Universidad Central de Venezuela

Instituto de Oncología “Luis Razetti”

Postgrado Cirugía Oncológica
Servicio de Cabeza y Cuello

Melanoma cutaneo
Daniel La Concha
Joanina Laurent

octubre 2020
 Melanocitos

• Pigmento melánico.

• Células del estrato basal.

• Proceden del ectodermo de la cresta neural

• Tirosina por acción de la tirosinasa

 Melanoma Maligno

Tumor maligno de los melanocitos, células que producen el

pigmento melanina y se derivan de la cresta neural.

Aunque la mayoría de melanomas se presentan en la piel,

también surgen en las superficies mucosas o en otros sitios.
 Melanoma

• 2,5% al 4% de todas las neoplasias.

• 1,2% de las muertes por cáncer.

• 80% muertes por cáncer de piel.

 Melanoma
• Piel clara, rubios o pelirrojos se ven más afectados.

• La raza negra tiene una incidencia menor 10 veces a los de raza blanca.

• Pueden desarrollarse en el ojo y mucosa oral o genital.

• Un 3% de pacientes desarrollan melanomas ocultos

 Factores de riesgo
• Exposición solar
• Características pigmentarias
• Síndrome de nevus o lunar atípico
• Antecedentes
• Inmunosupresión
• Exposiciones ambientales
 Factores de Riesgo

 Sindrome de Nevus Atípico.

 Sindrome de Nevus Displásico.

Tipo A B C D
 Factores de Riesgo

 Nevus Congénito Gigante.

 Nevus azul
 Nevus de Spitz.
 Hiperplasia melanocítica atípica.
 Factores de Riesgo
Riesgo Riesgo relativo (%) *

Riesgo incrementado

Historia personal de nevus atípicos, historia familiar de

melanoma y más de 75-100 nevus
35

Melanoma previo
17

Nevus congétino (gigante) 5-15

Historia de melanoma 9-10

Historia familiar de melanoma 8

Immunosupresión 6-8
 Factores de Riesgo
Riesgo Riesgo relativo(%) *

Riesgo moderado

Nevus atípico(2-9) 4.9 – 7.3

No historia familiar de melanoma/ nevus atípico esporádico

Exposición crónica a UVA 5.4

 Factores de Riesgo
Riesgo Riesgo relativo(%) *

Riesgo moderadamente elevado

Quemaduras por sol a repetición

3 3.8

Pecas 3.0

Piel blanca 2.6

Cabello rojo o rubio 2.2

Nevus atípico 2.3

Fases y evolución
Fases y evolución
Biología Molecular
 Presentación Clínica
• Melanoma de Extensión Superficial (MEE) 70%

• Melanoma Nodular (MN) 15% a 20%

• Melanoma Lentigo Maligno (MLM) 5% a 10%

• Melanoma Lentiginoso Acral (MLA) 5% a 10%

• Melanoma Desmoplásico (MD) 1% a 2%

 Extensión Superficial
• Constituye 70%.
• 44 años.
• Crecimiento lento, nevus preexistente.
• Fase radial larga, 1 a 5 años de evolución.
• Áreas expuestas y no expuestas.
 Melanoma Nodular
• Mas Agresivo
• Crecimiento vertical
• Mas frecuente en hombres

• Presentación en cualquier edad

• Ubicación mas frecuente en tronco cabeza y
cuello
 Melanoma Léntigo maligno
• 70 años.

• 4 a 15%.
• Localización: cara.

• Cambios por exposición solar.

• Fase radial larga.
• Amelánico, mayor de 3 cm.
• < metástasis.
 Acral lentiginoso
• Plantas, palmas, subungueal, anogenital, boca.
• 60 años.
• Pacientes de piel oscura (35 – 60%), asiáticos.

• Mayor tendencia a MT.

 Melanoma desmoplásico
• Tronco superior. Cabeza y cuello.
• 50% amelánicos.

• Relacionado con Léntigo maligno.

• Recidivas locales múltiples, infiltración local y
desarrollo de metástasis.
 Vías de Diseminación
• Local:

• Regional:
• Región ganglionar
• Satelitosis
• Metástasis en transito

• A distancia:
• Piel, tejido celular subcutáneo, pulmón, hígado, SNC
DIAGNÓSTICO
 Diagnóstico
• Historia clínica.
• Examen físico - dermatoscopia.
• Biopsia.
• Inmunohistoquímica.
• Estudios de imagen.
 Historia Clínica
• Antecedentes Familiares.
- Genéticos
• Antecedentes Personales.
– Lesiones previas.
– Resecciones previas.
– Melanoma previos.
– Nevus displásicos previos.
 Sintomatología
• Asintomáticas en etapas tempranas.
• Lesiones pruriginosas, ulceradas, friables.
• Dolor.
• Metástasis ganglionares.
 Examen físico
• A: Asimetría.
• B: Borde irregular.
• C: Color.
• D: Diámetro > 6 mm
• E: Elevación.

• Evaluar ganglios
 Dermatoscopia
• Técnica no invasiva.
• Permite examinar las lesiones por debajo de la superficie
cutánea.
• Transiluminación de la lesión.
• S: 89 % y E: 79 %.
 Biopsia
• Tipo:
– Escisional.
– Incisional.
– “Punch”
– Afeitado.
• Orientación de la biopsia.
• No interferir otros
procedimientos.
• Evitar márgenes muy amplios.
 Reporte Patológico
• TUMORAL • Fase de Crecimiento tumoral.
• Localización. • Invasión vascular y perineural.
• Diagnóstico. • Linfocitos infiltrantes
• Espesor (Breslow). peritumorales.
• Ulceración. • Fenómenos de regresión
• Márgenes. tumoral.
• Recuento mitótico.
• Nivel anatómico (Clark).
 Reporte Patológico
• Breslow.
– Capa granulosa o base de la
úlcera.
• Tasa mitótica. (mitogenicidad)
– Número de mitosis por mm2
– Técnica “Hot Spot”
– Reemplaza al nivel de Clark en
Reestadificación de IA a IB.
– Factor pronóstico de importancia.
– Mal pronóstico ≥ 1 mm2 en
tumores ≤ 1 mm espesor.
 Reporte Patológico
• OTROS: – Desmoplasia.
– Microsatelite. • Impacto en la decisión del
• Nido de células mayores a ganglio centinela.
0,05 mm de diámetro en la • Melanoma desmoplásico
dermis reticular y el puro
panículo o debajo de los – Inmunohistoquímica
vasos
• Separado del tejido normal
0,3 mm. en la sección
donde se midió el Breslow
• UlCERACIÓN:
– “Ausencia de una epidermis intacta sobre la porción del
melanoma primario basado en la observación patológica
de los cortes”
– Restos nucleares, fibrina, inflamación, sin antecedentes de
cirugía.

• Hibridación genómica comparativa. (CGH)

• Hibridación insitu con fluorescencia. (FISH)
 Inmunohistoquímica
• Negatividad para micrometástasis o células tumorales
aisladas.

– S-100, HMB-45, MelanA, otros CD68

• PCR- transcriptasa reversa para la tirosinasa.

– Detecta mRNA
 Clasificación
Breslow (Espesor)

• Menor o igual a 1 mm
• 1.01 a 2 mm
• 2.01 a 4 mm
• Mayor o igual a 4 mm
 Clasificación

Niveles de Clark:
Nivel I: Limitado a epidermis.
Nivel II: Atraviesa la membrana
basal.
Nivel III: Limita con dermis papilar.
Nivel IV: Se extiende por dermis
reticular.
Nivel V: Se extiende a la grasa
subcutánea
Estadiaje Microscópico
 Estadificación Clínico Patológica
• Estadio 0.
• (in situ)
• IA-IB
• ‹ 0,75 mm a pesar de las otras características.
• IA
• 0,76mm – 1 mm sin ulceración, índice mitótico ‹ 1/mm2.
• IB-II
• 0,76mm – 1 mm con ulceración e índice mitótico › 1/mm2 › 1 mm y cualquier característica, sin
ganglios.
• III,
• Ganglios positivos, satelitosis microscópica y enfermedad en salto.
• IV
• Enfermedad metastásica a distancia.
 Estudios de extensión
• RX Tórax.
• Ultrasonido cuencas ganglionares y hepático.
• LDH
• TAC Tórax, Abdomen y Pelvis.
• RMN cerebral.
• CT- PET.
Tomografía por emisión de positrones (PET)

• Enfermedad metastásica subclínica.

• Baja sensibilidad en pacientes con enfermedad clínica
localizada.
• Aporta datos en zonas poco estudiadas
• Estadio III – IV:
– Sensibilidad de 68% a 87%.
– Especificidad 92% a 98%.
 Plan de Trabajo
• ENFERMEDAD LOCALIZADA
• Estadio I – II:
– No son necesarios pruebas sanguíneas ni estudios de
imagen.
– Solo si se desea investigar algún síntoma en especial.
– El ecosonograma no sustituye al ganglio centinela.
 Plan de Trabajo
• ENFERMEDAD REGIONAL
• Estadio III:
– Poco rendimiento para la realización de PET/CT.
– Solo a criterio del especialista.
– El ganglio clínicamente palpable debe realizarse PAF + US.
– Enfermedad en tránsito y microsatelitosis debe ser
biopsiada
 Plan de Trabajo
• ENFERMEDAD METASTASICA
• Estadio IV:
– En lo posible debe ser confirmada la metástasis.
– Tejido para análisis genético (BRAF, c-kit)
– Estudios de imagen Tomografía con/sin PET – RMN
Cerebral.
– LDH elevada o no.
 Factores Pronósticos
• En melanoma ST I y II
– Conteo mitótico.
– Ulceración.

• Edad avanzada.
• Sexo masculino.
• Tumores en tronco, cabeza y cuello.
 Factores Pronósticos
• Melanoma con indicación de ganglio centinela
– Estado del ganglio centinela
• Metástasis ganglionar ST III
– Número de ganglios y estado clínico
• ST IV
– Lugar de las metástasis
– LDH ELEVADA (AJCC)
TRATAMIENTO
 Tratamiento local Tratamiento regional

Tratamiento sistémico Enfermedad metastásica y recaída

TRATAMIENTO LOCAL
• 612 pacientes con melanoma Breslow <2mm.

• Aleatorizados:

– Grupo 1: margen de 3cms

– Grupo 2: margen de 1cm

• Seguimiento: 12 años
No hubo diferencias en sobrevida global ni sobrevida libre de
recurrencia
– 87 vs 85% para SG.
• 362 pacientes con melanomas <2mm
– Grupo 1: margen 2cms (22 recidivas) (SG 10 años: 85%)
– Grupo 2: margen 5cms (33 recidivas) (SG 10 años: 83%)
• Seguimiento: 16 años.
• No hay diferencias en SG ni SLE.
• 936 pacientes con melanoma > 2mm

– Grupo 1: margen 2cms

– Grupo 2: margen 4cms
• Seguimiento: 6,7 años
• 900 pacientes con melanoma > 2mm.
– Grupo 1: margen 1cm.
– Grupo 2: margen 3cm.

• Seguimiento: 60 meses .. actualización 8,8 años.

Márgenes quirúrgicos del primario
 Manejo de la fascia muscular

• No esta recomendada la extirpación rutinaria.

• No parece ofrecer beneficio en términos de control
local a largo plazo.
 Abordajes experimentales

• Cirugía micrográfica de Mohs

– Melanomas de localización difícil
– Lesiones superficiales de gran diámetro (lentigo maligno)

• Uso de Imiquimod en lentigo maligno

TRATAMIENTO REGIONAL
Ganglio centinela
 Ganglios linfáticos regionales clínicamente
negativos
Biopsia de ganglio centinela
Abordaje estándar en pacientes con riesgo sustancial de metástasis
regional

• Propósitos
– Determinar pronóstico
– Facilitar el control de la enfermedad regional
– Selección de pacientes que se beneficiarían de adyuvancia
– Para seleccionar candidatos para ensayos clinicos
• 71 ESTUDIOS, 25.240 PACIENTES

• Tasa de identificación: 97-98%

• Tasa de falsos negativos: 12,5%

• Valor predictivo negativo: 97%

• 1270 pacientes con melanomas 1 – 4 mm
– Grupo 1: 770 biopsia de ganglio centinela
– Grupo 2: 500 observación.

• 290 pacientes con melanomas > 4mm

– Grupo 1: 173 biopsia de ganglio centinela
– Grupo 2: 117 observación
• Procedimiento factible, baja tasa de falsos negativos.

• No mejora la sobrevida significativamente

• Los melanomas de espesor intermedio con ganglios
centinelas positivos a los que se le realizó linfadenectomía
tuvieron menos ganglios metastasicos, menos incidencia de
recaída y mayor sobrevida especifica.
 Melanoma (grosor) % de metástasis regional

≤ 1 mm ≈ 5%

1.01 – 2 mm 12%

2.01 – 4 mm 28%

> 4 mm 44%

Rousseau DL Jr, Ross MI, Johnson MM, et al. Revised American Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node
positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann Surg Oncol 2003; 10:569.
 Aplicabilidad de la biopsia del ganglio centinela

• No indicado en melanoma in situ.

• No indicado en ganglios positivos.

• No recomendado en melanomas menores de 1 mm.

• Considerar en melanomas de 0,76-1mm y alto riesgo.

• Indicado en melanoma con espesor de 1-4 mm.

• Es recomendado para estadificación en melanomas mayores de 4

mm.

• No indicado para metástasis en transito.

• No se recomienda en casos confirmados de melanoma

desmoplásico puro.
 Biopsia de ganglio centinela positivo.

Disección de ganglios linfáticos regionales.

• 146 pacientes GC+

• Reevaluación patológica.

• Metástasis de acuerdo a localización y compromiso de GNC.

 Disección ganglionar

• Está indicada en ganglios positivos clínicamente.

• Se recomienda completar la disección con un ganglio

centinela positivo.

• No está indicada la disección electiva.

• Las metástasis en transito deben ser resecadas.

• Axilar 3 niveles (15 ganglios), inguinal superficial y profunda
(10 ganglios), cabeza y cuello (15 ganglios en cuello).
• Disección ilíaca-obturatriz (2B)
– Si se detectan ganglios a este nivel.
– Si la región inguinal tiene más de 3 ganglios positivos.
– En ganglio de Cloquet.
• Supervivencia libre de recurrencia ganglionar. (p <0,001)

• La disección ganglionar proporciona información pronostica y mejora

la tasa de control regional, sin embargo no mejora la supervivencia
específica de melanoma.
TRATAMIENTO SISTÉMICO
INMUNOTERAPIA ADYUVANTE
 USO DE TTO ADYUVANTE

• BAJO RIESGO:  No indicada

T < 2mm sin ulceración.

 USO DE TTO ADYUVANTE
• ALTO RIESGO (ganglio -)
– T > 2mm con ulceración

• Ganglio Positivo microscópico (1 ganglio):

Considerar tratamiento

• Ganglio positivo (múltiples o macroscópico)

Tratamiento adyuvante
• Interferón alfa a altas dosis (6 μg/kg el primer mes y luego 3 μg/kg de 1
a 5 años) en melanoma de alto riesgo (IIB/C, III). (2B)

• Mejora la sobrevida libre de recaída, pero no mejora la sobrevida global.

• Efectos tóxicos

• Interferón a dosis baja o intermedia no están recomendadas.

• 1256 pacientes en estadio III, altas dosis de Interferón vs observación.

• Recaídas a los 4 años en el grupo de estudio 328 vs 368 en el control.

• Sin diferencias en sobrevida global, mayores efectos adversos.

La terapia adyuvante con Nivolumab en pacientes ST IIIB, IIIC y IV
resecados, mejoró supervivencia libre de recurrencia y perfil de
seguridad en relación a la terapia con Ipilimumab.
Enfermedad metastásica
Manejo quirúrgico
• La resección, de ser posible, es recomendada en caso de
metástasis limitada. (Evaluación imagenológica).

• En el caso de una metástasis visceral (solitaria); tratamiento

sistémico, observación (poco tiempo) y posterior resección.

• Observación posterior (adyuvancia en ensayos).

Terapias inmunológicas
 Ipilimumab
• Anticuerpo monoclonal.

• Mecanismo de acción indirecto, bloquea el CTLA-4 que impide la

activación de los linfocitos T.

• Dosis 3mg/Kg cada 3 semanas hasta la semana 10 y reinducción cada 3

meses.

• Efectos adversos: colitis, hepatitis, dermatitis.

Inhibidores de la PD-1
Terapias blanco
 Inhibidores selectivos del BRAF

• La mitad de los melanomas tienen una mutación

del BRAF.
• Vemurafenib, encorafenib y dabrafenib.
• Mejoran la sobrevida libre de progresión y
sobrevida global en pacientes con mutación.
• Efectos adversos en piel
 Otras terapias sistémicas

• Trametinib que es un inhibidor del MEK 1 y

MEK2 .

• Imatinib, para C-Kit mutado.

• Quimioterapia citotoxica; dacarbazina,

temozolamida, paclitaxel, carboplatino.

• Bioquimioterapia.
Seguimiento
• Para pacientes estadios Ia-IIa; examen físico (piel y áreas de drenaje)
cada 6 meses por 5 años, luego anualmente.

• En estadios IIB-IV; examen físico cada 3 a 6 meses por 2 años; de 6 a 12

meses por 5 años; luego anualmente.

• Las imágenes de base pudieran estar indicadas dependiendo del riesgo

(2B) .
Recaída
 Recaida Local

• Recurrencia en la cicatriz (persistencia), tratamiento de acuerdo a la re-

estadificación.

• Recaída en una adecuada escisión inicial

– PAAF o biopsia
– Tomografía, PET, RM.
– Nueva Escisión.
– Interferón, observación, ensayo clínico.
Consideraciones de Nueva biopsia de ganglio centinela

OFRECE INFORMACIÓN PRONÓSTICA

GC +  SLE 16 meses
GC -  SLE 36 meses
• Tasa de identificación  98%
• Metástasis en GC  15 – 18 %

• Tasa de Falsos negativo  4 – 5%.

 Recaída ganglionar y a distancia

• Confirmación por PAAF o biopsia.

• Estudios de imágenes.

• Disección de no haberse realizado o Resección local.

• Ensayo clínico, observación, Interferón, radioterapia.

Radioterapia
• Pacientes con recidiva regional sintomática no resecable.

• Melanoma metastasico no resecable.

Gracias