO
10
DTIC
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75
Months
No. of patients at risk
NIVO 210 186 171 154 143 135 128 123 116 111 107 103 102 95 93 91 88 87 82 80 78 62 50 18 3 0
DTIC 208 179 146 122 92 76 71 62 51 47 47 43 41 39 36 36 34 34 34 33 33 26 15 8 1 0

• Minimum follow-up of 60 months.

• CI=confidence interval; DTIC=dacarbazine; HR=hazard ratio; NIVO=nivolumab; OS=overall survival.

• Reproduced from Robert C et al. J Clin Oncol. 2020;38:3937-3946. CA209-066: nivolumab vs DTIC,
BRAF wild-type, 1L
 BRAF Wild type

N: 146
Melanoma IV no tratados previamente
Randomizados 2:1 → Ipi 3mg/kg+ Nivo 1mg/kg vs Ipi+placebo → Seguido por Nivolumab. End P 1o RR
F III, doble ciego, randomizado. End Point 1o: SLP
N: 945 SLP: 11.5 combinación.
Melanoma III irresecable o IV 6.9 Nivolumab
1:1:1 → Nivolumab/Nivolumab + Ipilimumab/Ipilimumab 2.9 Ipilimumab
4.8 meses vs 1.5 meses
Seguimiento 0-16 meses
Promedio: 9meses

6 meses:
93% Combinación
85% Dabrafenib solo

SG con LDH elevada

13.7m VS 8.9m

SLP
9.3m VS 8.8m
Fase III
N: 495
Melanoma no resecable
o metastásico
BRAF V600 Mutado
Vemurafenib+Cobimeti
nib vs Vemurafenib
End Point 1o: SLP

50
 CONCLUSIONES

✔ La sospecha de Melanoma 🡪 manejo clínico.

✔ Necesidad de detección de la patología.
✔ Existe una grandes avances en su terapia, en especial en etapas avanzadas.
✔ Necesidad de un diagnóstico oportuno.
✔ Se debe manejar en red de derivación específica.
54