Biosynthesis of Amino Acids, Nucleotides, and Related Molecules

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capítulo
22
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS,
NUCLEÓTIDOS Y RELACIONADOS
MOLÉCULAS
22.1 Resumen del metabolismo del nitrógeno 834 mucha química común, en particular una preponderancia
de reacciones que involucran la transferencia de nitrógeno o grupos de
22.2 Biosíntesis de aminoácidos 841
un carbono.
22.3 Moléculas derivadas de aminoácidos 854
Los caminos descritos aquí pueden ser intimidantes para
22.4 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 862 el estudiante de bioquímica principiante. su complejidad
surge no tanto de la química misma, que en
muchos casos se entiende bien, pero por la gran cantidad de pasos y
El tiempo pasa rápidamente cuando te diviertes. la emoción de la variedad de intermediarios. Estos caminos se abordan mejor
ver a personas recuperarse que de otro modo podrían haber muerto de manteniendo un enfoque en
enfermedad . . . no se puede describir con palabras. El premio Nobel principios metabólicos que ya hemos discutido, en clave
intermedios y precursores, y en clases comunes
fue sólo la guinda del pastel.
de reacciones Incluso una mirada superficial a la química puede
—Gertrude Elion, citada en un artículo en Science, 2002 ser gratificante, por algunos de los químicos más inusuales
Las transformaciones en los sistemas biológicos ocurren en estos
caminos; por ejemplo, encontramos ejemplos destacados de
sólo se ubica detrás del carbono, hidrógeno y el raro uso biológico de los metales molibdeno, selenio y vanadio. El
Nitrógeno
oxígeno en su contribución a la masa de los sistemas vivos. La esfuerzo también ofrece una práctica
mayor parte de este nitrógeno está ligado a los aminoácidos. dividendo, especialmente para estudiantes de humanos o veterinarios
y nucleótidos. En este capítulo abordamos todos los aspectos medicamento. Muchas enfermedades genéticas de humanos y animales.
del metabolismo de estos compuestos que contienen nitrógeno, excepto se han atribuido a la ausencia de una o más enzimas
el catabolismo de aminoácidos, que se cubre del metabolismo de aminoácidos y nucleótidos, y muchos
en el Capítulo 18. productos farmacéuticos de uso común para combatir infecciones
Discutiendo las rutas biosintéticas para amino Las enfermedades son inhibidores de enzimas en estas vías:
ácidos y nucleótidos juntos es un enfoque sólido, no como lo son algunos de los agentes más importantes en el cáncer
solo porque ambas clases de moléculas contienen nitrógeno quimioterapia.
(que surge de fuentes biológicas comunes) pero porque los dos La regulación es crucial en la biosíntesis de los compuestos que
conjuntos de vías están ampliamente entrelazados, con varios contienen nitrógeno. Porque cada amino
intermediarios clave en común. Ciertos aminoácidos o partes de ácido y cada nucleótido se requiere en cantidades relativamente pequeñas
aminoácidos se incorporan cantidades, el flujo metabólico a través de la mayoría de estas vías no
en la estructura de purinas y pirimidinas, y en una es tan grande como el flujo biosintético que conduce a los carbohidratos
caso parte de un anillo de purina se incorpora a un amino o las grasas en los tejidos animales. Porque el
ácido (histidina). Los dos conjuntos de vías también comparten Se deben producir diferentes aminoácidos y nucleótidos en
833
834 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

nitrificación Nitrato
por bacterias del NUMERO 3
suelo (p. ej., Nitrobacter)

las proporciones correctas y en el momento adecuado para la
síntesis de proteínas y ácidos nucleicos, sus rutas biosintéticas
deben regularse y coordinarse con precisión entre sí.
desnitrificación
Y debido a que los aminoácidos y los nucleótidos son moléculas
cargadas, sus niveles deben regularse para mantener el equilibrio
electroquímico en la célula. Como se discutió en capítulos reducción por
algunas
anteriores, las vías pueden controlarse mediante cambios en la bacterias
Nitrito
actividad o en las cantidades de enzimas específicas. N2 anaerobias,
NO2 la mayoría
Las vías que encontramos en este capítulo proporcionan algunos de las plantas
de los ejemplos mejor comprendidos de la regulación de la fijación de nitrógeno
por algunas bacterias
actividad enzimática. El control de las cantidades de diferentes (p. ej., Klebsiella,
enzimas en una célula (es decir, de su síntesis y degradación) es Azotobacter, Rhizobium)
un tema tratado en el Capítulo 28.
nitrificación
22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno por bacterias del
suelo (p. ej., Nitrosomonas) Amoníaco
Las rutas biosintéticas que conducen a los aminoácidos y NH4
nucleótidos comparten un requerimiento de nitrógeno. Debido a

que los compuestos de nitrógeno solubles y biológicamente útiles
síntesis en degradación
son generalmente escasos en ambientes naturales, la mayoría plantas y por animales y
de los organismos mantienen una economía estricta en el uso de microorganismos microorganismos
amoníaco, aminoácidos y nucleótidos. De hecho, como veremos,

los aminoácidos libres, las purinas y las pirimidinas formadas
durante el recambio metabólico de las proteínas y los ácidos Aminoácidos
nucleicos suelen recuperarse y reutilizarse. Primero examinamos y otros
compuestos
las vías por las cuales el nitrógeno del medio ambiente se
de nitrógeno-
introduce en los sistemas biológicos. carbono reducidos
El Ciclo del Nitrógeno Mantiene una Reserva de Biológicamente FIGURA 22-1 El ciclo del nitrógeno. La cantidad total de nitrógeno fijado
Nitrógeno disponible anualmente en la biosfera supera los 1011 kg.
La fuente más importante de nitrógeno es el aire, que es cuatro

quintos de nitrógeno molecular (N2). Sin embargo, relativamente N2 en condiciones anaeróbicas, un proceso llamado
pocas especies pueden convertir el nitrógeno atmosférico en desnitrificación (figura 22-1). Estas bacterias del suelo usan
formas útiles para los organismos vivos. En la biosfera, los NO3 en lugar de O2 como el último aceptor de electrones en una
procesos metabólicos de diferentes especies funcionan de manera serie de reacciones que (como la fosforilación oxidativa) genera
interdependiente para recuperar y reutilizar el nitrógeno un gradiente de protones transmembrana, que se usa para
biológicamente disponible en un vasto ciclo de nitrógeno (figura sintetizar ATP.
22-1). El primer paso del ciclo es la fijación (reducción) del Ahora examinemos el proceso de fijación de nitrógeno, el
nitrógeno atmosférico por bacterias fijadoras de nitrógeno para primer paso en el ciclo del nitrógeno.
producir amoníaco (NH3 o NH4 ). Aunque la mayoría de los
organismos vivos pueden utilizar el amoníaco, las bacterias del El nitrógeno es fijado por las
suelo que obtienen su energía al oxidar el amoníaco a nitrito enzimas del complejo nitrogenasa
(NO2 ) y finalmente a nitrato (NO3 ) son tan abundantes y activas
Solo ciertos procariotas pueden fijar el nitrógeno atmosférico.
que casi todo el amoníaco que llega al suelo se oxida a nitrato.
Estos incluyen las cianobacterias de los suelos y las aguas dulces
Este proceso se conoce como nitrificación. Las plantas y muchas
y saladas, otros tipos de bacterias del suelo de vida libre, como
bacterias pueden absorber y reducir fácilmente el nitrato y el
las especies de Azotobacter , y las bacterias fijadoras de nitrógeno
nitrito mediante la acción de las nitrato y las nitrito reductasas. El
que viven como simbiontes en los nódulos de las raíces de las
amoníaco así formado es incorporado a los aminoácidos por las
plantas leguminosas. El primer producto importante de la fijación
plantas. Luego, los animales utilizan las plantas como fuente de
de nitrógeno es el amoníaco, que puede ser utilizado por todos
aminoácidos, tanto no esenciales como esenciales, para construir
los organismos, ya sea directamente o después de su conversión
sus proteínas. Cuando los organismos mueren, la degradación
a otros compuestos solubles como nitritos, nitratos o aminoácidos.
microbiana de sus proteínas devuelve el amoníaco al suelo,
La reducción de nitrógeno a amoníaco es una reacción
donde las bacterias nitrificantes lo convierten nuevamente en
exergónica:
nitrito y nitrato. Las bacterias que convierten el nitrato en nitrógeno
mantienen un equilibrio entre el nitrógeno fijo y el nitrógeno atmosférico. N2 3H2 88n 2NH3 G 33,5 kJ/mol
22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno 835
El triple enlace NmN, sin embargo, es muy estable, con una Fig. 19-5), flavodoxina reducida y tal vez otras
energía de enlace de 930 kJ/mol. Por lo tanto, la fijación de nitrógeno fuentes que juegan un papel. En al menos una especie, la fuente última
tiene una energía de activación extremadamente alta y el nitrógeno de electrones para reducir la ferredoxina es el piruvato (figura 22-2).
atmosférico es casi químicamente inerte en condiciones normales.
condiciones. El amoníaco es producido industrialmente por la El papel del ATP en este proceso es algo inusual. Como recordará,
Proceso de Haber (llamado así por su inventor, Fritz Haber), ATP puede contribuir no solo
que requiere temperaturas de 400 a 500 C y nitrógeno e hidrógeno a energía química, a través de la hidrólisis de uno o más
presiones de decenas de miles de sus enlaces fosfoanhídrido, sino también energía de enlace (págs.
de kilopascales (varios cientos de atmósferas) para proporcionar 196, 301), a través de interacciones no covalentes
la energía de activación necesaria. La fijación biológica de nitrógeno, que reducen la energía de activación. En la reacción llevada a cabo por
sin embargo, debe ocurrir a temperaturas biológicas la dinitrogenasa reductasa, tanto la unión de ATP
ya 0,8 atm de nitrógeno, y la alta barrera de activación se supera por
otros medios. Esto se logra,
4 CoA + 4CO2 +
al menos en parte, por la unión e hidrólisis de ATP.
4 piruvato 4 acetil-CoA
La reacción total se puede escribir
8e
N2 10H 8e 16ATP 88n 2NH4 16ADP 16Pi H2
La fijación biológica del nitrógeno se lleva a cabo mediante un sistema altamente
complejo conservado de proteínas llamado nitrogenasa
complejo (Fig. 22-2), cuyos componentes cruciales 8 Ferredoxina o 8 Ferredoxina o
8 flavodoxina 8 flavodoxina
son la dinitrogenasa reductasa y la dinitrogenasa
(oxidado) (reducido)
(Figura 22-3). La dinitrogenasa reductasa (Mr 60,000) es una
dímero de dos subunidades idénticas. Contiene un solo centro redox 8e
4Fe 4S (ver Fig. 19-5), unido entre el
subunidades, y puede ser oxidado y reducido por un electrón. También
tiene dos sitios de unión para ATP/ADP (un sitio
en cada subunidad). Dinitrogenasa (Mr 240,000), un 8 Dinitrogenasa 8 Dinitrogenasa
reductasa reductasa
tetrámero con dos copias de dos subunidades diferentes, contiene (reducido) (oxidado)
hierro y molibdeno; sus centros redox tienen
16 ATP 16ADP
un total de 2 Mo, 32 Fe y 30 S por tetrámero. Casi la mitad
+ 16Pi
del hierro y el azufre está presente como dos pares puenteados de
centros 4Fe-4S llamados grupos P; el resto está presente como parte 8 Dinitrogenasa 8 Dinitrogenasa
de un nuevo cofactor de hierro y molibdeno. Una forma reductasa (reducida) reductasa (oxidada)
+ 16ATP + 16ATP
de nitrogenasa que contiene vanadio en lugar de
se ha descubierto molibdeno y algunas bacterias
8e
las especies pueden producir ambos tipos de sistemas de nitrogenasa.
La enzima que contiene vanadio puede ser la principal
sistema de fijación de nitrógeno bajo algunas condiciones ambientales,
pero aún no está tan bien caracterizado como el
dinitrogenasa dinitrogenasa
enzima dependiente de molibdeno. (oxidado) (reducido)
La fijación de nitrógeno se lleva a cabo por una muy reducida
forma de dinitrogenasa y requiere ocho electrones: seis 8e
para la reducción de N2 y dos para producir una molécula de H2 como
parte obligada del mecanismo de reacción. La dinitrogenasa se reduce
por la transferencia de electrones de la dinitrogenasa reductasa (figura + H2 2H+
2NH4 N2
22-2). los
el tetrámero de dinitrogenasa tiene dos sitios de unión para la reductasa.
FIGURA 22-2 Fijación de nitrógeno por el complejo nitrogenasa. Los
Los ocho electrones necesarios se transfieren
electrones se transfieren del piruvato a la dinitrogenasa a través de la ferredoxina (o
de reductasa a dinitrogenasa uno a la vez: un reducido flavodoxina) y dinitrogenasa reductasa. La dinitrogenasa reductasa reduce la
La molécula de reductasa se une a la dinitrogenasa y dinitrogenasa un electrón a la vez, con al menos seis electrones.
transfiere un solo electrón, entonces la reductasa oxidada necesario para fijar una molécula de N2. Dos electrones adicionales son
se disocia de la dinitrogenasa, en un ciclo repetitivo. para reducir 2 H a H2 en un proceso que acompaña obligatoriamente
Cada vuelta del ciclo requiere la hidrólisis de dos fijación de nitrógeno en anaerobios, haciendo un total de ocho electrones requeridos
moléculas de ATP por la reductasa dimérica. La fuente inmediata de por molécula de N2 . Las estructuras de subunidades y los cofactores metálicos de
electrones para reducir la dinitrogenasa reductasa varía, con se describen las proteínas dinitrogenasa reductasa y dinitrogenasa
ferredoxina reducida (pág. 733; véase también en el texto y en la figura 22-3.
(a)
(b) (C)
FIGURA 22-3 Enzimas y cofactores del complejo nitrogenasa. negro, homocitrato gris claro). Los grupos P (pares puenteados de 4Fe-4S
(PDB ID 1N2C) (a) En este diagrama de cinta, las subunidades de dinitrogenasa complejos) también se muestran. (b) Los cofactores del complejo de dinitrogenasa
se muestran en gris y rosa, las subunidades de dinitrogenasa reductasa en sin la proteína (colores como en (a)). (c) El cofactor hierro-molibdeno contiene 1
azul y verde. El ADP enlazado es rojo. Nótese el complejo 4Fe-4S (Fe Mo (negro), 7 Fe (naranja), 9 S (amarillo) y una molécula de homocitrato (gris).
átomos de naranja, átomos de S amarillo) y el cofactor de hierro-molibdeno (Mo
y la hidrólisis de ATP provocan proteínas conformacionales Los nódulos (fig. 22-4) se ocupa tanto de los requisitos de energía como
cambios que ayudan a superar la alta energía de activación de la labilidad al oxígeno de la nitrogenasa.
de fijación de nitrógeno. La unión de dos moléculas de ATP. complejo. La energía necesaria para la fijación de nitrógeno.
a la reductasa desplaza el potencial de reducción (E ) de fue probablemente la fuerza impulsora evolutiva de este
esta proteína de 300 a 420 mV, una mejora asociación planta-bacteria. Las bacterias en los nódulos de la raíz tienen
de su poder reductor que se requiere para transferir electrones a la acceso a una gran reserva de energía en el
dinitrogenasa. Luego, las moléculas de ATP se hidrolizan justo antes de forma de abundante carbohidrato y ciclo del ácido cítrico
la transferencia real de un electrón. intermedios puestos a disposición por la planta. Esto puede
a la dinitrogenasa. permitir que las bacterias fijen cientos de veces más nitrógeno que el
Otra característica importante de la nitrogenasa que sus primos de vida libre pueden fijar en las condiciones que
complejo es una labilidad extrema en presencia de oxígeno. La reductasa generalmente se encuentran en los suelos. para resolver el
se inactiva en el aire, con una vida media problema de toxicidad del oxígeno, las bacterias en los nódulos de la raíz
de 30 segundos; la dinitrogenasa tiene una vida media de 10 minutos están bañados en una solución del grupo hemo que se une al oxígeno
en el aire. Bacterias de vida libre que fijan la capa de nitrógeno proteína leghemoglobina, producida por la planta (aunque el hemo
con este problema en una variedad de maneras. Algunos viven solo puede ser aportado por las bacterias).
anaeróbicamente o reprimir la síntesis de nitrogenasa cuando La leghemoglobina une todo el oxígeno disponible para que
el oxígeno está presente. Algunas especies aeróbicas, como Azo no puede interferir con la fijación de nitrógeno, y eficientemente
tobacter vinelandii, desacoplan parcialmente la transferencia de entrega el oxígeno a la bacteria de transferencia de electrones
electrones de la síntesis de ATP, de modo que el oxígeno se quema como sistema. El beneficio para la planta, por supuesto, es una lista
rápidamente a medida que ingresa a la célula (véase el cuadro 19-1). Al suministro de nitrógeno reducido. La eficiencia de la simbiosis entre
fijar nitrógeno, los cultivos de estas bacterias en realidad aumentan plantas y bacterias es evidente en la
de temperatura como resultado de sus esfuerzos por librarse del oxígeno. enriquecimiento del nitrógeno del suelo provocado por las leguminosas.
Este enriquecimiento es la base de los métodos de rotación de cultivos,
La relación simbiótica entre las leguminosas en los que las plantaciones de no leguminosas
plantas y las bacterias fijadoras de nitrógeno en sus raíces plantas (como el maíz) que extraen nitrógeno fijo de
(a) (b) 2 metros
FIGURA 22-4 Nódulos fijadores de nitrógeno. (a) Nódulos de la raíz de la pata de pájaro fuera de los bacteroides, la planta es incapaz de utilizar N2. La raíz infectada
trébol, una legumbre. La flor de esta planta común se muestra en el conjunto. (b) Micrografía Las células proporcionan algunos factores esenciales para la fijación de nitrógeno, incluyendo
electrónica coloreada artificialmente de una sección delgada leghemoglobina; esta proteína hemo tiene una afinidad de unión muy alta por
a través de un nódulo de raíz de guisante. Las bacterias fijadoras de nitrógeno simbióticas, o oxígeno, que inhibe fuertemente la nitrogenasa. (El núcleo de la célula se muestra
bac teroides (rojo), viven dentro de las células del nódulo, rodeadas por la membrana peribac en amarillo/verde. No visibles en esta micrografía son otros orgánulos de
teroid (azul). Los bacterioides producen el complejo nitrogenasa. la célula de la raíz infectada que normalmente se encuentra en las células vegetales).
que convierte el nitrógeno atmosférico (N2) en amonio (NH4 ); con
el suelo se alternan cada pocos años con las plantaciones proporcionar el punto de entrada crítico. Recuerde que estos dos mismos
de legumbres como la alfalfa, los guisantes o el trébol. los aminoácidos desempeñan funciones centrales en el catabolismo del
La fijación de nitrógeno es objeto de un intenso estudio debido a su amoníaco y los grupos amino en la oxidación de aminoácidos (capítulo
inmensa importancia práctica. Industrial 18). El glutamato es la fuente de grupos amino para la mayoría
La producción de amoníaco para su uso en fertilizantes requiere una otros aminoácidos, a través de reacciones de transaminación
entrada grande y costosa de energía, y esto ha (lo contrario de la reacción que se muestra en la figura 18-4). los
estimuló un impulso para desarrollar recombinantes o transgénicos El nitrógeno amídico de la glutamina es una fuente de grupos amino.
organismos que pueden fijar nitrógeno. ADN recombinante en una amplia gama de procesos biosintéticos. En la mayoría de los tipos
técnicas (Capítulo 9) se están utilizando para transferir la de las células y en los fluidos extracelulares de los organismos superiores,
ADN que codifica las enzimas de fijación de nitrógeno en uno o ambos de estos aminoácidos están presentes en mayor
bacterias y plantas no fijadoras de nitrógeno. El éxito en concentraciones—a veces un orden de magnitud o
estos esfuerzos dependerán de la superación del problema de más alto—que otros aminoácidos. Una Escherichia
toxicidad del oxígeno en cualquier célula que produzca nitrogenasa. coli requiere tanto glutamato que este aminoácido
es uno de los solutos primarios en el citosol. Su concentración se regula
no solo en respuesta a los requerimientos de nitrógeno de la célula, sino
El amoníaco se incorpora a las biomoléculas
también para mantener un equilibrio osmótico entre el citosol y el medio
a través del glutamato y la glutamina
externo.
El nitrógeno reducido en forma de NH4 se asimila en Las rutas biosintéticas del glutamato y la glutamina son simples, y
aminoácidos y luego en otras biomoléculas que contienen nitrógeno. Dos todos o algunos de los pasos ocurren en
aminoácidos, glutamato y glutamina, la mayoría de los organismos. La vía más importante para el
la asimilación de NH4 en glutamato requiere dos reacciones. La glutamina sintetasa es un punto regulador primario
Primero, la glutamina sintetasa cataliza la reacción de glutamato en el metabolismo del nitrógeno
y NH4 para producir glutamina. Esta reacción tiene lugar en dos
pasos, con fosfato de glutamil ÿ unido a enzima como intermediario La actividad de la glutamina sintetasa está regulada en
(véase la figura 18-8): prácticamente todos los organismos, lo que no sorprende, dado su
papel metabólico central como punto de entrada para el nitrógeno reducido.
(1) Glutamato ATP 88n -glutamil fosfato ADP En bacterias entéricas como E. coli, la regulación no suele ser
compleja. La enzima tiene 12 subunidades idénticas de Mr 50 000
(2) -Glutamil fosfato NH4 88n glutamina Pi H
(figura 22-5) y se regula tanto alostéricamente como por
Suma: Glutamato NH4 ATP 88n modificación covalente. La alanina, la glicina y al menos seis
glutamina ADP Pi H (22–1) productos finales del metabolismo de la glutamina son inhibidores
La glutamina sintetasa se encuentra en todos los organismos. alostéricos de la enzima (figura 22-6). Cada inhibidor solo produce
Además de su importancia para la asimilación del NH4 en las una inhibición parcial, pero los efectos de múltiples inhibidores son
bacterias, tiene un papel central en el metabolismo de los más que aditivos, y los ocho juntos prácticamente apagan la
aminoácidos en los mamíferos, convirtiendo el NH4 libre de tóxicos enzima. Este mecanismo de control proporciona un ajuste
en glutamina para su transporte en la sangre (Capítulo 18). constante de los niveles de glutamina para satisfacer los requisitos
En bacterias y plantas, el glutamato se produce a partir de la metabólicos inmediatos.
glutamina en una reacción catalizada por la glutamato sintasa.
-El cetoglutarato, un intermedio del ciclo del ácido cítrico, sufre
aminación reductora con glutamina como donante de nitrógeno:
-Ketoglutarato glutamina NADPH H 88n 2 glutamato

NADP (22–2)
La reacción neta de la glutamina sintetasa y la glutamato sintasa

(ecuaciones 22-1 y 22-2) es
-Cetoglutarato NH4 NADPH ATP 88n

L-glutamato NADP ADP Pi
La glutamato sintasa no está presente en los animales que, en

cambio, mantienen altos niveles de glutamato mediante procesos
como la transaminación de -cetoglutarato durante el catabolismo
de aminoácidos.
(a)
El glutamato también se puede formar en otra vía, aunque
menor: la reacción de -cetoglutarato y NH4 para formar glutamato
en un solo paso. Esto es catalizado por la L-glutamato
deshidrogenasa, una enzima presente en todos los organismos. El
poder reductor lo proporciona NADPH:
-Cetoglutarato NH4 NADPH 88n

L-glutamato NADP H2O
Encontramos esta reacción en el catabolismo de los aminoácidos

(véase la figura 18-7). En las células eucariotas, la L-glutamato
deshidrogenasa se encuentra en la matriz mitocondrial.
El equilibrio de la reacción favorece a los reactivos, y la Km para
NH4 (~1 mM) es tan alta que la reacción probablemente solo
contribuye modestamente a la asimilación de NH4 en aminoácidos
y otros metabolitos. (Recuerde que la reacción de la glutamato
deshidrogenasa, a la inversa (vea la figura 18-10), es una fuente
de NH4 destinada al ciclo de la urea). Las concentraciones de NH4
lo suficientemente altas para que la reacción de la glutamato
deshidrogenasa contribuya los niveles de glutamato generalmente
(b)
ocurren solo cuando se agrega NH3 al suelo o cuando los
organismos se cultivan en un laboratorio en presencia de altas FIGURA 22-5 Estructura de la subunidad de la glutamina sintetasa
concentraciones de NH3. En general, las bacterias del suelo y las determinada por difracción de rayos X. (ID PDB 2GLS) (a) Vista lateral.
plantas dependen de la ruta de dos enzimas descrita anteriormente Las 12 subunidades son idénticas; tienen diferentes colores para ilustrar el
(ecuaciones 22-1, 22-2). empaque y la ubicación. (b) Vista superior, que muestra los sitios activos (verde).
Glutamato
Superpuesta a la regulación alostérica se encuentra la NH3

inhibición por adenilación de (adición de AMP a) Tyr397,
glutamina
ubicada cerca del sitio activo de la enzima (fig. 22-7). Esta sintetasa
atp
modificación covalente aumenta la sensibilidad a los
inhibidores alostéricos y la actividad disminuye a medida
que se adenilan más subunidades. Tanto la adenilación ADP+ Pi
como la deadenilación son promovidas por la Glicina
adenililtransferasa (AT en la figura 22-7), parte de una
alanina
cascada enzimática compleja que responde a los niveles
de glutamina, -cetoglutarato, ATP y Pi . La actividad de la
adenililtransferasa se modula mediante la unión a una
proteína reguladora denominada PII, y la actividad de la PII,
a su vez, se regula mediante modificación covalente
(uridilación), de nuevo en un residuo de Tyr. El complejo de
adenilil transferasa con PII uridilado (PII-UMP) estimula la deadenililación, mientras que el mismo complejo
AMPERIO glutamina CTP
FIGURA 22-6 Regulación alostérica de la glutamina sintetasa. La enzima triptófano Histidina

se somete a una regulación acumulativa por seis productos finales del
metabolismo de la glutamina. La alanina y la glicina probablemente sirvan como
indicadores del estado general del metabolismo de los aminoácidos en la célula. Fosfato de carbamoilo Glucosamina 6-fosfato
(a) O
Enzima O PAGS CH O 2 O adenina FIGURA 22-7 Segundo nivel de regulación de la glutamina

O sintetasa: modificaciones covalentes. (a) Un residuo Tyr adenilado.
H H
H H (b) Cascada que conduce a la adenilación (inactivación) de la glutamina
sintetasa. AT representa adenililtransferasa; UT, uridililtransferasa. Los
OH OH detalles de esta cascada se discuten en el texto.
(b)
-cetoglutarato Glutamato
A
información personal
atp
A PPi atp
Pi
UTP UMP
adenilación NH3
Glutamina Glutamina
uridilación UT atp
sintetasa sintetasa
(inactiva) (activa)
gln AMPERIO
deadenililación ADP
+ Pi
PPi H2O
A
Pi ADP
A
UMP
PII UMP
glutamina
con PII desuridilado estimula la adenilación de la glutamina sintetasa. intermedio covalente se hidroliza a la enzima libre
Tanto la uridilación como la deuridilación de PII son provocadas por y glutamato. Si se debe activar el segundo sustrato, el método habitual
una sola enzima, la uridililtransferasa. La uridilación se inhibe por la es el uso de ATP para generar
unión de un intermedio de fosfato de acilo (ROOX en la figura 22-8,
glutamina y Pi a uridililtransferasa y se estimula con X como grupo fosforilo). La enzima glutaminasa
mediante la unión de -cetoglutarato y ATP a PII . actúa de manera similar, pero utiliza H2O como segundo sustrato, lo
La regulación no se queda ahí. el uridilado que produce NH4 y glutamato (figura 18-8).
PII también media la activación de la transcripción de la
gen que codifica la glutamina sintetasa, aumentando así Dominio de NH3-
la concentración celular de la enzima; el PII deuridinamente lilado unión a glutamina dominio aceptor
provoca una disminución en la transcripción de

el mismo gen. Este mecanismo implica una interacción ARRULLO-
+
de PII con proteínas adicionales involucradas en la regulación génica, CH
H3N
de un tipo descrito en el Capítulo 28. El resultado neto
de este elaborado sistema de controles es una disminución en la CH2
NH3
actividad de la glutamina sintetasa cuando los niveles de glutamina son bajos. CH2 canal
alto, y un aumento en la actividad cuando los niveles de glutamina
son bajos y -cetoglutarato y ATP (sustratos para la
Cis SH
: O
C
H+
NH2
reacción de sintetasa) están disponibles. Las múltiples capas glutamina
de regulación permiten una respuesta sensible en la que la síntesis
de glutamina se adapta a las necesidades celulares. glutamina R1
amidotransferasa ROH o CO
Varias clases de reacciones juegan papeles especiales en 1 R2
la biosíntesis de aminoácidos y nucleótidos Aceptador
Activado
Las vías descritas en este capítulo incluyen una variedad de sustrato
reordenamientos químicos interesantes. Muchos de ARRULLO-
estos se repiten y merecen una nota especial antes de avanzar + R BUEY

H3N CH
a los caminos mismos. Estas son (1) reacciones de transaminación y
o
otros reordenamientos promovidos por CH2
enzimas que contienen fosfato de piridoxal; (2) transferencia NH3
CH2 R1
de grupos de un carbono, con tetrahidrofolato (generalmente en los C CO
Cis S
niveles de oxidación de OCHO y OCH2OH ) o S adenosilmetionina O R2
(en el nivel de oxidación de OCH3) como
cofactor; y (3) transferencia de grupos amino derivados de
el nitrógeno amídico de la glutamina. fosfato de piridoxal enzima
glutamil 2
(PLP), tetrahidrofolato ( folato H4) y S-adenosilmetionina (adoMet) se intermedio
describieron con cierto detalle en H2O
Capítulo 18 (véanse las figuras 18–6, 18–17 y 18–18). Aquí nosotros + H
Glutamato R NH2 BUEY
centrarse en la transferencia de grupos amino que implica el nitrógeno
amida de la glutamina. o
Más de una docena de reacciones biosintéticas conocidas utilizan R1
glutamina como la principal fuente fisiológica de amino C H NH +2O
grupos, y la mayoría de estos ocurren en las vías descritas en este R2
capítulo. Como clase, las enzimas que catalizan
MECANISMO FIGURA 22-8 Mecanismo propuesto para las glutamina
estas reacciones se denominan glutamina amidotransferasas.
amidotransferasas. Cada enzima tiene dos dominios. El dominio de unión
Todos tienen dos dominios estructurales: uno vinculante
a glutamina contiene elementos estructurales conservados entre muchos
glutamina, el otro se une al segundo sustrato, que
de estas enzimas, incluido un residuo de Cys necesario para la actividad. los
sirve como aceptor de grupos amino (figura 22-8). un conservado
El dominio del aceptor de NH3 (segundo sustrato) varía. 1 El nitrógeno
Se cree que el residuo Cys en el dominio de unión a glutamina -amido de la glutamina (rojo) se libera como NH3 en una reacción que
para actuar como nucleófilo, escindiendo el enlace amida de la probablemente involucra un intermediario covalente de glutamil-enzima. El
glutamina y formando un intermediario covalente glutamil-enzima. El NH3 viaja a través de un canal al segundo sitio activo, donde 2 reacciona
NH3 producido en esta reacción no se libera, sino que se transfiere a con cualquiera de varios aceptores. Se muestran dos tipos de aceptores de amino.
través de un “amoníaco”. X representa un grupo activador, típicamente un grupo fosforilo derivado
canal” a un segundo sitio activo, donde reacciona con del ATP, que facilita el desplazamiento de un grupo hidroxilo de
el segundo sustrato para formar el producto aminado. los ROOH por NH3.
RESUMEN 22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno Los organismos varían mucho en su capacidad para sintetizar
los 20 aminoácidos comunes. Mientras que la mayoría de las
ÿ El nitrógeno molecular que constituye el 80% de la bacterias y plantas pueden sintetizar los 20, los mamíferos pueden
atmósfera terrestre no está disponible para la mayoría de sintetizar solo alrededor de la mitad de ellos, generalmente aquellos
los organismos vivos hasta que se reduce. Esta fijación de con vías simples. Estos son los aminoácidos no esenciales, que
N2 atmosférico tiene lugar en ciertas bacterias de vida libre no se necesitan en la dieta (véase el cuadro 18-1). El der restante,
y en bacterias simbióticas en los nódulos de las raíces de los aminoácidos esenciales, deben obtenerse de los alimentos. A
las leguminosas. menos que se indique lo contrario, las vías para los 20 aminoácidos
comunes que se presentan a continuación son las que operan en
ÿ El ciclo del nitrógeno implica la formación de
las bacterias.
amoníaco por la fijación bacteriana de N2, la
nitrificación de amoníaco en nitrato por los Glucosa
organismos del suelo, la conversión de nitrato en amoníaco
por las plantas superiores, la síntesis de aminoácidos a
partir del amoníaco por todos los organismos y la conversión
de nitrato en N2 por desnitrificación bacterias del suelo. Glucosa 6-fosfato
ÿ La fijación de N2 como NH3 la realiza el complejo
nitrogenasa, en una reacción que requiere ATP. El 4 pasos
complejo nitrogenasa es altamente lábil en presencia
de O2. ÿ En los sistemas vivos, el nitrógeno reducido Ribosa 5-
4 pasos fosfato
es
incorporado primero en aminoácidos y luego en una
variedad de otras biomoléculas, incluidos los nucleótidos. Histidina
El punto de entrada clave es el aminoácido glutamato. El
glutamato y la glutamina son los donantes de nitrógeno
en una amplia variedad de reacciones biosintéticas. La Eritrosa 4-
3-fosfoglicerato serina
glutamina sintetasa, que cataliza la formación de fosfato
glutamina a partir de glutamato, es una enzima reguladora
principal del metabolismo del nitrógeno.
ÿ La biosíntesis de aminoácidos y nucleótidos Glicina

Fosfoenolpiruvato cisteína
Las vías hacen uso repetido de los cofactores biológicos
fosfato de piridoxal, tetrahidrofolato y S-adenosilmetionina.
El fosfato de piridoxal es necesario para las reacciones de alanina
triptófano
transaminación en las que interviene el glutamato y para Valina
Fenilalanina piruvato
leucina
otras transformaciones de aminoácidos. Las transferencias tirosina
isoleucina
de un carbono requieren S-adenosilmetionina y
tetrahidrofolato. Citrato
Las glutamina amidotransferasas catalizan reacciones que
incorporan nitrógeno derivado de la glutamina.
oxaloacetato -cetoglutarato
22.2 Biosíntesis de aminoácidos aspartato Glutamato
Todos los aminoácidos se derivan de intermediarios en la glucólisis,

el ciclo del ácido cítrico o la vía de las pentosas fosfato (figura 22-9).
El nitrógeno entra en estas vías a través del glutamato y la glutamina. asparagina glutamina
metionina
Algunos caminos son simples, otros no lo son. Diez de los prolina
treonina
Arginina
aminoácidos son solo uno o varios pasos eliminados del metabolito lisina
común del que se derivan. Las vías biosintéticas para otros, como
los aminoácidos aromáticos, son más complejas. FIGURA 22-9 Resumen de la biosíntesis de aminoácidos. Los
precursores del esqueleto de carbono se derivan de tres fuentes: la
glucólisis (rosa), el ciclo del ácido cítrico (azul) y la vía de las pentosas fosfato (púrpura)
Una forma útil de organizar estas rutas biosintéticas es

CUADRO 22-1 Familias biosintéticas de aminoácidos,
agruparlas en seis familias correspondientes a sus precursores
Agrupados por precursor metabólico
metabólicos (cuadro 22-1), y usamos este enfoque para estructurar
las descripciones detalladas que siguen. Además de estos seis
-cetoglutarato piruvato
precursores, existe un intermediario notable en varias vías de alanina
Glutamato
síntesis de aminoácidos y nucleótidos : 5-fosforribosil-1-pirofosfato Valina*
glutamina
(PRPP): Leucina*
prolina
Arginina Isoleucina*
O
3-fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato y
O PAGS O CH2 O H serina eritrosa 4-fosfato
O O Glicina Triptófano*
O H H
H O PAGS correos O cisteína Fenilalanina*
oxaloacetato Tirosina†
OH OH OO
aspartato ribosa 5-fosfato
El PRPP se sintetiza a partir de la ribosa 5-fosfato derivada de la asparagina Histidina*
vía de las pentosas fosfato (v. fig. 14-21), en una reacción catalizada Metionina*
por la ribosa fosfato pirofosfocinasa: Treonina*
Lisina*
Ribosa 5-fosfato ATP 88n
*Aminoácidos esenciales.
5-fosforribosil-1-pirofosfato AMP
† Derivado de fenilalanina en mamíferos.
Esta enzima está regulada alostéricamente por muchas de las

biomoléculas de las que el PRPP es un precursor.
luego, después del paso de transaminación, el grupo acetilo se
-El cetoglutarato da lugar al glutamato, la glutamina, elimina para producir ornitina.
prolina y arginina Las vías hacia la prolina y la arginina son algo diferentes en
los mamíferos. La prolina se puede sintetizar mediante la vía que
-cetoglutarato se muestra en la figura 22-10, pero también se forma a partir de la
arginina obtenida de la proteína de la dieta o de los tejidos.
La arginasa, una enzima del ciclo de la urea, convierte la arginina
Glutamato en ornitina y urea (véanse las figuras 18-10, 18-26). La ornitina se
convierte en glutamato-semialdehído mediante la enzima ornitina-
aminotransferasa (figura 22-11). El semialdehído se cicla a
1
Glutamina Prolina Arginina -pirrolina-5-carboxilato, que luego se La
22-10). convierte enlaprolina
vía para (figura
síntesis de
arginina que se muestra en la figura 22-10 está ausente en los
Ya hemos descrito la biosíntesis de glutamato y glutamina. La
mamíferos. Cuando la arginina de la ingesta dietética o el recambio
prolina es un derivado ciclado del glutamato (figura 22-10). En el
de proteínas es insuficiente para la síntesis de proteínas, la reacción
primer paso de la síntesis de prolina, el ATP reacciona con el grupo
de la ornitina-aminotransferasa opera en la dirección de la formación
-carboxilo del glutamato para formar un fosfato de acilo, que es
de ornitina. Luego, la ornitina se convierte en citrulina y arginina en
reducido por NADPH o NADH a glutamato -semialdehído. Este
el ciclo de la urea.
intermedio experimenta una rápida ciclación espontánea y luego se
reduce aún más para producir prolina.
La serina, la glicina y la cisteína se

La arginina se sintetiza a partir del glutamato a través de la
derivan del 3-fosfoglicerato
nitina y el ciclo de la urea en animales (Capítulo 18). En principio, la
ornitina también podría sintetizarse a partir de glutamato-
3-fosfoglicerato
semialdehído por transaminación, pero la ciclación espontánea del
semialdehído en la ruta de la prolina impide un suministro suficiente
de este intermedio para la síntesis de ornitina. Las bacterias tienen serina
una vía biosintética de novo para la ornitina (y, por tanto, la arginina)
que es paralela a algunos pasos de la vía de la prolina, pero incluye
dos pasos adicionales que evitan el problema de la ciclación
Glicina cisteína
espontánea del glutamato-semialdehído (figura 22-10). En el primer
paso, el grupo -amino del glutamato se bloquea mediante una La vía principal para la formación de serina es la misma en todos
acetilación que requiere acetil-CoA; los organismos (figura 22-12). En el primer paso, el grupo hidroxilo
del 3-fosfoglicerato es oxidado por un
843
O
B O
CH3
O
C O
S-CoA CoA-SH B
O NH3 O HNOCOCH3
A A
METRO METRO
C O
CH2O CH2
O
CH O
ARRULLO C O
CH2
OO
CH2 COO CH O
D acetilglutamato sintasa D
O O
Glutamato N-acetilglutamato
atp atp
N-acetilglutamato
glutamato quinasa
quinasa
ADP ADP
O
O NH3 B
HN COCH3
O
METRO
A
O
C CH2
O
COO CH OO
CH2
O
-Glutamil
D
A
METRO
C CH2
O
O OCH
CH2
O
ARRULLO
PAGS
O
O fosfato D N-acetil--glutamil
PAGS
O
O
fosfato
NAD(P)HH NAD(P)H H
glutamato N-acetilglutamato
deshidrogenasa deshidrogenasa
NAD(P) NAD(P)
Pi Pi
O
O NH3 B
HN COCH3
O
A
METRO
CCH2
O
O OCH
CH2
O
ARRULLO
O
D METRO
A
H C CH2
O
O OCH
CH2
O
ARRULLO
Glutamato -semialdehído D N-acetilglutamato
H
no enzimático
-semialdehído
Glutamato
aminotransferasa
H2C CH2
-cetoglutarato
HCO CH director de operaciones
O
norte
1
H -Pirrolina-5-carboxilato B
(P5C) HNO C O
CH3
A
H3N CH2O CH2O CH2 OCHO ARRULLO

O
carboxilato de pirrolina NAD(P)HH N-acetilornitina

reductasa
H2O
NAD(P) N-acetilornitinasa
CH3COO
H H2C CH2
H ciclo de la urea
C CH O
ARRULLO NH3
F norte A
H CH2O CH2O CH2 OCHO

H2 H3N ARRULLO
ornitina
O
prolina
ornitina Fosfato de carbamoilo
FIGURA 22-10 Biosíntesis de prolina y arginina a partir de glutamato carbamoil
transferasa
en bacterias. Los cinco átomos de carbono de la prolina surgen del glutamato. En Pi
muchos organismos, la glutamato deshidrogenasa es inusual porque utiliza
L-citrulina
ya sea NADH o NADPH como cofactor. Lo mismo puede ser cierto de otros
enzimas en estas vías. El -semialdehído en la ruta de la prolina sufre una
ATP aspartato
1
ciclación rápida y reversible a -pirrolina-5- argininosuccinato
carboxilato (P5C), con el equilibrio favoreciendo la formación de P5C. sintetasa
amperio PPi
La ciclación se evita en la ruta de la ornitina/arginina por acetilación
del grupo -amino del glutamato en el primer paso y eliminación del Argininosuccinato
grupo acetilo después de la transaminación. Aunque algunas bacterias carecen
argininosuccinasa
arginasa y, por lo tanto, el ciclo completo de la urea, pueden sintetizar arginasa
Fumarato
a partir de ornitina en pasos que son paralelos al ciclo de la urea de los mamíferos,
con citrulina y argininosuccinato como productos intermedios (figura 18-10). NH3
H2N
Aquí, y en las figuras subsiguientes de este capítulo, las flechas de GRAMO A
CO
O
norte
CH2O CH2O CH2 OCH
O
ARRULLO
reacción indican el camino lineal hacia los productos finales, sin considerar la j H
H2N
reversibilidad de los pasos individuales. Por ejemplo, el segundo paso
Arginina
de la vía que conduce a la arginina, catalizada por N-acetilglutamato
deshidrogenasa, es químicamente similar a la reacción del gliceraldehído 3-
fosfato deshidrogenasa en la glucólisis (figura 14-7) y es fácilmente reversible.
FIGURA 22-11 Ornitina -aminotransferasa

ARRULLO
-cetoglutarato ARRULLO
reacción: un paso en el camino de los mamíferos

H3N CH Glutamato H3N CH hacia la prolina. Esta enzima se encuentra en la
H H2C2O _ CH2 matriz mitocondrial de la mayoría de los tejidos.
CH2 CH2
H C Director de operaciones de CH
Aunque el equilibrio favorece la formación
ornitina
CH2 -aminotransferasa CH2 H2O norte
de P5C, la reacción inversa es la única vía de
H
CH2 C mamíferos para la síntesis de ornitina (y, por lo tanto,
HO de arginina) cuando los niveles de arginina son

NH3 insuficientes para la síntesis de proteínas.
1
ornitina Glutamato -Pirrolina-5-
-semialdehído carboxilato
(P5C)
deshidrogenasa (usando NAD) para producir 3- la teína, que reacciona con la serina, catalizada por la
fosfohidroxipiruvato. La transaminación del glutamato cistationina-sintasa, para producir cistationina (figura
produce 3-fosfoserina, que es hidrolizada a serina libre por 22-14). Finalmente, la cistationina-liasa, una enzima que
la fosfoserina fosfatasa. requiere PLP, cataliza la eliminación de amoníaco y la
La serina (tres carbonos) es el precursor de la glicina escisión de la cistationina para producir cisteína libre.
(dos carbonos) mediante la eliminación de un átomo de
carbono por la serina hidroximetiltransferasa (figura 22-12).
El tetrahidrofolato acepta el carbono (C-3) de la serina,
que forma un puente de metileno entre N-5 y N-10 para
producir N5 ,N10-metilenetetrahidrofolato (ver Fig. ARRULLO
18–17). La reacción global, que es reversible, también HO C

O
A
OH
requiere fosfato de piridoxal. En el hígado de los A
3-fosfoglicerato
HO O
C O O
vertebrados, la glicina se puede producir por otra vía: la

PAGS
reacción inversa a la que se muestra en la figura 18-20c, H

catalizada por la glicina sintasa (también llamada enzima
NAD
de escisión de la glicina): fosfoglicerato
deshidrogenasa
NADHH
CO2 NH4 N5 , N10-metilentetrahidrofolato
NADH H 88n ARRULLO
glicina tetrahidrofolato NAD C PAGS

O 3-fosfohidroxipiruvato
A
Las plantas y las bacterias producen el azufre CH2 OO OP

reducido necesario para la síntesis de cisteína (y
Glutamato
metionina, descrita más adelante) a partir de sulfatos fosfoserina
aminotransferasa
ambientales; el camino se muestra en el lado derecho de -cetoglutarato
la figura 22-13. El sulfato se activa en dos pasos para ARRULLO
producir 3-fosfoadeno sine 5-fosfosulfato (PAPS), que se A
oh_oh
CH3N 3-fosfoserina
somete a una reducción de ocho electrones a sulfuro.
A
Luego, el sulfuro se usa en la formación de cisteína a partir CH2 O
O OP
de serina en una vía de dos pasos. Los mamíferos
H2O
sintetizan cisteína a partir de dos aminoácidos: la metionina fosfoserina
fosfatasa
proporciona el átomo de azufre y la serina proporciona el Pi
esqueleto de carbono. La metionina primero se convierte ARRULLO
en S-adenosilmetionina (v. fig. 18-18), que puede perder A
su grupo metilo en cualquiera de varios aceptores para H3NohCoh serina

A
formar S-adenosilhomocisteína (adoHcy). Este producto desmetilado se hidroliza para

CH2OH liberar homocis
serina folato H4
plp
hidroximetil
transferasa N5 , N10-metileno H4 folato
H2O
FIGURA 22-12 Biosíntesis de serina a partir de 3-fosfoglicerato y de ARRULLO
glicina a partir de serina en todos los organismos. La glicina también se A
H3N O
C O
H Glicina
produce a partir de CO2 y NH4 por la acción de la glicina sintasa, con A
N5 ,N10-metilenetetrahidrofolato como donante del grupo metilo (ver texto). H

2
ARRULLO
ATP SO4
H3N CH ATP sulfurilasa

serina PPi
CH2
O O adenina
OH O
oso correos CH2 O
serina H3C C adenosina
O O H H
acetiltransferasa S-CoA 5 -fosfosulfato (APS)
CoA-SH H H
ARRULLO
OH OH
atp
H3N CH
ADP
CH2
O-acetilserina O O adenina
O
oso correos CH2 O
CO
O O H H
CH3 H H
3 -fosfoadenosina
O-acetilserina S2H _
O OH 5 -fosfosulfato (PAPS)
(tiol) liasa
CH3COO
ARRULLO
O PAGS O
O
H3N CH NADPH
cisteína
CH2 PAPS reductasa NADP
SH 3 -fosfoadenosina 5 -fosfato (PAP)
2
SO3 sulfito
3NADPH
FIGURA 22-13 Biosíntesis de cisteína a partir de serina en sulfuro reductasa
3NADP
bacterias y plantas. Se muestra el origen del azufre reducido.
S2 Sulfuro
en el camino de la derecha.
Tres aminoácidos no esenciales y seis esenciales

NH3 Se sintetizan a partir de oxaloacetato y piruvato.
OOC CH CH2 CH2 SH HOCH2 CH ARRULLO
oxaloacetato
NH3
Homocisteína serina
plp
aspartato
cistationina -sintasa
H2O
NH3
Asparragina Metionina treonina lisina
OOC CH CH2 CH2 S CH2 CH ARRULLO
NH3
alanina Valina leucina isoleucina
cistationina
H2O
cistationina -liasa plp
NH4 piruvato
La alanina y el aspartato se sintetizan a partir del piruvato.

NH3
y oxaloacetato, respectivamente, por transaminación de
OOC C CH2 CH3 SA CH2 CH ARRULLO glutamato. La asparagina se sintetiza por amidación de
O aspartato, con glutamina donando el NH4 . Estos son
-Cetobutirato cisteína
aminoácidos no esenciales, y su biosíntesis simple
Las vías ocurren en todos los organismos.
FIGURA 22-14 Biosíntesis de cisteína a partir de homocisteína y Metionina, treonina, lisina, isoleucina, valina y
serina en mamíferos. La homocisteína se forma a partir de la metionina, la leucina son aminoácidos esenciales. Su biosintético
como se describe en el texto. las vías son complejas y están interconectadas (figura 22-15).
FIGURA 22-15 Biosíntesis de seis aminoácidos esenciales a partir de

acetato de oxalo y piruvato en bacterias: metionina, treonina, lisina,
isoleucina, valina y leucina. Aquí, y en otras vías de varios pasos,
O NH3 las enzimas se enumeran en la clave. Nótese que L,L- , -diaminopimelato,

el producto del paso 14 , es simétrico Los carbonos derivados de pyru
aspartato C CH2 CH COO
vate (y el grupo amino derivado del glutamato) no se rastrean
O
más allá de este punto, porque las reacciones posteriores pueden colocarlos en
cualquier extremo de la molécula de lisina.
atp
1
ADP NH3 NH4 H2O

plp
treonina CH3 CH CH ARRULLO
O NH3 OH 17
Aspartil- -fosfato C CH CH2 ARRULLO

Pi
PAGS O 5 plp
H2O
NADPH H
2
NH3
NADP
PAGS
CH2 CH2 Director de operaciones de CH
Fosfohomoserina
Pi
ADP
O NH3
NADPH H 4
C CH2 Director de operaciones de CH
atp
piruvato
H NADP
10 Aspartato -semialdehído 3
NH3
OH NH3 CH2 CH2 CH ARRULLO homoserina
OOC C CH2 C CH2 CH ARRULLO OH

O H Succinil-CoA
6
CoA
10 H2O
NADPH
H NH3
H H NADP
CH2 CH2 Director de operaciones de CH O-succinilhomoserina
H
OOC norte ARRULLO OOC norte ARRULLO
O succinato
11 1
dihidropicolinato -Piperidina-2,6- cisteína
dicarboxilato 7 plp
succinato
Succinil-CoA H2O
12
CoA NH3
H2C S CH2 CH2 CH COO Cistationina
-cetoglutarato Glutamato
H
plp H C NH3
OOC NH2 ARRULLO OOC O ARRULLO
NUEVA HAMPSHIRE
ARRULLO
NUEVA HAMPSHIRE 13
plp
succinato
succinato 8
Piruvato NH3
N-succinil-2-amino 6-
N-succinil-L,L-
ceto-L-pimelato
, -diamino NH3
pimelato
HS CH2 CH2 CH COO Homocisteína
H2O
14
succinato
N5 -Metil H4 folato
9
ARRULLO ARRULLO ARRULLO
folato H4
C H C H H CO2 C H
H3N H3N H3N NH3
plp
(CH2)3 (CH2)3 (CH2)3 CH3 S CH2 CH2 CH ARRULLO
15 dieciséis
H C NH3 H3N C H CH2

metionina
ARRULLO ARRULLO NH3
L, L- , -Diamino meso- , -Pimelato
pimelato de diamino lisina
1 aspartoquinasa
2 aspartato -semialdehído deshidrogenasa
3 homoserina deshidrogenasa homoserina quinasa
4
CH3 C ARRULLO
piruvato 5 treonina sintasa

O 6 homoserina aciltransferasa
TPP 7 cistationina -sintasa cistationina
18
CO2 8 -liasa metionina sintasa
9 dihidropicolinato sintasa 1-
CH3 C TPP 10 piperidina-2,6-dicarboxilato
11 deshidrogenasa
OH
12 N-succinil-2-amino-6-cetopimelato sintasa succinil
C C 13 diaminopimelato aminotransferasa succinil

CH3 CH2 ARRULLO CH3 ARRULLO
14 diaminopimelato desuccinilasa diaminopimelato

O O
15 epimerasa diaminopimelato descarboxilasa 17 treonina
-Cetobutirato piruvato dieciséis
deshidratasa (serina deshidratasa) acetolactato
18 sintasa acetohidroxiácido isomeroreductasa dihidroxiácido
deshidratasa
18 18
CH3 19
20
CH2 -Aceto-- CH3
21 valina aminotransferasa
CH3 C C ARRULLO hidroxibutirato CH3 C director de operaciones -Acetolactato
22 -isopropilmalato sintasa
O OH O OH isopropilmalato isomerasa 23
24 -isopropilmalato deshidrogenasa
19 leucina aminotransferasa 25
19
CH3
CH2 CH3
CH3 C C ARRULLO CH3 C C ARRULLO
HO O OH O
NAD(P)HH
19 NAD(P)HH Director de operaciones de CH3
19
CH3 CH C CH2 ARRULLO -Isopropilmalato
NAD(P)
NAD(P) OH
CH3
23
CH2 H , -Dihidroxi- CH3 H ,
-metilvalerato -dihidroxiisovalerato
CH3 C C ARRULLO CH3 C director de operaciones
CH3 ARRULLO
OH OH OH OH 22 CH3 CH CH CH ARRULLO
-Isopropilmalato
CoA OH
20
H2O
20
H2O NAD
CH3 Acetil-CoA
CH2 -Keto- - CH3 24

NADHH
CH3 C C ARRULLO metilvalerato CH3 C director de operaciones
-Isovalerato de ceto
H O H O CO2
CH3
Glutamato
Glutamato
21 plp
CH3 CH CH2 C ARRULLO -Cetoisocaproato
21 plp
O
-cetoglutarato
-cetoglutarato
CH3
Glutamato
CH2 NH3 CH3 NH3 25 plp
CH3 CH CH ARRULLO CH3 CH Director de operaciones de CH
-cetoglutarato
isoleucina Valina
CH3 NH3
CH3 CH CH2 CH ARRULLO
leucina
En algunos casos, las vías en bacterias, hongos y plantas a valina e isoleucina en vías que comienzan con la condensación
difieren significativamente. Las vías bacterianas se describen en de dos carbonos de piruvato (en forma de pirofosfato de
la figura 22-15. hidroxietiltiamina; véase la figura 14-13) con otra molécula de
El aspartato da lugar a metionina, treonina y lisina. Los piruvato (vía de la valina) o con -cetobutirato (vía de la isoleucina).
puntos de ramificación ocurren en el aspartato-semialdehído, un El -cetobutirato se deriva de la treonina en una reacción que
intermediario en las tres vías, y en la homoserina, un precursor requiere fosfato de piridoxal (figura 22-15, paso 17). Un
de la treonina y la metionina. intermediario en la vía de la valina, el -cetoisovalerato, es el
La treonina, a su vez, es uno de los precursores de la isoleucina. punto de partida de una vía ramificada de cuatro pasos que
Las vías de la valina y la isoleucina comparten cuatro enzimas conduce a la leucina (pasos 22 a 25).
(fig. 22-15, pasos 18 a 21). El piruvato da lugar
PAGS
3-deshidroshikimato
O ARRULLO
NADPH H
4
C NADP
Fosfoenolpiruvato
(ENERGÍA)
CH2
ARRULLO
O H
HO 1 2-ceto-3-desoxi-D-arabinoheptulosonato 7-fosfato sintasa
C OH deshidroquinato sintasa 3-deshidroquinato deshidratasa
H H Shikimate
CHOH Eritrosa 4-fosfato 2 shikimato deshidrogenasa shikimato quinasa
HO H
CHOH 3
4
CH2 O PAGS
atp
5 5
ADP 6 5-enolpiruvilshikimato 3-fosfato sintasa corismato
H2O
1 7 sintasa
Pi ARRULLO
O ARRULLO PAGS O
OH Shikimato 3-
C
H H fosfato
C H2 HO H
HO C H ENERGÍA
2-ceto-3-desoxi-D 6
H C OH arabinoheptulosonato 7- Pi
fosfato
HC OH
ARRULLO
CH2 O PAGS
CH2
PAGS O
NAD
2 Director de operaciones del CO
H H
Pi HO H 5-enolpiruvilshikimato 3-
fosfato
HO ARRULLO FIGURA 22-16 Biosíntesis de corismato, un intermediario
7
C Pi en la síntesis de aminoácidos aromáticos en bacterias y plantas.
Todos los carbonos se derivan del 4-fosfato de eritrosa (púrpura
OH claro) o del fosfoenolpiruvato (rosa). Tenga en cuenta que el
O H 3-deshidroquinato
ARRULLO
NAD requerido como cofactor en el paso 2 se libera sin
HO H
CH2 cambios; puede reducirse transitoriamente a NADH durante la
3 O C ARRULLO
reacción, con formación de un intermedio de reacción oxidado.
H2O H El paso 6 es inhibido competitivamente por el
HO H 2
activo en ( COOOCH2ONHOCH2OPO3,glifosato,
el herbicida
el ingrediente
ampliamente
ARRULLO Corismato utilizado Roundup. El herbicida es relativamente no tóxico para los
mamíferos, que carecen de esta vía biosintética.
Los nombres químicos quinato, shikimato y corismato se derivan
OH
O H de los nombres de las plantas en las que se ha encontrado que se
HO H 3-deshidroshikimato acumulan estos intermediarios.
Chorismate es un intermediario clave en la ARRULLO
síntesis de triptófano, fenilalanina y tirosina CH2

B Corismato
! O O
C O
ARRULLO
Fosfoenolpiruvato
' H
HO H
Eritrosa 4-fosfato
glutamina
1
Glutamato
Fenilalanina tirosina triptófano piruvato
ARRULLO
NH2
tirosina antranilato
Los anillos aromáticos no están fácilmente disponibles en el PRPP

2
medio ambiente, aunque el anillo de benceno es muy estable.
PPi
La ruta ramificada al triptófano, la fenilalanina y la tirosina, que
se encuentra en bacterias, hongos y plantas, es la principal ruta
biológica de formación de anillos aromáticos. Procede a través H
PAGS
O
O O
CH2 O norte
del cierre del anillo de un precursor alifático seguido de la
ARRULLO
adición paso a paso de dobles enlaces. Los primeros cuatro
H H
pasos producen shikimato, una molécula de siete carbonos H H N-(5 -fosforribosil)-
derivada de eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato (figura 22-16). antranilato
OH OH
El shikimato se convierte en corismato en tres pasos que
incluyen la adición de tres carbonos más de otra molécula de
3
fosfoenolpiruvato. El corismato es el primer punto de ramificación
de la vía, con una rama que conduce al triptófano y la otra a la ARRULLO HO OH
fenilalanina y la tirosina. A A
HO O
C OCOC O
CH2OOO P
B A A
En la rama del triptófano (figura 22-17), el corismato se CH H GRAMO
H
convierte en antranilato en una reacción en la que la glutamina norte
H
dona el nitrógeno que formará parte del anillo de indol. El Fosfato de enol-1-o-carboxifenilamino-1-
antranilato luego se condensa con PRPP. desoxirribosa
4
El anillo de indol del triptófano se deriva de los carbonos del H2O CO2
anillo y del grupo amino del antranilato más dos carbonos OH OH

derivados del PRPP. La reacción final de la secuencia es A A
CH O
CH O
CH2
O
O OP
catalizada por la triptófano sintasa. Esta enzima tiene una
estructura de 2 2 subunidades
subunidades
y puede ydisociarse
una 2 subunidades
en dos
que catalizan diferentes partes de la reacción general: Fosfato de indol-3-glicerol
norte
Fosfato de indol-3-glicerol 88888n

subunidad Gliceraldehído 3-fosfato
5
indol gliceraldehído 3-fosfato serina
plp
Indol serina 888888n triptófano H2O H2O

2 subunidad
NH3
A
CH2
O
CH O
ARRULLO
norte
H
1 antranilato sintasa
2 antranilato fosforribosiltransferasa mi triptófano
3 N-(5'-fosforribosil)-antranilato isomerasa indol-3- merase
4 glicerol fosfato sintasa triptófano sintasa FIGURA 22-17 Biosíntesis de triptófano a partir de corismato en
5 bacterias y plantas. En E. coli, las enzimas que catalizan los pasos 1 y
2 son subunidades de un solo complejo.
OH OH MECANISMO FIGURA 22-18 Reacción de triptófano sintasa. Esta
O enzima cataliza una reacción de varios pasos con varios tipos de arreglos
CH CH CH2 PAGS
químicos. 1 Una escisión aldólica produce indol y gliceraldehído 3-fosfato;

Fosfato de indol-3-glicerol esta reacción no requiere PLP. 2 Deshidratación
norte de serina forma un PLP-aminoacrilato intermedio. En los pasos 3 y 4
H
este se condensa con indol y el producto se hidroliza para liberar
triptófano
sintasa O OH triptófano. Estas transformaciones facilitadas por PLP ocurren en el
subunidades
C CH CH2 O PAGS
carbono (C-3) del aminoácido, a diferencia de las reacciones de -carbono.
1 descrito en la figura 18-6. El carbono de la serina está unido al sistema
H
Gliceraldehído
de anillos indolores. Mecanismo de triptófano sintasa
3-fosfato
indol
norte
NH3
triptófano CH2 Director de operaciones de CH
sintasa OH serina
subunidades
plp
2
H2O
B B media pensión
H
H H
H2C ARRULLO CH2 ARRULLO
CH2 CH ARRULLO
norte
C C
H norte
indol H norte
NUEVA HAMPSHIRE
H
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
HC
HC HC
3 4 PAGS O CH2 OH
PAGS
CH2 OH PAGS O CH2 OH
norte CH3
norte CH3 norte CH3 H
H H
PLP-aminoacrilato intermedio quinonoide Aldimina con triptófano

efectuar la aducción
5 H2O
NH3
CH 2 CH ARRULLO Enzima plp
norte
triptófano
La segunda parte de la reacción requiere fosfato de piridoxal (figura ria, pero son proteínas separadas en otros. además, el
22-18). El indol formado en la primera parte no es la actividad de algunas de estas enzimas requiere una asociación
liberada por la enzima, sino que se mueve a través de un no covalente con otras enzimas de la vía.
canal desde el sitio activo de la subunidad a la subunidad Estas observaciones sugieren que todas las enzimas de la vía son
sitio activo, donde se condensa con una base intermedia de Schiff componentes de un gran complejo multienzimático.
derivada de serina y PLP. Intermedio tanto en procariotas como en eucariotas. Tales complejos son
canalización de este tipo puede ser una característica de todo el generalmente no se conservan intactos cuando las enzimas se
vía del corismato al triptófano. Enzima activa aislado utilizando métodos bioquímicos tradicionales, pero la
sitios que catalizan diferentes pasos (a veces no pasos secuenciales) evidencia de la existencia de complejos multienzimáticos es
de la vía al triptófano se encuentran acumulando para este y un número de otros metabólicos
polipéptidos individuales en algunas especies de hongos y bacterias caminos (pág. 605).
ARRULLO (véanse las figuras 18–23, 18–24). La tirosina se considera un

aminoácido condicionalmente esencial o no esencial en la medida
CH2
en que puede sintetizarse a partir del aminoácido esencial.
O C ARRULLO
fenilalanina ácida.
H
HO H Corismato
La biosíntesis de histidina utiliza
1
precursores de la biosíntesis de purina
OOC CH2 C ARRULLO
O ribosa 5-fosfato
prefenato
NAD HO H Histidina
NADHH La ruta hacia la histidina en todas las plantas y bacterias difiere

2 3 CO2OH _
CO2 en varios aspectos de otras rutas biosintéticas de aminoácidos.
La histidina se deriva de tres precursores (figura 22-20): PRPP
O O
aporta cinco carbonos, el
CH2 C ARRULLO CH2 C ARRULLO
anillo de purina de ATP aporta un nitrógeno y un carbono,
y la glutamina suministra el nitrógeno del segundo anillo. los
Los pasos clave son la condensación de ATP y PRPP, en la que
piruvato de 4-
hidroxifenilo Fenilpiruvato El N-1 del anillo de purina está unido al C-1 activado de
OH la ribosa de PRPP (paso 1 en la figura 22-20); anillo de purina
abertura que finalmente deja N-1 y C-2 de adenina
amino Glutamato amino Glutamato unido a la ribosa (paso 3); y formación del anillo de imidazol, una
transferasa transferasa
reacción en la que la glutamina dona un nitrógeno (paso 5). El
-cetoglutarato -cetoglutarato
uso de ATP como metabolito en lugar
que un cofactor de alta energía es inusual, pero no un desperdicio,
NH3 NH3
porque encaja con el biosintético de purina
CH2 CH ARRULLO CH2 CH ARRULLO
ruta. El remanente de ATP que se libera después de la
transferencia de N-1 y C-2 es 5-aminoimidazol-4-carbox amida
ribonucleótido (AICAR), un intermedio de
biosíntesis de purina (v. fig. 22-33) que se recicla rápidamente a
OH ATP.
tirosina Fenilalanina La biosíntesis de aminoácidos está bajo

Regulación alostérica
1 corismato mutasa
La regulación más sensible de la síntesis de aminoácidos.
2 prefenato deshidrogenasa
tiene lugar a través de la inhibición por retroalimentación de la
3 prefenato deshidratasa
primera reacción en una secuencia por el producto final de la vía.
Esta primera reacción suele ser irreversible y catalizada
FIGURA 22-19 Biosíntesis de fenilalanina y tirosina a partir de por una enzima alostérica. Como ejemplo, la Figura 22-21
chorismato en bacterias y plantas. La conversión de corismato a muestra la regulación alostérica de la síntesis de isoleucina
prefenato es un raro ejemplo biológico de un reordenamiento de Claisen. de treonina (detallado en la figura 22-15). El producto final, la
isoleucina, es un inhibidor alostérico de la primera reacción de la
secuencia. En las bacterias, tales alostéricos
la modulación de la síntesis de aminoácidos ocurre como una
En plantas y bacterias, la fenilalanina y la tirosina se respuesta minuto a minuto.
sintetizan a partir del corismato en vías mucho más La regulación alostérica puede ser considerablemente más
menos compleja que la vía del triptófano. El intermedio común es compleja. Un ejemplo es el notable conjunto de controles
el prefenato (figura 22-19). El final alostéricos ejercidos sobre la glutamina sintetasa de E. coli (Fig.
El paso en ambos casos es la transaminación con glutamato. 22–6). Seis productos derivados de la glutamina sirven como
Los animales pueden producir tirosina directamente a partir moduladores de retroalimentación negativa de la enzima, y la
de fenilalanina a través de la hidroxilación en C-4 de la fenilalanina. los efectos generales de estos y otros moduladores son más
grupo por fenilalanina hidroxilasa; esta enzima que aditivo. Tal regulación se denomina inhibición concertada.
también participa en la degradación de la fenilalanina
FIGURA 22-20 Biosíntesis de histidina en

NH2 bacterias y plantas. Los átomos derivados
PAGS
CH2 O H
norte de PRPP y ATP están sombreados en rojo y
norte
CH H C azul, respectivamente. Dos de los nitrógenos

HC
H C C O PAG _ NN de histidina se derivan de la glutamina y el
glutamato (verde). Obsérvese que el derivado
OH OH Costilla PPP
de ATP que queda después del paso 5 (AICAR)
atp
5-fosforribosil 1- es un intermediario en la biosíntesis de purinas
pirofosfato (PRPP)
(v. fig. 22-33, paso 9), por lo que el ATP se
1 PPi regenera rápidamente.
NN Costilla P PAGS PAGS NN Costilla P
hn norte hn norte
PPi
norte C norte C
PAGS
CH2 O H
PAGS
CH2 O H
CH H C 2 CH H C
H C HC H C HC
OH OH OH OH
N1 -5 -Fosforribosil-ATP N1 -5 -Fosforribosil-AMP
A la biosíntesis de purinas 3 H2O
Costilla NN PAGS NN Costilla P

Costilla NN PAGS
O O
O H2N CN H2N C norte
H2N C NH2 H CAROLINA DEL NORTE H H CAROLINA DEL NORTE
O H
Ribonucleótido de 5-
PAGS
CH2 O
HCH 4
aminoimidazol 4- CH H C
carboxamida (AICAR) C O
H C HC
5 HC OH
OH OH
HC OH
glutamina
N1 -5 -Fosforribosilformimino 5-
H aminoimidazol-4- carboxamida
norte
CH2 O PAGS
HC Glutamato ribonucleótido
CH N1 -5 -fosforibulosil
formimino-5-amino
C
norte imidazol-4-carboxamida
HC OH ribonucleótido
HC OH
1 ATP fosforribosil transferasa 5 glutamina amidotransferasa
CH2PO_ 2 pirofosfohidrolasa fosforribosil-AMP 6 imidazol glicerol 3-fosfato deshidratasa
Imidazol glicerol 3- 3 ciclohidrolasa fosforribosilformimino-5- 7 L-histidinol fosfato aminotransferasa histidinol
fosfato 4 aminoimidazol 4-carboxamida ribonucleótido 8 fosfato fosfatasa histidinol deshidrogenasa
isomerasa 9
6 H2O
H H H H
norte norte norte norte
HC HC HC HC
CH CH CH CH
C Glutamato -Ketoglutarato C C 2NAD 2NADH 2H C
norte norte
Pi norte norte
CH2 CH2 CH2 CH2

7 8 9
C O CH NH3 CH NH3 CH NH3
CH2 O PAGS
CH2 O PAGS
CH2 O H ARRULLO
Imidazol acetol 3- Fosfato de L- L-histidinol Histidina

fosfato histidinol
aspartato
NH3
A
A1 A2 A3
CH3 O
CH OCH director de operaciones treonina

A
OH
treonina deshidratasa
Aspartil-b-fosfato
O
B
CH3 OO CH2 C O
ARRULLO -Cetobutirato
Aspartato b-semialdehído
5 pasos
B1 B2
NH3
A
CH3 OO
CH2 CH O CH O
ARRULLO isoleucina
6 pasos
A
CH3
FIGURA 22-21 Regulación alostérica de la biosíntesis de isoleucina. los lisina

homoserina
Se inhibe la primera reacción en la ruta de la treonina a la isoleucina.
por el producto final, isoleucina. Este fue uno de los primeros ejemplos de
inhibición de la retroalimentación alostérica por descubrir. Los pasos de -
cetobutirato a isoleucina corresponden a los pasos 18 a 21 en la figura 22-15
3 pasos
(cinco pasos porque 19 es una reacción de dos pasos).
metionina
Debido a que los 20 aminoácidos comunes deben hacerse
treonina
en las proporciones correctas para la síntesis de proteínas, las células
C1 C2
han desarrollado formas no sólo de controlar la tasa de
síntesis de aminoácidos individuales sino también de coordinar su
formación. Esta coordinación es especialmente
bien desarrollado en células bacterianas de crecimiento rápido. Figura
a-cetobutirato
22–22 muestra cómo las células de E. coli coordinan la síntesis
de lisina, metionina, treonina e isoleucina, todos
5 pasos
hecho de aspartato. Son evidentes varios tipos importantes de
patrones de inhibición. El paso de aspartato a aspartil-fosfato es
catalizado por tres isoenzimas, isoleucina
cada uno controlado independientemente por diferentes moduladores.
Esta multiplicidad de enzimas impide que una biosintética FIGURA 22-22 Mecanismos reguladores entrelazados en la biosíntesis
producto final del cierre de pasos clave en un camino de varios aminoácidos derivados del aspartato en E. coli. Tres
cuando se requieren otros productos de la misma vía. Las enzimas (A, B, C) tienen dos o tres formas de isoenzimas, indicadas
Los pasos de aspartato-semialdehído a homoserina y de treonina por subíndices numéricos. En cada caso, una isoenzima (A2, B1 y C2)
a -cetobutirato (detallados en no tiene regulación alostérica; estas isoenzimas están reguladas por cambios
Fig. 22-15) también son catalizadas por doble, independientemente en la cantidad sintetizada (Capítulo 28). Síntesis de las isoenzimas A2 y
isoenzimas controladas. Una isoenzima para la conversión de B1 se reprime cuando los niveles de metionina son altos y la síntesis de
el aspartato a aspartil-fosfato es inhibido alostéricamente por dos la isoenzima C2 se reprime cuando los niveles de isoleucina son altos. Enzima A
es aspartoquinasa; B, homoserina deshidrogenasa; C, treonina dehidratasa.
moduladores diferentes, lisina e isoleucina,
cuya acción es más que aditiva—otro ejemplo
de inhibición concertada. La secuencia de aspartato a isoleucina
sufre múltiples cambios negativos superpuestos.
inhibición por retroalimentación; por ejemplo, la isoleucina inhibe
la conversión de treonina a -cetobutirato (como se describe arriba), vía temprana al corismato intermedio común
y la treonina inhibe su propia formación en tres puntos: de es catalizada por la enzima 2-ceto-3-desoxi-D-arabino heptulosonato
homoserina, de aspartato 7-fosfato (DAHP) sintasa (paso 1
-semialdehído, y de aspartato (pasos 4 y , 3 , en la figura 22-16). La mayoría de los microorganismos y las plantas tienen
1 en la figura 22-15). Este mecanismo regulador general tres isoenzimas DAHP sintasa. Uno está inhibido alostéricamente
se denomina inhibición por retroalimentación secuencial. (inhibición por retroalimentación) por la fenilalanina, otro
Se evidencian patrones similares en las vías que conducen por tirosina, y el tercero por triptófano. este esquema
a los aminoácidos aromáticos. El primer paso de la ayuda a la vía general a responder a las
requisitos para uno o más de los aminoácidos aromáticos. La La glicina es un precursor de las porfirinas
regulación adicional tiene lugar después de que el camino se
La biosíntesis de porfirinas, para las cuales la glicina es un
bifurca en chorismate. Por ejemplo, las enzimas que catalizan los
precursor principal, es nuestro primer ejemplo, debido a la
dos primeros pasos de la rama del triptófano están sujetas a la
importancia central del núcleo de porfirina en proteínas hemo como
inhibición alostérica por el triptófano.
la hemoglobina y los citocromos. Las porfirinas se construyen a
partir de cuatro moléculas del porfobilinógeno derivado de
RESUMEN 22.2 Biosíntesis de aminoácidos monopirrol, que a su vez se deriva de dos moléculas de
-aminolevulinato. Hay dos vías principales para el -aminolevulinato.
ÿ Las plantas y las bacterias sintetizan los 20 aminoácidos En los eucariotas superiores (figura 22-23a), la glicina reacciona
comunes. Los mamíferos pueden sintetizar alrededor con la succinil CoA en el primer paso para producir -amino-
de la mitad; los demás son necesarios en la dieta -cetoadipato, que luego se descarboxila a -aminolevulinato. En
(aminoácidos esenciales). plantas, algas y la mayoría de las bacterias, el aminolevulinato se
ÿ Entre los aminoácidos no esenciales, el glutamato se forma forma a partir del glutamato (figura 22-23b). El glutamato se
por aminación reductora de -cetoglutarato y sirve como esterifica primero a glutamil-tRNAGlu (véase el capítulo 27 sobre
precursor de el tema de los RNA de transferencia); la reducción por NADPH
glutamina, prolina y arginina. La alanina y el aspartato convierte el glutamato en glutamato 1-semialdehído, que se
(y, por tanto, la asparagina) se forman a partir de escinde del ARNt. Una aminotransferasa convierte el glutamato 1-
piruvato y oxaloacetato, respectivamente, por semialdehído en -aminolevulinato.
transaminación. La cadena de carbono de la serina se
deriva del 3-fosfoglicerato. La serina es un precursor de En todos los organismos, dos moléculas de -aminolevulinato
la glicina; el átomo de carbono de la serina se transfiere se condensan para formar porfobilinógeno y, a través de una serie
a tetrahidrofolato. En los microorganismos, la cisteína se de reacciones enzimáticas complejas, cuatro moléculas de
produce a partir de la serina y del sulfuro producido por porfobilinógeno se unen para formar protoporfirina (figura 22-24).
la reducción del sulfato ambiental. Los mamíferos El átomo de hierro se incorpora después de ensamblar la
producen cisteína a partir de metionina y serina mediante protoporfirina, en un paso catalizado por la ferroquelatasa. La
una serie de reacciones que requieren S-adenosilmetionina biosíntesis de porfirina está regulada en los eucariotas superiores
y cistationina. por la concentración del producto hemo, que sirve como inhibidor
de la retroalimentación de los primeros pasos en la vía sintética.
Los defectos genéticos en la biosíntesis de porfirinas pueden
ÿ Entre los aminoácidos esenciales, los aminoácidos
conducir a la acumulación de intermediarios de la vía, lo que causa
aromáticos (fenilalanina, tirosina y triptófano) se forman
una variedad de enfermedades humanas conocidas colectivamente
por una vía en la que el corismato ocupa un punto de
como porfirias (cuadro 22-1).
ramificación clave.
El pirofosfato de fosforribosil es un precursor del triptófano
El hemo es la fuente de los pigmentos biliares
y la histidina. La vía de la histidina está interconectada
con la vía sintética de las purinas. La tirosina también se El grupo de hierro-porfirina (hemo) de la hemoglobina,
puede formar por hidroxilación de fenilalanina (y por lo liberado de los eritrocitos moribundos en el bazo, se
tanto se considera condicionalmente esencial). Las vías degrada para producir Fe3 libre y, finalmente, bilirrubina. Esta vía
para los otros aminoácidos esenciales son complejas. es sorprendente por su capacidad de inyectar color en la bioquímica
humana.
El primer paso en la vía de dos pasos, catalizado por la
ÿ Las rutas biosintéticas de aminoácidos son hemooxigenasa (HO), convierte el hemo en biliverdina, un derivado
sujeto a la inhibición alostérica del producto final; la de tetrapirrol lineal (abierto) (figura 22-25). Los otros productos de
enzima reguladora suele ser la primera en la secuencia. la reacción son Fe2 y CO libres.
La regulación de las diversas rutas sintéticas está El Fe2 se une rápidamente a la ferritina. El monóxido de carbono
coordinada. es un veneno que se une a la hemoglobina (cuadro 5-1), y la
producción de CO por la hemooxigenasa asegura que, incluso en
ausencia de exposición ambiental, cerca de 1% del hemo de un
individuo forme complejos con CO.
22.3 Moléculas derivadas de aminoácidos
La biliverdina se convierte en bilirrubina en el segundo paso,
Además de su función como componentes básicos de las proteínas, catalizada por la biliverdina reductasa. Puede monitorear esta
los aminoácidos son precursores de muchas biomoléculas reacción colorimétricamente en un experimento familiar in situ.
especializadas, incluidas hormonas, coenzimas, nucleótidos, Cuando tiene hematomas, el color negro y/o púrpura es el resultado
alcaloides, polímeros de la pared celular, porfirinas, antibióticos, de la liberación de hemoglobina de los eritrocitos dañados. Con el
pigmentos y neurotransmisores. Describimos aquí las vías para tiempo, el color cambia al verde de la biliverdina y luego al amarillo
varios de estos derivados de aminoácidos. de la bilirrubina. Bilirú
ARRULLO
(a) ARRULLO
ARRULLO CH2 CH2
CH2 CoA-SH CH2 CH2

CO2
CH2 CH2 NH3 -aminolevulinato
C O -aminolevulinato C O
sintasa sintasa
C S-CoA ARRULLO CH NH3 CH2
O ARRULLO NH3
Succinil-CoA Glicina -Amino- - -Aminolevulinato
cetoadipato
glutamato-1-semialdehído
aminomutasa
(b)
CH2 ARNtGlu ATP AMPERIO PPi CH2 NADPH NADP tRNAGlu CH2
CH2 glutamil-tRNA CH2 glutamil-tRNA CH2

sintetasa reductasa
HC NH3 HC NH3 HC NH3
ARRULLO C O C O
H
Glutamato ARNtGlu
Glutamil-ARNtGlu Glutamato 1-semialdehído
FIGURA 22-23 Biosíntesis de -aminolevulinato. (a) En mamíferos y en rojo. (b) En bacterias y plantas, el precursor de -aminolevulinato es
otros eucariotas superiores, el -aminolevulinato se sintetiza a partir de glutamato.
glicina y succinil-CoA. Los átomos proporcionados por la glicina se muestran
PR C.A PR C.A
ARRULLO
C.A PR C.A PR
ARRULLO OOC NUEVA HAMPSHIRE hn NUEVA HAMPSHIRE hn
8 H2O 4 NH4 HO H2O

8 4 NH HN NH HN
O 1 2 PAGS C.A 3 C.A C.A
norte
H
H3N C.A PR PR PR
NH3
-Aminolevulinato porfobilinógeno preuroporfirinógeno Uroporfirinógeno III
4
4 CO2
grupo de vinilo
CH3 CH3 CH3 PR CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 PR

NN Fe2
norte hn NUEVA HAMPSHIRE hn 2CO2 NUEVA HAMPSHIRE hn
Fe2
7 6 5
NN norte hn NH HN NH HN
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
PR PR PR PR PR PR PR PR
hemo protoporfirina protoporfirinógeno Coproporfirinógeno III
1 porfobilinógeno sintasa
2 uroporfirinógeno sintasa
3 uroporfirinógeno III cosintasa
4 uroporfirinógeno descarboxilasa
5 coproporfirinógeno oxidasa
6 protoporfirinógeno oxidasa
FIGURA 22-24 Biosíntesis de hemo a partir de -aminolevulinato. Ac 7 ferroquelatasa
representa acetilo (OCH2COO ); Pr, propionilo (OCH2CH2COO ).
FIGURA 22-25 Bilirrubina y su descomposición hemo
productos M representa metilo; V, vinilo; Pr,

propionilo; E, etilo. Para facilitar la comparación,
hemo oxigenasa CO
estas estructuras se muestran en forma lineal, en
lugar de en su estereoquímica correcta. Fe2
conformaciones.
MV M Pr PR M MV
O norte norte norte norte O

H H H
biliverdina
NADPH, H
biliverdina
reductasa
NADP
MV M Pr PR M MV
O norte norte norte norte O

H H H H
HH
Bilirrubina
glucuronil (en sangre) transporte en sangre
bilirrubina como complejo
transferasa (hígado) con albúmina sérica
diglucurónido de bilirrubina Bilirrubina

transporte al intestino (en la bilis)
urobilinógeno urobilinógeno
transporte al riñón
YO M Pr PR M YO YO M Pr PR M YO
S.S H H
H H
O norte norte norte norte O O norte norte norte norte O
H H H H H H
urobilina estercobilina
bin es en gran parte insoluble y viaja en el torrente sanguíneo como un dición llamada ictericia. En casos de ictericia, la determinación de la
complejo con la albúmina sérica. En el hígado, la bilirrubina se transforma concentración de bilirrubina en sangre puede ser útil en el diagnóstico
en el pigmento biliar bilirrubina diglucurónido. Este producto es de una enfermedad hepática subyacente.
suficientemente soluble en agua para secretarse con otros componentes Los bebés recién nacidos a veces desarrollan ictericia porque aún no
de la bilis en el intestino delgado, donde las enzimas microbianas lo han producido suficiente glucuronil bilirrubina transferasa para procesar
convierten en varios productos, predominantemente urobilinógeno. Parte su bilirrubina. Un tratamiento tradicional para reducir el exceso de
del gen de urobilino se reabsorbe en la sangre y se transporta al riñón, bilirrubina, la exposición a una lámpara fluorescente, provoca una
donde se convierte en urobilina, el compuesto que da a la orina su color conversión fotoquímica de la bilirrubina en compuestos que son más
amarillo (fig. 22-25, rama izquierda). solubles y fáciles de excretar.
El urobilinógeno que queda en el intestino se convierte (en otra reacción Estas vías de descomposición del hemo desempeñan un papel
dependiente de microbios) en estercobilina (fig. 22-25, rama derecha), importante en la protección de las células contra el daño oxidativo y en
que imparte el color marrón rojizo a las heces. la regulación de ciertas funciones celulares. El CO producido por la
hemooxigenasa es tóxico en concentraciones altas, pero en las
El deterioro de la función hepática o el bloqueo de la secreción de concentraciones muy bajas generadas durante la degradación del hemo
bilis hacen que la bilirrubina se filtre del hígado a la sangre, lo que parece tener algunas funciones reguladoras y/o de señalización. Actúa
provoca una coloración amarillenta de la piel y los globos oculares, una estafa. como vasodilatador, mucho más
CUADRO 22-1 BIOQUÍMICA EN MEDICINA
Bioquímica de reyes y vampiros son anémicos, porque se sintetiza insuficiente hemo.
Las porfirias (enumeradas a la derecha) son un grupo de Esta condición genética puede haber dado lugar a los mitos de
enfermedades genéticas en las que, debido a defectos en las enzimas del vampiros de la leyenda popular.
vía biosintética de la glicina a las porfirinas, los precursores de Los síntomas de la mayoría de las porfirias ahora se controlan
porfirinas específicos se acumulan en los eritrocitos, fácilmente con cambios en la dieta o la administración de hemo o
derivados del hemo.
líquidos corporales y el hígado. La forma más común es
porfiria intermitente aguda. La mayoría de los individuos afectados -Aminolevulinato
son heterocigotos y suelen ser asintomáticos, dos porfiria
porque la única copia del gen normal proporciona
porfobilinógeno
un nivel suficiente de función enzimática. Sin embargo, ciertos
factores nutricionales o ambientales (todavía poco Porfiria intermitente aguda
entendido) puede causar una acumulación de -aminolevulinato
preuroporfirinógeno
y porfobilinógeno, lo que lleva a ataques de
Porfiria eritropoyética congénita
dolor abdominal y disfunción neurológica. Rey
Jorge III, monarca británico durante la Revolución Americana, sufrió Uroforfirinógeno III
varios episodios de aparente
Porfiria cutánea tardía
locura que empañaba el historial de este hombre consumado. Los
síntomas de su condición. coproporfirinógeno
sugieren que Jorge III sufría de porfiria de tienda intermitente aguda. coproporfiria hereditaria
protoporfirinógeno
Una de las porfirias más raras resulta en una acumulación de
uroporfirinógeno I, un isómero anormal porfiria variegata
de un precursor de protoporfirina. Este compuesto tiñe protoporfirina
la orina roja, hace que los dientes emitan una fuerte fluorescencia
Protoporfiria eritropoyética
a la luz ultravioleta y hace que la piel sea anormalmente sensible a
la luz solar. Muchas personas con esta porfiria hemo
igual que (pero menos potente que) el óxido nítrico (discutido Los aminoácidos son precursores de la
abajo). Los niveles bajos de CO también tienen algunos efectos
creatina y el glutatión
reguladores sobre la neurotransmisión. La bilirrubina es el antioxidante
más abundante en los tejidos de los mamíferos y es responsable de la La fosfocreatina, derivada de la creatina, es un amortiguador
mayor parte de la actividad antioxidante en el suero. Su energético importante en el músculo esquelético (v. fig. 13-5).
Los efectos protectores parecen ser especialmente importantes en La creatina se sintetiza a partir de la glicina y la arginina (fig.
el cerebro en desarrollo de los recién nacidos. La toxicidad celular 22–26); metionina, en forma de S-adenosilmetionina,
asociada con la ictericia puede deberse a la bilirrubina actúa como donante de grupos metilo.
niveles superiores a la albúmina sérica necesaria para solubilizarla. Glutatión (GSH), presente en plantas, animales,
y algunas bacterias, a menudo en niveles altos, se puede pensar
Dadas estas funciones variadas de los productos de degradación como tampón redox. Se deriva de la glicina, el glutamato y la cisteína
del grupo hemo, la ruta de degradación está sujeta a regulación, (figura 22-27). El grupo -carboxilo
principalmente en el primer paso. Los humanos tenemos al menos tres de glutamato es activado por ATP para formar un intermediario de
isoenzimas de la hemo oxigenasa. HO-1 está altamente regulado; fosfato de acilo, que luego es atacado por el -
la expresión de su gen es inducida por una amplia gama de grupo amino de la cisteína. Sigue una segunda reacción de
condiciones de estrés (esfuerzo cortante, angiogénesis (desarrollo condensación, con el grupo -carboxilo de la cisteína
incontrolado de vasos sanguíneos), hipoxia, hiperoxia, choque térmico, activado a un fosfato de acilo para permitir la reacción con
exposición a la luz ultravioleta, hidrógeno glicina. La forma oxidada de glutatión (GSSG), producida en el curso
peróxido y muchas otras agresiones metabólicas). HO-2 es de sus actividades redox, contiene dos
se encuentra principalmente en el cerebro y los testículos, donde se moléculas de glutatión unidas por un enlace disulfuro.
expresa continuamente. La tercera isoenzima, HO-3, aún no está bien El glutatión probablemente ayuda a mantener el sulfhidrilo
caracterizada. ÿ grupos de proteínas en estado reducido y el hierro de
hemo en estado ferroso (Fe2 ) y actúa como agente reductor de se une al átomo de selenio (Se) en forma de selenocisteína (v.
la glutaredoxina en la síntesis de desoxirribonucleótidos (figura fig. 3-8a), que es esencial para su actividad.
22-39). Su función redox también se utiliza para eliminar los
peróxidos tóxicos formados en el curso normal del crecimiento y Los D-aminoácidos se encuentran principalmente en las bacterias
el metabolismo en condiciones aeróbicas: Aunque los D-aminoácidos generalmente no se

encuentran en las proteínas, cumplen algunas funciones
2GSH ROOOOOOH 88n GSSG H2O ROOH
especiales en la estructura de las paredes celulares bacterianas
Esta reacción es catalizada por la glutatión peroxidasa, una y los antibióticos peptídicos. Los peptidoglucanos bacterianos (v.
enzima notable que contiene un covalentemente fig. 20-23) contienen D-alanina y D-glutamato. Los D-aminoácidos
surgen directamente de los isómeros L por la acción de las
racemasas de aminoácidos, que tienen fosfato de piridoxal como
cofactor (véase la figura 18-6). La racemización de aminoácidos
NH2 es especialmente importante para el metabolismo bacteriano, y enzimas como
NH3
A
C PAGS
NH2
Glicina
A
CH2
A
NUEVA HAMPSHIRE
A
Arginina
ARRULLO
(CH2)3
(a)
A
CH O
NH3 Glutamato
A
amidinotransferasa ARRULLO
ornitina cisteína
atp
NH2
A
-glutamil
C PAGS
NH2 cisteína sintetasa
A
NUEVA HAMPSHIRE
guanidinoacetato
A
Pi ADP
CH2
A
ARRULLO
-Glu–Cys
adoMet metionina
metiltransferasa
adolescencia Glicina
atp
NH2
A
glutatión
C PAGS
NH2 sintetasa
A
norte
O
CH3 creatina
A
Pi ADP
CH2
A
ARRULLO
-Glú Cis gly
atp NH3 O O
creatina
quinasa
ADP OOC CH CH2 CH2 CAROLINA DEL NORTE CH C norte CH2 ARRULLO
O H CH2 H
SH
A
OPcorreos O
A
Glutatión (GSH)
NUEVA HAMPSHIRE
(reducido)
A
C PAGS
NH2
A
norte
O
CH3 (b) -Glu–Cys–Gly

A
CH2 S
A
ARRULLO S
Fosfocreatina
-Glu–Cys–Gly
Glutatión (GSSG)
FIGURA 22-26 Biosíntesis de creatina y fosfocreatina. La creatina (oxidado)
está hecha de tres aminoácidos: glicina, arginina y metionina. Esta vía
muestra la versatilidad de los aminoácidos como precursores de otras FIGURA 22-27 Metabolismo del glutatión. (a) Biosíntesis de glutatión.
biomoléculas nitrogenadas. (b) Forma reducida de glutatión.
la alanina racemasa son objetivos principales para la industria farmacéutica. Los análogos de GABA se utilizan en el tratamiento de la epilepsia y
agentes Uno de estos agentes, la L-fluoroalanina, está siendo hipertensión. Los niveles de GABA también se pueden aumentar mediante
probado como un fármaco antibacteriano. Otro, cicloserina, administrar inhibidores de la enzima degradadora de GABA
se utiliza para tratar la tuberculosis. Debido a que estos inhibidores GABA aminotransferasa. Otro importante neurotransmisor, la
también afectan algunas enzimas humanas que requieren PLP, sin serotonina, se deriva del triptófano en un
embargo, tienen efectos secundarios potencialmente indeseables. ÿ vía de dos pasos.
ARRULLO
La histidina se descarboxila a histamina,
O un potente vasodilatador en los tejidos animales. La histamina se libera
H3NCH H2C NUEVA HAMPSHIRE
en grandes cantidades como parte de la respuesta alérgica,
CH2 HC C y también estimula la secreción de ácido en el estómago. A
F O se está diseñando una variedad cada vez mayor de agentes

NH3
L-fluoroalanina farmacéuticos para interferir con la síntesis o la acción de la histamina.
cicloserina
Un ejemplo destacado es la histamina
Los aminoácidos aromáticos son antagonista del receptor cimetidina (Tagamet), un agente estructural
análogo de la histamina:
precursores de muchas sustancias vegetales
CH3 CH2 S CH2 CH2 NUEVA HAMPSHIRE C NUEVA HAMPSHIRE
CH3
La fenilalanina, la tirosina y el triptófano se convierten
a una variedad de compuestos importantes en las plantas. el rígido norte C norte
norte NUEVA HAMPSHIRE
La lignina polimérica , derivada de la fenilalanina y la tirosina, ocupa

el segundo lugar después de la celulosa en abundancia en las plantas. Favorece la cicatrización de las úlceras duodenales al inhibir
tejidos La estructura del polímero de lignina es compleja. secreción de ácido gástrico.
y no bien entendido. El triptófano es también el precursor de la hormona
de crecimiento vegetal indol-3-acetato, o
auxina (fig. 22-28a), que se ha implicado en la
regulación de una amplia gama de procesos biológicos en NH3
plantas. CH
CH2 ARRULLO
La fenilalanina y la tirosina también dan lugar a muchos

productos naturales de importancia comercial, incluidos los
taninos que inhiben la oxidación en los vinos; alcaloides como norte
morfina, que tiene potentes efectos fisiológicos; y H

el saborizante de aceite de canela (Fig. 22-28b), nuez moscada, triptófano
clavo, vainilla, pimienta de cayena y otros productos.
amino
Las aminas biológicas son productos transferasa
de la descarboxilación de aminoácidos
O
Muchos neurotransmisores importantes son primarios CH2 C ARRULLO
o aminas secundarias, derivadas de aminoácidos

Indol
en caminos simples. Además, algunas poliaminas que
3-piruvato
forman complejos con el ADN se derivan del amino norte
H CH2 CH ARRULLO
ornitina ácida, un componente del ciclo de la urea. Un denominador
común de muchas de estas vías es amino NH3
descarboxilación ácida, otra reacción que requiere PLP Fenilalanina
(ver figura 18-6).
descarboxilasa CO2
La síntesis de algunos neurotransmisores se ilustra en la figura
22-29. La tirosina da lugar a una familia de fenilalanina
amoníaco
catecolaminas que incluye dopamina, norepinefrina y epinefrina. CH2 ARRULLO liasa NH3
Los niveles de catecolaminas son
correlacionado con, entre otras cosas, cambios en la sangre
presión. El trastorno neurológico de la enfermedad de Parkinson norte CH CH ARRULLO
H
se asocia con una producción insuficiente de dopamina, y
Indol-3-acetato
tradicionalmente se ha tratado mediante la administración de L-dopa. cinamato
(auxina)
La sobreproducción de dopamina en el cerebro puede estar relacionada
a trastornos psicológicos como la esquizofrenia.
(a) (b)
La descarboxilación del glutamato da lugar a -amino butirato
(GABA), un neurotransmisor inhibidor. Su FIGURA 22-28 Biosíntesis de dos sustancias vegetales a partir de aminoácidos.
la subproducción se asocia con ataques epilépticos. (a) indol-3-acetato (auxina) y (b) cinamato (sabor a canela).
NH3 NH3 NH3

HO CH2 CH ARRULLO OOC CH2 CH2 CH ARRULLO CH2 CH ARRULLO
tirosina Glutamato
tetrahidrobiopterina
plp norte
glutamato Triptófano H
O2 descarboxilasa
tirosina CO2
hidroxilasa
H2O tetrahidrobiopterina
dihidrobiopterina NH3 O2
triptófano
HO OOC hidroxilasa
CH2 CH2 CH2 H2O
NH3
-Aminobutirato
dihidrobiopterina
HO CH2 COO CH (GABA)
Dopa
NH3
aminoácido plp
aromático CH2 CH ARRULLO
CO2 NH3 HO
descarboxilasa
CH2 CH ARRULLO
HO
NH3 norte
5-
N NH H
hidroxitriptófano
HO CH2 CH2 Histidina aminoácido plp
dopamina aromático
ascorbato plp descarboxilasa CO2
histidina
descarboxilasa CO2
O2
dopamina NH3
-hidroxilasa H2O
NH3 CH2 CH2
Dehidroascorbato HO
CH2 CH2
HO
NH3
N NH norte
HO CH CH 2 H
Histamina serotonina
OH
norepinefrina
adoMet
feniletanolamina FIGURA 22-29 Biosíntesis de algunos neurotransmisores a partir de
N-metiltransferasa
adolescencia aminoácidos. El paso clave es el mismo en cada caso: una descarboxilación
HO dependiente de PLP (sombreada en rosa).

H2N CH3
HO CH CH2
OH Esta sustancia gaseosa simple se difunde fácilmente a través de las
epinefrina membranas, aunque su alta reactividad limita su rango de difusión
a alrededor de 1 mm de radio desde el sitio de síntesis. En los seres
humanos, el NO desempeña un papel en una variedad de procesos
fisiológicos, incluida la neurotransmisión, la coagulación de la sangre
Las poliaminas como la espermina y la espermidina, que
y el control de la presión arterial. Su modo de acción se describe en
intervienen en el empaquetamiento del ADN, se derivan de la
el capítulo 12 (pág. 434).
metionina y la ornitina por la vía que se muestra en la figura 22-30.
El óxido nítrico se sintetiza a partir de la arginina en una
El primer paso es la descarboxilación de la ornitina, un precursor de
reacción dependiente de NADPH catalizada por la óxido nítrico
la arginina (figura 22-10). La ornitina descarboxilasa, una enzima
sintasa (fig. 22-31), una enzima dimérica estructuralmente
que requiere PLP, es el objetivo de varios inhibidores potentes que
relacionada con la NADPH citocromo P-450 reductasa (cuadro
se usan como fármacos (cuadro 22-2). ÿ
21-1). La reacción es una oxidación de cinco electrones. Cada
subunidad de la enzima contiene una molécula unida de cada uno
La arginina es el precursor de la síntesis
de los cuatro cofactores diferentes: FMN, FAD, tetrahidro biopterina
biológica de óxido nítrico
y Fe3 hemo. El NO es una molécula inestable y no se puede
Un hallazgo sorprendente a mediados de la década de 1980 fue el almacenar. Su síntesis es estimulada por la interacción de la óxido
papel del óxido nítrico (NO), anteriormente conocido principalmente nítrico sintasa con Ca2 -calmodulina (figura 12-21).
como componente del smog, como importante mensajero biológico.
861
ARRULLO
atp P Pi Pi H3N CH
S-adenosilmetionina
CH2
metionina
CH2
S adenosina NH3
CH3 H3N CH2 CH2 CH2 CH ARRULLO ornitina
adoMet ornitina
plp plp
descarboxilasa descarboxilasa
CO2 CO2
H3N (CH2)4 NH3 putrescina

H3N CH2
CH2 propilaminotransferasa I
CH3 S Adenosina
CH2
S adenosina Metiltioadenosina
CH3
H3N (CH2) 3NH (CH2)4 NH3 espermidina
adoMet
descarboxilado
propilaminotransferasa II
CH3 S adenosina
FIGURA 22-30 Biosíntesis de espermidina y espermina. Los pasos de
descarboxilación dependientes de PLP están sombreados en rosa. En
H3N (CH2)3 NUEVA HAMPSHIRE
(CH2)4 NUEVA HAMPSHIRE
(CH2)3 NH3
estas reacciones, la S-adenosilmetionina (en su forma descarboxilada) actúa
como fuente de grupos propilamino (sombreado en azul). espermina
H3N CH H3N CH H3N CH

1
CH2 NADPH, O2 CH2 2 NADPH, O2 CH2
NADP 1NADP
CH2 , H2O CH2 _ , H2O2 CH2
CH2 CH2 CH2

NO•
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
Óxido
nítrico
C NH2 CN OH CO
NH2 NH2 NH2

Arginina Hidroxiarginina citrulina
FIGURA 22-31 Biosíntesis de óxido nítrico. Ambos pasos son catalizados por la óxido nítrico sintasa.
El nitrógeno del NO se deriva del grupo guanidino de la arginina.
RESUMEN 22.3 Moléculas ÿ Las bacterias sintetizan D-aminoácidos a partir de L-

derivadas de aminoácidos aminoácidos en reacciones de racemización que
requieren fosfato de piridoxal.
ÿ Muchas biomoléculas importantes se derivan de los aminoácidos. ÿ Los aminoácidos aromáticos dan lugar a muchas sustancias
La glicina es un precursor de las porfirinas. La degradación de la vegetales. La descarboxilación dependiente de PLP de
porfirina de hierro (hemo) genera bilirrubina, que se convierte en algunos aminoácidos produce importantes aminas biológicas,
pigmentos biliares, con varias funciones fisiológicas. incluidos los neurotransmisores.
ÿ La glicina y la arginina dan lugar a la creatina y ÿ La arginina es el precursor del óxido nítrico, un mensajero
fosfocreatina, un amortiguador de energía. El glutatión, biológico.
formado a partir de tres aminoácidos, es un importante
agente reductor celular.
CUADRO 22-2 BIOQUÍMICA EN MEDICINA
Curar la enfermedad del sueño africana con un La cubierta celular de los tripanosomas está cubierta por
caballo de Troya bioquímico La enfermedad del una sola proteína, que es el antígeno al que responde el sistema
inmunitario. Sin embargo, de vez en cuando, mediante un proceso
sueño africana, o tripanosomiasis africana, es causada por
de recombinación genética (cuadro 28-1), algunas células de la
protistas (eucariotas unicelulares) llamados tripanosomas (Fig.
población de tripanosomas infectantes cambian a una nueva
1). Esta enfermedad (y las enfermedades relacionadas
cubierta proteica, no reconocida por el sistema inmunitario. Este
causadas por tripanosomas) es importante desde el punto de
proceso de “cambiar de abrigo” puede ocurrir cientos de veces.
vista médico y económico en muchos países en desarrollo.
El resultado es una infección cíclica crónica: el huésped humano
Hasta hace poco, la enfermedad era virtualmente incurable. Las
desarrolla fiebre, que disminuye a medida que el sistema
vacunas son ineficaces porque el parásito tiene un mecanismo
inmunitario combate la primera infección; los tripanosomas con
novedoso para evadir el sistema inmunitario del huésped.
cubiertas cambiadas se convierten en la semilla de una segunda
infección y la fiebre reaparece. Este ciclo puede repetirse durante
semanas y la persona debilitada eventualmente muere.
Algunos enfoques modernos para tratar la enfermedad del

sueño africana se han basado en la comprensión de la
enzimología y el metabolismo. En al menos uno de estos
enfoques, esto implica agentes farmacéuticos diseñados como
inactivadores enzimáticos basados en mecanismos (inactivadores
suicidas; p. 211). Un punto vulnerable en el metabolismo de los
tripanosomas es la ruta de la biosíntesis de poliaminas. Las
FIGURA 1 Trypanosoma brucei rhodesiense, uno de varios poliaminas espermina y espermidina, utilizadas en el
tripanosomas que se sabe que causan la enfermedad del sueño africana. empaquetamiento del ADN, se requieren en grandes cantidades
en las células que se dividen rápidamente. El primer paso en su
síntesis es catalizado por la ornitina descarboxilasa, una enzima
ornitina que requiere PLP (ver Fig.
O
H2 norte
(CH2)3 CH C O
H
O
NH2 H2O H2 norte
(CH2)3 CH C CO2 H3 norte
(CH2)3 CH
O NUEVA HAMPSHIRE
O NUEVA HAMPSHIRE
CH CH H CH
correos CH2 OH correos CH2 OH correos CH2 OH
norte CH3 norte CH3 norte CH3

H H H
fosfato de Base Schiff
piridoxal
H2O
putrescina
FIGURA 2 Mecanismo de reacción de la ornitina descarboxilasa.
22.4 Biosíntesis y degradación así como de intermediarios biosintéticos activados tales como UDP-
de nucleótidos glucosa y CDP-diacilglicerol. Algunos, como cAMP y cGMP, también
son segundos mensajeros celulares.
Como se discutió en el Capítulo 8, los nucleótidos desempeñan una Dos tipos de vías conducen a los nucleótidos: las vías de
variedad de funciones importantes en todas las células. Son los novo y las vías de salvamento. La síntesis de novo de nucleótidos
precursores del ADN y el ARN. Son transportadores esenciales de comienza con sus precursores metabólicos: aminoácidos, ribosa 5-
energía química, una función principalmente del ATP y, en cierta fosfato, CO2 y NH3.
medida, del GTP. Son componentes de los cofactores NAD, FAD, Las vías de salvamento reciclan las bases libres y los nucleósidos
S-adenosilmetionina y coenzima A, como liberados por la degradación de los ácidos nucleicos. Ambos tipos de
22.4 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 863
22–30). En las células de los mamíferos, la ornitina descarboxilasa Figura 2. Una vez que se libera CO2, el movimiento de los
experimenta una rápida renovación, es decir, una ronda electrones se invierte y se produce putrescina (ver Fig.
constante de degradación y síntesis de enzimas. En algunos 22–30). En base a este mecanismo se han diseñado varios
panosomas, sin embargo, la enzima, por razones que no se activadores suicidas, uno de los cuales es la difluorometilornitina
comprenden bien, es estable y no se reemplaza fácilmente por (DFMO). DFMO es relativamente inerte en solución. Sin
una enzima recién sintetizada. Un inhibidor de la ornitina embargo, cuando se une a la ornitina descarboxilasa, la enzima
descarboxilasa que se une permanentemente a la enzima tendría se inactiva rápidamente (Fig. 3).
poco efecto sobre las células humanas, que podrían reemplazar El inhibidor actúa proporcionando un sumidero de electrones
rápidamente a la enzima inactivada, pero afectaría negativamente alternativo en forma de dos átomos de flúor colocados
al parásito. estratégicamente, que son excelentes grupos salientes. En lugar
Los primeros pasos de la reacción normal catalizada por de que los electrones se muevan hacia la estructura del anillo de
la ornitina descarboxilasa se muestran en la Fig. PLP, la reacción da como resultado el desplazamiento de un átomo de flúor.
La S de un residuo de Cys en el sitio activo de la enzima forma
DFMO un complejo covalente con el aducto inhibidor de PLP altamente
F F reactivo en una reacción esencialmente irreversible. De esta
CH O F F forma, el inhibidor hace uso de los propios mecanismos de
H2 norte (CH2)3 C C CH
reacción de la enzima para matarla.
O
O
DFMO ha demostrado ser muy eficaz contra la enfermedad
NH2 H2 norte (CH2)3 C C
del sueño africana en ensayos clínicos y ahora se usa para tratar
H2O O
O NUEVA HAMPSHIRE
la enfermedad del sueño africana causada por T. brucei
CH CH gambiense. Enfoques como este muestran una gran promesa
PAGS O CH2 OH correos CH2 OH para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. El
diseño de fármacos basados en el mecanismo y la estructura
enzimáticos puede complementar los métodos más tradicionales
norte CH3 norte CH3
H H de prueba y error para desarrollar productos farmacéuticos.
fosfato de Base Schiff

piridoxal
CO2F _
Enzima Cis-S F H Enzima Cys-S H

C C
H2 norte (CH2)3 C H2 norte (CH2)3 C

F
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
reordenamientos adicionales
¡Atascado!
CH CH
correos CH2 OH correos CH2 OH
FIGURA 3 Inhibición de ornitina

norte CH3 norte CH3
descarboxilasa por DFMO. H H
Las vías son importantes en el metabolismo celular y ambas se un tiempo, unido a la ribosa durante todo el proceso. El anillo de
presentan en esta sección. pirimidina se sintetiza como orotato, se une a la ribosa fosfato y
Las vías de novo para la biosíntesis de purinas y pirimidinas luego se convierte en los nucleótidos de pirimidina comunes
parecen ser casi idénticas en todos los organismos vivos. En necesarios en la síntesis de ácidos nucleicos. Aunque las bases
particular, las bases libres guanina, adenina, timina, citidina y libres no son intermedias en las vías de novo, sí lo son en algunas
uracilo no son intermediarios en estas vías; es decir, las bases no de las vías de recuperación.
se sintetizan y luego se unen a la ribosa, como cabría esperar. La
estructura del anillo de purina está formada por uno o unos pocos Las vías de novo para la síntesis de pirimidinas y purinas
átomos en comparten varios precursores importantes.
864 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas CO2
Glicina
aspartato
El pirofosfato de fosforribosil (PRPP) es importante en

C norte
ambos, y en estas vías la estructura de la ribosa es norte C
C Formato
retenido en el nucleótido producto, en contraste con su
C C
destino en las vías biosintéticas del triptófano y la histidina discutidas NN
anteriormente. Un aminoácido es un importante formato
precursor en cada tipo de vía: glicina para purinas
y aspartato para pirimidinas. La glutamina nuevamente es el Amida N
fuente más importante de grupos amino—en cinco pasos diferentes de glutamina
en las vías de novo. El aspartato también es

FIGURA 22-32 Origen de los átomos del anillo de las purinas. Esta informacion
utilizado como fuente de un grupo amino en la purina
se obtuvo a partir de experimentos isotópicos con precursores marcados con
caminos, en dos pasos.
14C o 15N. El formiato se suministra en forma de N10-formiltetrahidrofolato.
Otras dos características merecen mención. Primero, hay
evidencia, especialmente en la vía de purina de novo, que
las enzimas están presentes como grandes complejos El segundo paso es la adición de tres átomos de
multienzimáticos en la célula, un tema recurrente en nuestra discusión glicina (figura 22-33, paso 2). Se consume un ATP para
del metabolismo En segundo lugar, las reservas celulares de nucleótidos activar el grupo carboxilo de la glicina (en forma de
(aparte de ATP) son bastante pequeños, tal vez el 1% o menos de fosfato de acilo) para esta reacción de condensación. los
las cantidades requeridas para sintetizar el ADN de la célula. El grupo amino de glicina añadido es luego formilado por N10-
Por lo tanto, las células deben continuar sintetizando nucleótidos. formiltetrahidrofolato (paso 3), y se aporta nitrógeno por glutamina
durante la síntesis de ácidos nucleicos y, en algunos casos, la (paso 4), antes de la deshidratación y
síntesis de nucleótidos puede limitar las tasas de replicación y el cierre del anillo produce el anillo de imidazol de cinco miembros de
transcripción del ADN. Por la importancia de el núcleo de purina, como ribonucleótido de 5-aminoimidazol
estos procesos en las células en división, los agentes que inhiben (AIRE; paso 5).
la síntesis de nucleótidos se han vuelto particularmente importantes En este punto, tres de los seis átomos necesarios para la
a la medicina moderna. segundo anillo en la estructura de purina están en su lugar. Para
Examinamos aquí las rutas biosintéticas de completar el proceso, primero se agrega un grupo carboxilo (paso
nucleótidos de purina y pirimidina y su regulación, 6 ). Esta carboxilación es inusual porque no requiere biotina, sino
la formación de los desoxinucleótidos y la degradación de purinas y que utiliza el bicarbonato generalmente
pirimidinas a ácido úrico y urea. presentes en soluciones acuosas. Un reordenamiento transfiere
Terminamos con una discusión de los agentes quimioterapéuticos. el carboxilato del grupo amino exocíclico a la posición 4 del anillo
que afectan la síntesis de nucleótidos. de imidazol (paso 7). Pasos 6 y 7
Se encuentran sólo en bacterias y hongos. En los eucariotas
Nucleótido de purina de novo superiores, incluidos los seres humanos, el producto del
La síntesis comienza con PRPP ribonucleótido 5-aminoimidazol del paso 5 se carboxila directamente a
ribonucleótido de carboxiaminoimidazol en un paso en lugar de dos
Los dos nucleótidos de purina
(paso 6a). La enzima que cataliza esta reacción es la AIR carboxilasa.
originales de los ácidos nucleicos son
adenosina 5 -monofosfato
El aspartato ahora dona su grupo amino en dos pasos
(AMP; adenilato) y guano sine 5
(8 y 9): formación de un enlace amida, seguido de
-monofosfato (GMP;
eliminación del esqueleto de carbono del aspartato (como fumarato).
guanilato), que contiene el
Recuerde que el aspartato juega un papel análogo
bases púricas adenina y gua nueve.
en dos pasos del ciclo de la urea (figura 18-10). El carbono fi nal lo
La Figura 22-32 muestra el aporta el N10-formiltetrahidrofolato
origen de los átomos de carbono y Juan Buchanan (paso 10), y se produce un segundo cierre de anillo para producir
nitrógeno del anillo de purina
el segundo anillo fusionado del núcleo de purina (paso 11).
sistema, según lo determinado por John Buchanan usando isotópico
experimentos con trazadores en aves. La ruta detallada de
La biosíntesis de purina fue elaborada principalmente por
FIGURA 22-33 (página opuesta) Síntesis de novo de nucleótidos de purina:
Buchanan y G. Robert Greenberg en la década de 1950.
construcción del anillo de purina de inosinato (IMP). Cada adición a
En el primer paso comprometido de la vía, un amino
el anillo de purina está sombreado para que coincida con la figura 22-32. Después , R sim
el grupo donado por la glutamina se une en C-1 de PRPP de que el paso 2 boliza el grupo 5-fosfo-D-ribosilo en el que se encuentra el anillo de purina
(Figura 22-33). La 5-fosforribosilamina resultante es construido. La formación de 5-fosforribosilamina (paso 1) es el primer paso
altamente inestable, con una vida media de 30 segundos a pH 7,5. comprometido en la síntesis de purinas. Tenga en cuenta que el producto del ,
El anillo de purina se construye posteriormente sobre esta estructura. paso 9 AICAR es el remanente de ATP liberado durante la biosíntesis de histidina.
La ruta descrita aquí es idéntica en todos los organismos, con la (ver Fig. 22–20, paso 5). Se dan abreviaturas para la mayoría de los
excepción de un paso que difiere en intermedios para simplificar la denominación de las enzimas de la vía. El paso 6a es el
eucariotas superiores como se indica a continuación. camino alternativo de AIR a CAIR que ocurre en eucariotas superiores.
AIRE 865
HCO3 _
6
atp
6a
Pi ADP
correos CH2 O
H norte
CO2 HC
H H
O CH N5-carboxiaminoimidazol
H PAGS PAGS
C ribonucleótido
5-fosforribosil 1- ONC norte
OH OH (N5-CAIR)
pirofosfato (PRPP) H
O R
glutamina
1 7
Glutamato
PPi
correos CH2 O OO C norte

norte H2 C
H H 5-fosfo- - CH Carboxiamino
H H C imidazol ribonucleótido
D-ribosilamina H 2N norte
(CAIR)
OH OH R
Glicina
aspartato
2
atp 8
atp
Pi ADP
Pi ADP
ARRULLO
NH3
H2C
Ribonucleótido CH2 O
O C de glicinamida (GAR) H norte
NUEVA HAMPSHIRE
H C norte C C
CH -Succinil-5-aminoimidazol-4-
norte
R ARRULLO C carboxamida ribonucleótido (SAICAR)

H2N norte
N10-formil H4 folato
3 R
folato H4
9 Fumarato
H
norte
O
H2C C H
Ribonucleótido de
formilglicinamida (FGAR) C
O CO norte
norte H
H2N C
CH Ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-
C carboxamida (AICAR)
R norte
H2N
glutamina R
Glutamato N10-formil H4 folato

4 10
atp folato H4
O
Pi ADP
CN
H H2N C
norte
CH N-formilaminoimidazol 4-
H2C C H C carboxamida ribonucleótido (FAICAR)
Ribonucleótido de
formilglicinamidina (FGAM) O C norte
norte
H norte CO H H
norte H R 1 glutamina-PRPP
R 11 H2O amidotransferasa
2 GAR sintetasa
atp O 3 GAR transformilasa
5 C 4 FGAR amidotransferasa
Pi ADP norte
H CN 5 FGAM ciclasa
H2O CH
HC C (AIR sintetasa)
norte
O norte
HC
Ribonucleótido de 5-
norte
6 N5-CAIR sintetasa
CH
aminoimidazol (AIR) OP O CH2 O 6a AIRE carboxilasa
C
H2N norte
7 N5-CAIR mutasa
O H H
R 8 SAICAR sintetasa
H H
9 SAICAR liasa
OH O 10 AICAR transformilasa
Inosinato (IMP)
11 IMP sintasa
El primer intermedio con un anillo de purina completo es La biosíntesis de nucleótidos de purina está regulada por
inosinato (IMP).
la inhibición de la retroalimentación
Como en el biosintético de triptófano e histidina
vías, las enzimas de la síntesis de IMP parecen ser Tres mecanismos principales de retroalimentación cooperan en la
organizados como grandes complejos multienzimáticos en la célula. regulación de la tasa general de síntesis de nucleótidos de purina
Una vez más, la evidencia proviene de la existencia de polipéptidos de novo y las tasas relativas de formación de los dos extremos.
únicos con varias funciones, algunas de las cuales catalizan pasos productos, adenilato y guanilato (figura 22-35). los
no secuenciales en la ruta. en eucariota primer mecanismo se ejerce sobre la primera reacción que es
células que van desde levaduras hasta moscas de la fruta y pollos, pasos exclusivo de la síntesis de purinas: transferencia de un grupo amino
1 y, 53en
, la figura 22-33 son catalizadas por una proteína a PRPP para formar 5-fosforribosilamina. esta reacción
multifuncional. Una proteína multifuncional adicional cataliza los es catalizada por la enzima alostérica glutamina-PRPP
pasos 10 y 11. En humanos, una enzima multifuncional combina amidotransferasa, que es inhibida por los productos finales IMP,
las actividades de la AIR carboxilasa y la SAICAR sintetasa (pasos AMP y GMP. AMP y GMP actúan sinérgicamente en esta inhibición
6a y 8). concertada. Así, cada vez que cualquiera
En las bacterias, estas actividades se encuentran en proteínas AMP o GMP se acumula en exceso, el primer paso en su
separadas, pero en ellas puede existir un gran complejo no covalente. la biosíntesis de PRPP se inhibe parcialmente.
estas células. La canalización de los intermedios de reacción. En el segundo mecanismo de control, ejercido en un momento posterior
de una enzima a la siguiente permitida por estos complejos es etapa, un exceso de GMP en la célula inhibe la formación de
probablemente especialmente importante para intermediarios xantilato del inosinato por IMP deshidrogenasa, sin afectar la
inestables como la 5-fosforribosilamina. formación de AMP (fig. 22-35). Por el contrario, una acumulación
La conversión de inosinato a adenilato requiere la de adenilato inhibe la formación
inserción de un grupo amino derivado del aspartato (Fig. de adenilosuccinato por la adenilosuccinato sintetasa,
22–34); esto tiene lugar en dos reacciones similares a las sin afectar la biosíntesis de GMP. en el tercero
se utiliza para introducir N-1 del anillo de purina (Fig. 22-33, mecanismo, se requiere GTP en la conversión de IMP
pasos 8 y 9). Una diferencia crucial es que GTP en lugar a AMP (figura 22-34, paso 1), mientras que se requiere ATP
que el ATP es la fuente del fosfato de alta energía en para la conversión de IMP a GMP (paso 4), un recíproco
sintetizar adenilosuccinato. El guanilato está formado por disposición que tiende a equilibrar la síntesis de la
la oxidación del inosinato en C-2 que requiere NAD, seguida de la dos ribonucleótidos.
adición de un grupo amino derivado de la glutamina. El ATP se El último mecanismo de control es la inhibición de
escinde en AMP y PPi en el paso final . Síntesis de PRPP por la regulación alostérica de la ribosa.
(Figura 22-34). fosfato pirofosfoquinasa. Esta enzima se inhibe
H
OOC CH2 C ARRULLO
Fumarato
NUEVA HAMPSHIRE
NH2
norte norte
GTP PIB Pi norte norte
adenilosuccinato
aspartato norte
norte
liasa norte
norte
O adenilosuccinato Costilla PAGS Costilla PAGS
norte
sintetasa
hn adenilosuccinato adenilato
(AMPERIO)
norte
norte
Costilla PAGS
inosinato H2O
NAD
(DIABLILLO)
NADHH
O gln Glu ATP AMP PPi O
DIABLILLO
deshidrogenasa hn
norte
hn
norte
XMP-glutamina
O norte
norte
H2O amidotransferasa H2N norte
norte
H
Costilla PAGS Costilla PAGS
FIGURA 22-34 Biosíntesis de AMP Xantilato guanilato

y GMP de IMP. (XMP) (BPM)
ribosa 5-fosfato ADP ATP

ribosa fosfato
pirofosfoquinasa ADP aspartato
(PRPP sintetasa)
PRPP Fosfato de
aspartato
carbamoilo
AMPERIO
glutamina-PRPP trans
amidotransferasa BPF carbamoilasa
Pi O O
DIABLILLO C
H2N CH2
N-Carbamoilaspartato
C CH ARRULLO
5-fosforribosilamina O norte
dihidroorotasa H
O
9 pasos H2O
C
hn CH2
L-dihidroorotato
C CH ARRULLO
O norte
DIABLILLO
H
adenilosuccinato IMP NAD
sintetasa deshidrogenasa dihidroorotato
deshidrogenasa
AMPERIO BPF O
NADHH
C
hn CH
XMP Orotato
XMP-glutamina C C
amidotransferasa O norte ARRULLO
H
Adenilosuccinato PRPP
BPF orotato O
adenilosuccinato liasa
fosforribosil
C
transferasa
hn CH
AMPERIO
PPi C C
O norte ARRULLO
orotidilato PAGS
OOCH2
FIGURA 22-35 Mecanismos reguladores en la biosíntesis de O
nucleótidos de adenuina y guanina en E. coli. La regulación de S.S

H H
estas vías difiere en otros organismos.
OH OH O
orotidilato
descarboxilasa C
por ADP y GDP, además de metabolitos de otras vías de CO2
hn CH
las que el PRPP es un punto de partida. C CH
O norte
Uridilato (UMP) PAGS
OOCH2
O
Los nucleótidos de pirimidina están hechos de aspartato,
S.S
PRPP y fosfato de carbamoilo 2 ATP H H
quinasas OH OH
Los ribonucleótidos de pirimidina comunes son citidina 5 -
monofosfato (CMP; citidilato) y uridina 5 - monofosfato
2ADP
(UMP; uridilato), que contienen las pirimidinas citosina y
uracilo. La biosíntesis de nucleótidos de pirimidina de Uridina 5 -trifosfato (UTP)
novo (fig. 22-36) procede de una manera algo diferente gln
de la síntesis de nucleótidos de purina; primero se forma
el anillo de pirimidina de seis miembros y luego se une a
la ribosa 5-fosfato. En este proceso se requiere carbamoil citidilato Glú
sintetasa
fosfato, también un intermediario en el ciclo de la urea
atp
(figura 18-10). Sin embargo, como apuntábamos NH2
C
norte CH
Pi ADP
FIGURA 22-36 Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina: C CH
O norte
biosíntesis de UTP y CTP mediante orotidilato. La pirimidina se PPA OOCH2

O
construye a partir de fosfato de carbamoilo y aspartato. Luego, la
S.S
ribosa 5-fosfato se agrega al anillo de pirimidina completo mediante H H
orotato fosforo bosiltransferasa. El primer paso en esta vía (que no se
OH OH
muestra aquí; véase la figura 18-11a) es la síntesis de carbamoil
fosfato a partir de
carbamoil CO2sintetasa
fosfato y NH4 , catalizada
II. en eucariotas por la Citidina 5 -trifosfato (CTP)
En el capítulo 18, en los animales, el carbamoil fosfato requerido en

la síntesis de urea se produce en las mitocondrias mediante la
carbamoil fosfato sintetasa I, mientras que el carbamoil fosfato sintetasa I
El fosfato requerido en la biosíntesis de pirimidina se produce
en el citosol por una forma diferente de la enzima carbamoil fosfato
sintetasa II. En las bacterias, una sola enzima suministra fosfato de
carbamoilo para la síntesis de arginina y pirimidinas. La enzima
bacteriana
tiene tres sitios activos separados, espaciados a lo largo de un canal
casi 100 Å de largo (figura 22-37). carbamoilo bacteriano
fosfato sintetasa proporciona una vívida ilustración de la
canalización de intermediarios de reacción inestables entre
sitios activos.
El fosfato de carbamoilo reacciona con el aspartato para producir
N-carbamoylaspartate en el primer paso comprometido de
biosíntesis de pirimidina (figura 22-36). Esta reacción es
catalizada por aspartato transcarbamoilasa. En las bacterias, este
paso está altamente regulado y el aspartato bacteriano
La transcarbamoilasa es una de las enzimas alostéricas más
estudiadas (ver más abajo). Mediante la eliminación del agua del N-
carbamoilaspartato, una reacción catalizada por
dihidroorotasa, el anillo de pirimidina se cierra para formar
L-dihidroorotato. Este compuesto se oxida a la
orotato de derivado de pirimidina, una reacción en la que NAD es el
último aceptor de electrones. En eucariotas, la primera
tres enzimas en esta vía: fosfato de carbamoilo
sintetasa II, aspartato transcarbamoilasa y dihidroorotasa—son parte
de una única proteína trifuncional. FIGURA 22-37 Canalización de intermediarios en carbamoilo bacteriano
fosfato sintetasa. (Derivado de PDB ID 1M6V.) La reacción catalizada por esta
La proteína, conocida por el acrónimo CAD, contiene tres
enzima se ilustra en la figura 18-11a. El grande y
cadenas polipeptídicas idénticas (cada una de Mr 230.000), cada una
las subunidades pequeñas se muestran en gris y azul, respectivamente; el canal
con sitios activos para las tres reacciones. Esta sugerencia
entre sitios activos (casi 100 Å de largo) se muestra como una malla amarilla.
que los grandes complejos multienzimáticos pueden ser la regla en
Una molécula de glutamina (verde) se une a la subunidad pequeña, donando su
este camino
nitrógeno amido como NH4 en una reacción de tipo glutamina amidotransferasa.
Una vez que se forma el orotato, el lado de la ribosa 5-fosfato El NH4 entra en el canal, que lo lleva a un segundo activo
cadena, proporcionada una vez más por PRPP, se une a rendimiento sitio, donde se combina con bicarbonato en una reacción que requiere ATP
orotidilato (fig. 22-36). Luego, el orotidilato se descarboxila a uridilato, (ADP encuadernado en azul). Luego, el carbamato vuelve a entrar en el canal para alcanzar
que se fosforila a UTP. CTP el tercer sitio activo, donde se fosforila a fosfato de carbamoilo (ADP unido en
se forma a partir de UTP por la acción de la citidilato sintetasa, a rojo).
través de un intermediario de acilo fosfato
(consumiendo un ATP). El donante de nitrógeno es normalmente
glutamina, aunque las citidilato sintetasas en muchos no se une a las subunidades reguladoras, la enzima es
especies pueden usar NH4 directamente. máximamente activo. A medida que el CTP se acumula y se une al
subunidades reguladoras, experimentan un cambio en la conformación.
La biosíntesis de nucleótidos de pirimidina está regulada por Este cambio se transmite a las subunidades catalíticas, que luego
la inhibición de la retroalimentación también cambian a una conformación inactiva.

ATP previene los cambios inducidos por CTP. Figura 22-38
La regulación de la tasa de síntesis de nucleótidos de pirimidina en
muestra los efectos de los reguladores alostéricos sobre la actividad
bacterias ocurre en gran parte a través del aspartato.
de ATCase.
transcarbamoilasa (ATCasa), que cataliza la primera
reacción en la secuencia y es inhibida por CTP, el
Los monofosfatos de nucleósidos se convierten en
producto final de la secuencia (figura 22-36). La molécula de ATCasa
trifosfatos de nucleósidos
bacteriana consta de seis subunidades catalíticas
y seis subunidades reguladoras (figura 6-27). Las subunidades Los nucleótidos a utilizar en la biosíntesis se convierten generalmente
catalíticas se unen a las moléculas de sustrato y las subunidades en nucleósidos trifosfatos. La conversión
alostéricas se unen al inhibidor alostérico, CTP. los Las vías son comunes a todas las células. Fosforilación de
Existe toda la molécula de ATCasa, así como sus subunidades. El AMP a ADP es promovido por la adenilato quinasa, en el
en dos conformaciones, activa e inactiva. Cuando CTP es reacción
Vmax difosfato (dADP), y el PIB se reduce a dGDP. Este

Normal
la reacción es algo inusual porque la reducción ocurre en un
actividad
CTP ATP carbón no activado; no muy parecido
(sin CTP)
Se conocen reacciones químicas. La reacción es catalizada
1
2 Vmax CTP por la ribonucleótido reductasa, mejor caracterizada en E.
coli, en la que sus sustratos son ribonucleósidos difosfatos.
La reducción de la porción D-ribosa de un ribonucleósido

difosfato a 2 -desoxi-D-ribosa requiere un
10 20 30
par de átomos de hidrógeno, que finalmente son donados
K0,5 12 mM K0,5 23 mM por NADPH a través de una proteína transportadora de hidrógeno
[Aspartato] (mM) intermedia, la tiorredoxina. Esta proteína ubicua cumple una
función redox similar en la fotosíntesis (ver Fig. 20-19)
FIGURA 22-38 Regulación alostérica de aspartato transcarbamoilasa y otros procesos. La tiorredoxina tiene pares de OSH
por CTP y ATP. La adición de 0,8 mM de CTP, el inhibidor alostérico de grupos que transportan átomos de hidrógeno del NADPH al
ATCase, aumenta el K0.5 para el aspartato (curva inferior) y la tasa de ribonucleósido difosfato. Su oxidado (disulfuro)
conversión de aspartato a N-carbamoilaspartato. ATP a 0,6 mM completamente
se reduce por NADPH en una reacción catalizada por
invierte este efecto (curva central).
tiorredoxina reductasa (fig. 22-39), y reducción
Luego, la tiorredoxina es utilizada por la ribonucleótido reductasa para
reducir los nucleósidos difosfatos (NDP) a desoxirribonucleósidos
difosfatos (dNDP). Un segundo
yz
ATP AMP 2ADP
La fuente de equivalentes reductores para la ribonucleótido
El ADP así formado es fosforilado a ATP por la reductasa es el glutatión (GSH). El glutatión sirve como
enzimas glicolíticas o a través de la fosforilación oxidativa. reductor de una proteína estrechamente relacionada con la tiorredoxina,
El ATP también provoca la formación de otros nucleósidos
difosfatos por la acción de una clase de enzimas denominadas dNDP PND
nucleósidos monofosfato quinasas. H2O
Estas enzimas, que generalmente son específicas para una base
particular pero no específicas para el azúcar (ribosa o
desoxirribosa), catalizan la reacción.
yzNDP
ATP NMP ADP
SA
S
Los sistemas celulares eficientes para refosforilar ribonucleótido ribonucleótido
reductasa S reductasa
ADP a ATP tiende a empujar esta reacción en la dirección SA
de productos.
Los nucleósidos difosfatos se convierten en trifosfatos por la
acción de una enzima ubicua, la nucleósido difosfato quinasa, SH SH
S S
que cataliza la reacción . glutaredoxina glutaredoxina tiorredoxina tiorredoxina
S S
SH SH
NTPD NDPA yz NDPD NTPA

glutaredoxina tiorredoxina
Esta enzima es notable porque no es específica para el reductasa reductasa
base (purinas o pirimidinas) o el azúcar (ribosa o GSSG 2GSH MODA FADH2
desoxirribosa). Esta falta de especificidad se aplica tanto al
aceptor de fosfato (A) como al donante (D), aunque el donante
(NTPD) es casi invariablemente ATP, porque está presente glutatión
reductasa
en mayor concentración que otros nucleósidos trifosfatos en
NADPH H NADP NADPH H NADP
condiciones aeróbicas.
(a) (b)
Los ribonucleótidos son los
precursores de los desoxirribonucleótidos FIGURA 22-39 Reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos por
la ribonucleótido reductasa. Los electrones se transmiten (azul
Los desoxirribonucleótidos, los componentes básicos del ADN, son flechas) a la enzima de NADPH por (a) glutaredoxina o (b) tioredoxina. Los
derivado de los ribonucleótidos correspondientes por reducción grupos sulfuro en la glutaredoxina reductasa son aportados por
directa en el átomo de carbono 2 de la D-ribosa a dos moléculas de glutatión unido (GSH; GSSG indica oxidado
formar el derivado 2-desoxi. Por ejemplo, la adenosina glutatión). Tenga en cuenta que la tiorredoxina reductasa es una flavoenzima, con
difosfato (ADP) se reduce a 2 -desoxiadenosina FAD como grupo protésico.
glutaredoxina, que luego transfiere el poder reductor Regulador alostérico

sitios efectores
a la ribonucleótido reductasa (fig. 22-39).
La ribonucleótido reductasa es notable porque su mecanismo de
Sustrato
reacción proporciona el mejor caracterizado especificidad atp, dATP,
sitio
ejemplo de la participación de los radicales libres en las transformaciones dGTP, dTTP
bioquímicas, que alguna vez se pensó que era rara en Primario
regulación atp,
sistemas biológicos. La enzima en E. coli y la mayoría de los eu cariotas R1 R1
sitio dATP
es un dímero, con subunidades denominadas R1 y subunidad subunidad
R2 (figura 22-40). La subunidad R1 contiene dos tipos de Sustratos

sitios regulatorios, como se describe a continuación. Los dos activos
Activo SA SH adp,
Los sitios de la enzima se forman en la interfase entre sitio SA SH CDP,
XH HX
las subunidades R1 y R2. En cada sitio activo, R1 contribuye con dos UDP,
PIB
grupos sulfhidrilo necesarios para la actividad y
subunidad R2
R2 aporta un radical tirosilo estable. La subunidad R2 O Fe3 O
F e3
también tiene un cofactor de hierro binuclear (Fe3 ) que ayuda a generar Fe3 O Fe3
y estabilizar los radicales tirosilo (figura 22-40). los
El radical tirosilo está demasiado lejos del sitio activo para interactuar.
(a)
directamente con el sitio, pero genera otro radical
en el sitio activo que funciona en la catálisis.
Un mecanismo probable para la ribonucleótido reductasa
La reacción se ilustra en la figura 22-41. El radical 3-ribonucleótido
formado en el paso 1 ayuda a estabilizar el
catión formado en el carbono 2 después de la pérdida de H2O
(pasos 2 y 3). Dos transferencias de un electrón acompañadas por la
oxidación del ditiol reducen el radical
catión (paso 4). El paso 5 es el reverso del paso 1 , regenerar
el radical del sitio activo (en última instancia, el radical tirosilo) y formar
el producto desoxi. El ditiol oxidado
se reduce para completar el ciclo (paso 6). En E. coli,
fuentes probables de los equivalentes reductores requeridos para
esta reacción son la tiorredoxina y la glutaredoxina, como se ha señalado
arriba.
Se han identificado cuatro clases de ribonucleótido reductasa
informado. Sus mecanismos (cuando se conocen) generalmente
se ajustan al esquema de la figura 22-41, pero difieren en
la identidad del grupo que suministra el radical del sitio activo
y en los cofactores utilizados para generarlo. La enzima E. coli (clase I)
requiere oxígeno para regenerar el tirosilo (b)
radical si se extingue, por lo que esta enzima funciona sólo en
un ambiente aeróbico. Enzimas de clase II, que se encuentran en otros
microorganismos, tienen 5 -desoxiadenosilcobalamina (ver
Recuadro 17-2) en lugar de un centro de hierro binuclear. Clase III
las enzimas han evolucionado para funcionar en un ambiente anaeróbico. O XH OH X
E. coli contiene una ribonucleótida reductasa de clase III separada
(C)
cuando se cultiva anaeróbicamente; esta enzima contiene un grupo de
hierro y azufre (estructuralmente distinto del centro de hierro binuclear
de la enzima de clase I) y requiere NADPH y S-adenosilmetionina
FIGURA 22-40 Ribonucleótido reductasa. (a) Estructura de la subunidad.
Las funciones de los dos sitios reguladores se explican en la Figura
por actividad Utiliza nucleósidos trifosfatos en lugar de
22–42. Cada sitio activo contiene dos tioles y un grupo (OXH) que
nucleósidos difosfatos como sustratos. Una ribonucleótido reductasa de
se puede convertir en un radical de sitio activo; este grupo es probablemente
clase IV, que contiene un manganeso binuclear
la OSH de Cys439, que funciona como un radical tiilo. (b) El R2
centro, se ha informado en algunos microorganismos. los
subunidades de ribonucleótido reductasa de E. coli (PDB ID 1PFR). el tiro
evolución de diferentes clases de ribonucleótido reductasa
el residuo que actúa como radical tirosilo se muestra en rojo; el centro de
para la producción de precursores de ADN en diferentes entornos refleja hierro transparente binu es naranja. (c) El radical tirosilo funciona para
la importancia de esta reacción en el metabolismo de los nucleótidos. generar el radical del sitio activo (OX ), que se utiliza en el mecanismo
se muestra en la figura 22-41.
subunidad R1
Base Base
OPP CH2 O SA OPP CH2 O SA
H H SA H SA
H H H H
3 2
1
OH OH OH OH
PND H
Ribonucleótido X X
reductasa subunidad R2
Tiorredoxina SS
PND (glutaredoxina)
6 2
dNDP Tiorredoxina (SH)2

(glutaredoxina)
Base Base
OPP CH2 O S OPP CH2 O SA
H H S H S
H H H H
OH H OH O H
dNDP H
H
X X
O
5 3
S.S
S
Base Base
OPP CH2 O S OPP Canal 2 O H
H S H S
4
H H H H
OH H OH
X H XH _
MECANISMO FIGURA 22-41 Mecanismo propuesto para la

ribonucleótido reductasa. En la enzima de E. coli y la mayoría de los
eucariotas, los grupos tiol activos están en la subunidad R1; el radical del
sitio activo (OX ) está en la subunidad R2 y en E. coli es probable que sea
un radical tiilo de Cys439 (véase la figura 22-40). Los pasos 1 a 6 se describen en el texto.
Regulación en primaria Regulación en sitios de

sitios regulatorios especificidad de sustrato
atp (d)ATP
dCTP CDP CDP CDP dCTP
dTTP dUDP UDP dUDP dTTP
dGTP PIBd PIB PIBd dGTP
dATP dADP ADP dADP dATP
Productos Sustratos Productos
FIGURA 22-42 Regulación de la ribonucleótido reductasa por los en el segundo tipo de sitio regulatorio (derecha). El diagrama indica la inhibición
desoxinucleótidos trifosfatos. La actividad general de la enzima se ve afectada. o estimulación de la actividad enzimática con los cuatro sustratos diferentes.
uniéndose al sitio regulador primario (izquierda). La especificidad del sustrato La ruta de dUDP a dTTP se describe más adelante (véanse las Figs.
de la enzima se ve afectada por la naturaleza de la molécula efectora unida 22–43, 22–44).
La regulación de la ribonucleótido reductasa de E. coli es dTTP, que cambia la especificidad para favorecer la reducción de
inusual en que no solo su actividad sino su sustrato PIB. Los altos niveles de dGTP, a su vez, cambian la especificidad
la especificidad está regulada por la unión de moléculas efectoras. a la reducción de ADP, y los altos niveles de dATP apagan la enzima.
Cada subunidad R1 tiene dos tipos de sitios reguladores Se cree que estos efectores inducen varias conformaciones enzimáticas
(Figura 22-40). Un tipo afecta la actividad enzimática general distintas con especificidades alteradas.
y se une al ATP, que activa la enzima, o
dATP, que lo inactiva. El segundo tipo altera la especificidad del
sustrato en respuesta a la molécula efectora:
El timidilato se deriva de dCDP y dUMP
ATP, dATP, dTTP o dGTP, que está unido allí (Fig.
22–42). Cuando ATP o dATP están unidos, la reducción de UDP El ADN contiene timina en lugar de uracilo, y el de
y CDP es favorecido. Cuando dTTP o dGTP están vinculados, La vía novo a la timina implica solo desoxirribonucleótidos. El precursor
se estimula la reducción del PIB o ADP, respectivamente. inmediato del timidilato.
El esquema está diseñado para proporcionar un conjunto equilibrado de (dTMP) es volcado. En bacterias, el camino hacia dUMP comienza
precursores de la síntesis de ADN. ATP es también un general con la formación de dUTP, ya sea por desaminación de
activador de la biosíntesis y reducción de ribonucleótidos. dCTP o por fosforilación de dUDP (figura 22-43). los
La presencia de dATP en pequeñas cantidades aumenta la dUTP se convierte en dUMP mediante una dUTPase. Este último
reducción de nucleótidos de pirimidina. Una sobreoferta de La reacción debe ser eficiente para mantener las reservas de dUTP bajas y
los dNTP de pirimidina se señalan por altos niveles de prevenir la incorporación de uridilato en el ADN.
CDP CDP dCTP

nucleósido
ribonucleótido desaminasa
difosfato
reductasa
quinasa
UDP dUDP dUTP
dUTPasa
vertedero
timidilato
FIGURA 22-43 Biosíntesis de timidilato (dTMP). los caminos
sintasa
se muestran comenzando con la reacción catalizada por el ribonucleótido
dTMP
reductasa. La figura 22-44 proporciona detalles de la reacción de la timidilato
sintasa.
H
O O
C H
vertedero hn dTMP hn
H
O norte O norte
PAGS
O CH2 PAGS
O CH2
O O
H H H H
H H H H
OH H OH H
timidilato
sintasa
H H
H2N norte norte H2N norte norte
H
hn hn
n CH2 norte CH2
O H C O
norte R HN R
H
N5 , N10-metileno 7,8-Dihidrofolato
tetrahidrofolato
Glicina NADPH H
serina
plp dihidrofolato
hidroximetil reductasa
transferasa
serina NADP
H
H2N norte norte
H
hn
n CH2
O H
hn R
tetrahidrofolato
FIGURA 22-44 Conversión de dUMP a dTMP por timidilato sintasa y dihidrofolato drofolato. En la síntesis de dTMP, los tres hidrógenos del grupo metilo agregado se derivan de
reductasa. Se requiere serina hidroximetiltransferasa para la regeneración de la forma N5 ,N10- N5 ,N10-metilentetrahidrofolato (rosa y gris).
metileno de tetrahy
La conversión de dUMP a dTMP es catalizada por tu Degradación de Purinas y Pirimidinas Produce

midilato sintasa. Una unidad de un carbono en el nivel
Ácido úrico y urea, respectivamente
de oxidación de hidroximetilo (OCH2OH) (figura 18-17) se
transfiere de N5 ,N10-metilentetrahidrofolato a dUMP, Los nucleótidos de purina se degradan por una vía en la
luego se reduce a un grupo metilo (figura 22-44). que pierden su fosfato por acción de la 5 - nucleotidasa
La reducción ocurre a expensas de la oxidación de (figura 22-45). El adenilato produce adenosina, que es
tetrahidrofolato a dihidrofolato, lo cual es inusual en desaminada a inosina por la adenosina desaminasa, y la
reacciones que requieren tetrahidrofolato. (El mecanismo inosina se hidroliza a hipoxantina (su base de purina) y D-
de esta reacción se muestra en la figura 22-50.) El ribosa. La hipoxantina se oxida sucesivamente a xantina
dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato mediante la y luego a ácido úrico por la xantina oxidasa, una
dihidrofolato reductasa, una regeneración que es flavoenzima con un átomo de molibdeno y cuatro centros
esencial para muchos procesos que requieren de hierro-azufre en su grupo prostético. El oxígeno
tetrahidrofolato. En plantas y al menos un protista, la molecular es el aceptor de electrones en esta compleja
reacción.
timidilato sintasa y la dihidrofolato reductasa residen en una única proteína bifuncional.
Excretado por:
AMPERIO
O
H2O
5 -nucleotidasa
C norte
hn C
Pi C
COH Ácido úrico
Primates, aves,
C C reptiles, insectos
BPF adenosina norte
HO norte
H2O H
H2O
adenosina
5 -nucleotidasa
desaminasa 1
Pi 2 O2H2O _
NH3 urato oxidasa
guanosina inosina CO2
H2O H2O O
nucleosidasa nucleosidasa
H
norte
ribosa ribosa NH2 C
C O alantoína La mayoría de los mamíferos
O O O C C
norte
H norte
norte norte H H
hn hn Hipoxantina (forma
ceto) H2O
H2N norte
norte
H
norte
norte
H alantoinasa
guanina
H2O H2O O2
xantina
oxidasa NH2 ARRULLO NH2
NH3 H2O2
C C C alantoato peces óseos
O O norte H NO
guanina H H
desaminasa norte
hn Xantina
H2O
(forma ceto)
alantoicasa
HO NN
H ARRULLO
H2O O2 CHO
xantina
oxidasa glioxilato
H2O2
O Anfibios, peces
O
Urea cartilaginosos
norte 2H2N _ C NH2
hn
OH
2H2O
HO NN ureasa
H
2CO2
Ácido úrico
4NH4
invertebrados marinos
FIGURA 22-45 Catabolismo de nucleótidos de purina. Tenga en cuenta que los como ácido úrico a partir de la degradación de purinas. De manera similar, los peces excretan
primates excretan mucho más nitrógeno como urea a través del ciclo de la urea (Capítulo 18) que mucho más nitrógeno como NH4 que como urea producida por la vía que se muestra aquí.
El catabolismo de GMP también produce ácido úrico como Las vías de degradación de las pirimidinas conducen
producto final. GMP se hidroliza primero a guanosina, que luego generalmente a la producción de NH4 y, por tanto, a la síntesis
se escinde a guanina libre. La guanina se somete a eliminación de urea. La timina, por ejemplo, se degrada a
hidrolítica de su grupo amino para producir xantina, que se metilmalonilsemialdehído (fig. 22-46), un intermedio del
convierte en ácido úrico mediante la xantina oxidasa (figura 22-45). catabolismo de la valina. Se degrada aún más a través de
El ácido úrico es el producto final excretado del propionil-CoA y metilmalonil-CoA a succinil CoA (figura 18-27).
metabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros
animales. Un ser humano adulto sano excreta ácido úrico a una Se han encontrado aberraciones genéticas en el
velocidad de alrededor de 0,6 g/24 h; el producto excretado metabolismo de las purinas humanas, algunas con
surge en parte de las purinas ingeridas y en parte del recambio consecuencias graves. Por ejemplo, la deficiencia de
de los nucleótidos de purina de los ácidos nucleicos. En la adenosina desaminasa (ADA) conduce a una enfermedad de
mayoría de los mamíferos y muchos otros vertebrados, el ácido inmunodeficiencia grave en la que los linfocitos T y los linfocitos
úrico se degrada aún más a alantoína por la acción de la urato B no se desarrollan adecuadamente. La falta de ADA conduce
oxidasa. En otros organismos, la vía se extiende aún más, a un aumento de 100 veces en la concentración celular de
como se muestra en la figura 22-45. dATP, un inhibidor potente de la ribonucleótido reductasa (figura 22-42). Niveles a
O Las bases de purina y pirimidina son recicladas

C por Salvage Pathways
HN C CH3
timina Las bases libres de purina y pirimidina se liberan constantemente
C CH en las células durante la degradación metabólica de los nucleótidos.
O norte
H Las purinas libres se recuperan en gran parte y

reutilizado para hacer nucleótidos, en un camino mucho más simple
NADPH H que la síntesis de novo de nucleótidos de purina descrita
dihidrouracilo
deshidrogenasa anteriormente. Una de las principales vías de salvamento
consiste en una sola reacción catalizada por adenosina
NADP
fosforribosiltransferasa, en la que la adenina libre
O
reacciona con PRPP para producir la adenina correspondiente
C H nucleótido:
hn C
CH3 dihidrotimina Adenina PRPP en AMP PPi
C CH2
O norte
La guanina y la hipoxantina libres (el producto de desaminación
H
de la adenina; figura 22-45) se recuperan de la misma manera
mediante la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. Existe
H2O
dihidropirimidinasa una vía de recuperación similar para la pirimidina
bases en microorganismos, y posiblemente en mamíferos.
Una falta genética de hipoxantina-guanina
O fosforribosiltransferasa, que se observa casi exclusivamente
H2N C NUEVA HAMPSHIRE
CH2 CH C -Ureidoisobutirato en niños varones, da como resultado un conjunto extraño de
O síntomas llamados síndrome de Lesch-Nyhan. Niños
O H3
con este trastorno genético, que se manifiesta por
H2O la edad de 2 años, a veces están mal coordinados
-ureidopropionasa y retrasado mental. Además, son extremadamente
hostiles y muestran tendencias autodestructivas compulsivas: se
NH4 HCO3
mutilan mordiéndose los dedos,
O dedos de los pies y labios.
H3N CH2 CH C -Aminoisobutirato Los devastadores efectos del síndrome de Lesch-Nyhan

O ilustrar la importancia de las vías de salvamento. La hipoxantina y
CH3
la guanina surgen constantemente de la descomposición de los
-cetoglutarato ácidos nucleicos. En ausencia de hipoxantina guanina
aminotransferasa fosforribosiltransferasa, los niveles de PRPP aumentan
Glutamato y las purinas se producen en exceso por la vía de novo,
resultando en altos niveles de producción de ácido úrico y gota
O O como daño al tejido (ver más abajo). El cerebro es especialmente
C CH C dependiente de las vías de salvamento, y esto puede
H O explicar el daño del sistema nervioso central en niños con síndrome
CH3
de Lesch-Nyhan. Este síndrome es
Semialdehído
de metilmalonilo otro objetivo de los primeros ensayos en terapia génica (ver Cuadro
9–2). ÿ
FIGURA 22-46 Catabolismo de una pirimidina. Aquí se muestra
el camino para la timina. El metilmalonilsemialdehído se degrada aún más El exceso de ácido úrico provoca gota
a succinil-CoA.
Durante mucho tiempo se pensó erróneamente que se debía a la “gran
vida”, la gota es una enfermedad de las articulaciones causada por una
concentración elevada de ácido úrico en sangre y tejidos. Las
articulaciones se vuelven inflamadas, dolorosas y artríticas,
de dATP producen una deficiencia general de otros dNTP debido al depósito anormal de cristales de urato de sodio. Los
en linfocitos T. La base de la toxicidad de los linfocitos B riñones también se ven afectados, ya que el exceso de ácido úrico
es menos claro. Las personas con deficiencia de ADA carecen de se deposita en los túbulos renales. La gota ocurre
un sistema inmunitario eficaz y no sobreviven a menos que estén predominantemente en los hombres. Su causa precisa no se conoce, pero
aisladas en un entorno de “burbuja” estéril. deficiencia de ADA a menudo implica una excreción insuficiente de urato. Una genetica
es uno de los primeros objetivos de los ensayos de terapia génica humana la deficiencia de una u otra enzima del metabolismo de las purinas
(ver cuadro 9-2). ÿ también puede ser un factor en algunos casos.
OH OH
H
C C C norte
norte C norte C
norte CH
HC C HC C
norte norte
norte
H norte
H
alopurinol Hipoxantina
(forma enol)
xantina
oxidasa
FIGURA 22-47 Alopurinol, un inhibidor de la xantina
OH oxidasa. La hipoxantina es el sustrato normal de la
H xantina oxidasa. Solo una ligera alteración en la

C C estructura de la hipoxantina (sombreada en rosa)
norte C
norte produce el inhibidor enzimático médicamente efectivo
C C alopurinol. En el sitio activo, el alopurinol se convierte en
HO norte
norte
H oxipurinol, un fuerte inhibidor competitivo que permanece Gertrude Elion (1918-1999) y
Oxipurinol fuertemente unido a la forma reducida de la enzima. George Hitchings (1905-1998)
La gota se trata eficazmente mediante una combinación de terapias serina y acivicina (fig. 22-48). La azaserina, caracterizada por John Buchanan
nutricionales y farmacológicas. Los alimentos especialmente ricos en nucleótidos en la década de 1950, fue uno de los primeros ejemplos de un inactivador
y ácidos nucleicos, como el hígado o los productos glandulares, no se incluyen enzimático basado en un mecanismo (inactivador suicida; pág. 211 y cuadro
en la dieta. El fármaco alopurinol proporciona un alivio importante de los 22-2). Acivicin se muestra prometedor como agente quimioterapéutico contra el
síntomas (fig. 22-47), que inhibe la xantina oxidasa, la enzima que cataliza la cáncer.
conversión de purinas en ácido úrico. Allop urinol es un sustrato de la xantina Otros objetivos útiles para los agentes farmacéuticos son la timidilato
oxidasa, que convierte el alopurinol en oxipurinol (aloxantina). El oxipurinol activa sintasa y la dihidrofolato reductasa, enzimas que proporcionan la única vía
la forma reducida de la enzima al permanecer estrechamente unido a su sitio celular para la síntesis de timina (fig. 22-49). Un inhibidor que actúa sobre la
activo. Cuando se inhibe la xantina oxidasa, los productos excretados del timidilato sintasa, el fluorouracilo, es un agente quimioterapéutico importante.
metabolismo de las purinas son xantina e hipoxantina, que son más solubles en El fluorouracilo en sí no es el inhibidor enzimático. En la célula, las vías de
agua que el ácido úrico y es menos probable que formen depósitos cristalinos. recuperación lo convierten en el desoxinucleósido monofosfato FdUMP, que se
El alopurinol fue desarrollado por Gertrude Elion y George Hitchings, quienes une a la enzima y la inactiva. La inhibición por FdUMP (figura 22-50) es un
también desarrollaron el aciclovir, que se usa en el tratamiento de personas con ejemplo clásico de inactivación enzimática basada en mecanismos. Otro agente
SIDA, y otros análogos de purina que se usan en la quimioterapia contra el quimioterapéutico destacado, el metotrexato, es un inhibidor de la dihidrofolato
cáncer. ÿ reductasa. Este análogo de folato actúa como un inhibidor competitivo; la enzima
se une al metotrexato con una afinidad unas 100 veces mayor que el dihidrofolato.
Muchos agentes quimioterapéuticos se dirigen a

enzimas en las rutas biosintéticas de nucleótidos La aminopterina es un compuesto relacionado que actúa de manera similar.
El crecimiento de las células cancerosas no se controla de la misma

manera que el crecimiento celular en la mayoría de los tejidos normales. NH3 NH3
norte
Las células cancerosas tienen mayores requisitos de nucleótidos como

CH2 Director de operaciones C
norte
CH2 C ARRULLO
precursores de ADN y ARN y, en consecuencia, son generalmente más sensibles NH2 CH
que las células normales a los inhibidores de la biosíntesis de nucleótidos. Una H H
C CH2 C O
variedad cada vez mayor de agentes quimioterapéuticos importantes, para el
O O
cáncer y otras enfermedades, actúan inhibiendo una o más enzimas en estas
glutamina Azaserina
vías. Aquí describimos varios ejemplos bien estudiados que ilustran enfoques
productivos para el tratamiento y nos ayudan a comprender cómo funcionan
estas enzimas. NH3
O
norte CH C ARRULLO
El primer conjunto de agentes incluye compuestos que inhiben las

C CH2 H
glutamina amidotransferasas. Recuerde que la glutamina es un donante de
cl
nitrógeno en al menos media docena de reacciones separadas en la biosíntesis
Acivicin
de nucleótidos. Los sitios de unión de la glutamina y el mecanismo por el cual se
extrae el NH4 son bastante similares en muchas de estas enzimas. La mayoría FIGURA 22-48 Azaserina y acivicina, inhibidores de glutamina
son fuertemente inhibidos por análogos de glutamina como aza amidotransferasas. Estos análogos de la glutamina interfieren en varias
rutas biosintéticas de aminoácidos y nucleótidos.
FdUMP
vertedero dTMP
O CH3
O
F H3CO norte
NH2
timidilato hn
sintasa
O norte
H3CO norte
H NH2
N5, N10-metileno 7,8-Dihidrofolato fluorouracilo trimetoprima
folato H4
NADPH H
serina
H
Glicina hidroximetiltransferasa H2 norte norte norte
dihidrofolato metotrexato 5
reductasa norte
plp aminopterina norte CH2 O ARRULLO
trimetoprima NH2
10
norte C CH Director deCH2
operaciones de CH2
folato H4
NUEVA HAMPSHIRE
CH3
NADP
serina metotrexato
(a) (b)
FIGURA 22-49 Síntesis de timidilato y metabolismo de folato inhibe la timidilato sintasa. El metotrexato, un análogo estructural del
como objetivos de la quimioterapia. (a) Durante la síntesis de tetrahidrofolato, inhibe la dihidrofolato reductasa; los grupos amino y metilo
timidilato, el N5 ,N10-metilenetetrahidrofolato se convierte en 7,8- sombreados reemplazan un oxígeno carbonílico y un protón, respectivamente,
dihidrofolato; el N5 ,N10-metilentetrahidrofolato se regenera en dos pasos en el folato (véase la figura 22-44). Otro importante análogo del folato, la
(figura 22-44). Este ciclo es un objetivo principal de varios agentes aminopterina, es idéntico al metotrexato excepto que carece del grupo metilo
quimioterapéuticos. (b) El fluorouracilo y el metotrexato son agentes sombreado. La trimetoprima, un inhibidor de unión estrecha de la dihidrofolato
reductasa
quimioterapéuticos importantes. En las células, el fluorouracilo se convierte en FdUMP, que bacteriana, se desarrolló como antibiótico.
N5 , N10-metileno
folato H4
CH2 CH2 CH2 CH2

H H H
5
C C C C Enzima
norte norte norte norte
vertedero CH2 CH2 CH2 CH2 dihidrofolato

10 H H
H C H C H C
O norte O norte O NUEVA HAMPSHIRE O NUEVA HAMPSHIRE O
H 1 H 2 H 3 C H
R R R R CH3
HN CH _ hn C H HN CH _ hn C H hn
1,3
CH _ B CH _ B CH _ B CH _ B
O norte O norte O norte cambio de O norte O norte
hidruro
SH S S S
R R R R R
dTMP
CH2 CH2 CH2

H H H
C C C
norte norte norte
FdUMP CH2 CH2 CH2

H C H C H C
O norte O norte O NUEVA HAMPSHIRE
H 1 H 2 H
R R R
HN FC hn FC HN FC
CH _ B CH _ B CH _ B Complejo
O norte O norte O norte
covalente
SH S S
R R R
sin salida
MECANISMO FIGURA 22-50 Conversión de dUMP a dTMP y su Cambio de hidruro 1,3 (paso 3), que mueve un ion hidruro (sombreado en
inhibición por FdUMP. La fila superior es el mecanismo de reacción normal rosa) desde C-6 de folato H4 al grupo metilo de timidina, lo que resulta en
de la timidilato sintasa. El grupo sulfhidrilo nucleofílico aportado por la la oxidación de tetrahidrofolato a dihidrofolato. Es este cambio de hidruro el
enzima en el paso 1 y los átomos del anillo de dUMP que participan en la que aparentemente no ocurre cuando FdUMP es el sustrato (abajo).
reacción se muestran en rojo; :B denota una cadena lateral de aminoácido Los pasos 1 y 2 proceden normalmente, pero dan como resultado un
que actúa como base para extraer un protón en el paso 3. Los hidrógenos complejo estable, con FdUMP unido covalentemente a la enzima y al
derivados del grupo metileno de N5 ,N10-metilenetetrahidrofolato están tetrahidrofolato, que inactiva la enzima.
Mecanismo de timidilato sintasa
sombreados en gris. Una característica novedosa de este mecanismo de reacción es una
El potencial médico de los inhibidores de la biosíntesis de proporcionan todos los átomos de nitrógeno de las purinas.
nucleótidos no se limita al tratamiento del cáncer. Todas las células de Dos pasos de cierre de anillo forman el núcleo de purina.
crecimiento rápido (incluidas las bacterias y los protistas) son objetivos
ÿ Las pirimidinas se sintetizan a partir de carbamoil fosfato y
potenciales. La trimetoprima, un antibiótico desarrollado por Hitchings
aspartato, y luego se une a la ribosa 5-fosfato para
y Elion, se une a la dihidrofolato reductasa bacteriana casi 100 000
producir los ribonucleótidos de pirimidina.
veces mejor que a la enzima de los mamíferos. Se usa para tratar
ciertas infecciones bacterianas urinarias y del oído medio. Los protistas
ÿ Los monofosfatos de nucleósidos se convierten en sus
parásitos, como los tripanosomas que causan la enfermedad del sueño
trifosfatos mediante reacciones de fosforilación enzimática.
africana (tripanosomiasis africana), carecen de vías para la biosíntesis
Los ribonucleótidos se convierten en desoxirribonucleótidos
de nucleótidos de novo y son particularmente sensibles a los agentes
mediante la ribonucleótido reductasa, una enzima con nuevas
que interfieren con su eliminación de nucleótidos del entorno circundante
características mecánicas y reguladoras. Los nucleótidos de
utilizando vías de recuperación. El alopurinol (fig. 22-47) y varios
timina se derivan de dCDP y dUMP.
análogos de purina relacionados se han mostrado prometedores para
el tratamiento de la tripanosomiasis africana y afecciones relacionadas.
ÿ El ácido úrico y la urea son los productos finales de la
degradación de purinas y pirimidinas.
Consulte el Cuadro 22-2 para conocer otro enfoque para combatir la
ÿ Las purinas libres pueden recuperarse y reconstruirse en
tripanosomiasis africana, posible gracias a los avances en nuestra nucleótidos. Las deficiencias genéticas en ciertas enzimas
comprensión del metabolismo y el mecanismo enzimático. ÿ
de rescate provocan trastornos graves como el síndrome
de Lesch-Nyhan y la deficiencia de ADA.
RESUMEN 22.4 Biosíntesis y degradación ÿ La acumulación de cristales de ácido úrico en las articulaciones,
de nucleótidos posiblemente causada por otra deficiencia genética, produce
gota.
ÿ El sistema de anillo de purina se construye paso a paso ÿ Las enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son dianas
comenzando con 5-fosforribosilamina. Los aminoácidos para una variedad de agentes quimioterapéuticos que se usan
glutamina, glicina y aspartato para tratar el cáncer y otras enfermedades.
Términos clave
Los términos en negrita se definen en el glosario.

auxina 859
ciclo del nitrógeno 834 fijación de nitrógeno 834 nucleósido monofosfato quinasa
simbiontes 834 complejo nitrogenasa 835 dopamina 859 869
leghemoglobina 836 glutamina sintetasa 838 norepinefrina 859 nucleósido difosfato quinasa 869
epinefrina 859
glutamato sintasa 838 glutamina amidotransferasas
840 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) 842 -aminobutirato (GABA) 859 ribonucleótido reductasa 869
serotonina 859 tiorredoxina 869
histamina 859 timidilato sintasa 873
cimetidina 859 dihidrofolato reductasa 873
espermina 860 adenosina desaminasa
espermidina 860 deficiencia 874
triptófano sintasa 849 ornitina descarboxilasa 860 vía Síndrome de Lesch-Nyhan 875
porfirina 854 porfiria 854 de novo 862 vía de recuperación alopurinol 876 azaserina 876
bilirrubina 854 862 inosinato (IMP) 866 carbamoil
fosfato sintetasa II 868 actividad 876
fosfocreatina 857 creatina fluorouracilo 876
857 metotrexato 876
glutatión (GSH) 857 aspartato transcarbamoilasa 868 aminopterina 876
Otras lecturas
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mol. Biol. 56, 347–384.
enfermedades hereditarias, 8.ª ed . , McGraw-Hill Professional, Nueva York.
Stadtman, TC (1996) Selenocisteína. año Rev. Bioquímica. 65, 83–100.
Este conjunto de cuatro volúmenes tiene buenos capítulos sobre trastornos del
metabolismo de aminoácidos, porfirina y hemo. Véanse también los capítulos
sobre errores congénitos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas.
Problemas
1. Consumo de ATP por los nódulos de la raíz en las proteína de tamaño de metanol y amoníaco. Las técnicas de ADN
leguminosas Las bacterias que residen en los nódulos de la raíz recombinante han mejorado el rendimiento de proteína al introducir
de la planta de guisantes consumen más del 20% del ATP producido en M. methylotrophus el gen de la glutamato deshidrogenasa de E.
por la planta. Sugiera por qué estas bacterias consumen tanto ATP. coli. ¿Por qué esta manipulación genética aumenta el rendimiento
proteico?
2. Glutamato deshidrogenasa y síntesis de proteínas La
bacteria Methylophilus methylotrophus puede sintetizar
3. Transformación de aspartato en asparagina allí 10. Sugerencia de inhibidores de la biosíntesis de nucleótidos

hay dos rutas para transformar el aspartato en asparagina en el mecanismos para la inhibición de (a) alanina racemasa por L fluoroalanina y
expensas de ATP. Muchas bacterias tienen una asparagina sintetasa (b) glutamina amidotransferasas por aza serina.
que utiliza iones de amonio como donante de nitrógeno. Los mamíferos tienen
una asparagina sintetasa que usa glutamina como nitrógeno
11. Modo de acción de las sulfamidas Algunas bacterias requieren
donante. Dado que este último requiere un ATP extra (para el
p-aminobenzoato en el medio de cultivo.
síntesis de glutamina), ¿por qué los mamíferos utilizan esta ruta?
para el crecimiento normal, y su crecimiento es severamente inhibido por
4. Ecuación para la síntesis de aspartato a partir de glucosa Escriba la la adición de sulfanilamida, una de las primeras sulfonamidas.
ecuación neta para la síntesis de aspartato Además, en presencia de este fármaco, el 5-aminoimidazol-4-
(un aminoácido no esencial) a partir de glucosa, dióxido de carbono y El ribonucleótido de carboxamida (AICAR; véase la figura 22-33) se acumula
amoníaco. en el medio de cultivo. Estos efectos son revertidos por
adición de exceso de p-aminobenzoato.
5. Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa y dieta
La tirosina normalmente es un aminoácido no esencial, pero las personas O O
con un defecto genético en la fenilalanina hidroxilasa requieren H2N C H2 norte S NH2
tirosina en su dieta para un crecimiento normal. Explique. O O
6. Cofactores para reacciones de transferencia de un carbono Sulfanilamida
p-aminobenzoato
La mayoría de las transferencias de un carbono son promovidas por uno de
(a) ¿Cuál es el papel del p-aminobenzoato en estas bacterias?
tres cofactores: biotina, tetrahidrofolato o S-adenosilmetionina
ría? (Sugerencia: vea la figura 18-16).
(Capítulo 18). La S-adenosilmetionina se utiliza generalmente como
(b) ¿Por qué se acumula AICAR en presencia de sulfanilamida?
donante de grupos metilo; el potencial de transferencia del metilo
grupo en N5 -metiltetrahidrofolato es insuficiente para la mayoría
(c) ¿Por qué la inhibición y la acumulación son invertidas por
reacciones biosintéticas. Sin embargo, un ejemplo del uso de
adición de exceso de p-aminobenzoato?
N5 -metiltetrahidrofolato en la transferencia de grupos metilo está en la
formación de metionina por la reacción de metionina sintasa (paso 12. Ruta del carbono en la biosíntesis de pirimidina
9 de la figura 22-15); La metionina es el precursor inmediato de Predecir las ubicaciones de 14C en orotato aislado de células
S-adenosilmetionina (v. fig. 18-18). Explique cómo el crecido en una pequeña cantidad de succinato [14C] marcado uniformemente.
El grupo metilo de S-adenosilmetionina se puede derivar de Justifica tu predicción.
N5 -metiltetrahidrofolato, aunque el potencial de transferencia del grupo metilo
en N5 -metiltetrahidrofolato es una milésima parte del de S-adenosilmetionina. 13. Los nucleótidos como fuentes pobres de energía bajo
condiciones de inanición, los organismos pueden usar proteínas y aminoácidos
ácidos como fuentes de energía. La desaminación de aminoácidos produce
7. Regulación concertada en la biosíntesis de aminoácidos esqueletos de carbono que pueden entrar en la vía glucolítica.
La glutamina sintetasa de E. coli es modulada independientemente por varios y el ciclo del ácido cítrico para producir energía en forma de
productos del metabolismo de la glutamina (ver Fig. ATP. Los nucleótidos, por otro lado, no se degradan de manera similar para
22–6). En esta inhibición concertada, el grado de inhibición enzimática es su uso como combustibles que producen energía. que observaciones
mayor que la suma de las inhibiciones separadas. sobre la fisiología celular apoya esta afirmación? ¿Qué aspecto de la
causada por cada producto. Para E. coli cultivada en un medio rico estructura de los nucleótidos los hace relativamente
en histidina, ¿cuál sería la ventaja de la inhibición concertada? pobre fuente de energia?
14. Tratamiento de la gota Alopurinol (ver Fig.

8. Relación entre la deficiencia de ácido fólico 22–47), un inhibidor de la xantina oxidasa, se usa para
y Anemia Deficiencia de ácido fólico, que se cree que es tratar la gota crónica. Explique la base bioquímica de este
la deficiencia vitamínica más común, provoca un tipo de anemia en la que se tratamiento. Los pacientes tratados con alopurinol a veces desarrollan
altera la síntesis de hemoglobina y los eritrocitos no maduran adecuadamente. cálculos de xantina en los riñones, aunque la incidencia
¿Cuál es la relación metabólica entre la síntesis de hemoglobina y el ácido de daño renal es mucho menor que en la gota no tratada. Explique esta
fólico? observación a la luz de las siguientes solubilidades
¿deficiencia? en orina: ácido úrico, 0,15 g/L; xantina, 0,05 g/L; e hipoxantina, 1,4 g/l.
9. Biosíntesis de nucleótidos en aminoácidos auxotróficos

Bacterias Las células normales de E. coli pueden sintetizar los 20 aminoácidos 15. Inhibición de la síntesis de nucleótidos por azaserina
comunes, pero algunos mutantes, llamados aminoácidos auxiliares, no El compuesto diazo O-(2-diazoacetil)-L-serina, también conocido
pueden sintetizar un aminoácido específico y como la azaserina (v. fig. 22-48), es un potente inhibidor de las glutamina
requieren su adición al medio de cultivo para un crecimiento óptimo. amidotransferasas. Si las células en crecimiento se tratan con
Además de su papel en la síntesis de proteínas, algunos aminoácidos son azaserina, qué intermediarios de la biosíntesis de nucleótidos
también precursores de otros productos celulares nitrogenados. Considerar acumularía? Explique.
los tres auxótrofos de aminoácidos que no pueden sintetizar glicina, glutamina
y aspartato, respectivamente. Para cada
mutante, qué productos nitrogenados distintos de las proteínas
la célula no logra sintetizar?

Biosynthesis of Amino Acids, Nucleotides, and Related Molecules

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834 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

suelo (p. ej., Nitrobacter)

un tema tratado en el Capítulo 28.

nucleótidos comparten un requerimiento de nitrógeno. Debido a

amoníaco, aminoácidos y nucleótidos. De hecho, como veremos,

La fuente más importante de nitrógeno es el aire, que es cuatro

22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno 835

836 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno 837

(a) (b) 2 metros

que convierte el nitrógeno atmosférico (N2) en amonio (NH4 ); con

838 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

-Ketoglutarato glutamina NADPH H 88n 2 glutamato

La reacción neta de la glutamina sintetasa y la glutamato sintasa

-Cetoglutarato NH4 NADPH ATP 88n

La glutamato sintasa no está presente en los animales que, en

-Cetoglutarato NH4 NADPH 88n

Encontramos esta reacción en el catabolismo de los aminoácidos

22.1 Descripción general del metabolismo del nitrógeno 839

Superpuesta a la regulación alostérica se encuentra la NH3

AMPERIO glutamina CTP

FIGURA 22-6 Regulación alostérica de la glutamina sintetasa. La enzima triptófano Histidina

Enzima O PAGS CH O 2 O adenina FIGURA 22-7 Segundo nivel de regulación de la glutamina

840 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

provoca una disminución en la transcripción de

reordenamientos químicos interesantes. Muchos de ARRULLO-

estos se repiten y merecen una nota especial antes de avanzar + R BUEY

22.2 Biosíntesis de aminoácidos 841

ÿ La biosíntesis de aminoácidos y nucleótidos Glicina

22.2 Biosíntesis de aminoácidos aspartato Glutamato

Todos los aminoácidos se derivan de intermediarios en la glucólisis,

842 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

Una forma útil de organizar estas rutas biosintéticas es

Esta enzima está regulada alostéricamente por muchas de las

La serina, la glicina y la cisteína se

H3N CH2O CH2O CH2 OCHO ARRULLO

carboxilato de pirrolina NAD(P)HH N-acetilornitina

H CH2O CH2O CH2 OCHO

844 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

FIGURA 22-11 Ornitina -aminotransferasa

reacción: un paso en el camino de los mamíferos

HO de arginina) cuando los niveles de arginina son

18–17). La reacción global, que es reversible, también HO C

vertebrados, la glicina se puede producir por otra vía: la

reacción inversa a la que se muestra en la figura 18-20c, H

glicina tetrahidrofolato NAD C PAGS

Las plantas y las bacterias producen el azufre CH2 OO OP

producir 3-fosfoadeno sine 5-fosfosulfato (PAPS), que se A

Luego, el sulfuro se usa en la formación de cisteína a partir CH2 O

en S-adenosilmetionina (v. fig. 18-18), que puede perder A

su grupo metilo en cualquiera de varios aceptores para H3NohCoh serina

formar S-adenosilhomocisteína (adoHcy). Este producto desmetilado se hidroliza para

glicina a partir de serina en todos los organismos. La glicina también se A

N5 ,N10-metilenetetrahidrofolato como donante del grupo metilo (ver texto). H

22.2 Biosíntesis de aminoácidos 845

H3N CH ATP sulfurilasa

Tres aminoácidos no esenciales y seis esenciales

La alanina y el aspartato se sintetizan a partir del piruvato.

846 Capítulo 22 Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas

FIGURA 22-15 Biosíntesis de seis aminoácidos esenciales a partir de

O NH3 las enzimas se enumeran en la clave. Nótese que L,L- , -diaminopimelato,