Endocarditis Infecciosa - Nature Reviews Cartilla de Enfermedades

27/6/22, 1:13 Endocarditis infecciosa | Nature Reviews Cartilla de enfermedades
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Publicado:01 septiembre 2016
Endocarditis infecciosa
Thomas L. Holanda ,Larry M. Baddour ,Arnold S. Bayer ,Bruno Hoen ,José M. Miró &Vance G. Fowler Jr.
Nature Reviews Cartilla de enfermedades

2 , Número de artículo: 16059 ( 2016 )
26k Accesos 160 citas 118 Altmetric Métrica
Resumen
La endocarditis infecciosa (EI) es una enfermedad rara y potencialmente mortal que tiene
efectos duraderos incluso entre los pacientes que sobreviven y se curan. La EI afecta de
manera desproporcionada a aquellos con cardiopatía estructural subyacente y se asocia
cada vez más con el contacto con la atención médica, particularmente en pacientes que
tienen material protésico intravascular. En el contexto de una bacteriemia con un
organismo patógeno, se puede formar una vegetación infectada como resultado final de
interacciones complejas entre los microorganismos invasores y el sistema inmunitario del
huésped. Una vez establecida, la EI puede afectar a casi cualquier sistema de órganos del
cuerpo. El diagnóstico de EI puede ser difícil de establecer y en los criterios de Duke
modificados se ha codificado una estrategia que combina resultados clínicos,
microbiológicos y ecocardiográficos. En los casos de EI con hemocultivos negativos, el
diagnóstico puede ser especialmente desafiante y se han desarrollado nuevas técnicas
microbiológicas y de imagen para establecer su presencia. Una vez diagnosticada, la EI es
mejor manejada por un equipo multidisciplinario con experiencia en enfermedades
infecciosas, cardiología y cirugía cardíaca. La profilaxis antibiótica para la prevención de la
EI sigue siendo controvertida. Se están realizando esfuerzos para desarrollar una vacuna
que se dirija a las causas bacterianas comunes de la EI, pero aún no han producido un
producto comercialmente disponible.
https://www.nature.com/articles/nrdp201659 1/67
Introducción
La endocarditis infecciosa (EI) es una enfermedad que afecta múltiples sistemas y resulta
de una infección, generalmente bacteriana, de la superficie endocárdica del corazón. Ha
sido reconocida como entidad patológica desde hace cientos de años y como proceso
infeccioso desde el siglo XIX 1 . En sus históricas Conferencias Gulstonianas de 1885 sobre
endocarditis maligna, Sir William Osler presentó una teoría unificadora en la que los
pacientes susceptibles desarrollaron crecimientos 'micóticos' en sus válvulas seguidos de
una "transferencia a partes distantes de microorganismos" (Ref. 2). Los 130 años
intermedios han sido testigos de un crecimiento espectacular en nuestra comprensión de
la EI, así como de cambios fundamentales en la enfermedad misma. El progreso médico, las
nuevas poblaciones de riesgo y la aparición de resistencia a los antimicrobianos han dado
lugar a nuevas manifestaciones clínicas de la EI. En este Manual, revisamos nuestra
comprensión actual de la epidemiología, la fisiopatología, los aspectos del diagnóstico y la
atención clínica de la EI, y especulamos sobre los desarrollos futuros en la EI y su manejo.
Epidemiología
La EI es una enfermedad relativamente rara pero potencialmente mortal. En una revisión

sistemática de la carga mundial de EI, la incidencia bruta osciló entre 1,5 y 11,6 casos por
100 000 años-persona, con datos de alta calidad disponibles de solo diez países, en su
mayoría de ingresos altos 3 . Sin tratamiento, la mortalidad por EI es uniforme. Incluso con
la mejor terapia disponible, las tasas de mortalidad contemporáneas por EI son
aproximadamente del 25% 4 .
Demografía
La edad media de los pacientes con EI ha aumentado considerablemente en las últimas
décadas. Por ejemplo, la mediana de edad de los pacientes con EI que acudieron al Hospital
Johns Hopkins fue <30 años en 1926 (Ref. 5 ). Por el contrario, más de la mitad de los
pacientes contemporáneos con EI son mayores de 50 años y aproximadamente dos tercios
de los casos se dan en hombres 4 , 6. Múltiples factores han contribuido a esta distribución
de edad cambiante en los países de altos ingresos. En primer lugar, los factores de riesgo
cardíaco que predisponen a los pacientes a la EI han cambiado en muchos países de altos
ingresos de la cardiopatía reumática, que se observa principalmente en adultos jóvenes, a
la enfermedad valvular degenerativa, que se encuentra principalmente en los ancianos. En
segundo lugar, la edad de la población ha aumentado constantemente. En tercer lugar, la

entidad relativamente nueva de EI asociada a la atención de la salud, que afecta de manera
desproporcionada a los adultos mayores, surgió como consecuencia de la introducción de
nuevas modalidades terapéuticas, como catéteres intravasculares, líneas de
hiperalimentación, dispositivos cardíacos y derivaciones de diálisis.
Factores de riesgo
Casi cualquier tipo de cardiopatía estructural puede predisponer a la EI. La cardiopatía

reumática era la lesión subyacente más frecuente en el pasado, y la válvula mitral el sitio
más frecuentemente afectado 7 . En los países desarrollados, la proporción de casos
relacionados con la cardiopatía reumática se ha reducido a ≤5% en las últimas dos décadas 4
. Sin embargo, en los países en desarrollo, la cardiopatía reumática sigue siendo la
condición cardíaca predisponente más común para la EI 8 .
Las válvulas protésicas y los dispositivos cardíacos (como los marcapasos permanentes y
los desfibriladores cardioversores) son factores de riesgo significativos para la EI. Las tasas
de implantación de estos dispositivos han aumentado dramáticamente en las últimas
décadas. En consecuencia, las válvulas protésicas y los dispositivos cardíacos están
involucrados en una proporción creciente de casos de EI 9 . Por ejemplo, en una cohorte
reciente de 2781 adultos en 25 países con EI definitiva, una quinta parte tenía una válvula
protésica y el 7% tenía un dispositivo cardíaco 4 .
La cardiopatía congénita también confiere un mayor riesgo de EI. En el mismo estudio

mencionado anteriormente 4 , el 12% de los 2.781 pacientes con EI definitiva tenían una
cardiopatía congénita subyacente. Sin embargo, debido a que esta cohorte se reunió en
gran parte a partir de centros de referencia con programas de cirugía cardíaca, esta tasa
probablemente sobrestima la asociación entre la cardiopatía congénita y la EI en la
población general. Se ha informado que el prolapso de la válvula mitral es la anomalía
estructural predisponente predominante en el 7-30% de las EI de válvula nativa (NVIE) en
países en desarrollo 10 . En un estudio de casos y controles, el prolapso mitral se asoció con
EI con una razón de probabilidad de 8,2 (IC 95 %: 2,4–28,4) 11. En los países desarrollados, las
lesiones cardíacas degenerativas adquieren mayor importancia en el 30-40% de los
pacientes con EI que no tienen enfermedad valvular conocida 12 . Por ejemplo, en una serie
de autopsias se observó calcificación del anillo de la válvula mitral en el 14% de los
pacientes con EI mayores de 65 años, una tasa superior a la de la población general 12 , 13 .
Otros factores que predisponen a la EI incluyen el uso de drogas inyectables (UDI), la

infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el contacto extenso con el sistema
de salud 4 , 6 . La EI asociada a la atención de la salud, en particular, ha ido en aumento en las
últimas décadas, especialmente en los países desarrollados 6 . Por ejemplo, un tercio de una
cohorte multinacional prospectiva reciente de 1.622 pacientes con NVIE y sin antecedentes
de UDI tenía EI asociada a la atención médica 14 .
Microbiología
A medida que cambian los factores de riesgo del paciente, la microbiología de la EI también
cambia. Aunque los estreptococos y los estafilococos representan colectivamente
aproximadamente el 80% de los casos de EI, la proporción de estos dos organismos varía
según la región ( Fig. 1 ) y ha cambiado con el tiempo. La aparición de EI asociada a la
atención sanitaria ha ido acompañada de un aumento de la prevalencia de Staphylococcus
aureus 15 y estafilococos coagulasa negativos 14 , 16 , mientras que la proporción de EI por
estreptococos del grupo viridans (VGS) ha disminuido 16 . Los enterococos son la tercera
causa de EI y están cada vez más vinculados al contacto sanitario 17. Las infecciones que
involucran patógenos gramnegativos y fúngicos en la EI son raras y, cuando ocurren, están
principalmente asociadas a la atención de la salud 18 , 19 .
Figura 1: Epidemiología global de los patógenos causales involucrados en la EI.
Los agentes causales de la endocarditis infecciosa (EI) difieren geográficamente. Datos de Murdoch
et al . 4 . CoNS, estafilococos coagulasa negativos; HACEK, Haemophilus spp., Aggregatibacter spp.,
Cardiobacterium hominis , Eikenella corrodens y Kingella spp.; VGS, estreptococos del grupo
viridans.
Diapositiva de PowerPoint
En aproximadamente el 10 % de los casos de EI, los hemocultivos son negativos, más

comúnmente debido a que el paciente recibió antibióticos antes del estudio diagnóstico.
La EI con cultivo negativo 'verdadero' es causada por microorganismos fastidiosos que son
difíciles de aislar con técnicas microbiológicas convencionales. Los ensayos altamente
especializados, como las pruebas serológicas y la PCR con biopsias de sangre o de válvulas,
pueden finalmente sugerir un patógeno causal en hasta el 60 % de estos casos 20 . Aunque la
etiología de la verdadera EI con cultivo negativo varía según los factores geográficos y
epidemiológicos, las causas importantes incluyen Coxiella burnetii (el agente causal de la
fiebre Q), Bartonella spp., Brucella spp. y Tropheryma whipplei 4 ,20 _ Factores de riesgo
específicos, como el contacto con ganado o mataderos (para Brucella spp. y Coxiella
burnetii ), la falta de vivienda o el alcoholismo (para Bartonella quintana ), los viajes a
Oriente Medio o el Mediterráneo o el consumo de productos lácteos no pasteurizados
(para Brucella spp.) , el contacto con gatos (para Bartonella henselae ) o el contacto
sanitario extenso en un paciente con prótesis valvular y hemocultivos negativos (para
Aspergillus spp.) pueden ser pistas útiles a la hora de evaluar posibles casos de EI.
Mecanismos/fisiopatología
Experimentalmente, el endotelio valvular normal es resistente a la colonización bacteriana

tras el desafío intravascular 21 . Así, el desarrollo de la EI requiere la ocurrencia simultánea
de varios factores independientes: alteración de la superficie de la válvula cardíaca para
producir un sitio adecuado para la unión y colonización bacteriana; bacteriemia con un
organismo que es capaz de adherirse al tejido de la válvula y colonizarlo; y creación de la
masa infectada o 'vegetación' al 'enterrar' el organismo en proliferación dentro de una
matriz protectora de moléculas séricas (por ejemplo, fibrina) y plaquetas ( Fig. 2 ).
Figura 2: Patogénesis de la EI.
un | Los patógenos obtienen acceso al torrente sanguíneo, por ejemplo, a través de un catéter
intravenoso, el uso de drogas inyectables o de una fuente dental. segundo | Los patógenos se
adhieren a un área de superficie anormal de la válvula cardíaca. do | Algunos patógenos, como
Staphylococcus aureus , obtienen acceso intracelular al endotelio de la válvula. re | La vegetación
infectada se crea al enterrar el organismo en proliferación dentro de una matriz protectora de
moléculas de suero. mi | Las partículas de vegetación pueden desprenderse y diseminarse para
formar émbolos. Estos pueden dar lugar a complicaciones, como accidente cerebrovascular
isquémico, aneurismas micóticos e infartos o abscesos en sitios remotos. IE, endocarditis infecciosa.
Figura de Ref. 204, Grupo editorial de la naturaleza.
Endocarditis trombótica no bacteriana

Como se señaló anteriormente, la EI rara vez resulta de inyecciones intravenosas de
bacterias a menos que primero se altere la superficie valvular 21 . En los seres humanos, el
daño equivalente a la superficie valvular puede resultar de varios factores, incluido el flujo
sanguíneo turbulento relacionado con el daño valvular primario por estados de
enfermedades sistémicas específicas (como carditis reumática), lesión mecánica por
catéteres o electrodos, o lesión que surge de inyecciones repetidas de partículas sólidas en
IDU. Este daño endotelial provoca la formación de depósitos de fibrina y plaquetas que
recubren el edema intersticial 21 , una entidad fisiopatológica denominada por primera vez
"endocarditis trombótica no bacteriana" (NBTE) por Gross y Friedberg en 1936 (Ref. 22). Las
micrografías electrónicas de barrido en serie de tales válvulas dañadas de animales
desafiados experimentalmente con bolos intravenosos de bacterias muestran la adhesión
bacteriana a la superficie del NBTE dentro de las 24 horas posteriores a la infección. Esta
adhesión es seguida por la generación de la vegetación infectada completamente
desarrollada tras una mayor cobertura de las bacterias con moléculas de matriz 23 .
Bacteriemia transitoria
La infección del torrente sanguíneo es un requisito previo para el desarrollo de NVIE y
probablemente la mayor parte de los casos de IE de válvula protésica (PVIE); en este último
escenario, la contaminación intraoperatoria podría explicar la infección de la válvula. Sin
embargo, se desconoce la magnitud mínima de bacteriemia (medida en unidades
formadoras de colonias (UFC) por ml) requerida para causar EI. Los modelos
experimentales normalmente han utilizado inóculos de 10 5 -10 8 CFU por ml, ya sea como
dosis en bolo o mediante infusión continua durante un período prolongado 24 . La
bacteriemia de bajo grado (≥10 y <10 4 CFU por ml) parece ser común después de un
traumatismo leve de la mucosa, como procedimientos dentales, gastrointestinales,
urológicos o ginecológicos 25. La bacteriemia es fácilmente detectable en la mayoría de los
pacientes después de procedimientos dentales 26 y después de actividades cotidianas
comunes, como cepillarse los dientes y masticar 25 . Por lo tanto, es probable que los niveles
bajos de bacteriemia, aunque comunes, generalmente sean insuficientes para causar EI.
Además, muchas de las especies bacterianas presentes en la sangre después de un
traumatismo leve de la mucosa no suelen estar implicadas en los casos de EI. Por ejemplo,
la actividad bactericida mediada por el complemento elimina la mayoría de los patógenos
Gram-negativos 27 . Por el contrario, los organismos que tradicionalmente se asocian con EI
(es decir, S. aureus , Staphylococcus epidermidis , VGS, enterococos y Pseudomonas
aeruginosa) se adhieren más fácilmente a las valvas aórticas caninas in vitro que los
patógenos que son causas menos frecuentes de EI 28 . Incluso dentro de la misma especie,
puede haber diferencias en la propensión a causar EI. Los complejos clonales específicos de
S. aureus , por ejemplo, se asocian con un mayor riesgo de EI 29 . Del mismo modo, los
miembros del grupo Streptococcus mitis - oralis predominan como causa de EI entre los
muchos miembros de VGS 30 .
Interacción microorganismo-NBTE
Una vez que se ha establecido la bacteriemia con un patógeno inductor típico de EI, el
siguiente paso es la adherencia del organismo a las matrices de fibrina-plaquetas de NBTE.
La importancia de este paso se demostró en un estudio de extracción dental en ratas con
periodontitis. En este estudio, los estreptococos del grupo G fueron responsables del 83%
de los episodios de EI a pesar de causar una minoría de episodios de bacteriemia. En un
modelo in vitro , estos organismos se asociaron con una mayor adhesión a matrices de
fibrina-plaquetas en comparación con otras especies 31 . La adhesión a NBTE también es un
paso importante en la EI fúngica. Mientras que Candida krusei se adhiere mal y es una causa
rara de EI en humanos, Candida albicans se adhiere a NBTE in vitro, produce fácilmente EI
experimental 32 y es la causa más común de EI entre las especies candidatas 19 .
Mecanismos de adherencia bacteriana al endocardio . Aunque la unión del patógeno a

NBTE parece ser un paso común en el establecimiento de EI, el mecanismo por el cual esto
ocurre puede variar considerablemente. Algunos organismos parecen unirse a
componentes del endotelio dañado o NBTE, como fibronectina, laminina y colágeno 33 , 34 .
Otros organismos pueden unirse directamente a las células endoteliales o ser
internalizados por ellas. Este parece ser un mecanismo importante por el cual S. aureus
infecta las válvulas cardíacas 35 , 36 ( Fig. 3 ). En este modelo, la adhesión está mediada por
proteínas de superficie específicas de S. aureus que se unen al fibrinógeno, como el factor de
aglutinación (Clf) y la coagulasa.37 , 38 . Parece que existe una "cooperatividad" entre la
unión del fibrinógeno y la fibronectina en la inducción de la EI por S. aureus , en la que
ambas adhesinas median la unión inicial a las vegetaciones, pero la unión de la fibronectina
es crucial para la persistencia de los organismos en el sitio del endotelio valvular. 39 .
Factores de virulencia adicionales, como la toxina α, luego median en la persistencia y
proliferación dentro de las vegetaciones en maduración 40 .
Figura 3: Mecanismos de IE.
un | Colonización valvular como consecuencia de lesión mecánica. (1) Endocarditis trombótica no

bacteriana. (2) Las bacterias se unen al coágulo y lo colonizan durante la bacteriemia transitoria. Los
monocitos adheridos liberan factor tisular y citocinas. (3) Más plaquetas son atraídas y activadas, y
la vegetación crece. (4) Las células endoteliales están infectadas y pueden ser lisadas por productos
bacterianos o las bacterias pueden persistir dentro de las células. segundo | Colonización valvular
como consecuencia de una lesión endotelial inflamatoria. (1) Las células endoteliales activadas
expresan integrinas que promueven el depósito local de fibronectina; bacterias, como S. aureus, se
adhieren a esta proteína. (2) Las bacterias se internalizan y las células endoteliales liberan factor
tisular y citocinas, lo que provoca la coagulación de la sangre y promueve la extensión de la
inflamación y la formación de vegetación. (3) Las células endoteliales infectadas pueden ser lisadas
por productos bacterianos o las bacterias pueden persistir dentro de las células. IE, endocarditis
infecciosa. Figura adaptada de la Ref. 204 , Grupo editorial de la naturaleza.
Además, parece que un factor clave en la adherencia de los estreptococos orales al NBTE es
el dextrano, que es un complejo polisacárido extracelular derivado de bacterias 41 , 42 .
Otros factores de virulencia propuestos que median la adhesión estreptocócica incluyen

FimA, que es una proteína de superficie que funciona como una adhesina en la cavidad oral
43 , 44 , la adhesina Hsa 45 que se une al ácido siálico y una adhesina bacteriana codificada por
fagos que media una interacción compleja entre bacterias, fibrinógeno y plaquetas 46 – 48 .
Agregación plaquetaria y evolución de la vegetación . Después de la colonización

bacteriana de la válvula, la vegetación se agranda por ciclos adicionales de depósito de
fibrina-plaquetas y proliferación bacteriana ( Fig. 2 ). Algunas cepas de bacterias son
potentes estimuladores de la agregación plaquetaria y de la reacción de liberación
plaquetaria (es decir, desgranulación) 49 . En general, las cepas de estafilococos y
estreptococos que producen EI agregan plaquetas de forma más activa que otras bacterias
que producen EI con menos frecuencia. Streptococcus sanguinis promueve la agregación
plaquetaria a través de dos antígenos de superficie celular bacteriana 50 . S. aureusparece
ser capaz de unirse a las plaquetas a través del factor von Willebrand derivado de plaquetas
o directamente al receptor del factor von Willebrand 51 , 52 .
Aunque las plaquetas son componentes clave en la patogénesis de la EI, también tienen un
papel fundamental en la defensa del huésped contra la proliferación de organismos dentro
de la vegetación cardíaca. Por ejemplo, las plaquetas fagocitan los estafilococos circulantes
en vacuolas envolventes que se fusionan con gránulos α. Estos gránulos α contienen
péptidos antimicrobianos llamados proteínas microbicidas plaquetarias (PMP).
Dependiendo de la susceptibilidad intrínseca de la cepa específica de estafilococos a estos
péptidos bactericidas, el organismo muere dentro de las plaquetas o sobrevive y se
disemina usando un mecanismo de 'Caballo de Troya' 53 . Las plaquetas también impiden la
proliferación bacteriana dentro de la vegetación al liberar PMP antibacterianas en el
entorno vegetal local 54 . Por lo tanto, la resistencia a las PMP (como enS. aureus )
contribuye a la virulencia en la EI. Por último, las bacterias enterradas en lo profundo de la
vegetación pueden exhibir un estado de actividad metabólica reducida debido a la
incapacidad de absorber nutrientes cruciales 55 . Este estado metabólico alterado
promueve la supervivencia del organismo frente a antibióticos seleccionados.
El microorganismo invasor, el endotelio y el monocito interactúan de manera compleja en

la patogenia de la EI. Después de la internalización por las células endoteliales in vitro , los
microorganismos como S. aureus provocan una potente respuesta de quimiocinas
proinflamatorias, que incluye una mayor expresión de IL-6, IL-8 y péptido quimiotáctico de
monocitos 56 . Los monocitos son atraídos hacia el microambiente de la célula endotelial,

donde las bacterias circulantes pueden unirse directamente a su superficie, induciendo la
liberación de tromboplastina tisular (factor tisular) 57. Esta liberación amplifica la cascada
procoagulante que conduce a la evolución progresiva de la vegetación. Como se señaló
anteriormente, esta misma cascada también induce el efecto antibacteriano de la
liberación de PMP por las plaquetas dentro de la matriz vegetal.
Formación de biopelículas . Existe un debate considerable sobre el papel de la formación

de 'biopelículas' y la patogenia y/o los resultados de la EI. Está claro que la EI relacionada
con dispositivos cardíacos implantables puede provocar biopelículas alrededor del
dispositivo. En estos escenarios, la formación de biopelículas contribuye directamente a la
evolución de la propagación de la vegetación asociada al dispositivo. Sin embargo, no se ha
establecido la contribución de la formación de biopelículas a NVIE. Los datos más
convincentes sobre el efecto de la formación de biopelículas en NVIE provienen de estudios
experimentales en S. aureus IE. Una serie de estudios durante la última década ha vinculado
la capacidad de las cepas de S. aureus para producir biopelículas in vitro y su capacidad para
causar S. aureus resistente a la meticilina clínicamente 'persistente'(MRSA) bacteriemia en
humanos (definida como > 7 días de hemocultivos positivos a pesar de la presencia de
aislados sensibles a la vancomicina y regímenes de tratamiento adecuados con
vancomicina) 58 , 59 . De interés, las cepas de bacteriemia por MRSA clínicamente
persistentes producen significativamente más biopelícula in vitro cuando se exponen a
concentraciones subinhibitorias de vancomicina que las cepas de MRSA que se resuelven
clínicamente 58 .
Detección de quórum . Como las vegetaciones de IE contienen grandes densidades de

organismos, se ha planteado el papel de la regulación genética de detección de quórum (es
decir, la regulación de la expresión génica sobre la base de la densidad de células
bacterianas) de los factores de virulencia. La mayoría de los datos al respecto emanan de S.
aureus , en este caso, en el contexto del quorum sensing regulon agr (regulador de genes
accesorios). De interés, en la EI experimental, la capacidad de las cepas de MRSA para
evocar la activación de agr al principio del ciclo de crecimiento se correlaciona con la
capacidad de causar EI persistente con vancomicina tanto clínicamente como en la EI
experimental. Sin embargo, segúnlos estudios de inactivación del gen agr , el perfil de
"activación temprana" de agres, a lo sumo, un biomarcador para cepas persistentes de EI en
lugar de estar directamente relacionado con este resultado desde el punto de vista
patogénico 58 , 60 .
Factores inmunopatológicos
La EI provoca la estimulación de la inmunidad tanto humoral como celular, manifestada

por hipergammaglobulinemia, esplenomegalia y presencia de macrófagos en la sangre
periférica. Se producen varias clases de anticuerpos circulantes en respuesta a la
bacteriemia continua que típicamente caracteriza a la EI. Los anticuerpos opsónicos, los
anticuerpos aglutinantes, los anticuerpos fijadores del complemento, las crioglobulinas y
los anticuerpos dirigidos contra las proteínas bacterianas de choque térmico y las
macroglobulinas son producidos por el huésped en un esfuerzo por controlar la infección
en curso 61 , 62 .
Eficacia de las respuestas de anticuerpos en la EI . Los estudios en animales sugieren una

eficacia variable de la respuesta de anticuerpos para prevenir la EI. Por ejemplo, los conejos
inmunizados con S. sanguinis muerta por calor más el adyuvante de Freud tenían una ID 50
más alta (es decir, la dosis de S. sanguinis necesaria para producir una infección en el 50 %
de los conejos) que los controles no inmunizados después de un traumatismo de la válvula
aórtica 63 . Los anticuerpos contra los componentes de la superficie celular reducen la
adhesión de C. albicans a la fibrina y las plaquetas in vitro y reducen la incidencia de EI in
vivo 64 . Por el contrario, los anticuerpos contra S. epidermidis y S. aureus inducidos por
células completasno previno la EI en animales inmunizados 65 . Además, cuando se
administran junto con la terapia con antibióticos, los anticuerpos específicos para la
proteína de unión a fibrinógeno ClfA aumentan la eliminación bacteriana de las
vegetaciones 66 . Además, datos recientes indican un posible papel de la vacunación contra
ClfA para la prevención de la EI 67 , aunque los estudios en humanos no han producido una
vacuna eficaz (ver la sección de Perspectivas).
Anticuerpos patológicos . El factor reumatoideo (que es un anticuerpo IgM anti-IgG) se

desarrolla en aproximadamente la mitad de los pacientes con EI de >6 semanas de duración
68
y disminuye con la terapia antimicrobiana 69 . Aunque el factor reumatoide podría
contribuir a la patogenia bloqueando la actividad opsonizante de IgG, estimulando la
fagocitosis o acelerando el daño microvascular, no parece contribuir significativamente a
la glomerulonefritis por complejos inmunes asociada con la EI 70 . Los anticuerpos
antinucleares también ocurren en la EI y pueden contribuir a las manifestaciones

musculoesqueléticas, fiebre o dolor pleurítico 71 .
Complejos inmunes . Se han encontrado inmunocomplejos circulantes en títulos elevados

en casi todos los pacientes con EI 72 . El depósito de inmunocomplejos está implicado en la
glomerulonefritis asociada a la EI y también puede causar algunas de las manifestaciones
periféricas de la EI, como los nódulos de Osler (una manifestación cutánea de la EI) y las
manchas de Roth (hemorragias retinianas). Patológicamente, estas lesiones se asemejan a
una reacción de Arthus aguda, en la que se depositan complejos antígeno-anticuerpo y
conducen a una vasculitis local, aunque el hallazgo de cultivos positivos de los nódulos de
Osler en una serie sugiere que pueden ser fenómenos embólicos sépticos 73 . El tratamiento
eficaz conduce a una pronta disminución de los inmunocomplejos circulantes 74, mientras
que los fracasos terapéuticos se caracterizan por títulos crecientes de inmunocomplejos
circulantes 75 .
Bacterias fastidiosas
Algunos organismos, como los patógenos intracelulares obligados C. burnetii y Bartonella
spp., pueden causar EI por mecanismos fisiopatológicos diferentes a los descritos
anteriormente. En el caso de C. burnetii , los pacientes muestran falta de activación de los
macrófagos, favoreciendo la supervivencia intracelular del organismo y dando lugar a los
hallazgos histopatológicos de macrófagos vacíos o espumosos sugestivos de EI asociada a
fiebre Q 76 . Se producen anticuerpos específicos, lo que lleva a la formación de complejos
inmunes. Las válvulas afectadas presentan infección subendotelial con vegetaciones
nodulares lisas que microscópicamente muestran una mezcla de depósitos de fibrina,
necrosis y fibrosis sin granulomas 77 .
Patología específica de órganos
Como enfermedad sistémica, la EI provoca cambios patológicos característicos en

múltiples órganos diana 78 ( fig. 4). Porciones de la matriz de fibrina-plaquetas de la
vegetación pueden desprenderse de la válvula cardíaca infectada y viajar con la sangre
arterial hasta alojarse en un lecho vascular aguas abajo del corazón. Dichos émbolos
sépticos pueden afectar a casi cualquier sistema de órganos del cuerpo y pueden
manifestarse clínicamente de varias formas. Primero, si el émbolo es lo suficientemente
grande como para privar de oxígeno al tejido adyacente donde se aloja, puede producirse
un infarto de los tejidos dependientes. Este es el proceso patogénico de accidentes
cerebrovasculares embólicos, infartos de miocardio e infartos de riñón, bazo, mesenterio y

piel. En segundo lugar, las bacterias incrustadas en el émbolo pueden invadir los tejidos
locales y crear un absceso visceral. Por último, las manifestaciones extracardíacas también
pueden surgir del depósito de inmunocomplejos o de la siembra directa de otros tejidos
como resultado de la bacteriemia.
Figura 4: Manifestaciones de órganos diana de EI.
un | Manchas de Roth en el examen de fondo de ojo. segundo | Tomografías computarizadas de

un accidente cerebrovascular embólico con conversión hemorrágica y un absceso cerebral piógeno.
do | Tomografía computarizada de múltiples émbolos pulmonares sépticos. re | Tomografía
computarizada de infartos esplénicos periféricos en forma de cuña. mi | Infartos que afectan a
múltiples dedos. f | Valla de válvula aórtica explantada con vegetación y perforación. gramo |
Válvula mitral explantada con vegetación. h | Cable de marcapasos con vegetación. Ao, aorta; EI,
endocarditis infecciosa; LA, aurícula izquierda; VI, ventrículo izquierdo; RA, aurícula derecha; VD,
ventrículo derecho. Imagen en parte cortesía de WB Holland, Statesville, Carolina del Norte, EE. UU.
Manifestaciones cardiacas . En el corazón, la vegetación clásica suele estar en la línea de

cierre de una válvula en la superficie auricular de las válvulas auriculoventriculares (las
válvulas mitral y tricúspide) o en la superficie ventricular de las válvulas semilunares (las
válvulas aórtica y pulmonar). Las vegetaciones varían en tamaño y pueden alcanzar varios
centímetros de diámetro. La infección puede provocar la perforación de una válvula o la
ruptura de las cuerdas tendinosas, el tabique interventricular o el músculo papilar. Pueden
producirse abscesos en el anillo de la válvula con formación de fístulas en el miocardio o el
saco pericárdico, especialmente con S. aureus . Finalmente, los infartos de miocardio
pueden ocurrir como una complicación embólica de la EI, particularmente en pacientes
con EI de la válvula aórtica 79 .
Manifestaciones renales . En pacientes con EI, el riñón puede desarrollar un infarto por
émbolos, un absceso por siembra directa por un émbolo o una glomerulonefritis por
inmunocomplejos. Las biopsias renales realizadas durante la EI activa son uniformemente
anormales, incluso en ausencia de enfermedad renal clínicamente manifiesta 80 .
Manifestaciones neurovasculares . Los aneurismas micóticos son agrandamientos

localizados de las arterias causados por la infección de la pared arterial y pueden ser una
característica de la EI aguda o pueden detectarse meses o años después del tratamiento
exitoso 81 . Estos aneurismas pueden surgir a través de uno de varios mecanismos: invasión
bacteriana directa de la pared arterial con formación subsiguiente de abscesos; oclusión
embólica de los vasa vasorum (que son vasos pequeños que irrigan las paredes de vasos
más grandes); o depósito de inmunocomplejos con lesión resultante de la pared arterial 81.
Los aneurismas micóticos tienden a surgir en los puntos de bifurcación, más comúnmente
en los vasos cerebrales, aunque casi cualquier lecho vascular puede verse afectado. Los
aneurismas cerebrales pueden ser sintomáticos, particularmente si surgen complicaciones
hemorrágicas, pero también pueden descubrirse en pacientes sin síntomas neurológicos.
Por ejemplo, en una serie prospectiva, 10 de 130 pacientes consecutivos con EI que se
sometieron a cribado mediante RM cerebral con angiografía (técnica denominada
angiorresonancia magnética) presentaban aneurismas cerebrales clínicamente silentes 82 .
Aproximadamente el 80% de todos los pacientes interrogados con angiorresonancia

magnética en este estudio 82mostró 'microhemorragias' asintomáticas en pequeños vasos
cerebrales periféricos; se desconoce si estas microhemorragias predicen el riesgo futuro
de hemorragia intracerebral sintomática 83 .
Las manifestaciones neurológicas de la EI surgen con mayor frecuencia de émbolos

cerebrales. Estos son clínicamente evidentes en aproximadamente el 20-30% de los
pacientes con EI. Sin embargo, si la RM de pacientes asintomáticos con EI se realiza de
forma rutinaria, la mayoría tendrá evidencia de complicaciones cerebrovasculares 82 , 84 . La
incidencia de ictus en la EI es de 4,82 casos por 1.000 pacientes-día en la primera semana de
la EI y desciende rápidamente tras el inicio de antibióticos 85 .
Manifestaciones esplénicas . Los infartos esplénicos se encuentran con frecuencia

durante la autopsia de pacientes que fallecieron como resultado de IE 86 , pero también
pueden estar clínicamente ocultos. Los abscesos esplénicos tienden a ser clínicamente
evidentes, con dolor, fiebre y leucocitosis. La esplenomegalia se encuentra en alrededor del
10% de los pacientes con EI en el mundo desarrollado 4 y es más común en pacientes con EI
crónica (como la causada por fiebre Q o VGS) que en casos agudos, posiblemente como
consecuencia de una respuesta inmunológica prolongada.
Manifestaciones pulmonares . La ducha tromboembólica, en la que "lluvias" de pequeños

émbolos se alojan dentro y ocluyen vasos pequeños, puede conducir a la formación de
embolias pulmonares sépticas, con o sin infarto. Este fenómeno es una complicación
común de la EI de la válvula tricúspide u otras fuentes de microémbolos, como los catéteres
venosos centrales, que se ubican inmediatamente 'aguas arriba' de los pulmones. La
neumonía, los derrames pleurales o el empiema suelen acompañar a la embolia pulmonar
séptica. Aunque la embolia pulmonar séptica aparece más comúnmente como densidades
periféricas en forma de cuña en las radiografías de tórax, a veces pueden desarrollarse
lesiones redondeadas en forma de "bala de cañón" que simulan tumores 87 .
Manifestaciones cutáneas . Los hallazgos cutáneos en la EI incluyen petequias, infartos

cutáneos, nódulos de Osler y lesiones de Janeway. A nivel microscópico, los nódulos de
Osler consisten en proliferación de la íntima arteriolar con extensión a vénulas y capilares y
pueden acompañarse de trombosis y necrosis. Un infiltrado perivascular difuso compuesto
por neutrófilos y monocitos rodea los vasos dérmicos. Los complejos inmunes se pueden
encontrar dentro de las lesiones. Las lesiones de Janeway son causadas por émbolos
sépticos y se caracterizan por la presencia de bacterias, neutrófilos, necrosis y hemorragia
subcutánea 88 .
Manifestaciones oculares . Los pacientes con EI pueden tener manchas de Roth en los
ojos. Estos fenómenos inmunológicos aparecen en el examen de fondo de ojo como
hemorragias retinianas con un centro pálido ( Fig. 4 ). Microscópicamente consisten en
tapones de fibrina-plaquetas o linfocitos rodeados de edema y hemorragia en la capa de
fibras nerviosas de la retina 89 . Además, puede producirse una siembra bacteriémica
directa en el ojo, lo que provoca endoftalmitis (es decir, inflamación del revestimiento de
las cavidades intraoculares) que afecta al humor vítreo y/o acuoso 90 . La endoftalmitis es
especialmente prevalente con S. aureus IE. Por ejemplo, en una cohorte prospectiva de
pacientes con S. aureusbacteriemia, 10 de 23 (43%) pacientes que tenían EI también tenían
infección ocular 91 .
Diagnóstico, tamizaje y prevención
Diagnóstico
The diagnosis of IE typically requires a combination of clinical, microbiological and
echocardiography results. Historically, and as is probably still the case in resource-limited
settings, IE was diagnosed clinically based on classic findings of active valvulitis (such as
cardiac murmur), embolic manifestations and immunological vascular phenomena in
conjunction with positive blood cultures. These manifestations were the hallmarks of
subacute or chronic infections, most often in young patients with rheumatic heart disease.
However, in the modern era in developed countries, IE is usually an acute disease with few
of these hallmarks because the epidemiology has shifted towards health care-associated IE,
often with early presentations due to S. aureus. In this context, fever is the most common
presenting symptom but is nonspecific4. The presence of other risk factors, such as IDU or
the presence of intravascular prosthetic material, should increase the clinical suspicion for
IE in a febrile patient. This clinical variability complicates efforts to identify patients with IE
who would benefit from early effective antibiotics or cardiac valve surgery. The ability to
reliably exclude IE is also important, both to avoid extended courses of unnecessary
antibiotics and to focus diagnostic considerations onto other possibilities.
Técnicas de diagnóstico . El hemocultivo es la prueba de laboratorio inicial más

importante en el estudio de la EI. La bacteriemia suele ser continua 92 y la mayoría de los
pacientes con EI tienen hemocultivos positivos 4 . Si se ha administrado antibioterapia
antes de la toma de hemocultivos, la tasa de cultivos positivos desciende 93 . Las técnicas
modernas de cultivo de sangre ahora permiten el aislamiento de la mayoría de los
patógenos que causan EI. Por este motivo, prácticas que tradicionalmente se utilizaban
para facilitar el aislamiento de patógenos fastidiosos, como el uso de frascos de
hemocultivo específicos o prolongar la incubación más allá de los 5 días, ya no suelen
recomendarse 94 . En casos de sospecha de EI cuando los cultivos son negativos 95, otros
enfoques de análisis microbiológicos pueden ser útiles ( Tabla 1 ). Por ejemplo, las pruebas
serológicas son necesarias para el diagnóstico de fiebre Q, tifus murino 96 y psitacosis 97 .
Además, Bartonella spp. puede aislarse con técnicas especiales de cultivo 98 y los estudios
serológicos también pueden ser útiles para identificar este patógeno. El cultivo de tejido
valvular puede arrojar un organismo causante cuando los hemocultivos son negativos, y la
microscopía para patógenos intracelulares o fastidiosos también puede ser diagnóstica 76 ,
99
. Técnicas moleculares para recuperar ADN específico o ARN ribosomal 16S a partir de
tejido valvular 100 y muestras de sangre o suero 20han sido útiles en casos seleccionados. Se
han informado otras técnicas de investigación ( Tabla 1 ), aunque no están ampliamente
disponibles.
Tabla 1 Opciones diagnósticas de la EI con hemocultivos negativos
La ecocardiografía es el segundo pilar del diagnóstico y debe realizarse en todos los

pacientes en los que se sospeche EI 101 , 102 . La ecocardiografía transtorácica (TTE) puede
permitir la visualización de vegetaciones en muchos pacientes ( Fig. 5 ). La sensibilidad de
la TTE es variable 103 y es más alta en la EI del lado derecho debido a la proximidad de las
válvulas tricúspide y pulmonar a la pared torácica. La ecocardiografía transesofágica (TOE)
es más sensible que la TTE para la detección de vegetaciones y otras manifestaciones
intracardíacas de la EI, especialmente en el contexto de válvulas protésicas 104. Por lo tanto,
TTE y TOE son modalidades de imagen complementarias. Tanto las guías de la European
Society of Cardiology (ESC) de 2015 como las de la American Heart Association (AHA) de
2015 recomiendan la ecocardiografía para todos los casos de sospecha de EI y recomiendan
la ETE para los casos en los que el TTE es negativo pero la sospecha de EI permanece. Estas
pautas divergen con respecto a la ETE en pacientes con resultados positivos de ETT. En este
contexto, las guías de la ESC recomiendan ETE posterior en casi todos los casos para
detectar complicaciones valvulares locales, como abscesos o fístulas. Por el contrario, las
pautas de la AHA solo recomiendan la TOE para pacientes con un TTE positivo si se cree que
tienen un alto riesgo de tales complicaciones. Debido a su relativa conveniencia, la TTE a
menudo se realiza primero, aunque la TOE puede ser la prueba inicial apropiada en un
candidato de imagen difícil. como un paciente obeso o un paciente con una válvula
protésica. Además, el momento de la ecocardiografía es importante. Los hallazgos de la
ecocardiografía pueden ser negativos al principio del curso de la enfermedad. Por lo tanto,
se recomienda repetir la ecocardiografía después de varios días en pacientes en los que la
ecocardiografía inicial es negativa pero persiste una alta sospecha de EI101 , 102 . La ETE
intraoperatoria puede ayudar a identificar complicaciones locales y se recomienda en
todos los casos de EI que requieren cirugía. Los pacientes con bacteriemia por S. aureus
deben someterse a una ecocardiografía debido a la alta frecuencia de EI en este contexto.
La TTE puede ser adecuada en una minoría cuidadosamente seleccionada de pacientes que
no tienen un dispositivo intracardíaco permanente, tienen hemocultivos estériles de
seguimiento dentro de los 4 días posteriores al conjunto inicial, no son dependientes de
hemodiálisis, tienen bacteriemia adquirida nosocomial, no tienen hemocultivos
secundarios. focos de infección y no presentan signos clínicos de EI 105 . Para diferenciar
pacientes con S. aureusbacteriemia que están en alto riesgo de EI de aquellos en bajo
riesgo, se han propuesto varios sistemas de puntuación 106 – 110 , aunque ninguno ha sido
evaluado prospectivamente.
Figura 5: Modalidades de imagen para el diagnóstico de EI.
a | Transthoracic echocardiography demonstrating native mitral valve vegetation. b | Cardiac MRI

(systolic frame) demonstrating vegetations in the sub-tricuspid valve chordal apparatus with an
adherent thrombus (white asterisk) and a posterior mitral valve leaflet (black asterisk). c | In this
patient, infection of a prosthetic aortic valve was suspected but echocardiography was inconclusive.
Using PET-CT, inflammatory leukocytes are visualized after taking up radiolabeled glucose, showing
an area of active infection on the aortic valve (blue circle). Ao, aorta; IE, infective endocarditis; LV,
left ventricle; Veg, vegetation. Image in part b courtesy of A. L. Crowley, Duke University School of
Medicine, Durham, North Carolina, USA, and image in part c courtesy of N. E. Bruun, Gentofte
Hospital, Copenhagen, Denmark.
PowerPoint slide
Other imaging modalities have been evaluated for the diagnosis of IE in a preliminary
manner. These include 3D TOE, cardiac CT, cardiac MRI (Fig. 5; Supplementary information
S1 ((video)) and 18F-fluorodeoxyglucose PET-CT111–113 (Fig. 5). The use of multimodality
imaging is likely to increase in the future if additive benefits can be demonstrated, and the
2015 ESC guidelines have incorporated these modalities into the diagnostic algorithm of
PVIE102.
Criterios diagnósticos . El original 114 y los criterios de Duke 115 modificados

posteriormenteproporcionan la estrategia diagnóstica de referencia actual, que es tanto
sensible como específica para la EI. Los criterios originales de Duke se evaluaron en
múltiples estudios 116 – 120 de poblaciones geográfica y clínicamente diversas, lo que
confirma su alta sensibilidad y especificidad.
Los criterios de Duke modificados estratifican a los pacientes con sospecha de EI en tres
categorías: EI 'definida', 'posible' y 'rechazada', sobre la base de criterios mayores y/o
menores ( Cuadro 1 ). Los criterios microbiológicos forman el primer criterio principal, con
peso diagnóstico otorgado a la bacteriemia con patógenos que típicamente causan EI. Para
organismos con una asociación más débil con EI, se requieren hemocultivos
persistentemente positivos. El segundo criterio principal es la evidencia de afectación
endocárdica, demostrada por ecocardiografía o hallazgos de insuficiencia valvular nueva.
Los criterios menores incluyen una condición cardíaca predisponente o UDI, fiebre,
fenómenos vasculares, fenómenos inmunológicos o evidencia microbiológica que no
cumple con un criterio mayor.
Por lo tanto, el diagnóstico de EI no se puede realizar sobre la base de un solo síntoma,

signo o prueba diagnóstica. Más bien, el diagnóstico requiere sospecha clínica, más
comúnmente provocada por una enfermedad sistémica en un paciente con factores de
riesgo, seguida de una evaluación de acuerdo con el esquema de diagnóstico descrito en
los criterios de Duke modificados. Vale la pena tener en cuenta que los criterios de Duke se
desarrollaron originalmente para facilitar los esfuerzos de investigación clínica y

epidemiológica y que la aplicación de los criterios al entorno de la práctica clínica es más
difícil. La heterogeneidad de las presentaciones de los pacientes requiere juicio clínico
además de la aplicación de los criterios. Además, los criterios pueden modificarse aún más
a medida que se acumule evidencia para nuevas modalidades microbiológicas y de
imagen.102 .
Recuadro 1: Criterios de Duke modificados para el diagnóstico de EI

Criterios clínicos mayores
Mostrar más
Prevención
La morbilidad y mortalidad sustanciales de la EI han inspirado esfuerzos para prevenir su

aparición en individuos en riesgo. Estos esfuerzos de prevención se han centrado
históricamente en la salud bucal porque los VGS son flora bucal normal y causan
aproximadamente el 20% de los casos de EI 16 . Con base en la suposición de que los
procedimientos dentales pueden conducir a EI en pacientes con enfermedades cardíacas
subyacentes, la AHA y otras guías de sociedades importantes recomendaron previamente
la terapia antibiótica profiláctica para prevenir la EI en pacientes con afecciones cardíacas
subyacentes que se sometieron a procedimientos dentales 121. Más recientemente, sin
embargo, esta recomendación ha sido cuestionada. Ahora hay evidencia sustancial de que
la bacteriemia transitoria es común con las actividades diarias normales, incluido el
cepillado de dientes, el uso de hilo dental y la masticación de alimentos, y se desconoce la
eficacia de la profilaxis antimicrobiana 25 . A diferencia de la guía anterior, las pautas de
profilaxis de IE francesas de 2002 fueron las primeras en reducir drásticamente las
indicaciones de profilaxis dental 122 . Las pautas de la AHA de 2007 redujeron el alcance
recomendado de afecciones cardíacas para las cuales la profilaxis dental es razonable a
cuatro entornos clínicos: pacientes con válvulas protésicas o material de válvula; pacientes
que tenían EI previa; pacientes con un subconjunto de cardiopatías congénitas; y
receptores de trasplante cardíaco que desarrollan valvulopatía cardíaca121 . Ya no se
recomienda la profilaxis para procedimientos gastrointestinales o genitourinarios. Las
guías de la ESC también recomendaron usar profilaxis dental solo para aquellos con mayor
riesgo de desarrollar EI 102 . Las recomendaciones del Instituto Nacional para la Salud y la
Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido se publicaron en 2008 y fueron aún más
restrictivas, desaconsejando la profilaxis de la EI para cualquier procedimiento dental,

gastrointestinal, genitourinario o del tracto respiratorio 123 .
Subsequent to the 2008 NICE guidelines, there was a highly significant 78.6% reduction in
prescribing of antibiotic prophylaxis before dental procedures in the United Kingdom.
With 2 years of follow-up data after guideline publication, there did not seem to be an
appreciable increase in IE cases or deaths124. Similarly reassuring data were reported
following the introduction of the revised French and AHA guidelines16,125. However, poor
adherence to the AHA guidelines complicates interpretation of these results in the United
States126.
Recientemente, las crecientes preocupaciones han acompañado la disponibilidad de

duraciones más largas de seguimiento. Después de extender el período de seguimiento en
Inglaterra hasta 2013, el número de casos de EI pareció aumentar significativamente con
respecto a la tendencia histórica proyectada, lo que llevó a un estimado de 35 casos
adicionales por mes de lo que se hubiera esperado si las tasas de profilaxis anteriores
hubieran continuado 127 . El aumento se observó en pacientes en todas las categorías de
riesgo, tal como se define en las directrices de la AHA y la ESC. Sin embargo, este estudio no
contenía datos específicos del organismo, por lo que no fue posible saber si este aumento
se debió a VGS, que posiblemente se pudo haber evitado mediante la profilaxis dental, o a
otros patógenos, como S. aureus.. Posteriormente, en los Estados Unidos, una revisión
retrospectiva de 457 052 hospitalizaciones relacionadas con EI en la base de datos
Nationwide Inpatient Sample sugirió una tendencia similar, con un aumento en las tasas de
hospitalización por EI, tanto en general como debido a organismos categorizados como
"estreptocócicos", después del lanzamiento de las nuevas directrices 128 . Sin embargo, se
observó que los enterococos estaban incluidos en la categoría de estreptococos y que el
aumento aparente de la EI estreptocócica podría deberse al aumento de las tasas de EI por
enterococos 129 .
Hasta la fecha, al menos nueve estudios basados en la población han examinado las tasas de
EI antes y después de los cambios en las pautas ( Tabla 2 ). En conjunto, estos datos indican
que puede haber tanto eficacia como riesgo (en forma de eventos adversos relacionados
con los antibióticos) asociados con la profilaxis con antibióticos. Es importante destacar
que toda la evidencia disponible se deriva de cohortes de observación, con datos
microbiológicos imprecisos. Además, incluso si las tasas de EI aumentaron después de los
cambios en las pautas, no se puede establecer una relación causal. No se han realizado
estudios controlados aleatorios prospectivos para evaluar la eficacia de la profilaxis, a
pesar de los llamamientos para tal ensayo durante al menos los últimos 25 años 130. En una
revisión de 2015 de las pautas anteriores de 2008, el NICE decidió no cambiar ninguna de
las recomendaciones anteriores y reiteró la necesidad de un ensayo controlado aleatorio
que compare la profilaxis con la no profilaxis, incluido el seguimiento a largo plazo para el
incidente EI 131 .
Tabla 2 Estudios de base poblacional de EI antes y después de cambios en las guías
Además de la profilaxis dental, los esfuerzos en la prevención de la bacteriemia relacionada

con el catéter intravascular también pueden reducir la incidencia de EI asociada a la
atención de la salud. Las tasas de bacteriemia se reducen mediante intervenciones de
mejora de la calidad, como paquetes de atención o listas de verificación que consisten en
una higiene estricta de las manos, el uso de precauciones de barrera completa durante la
inserción de catéteres centrales, la limpieza de la piel con clorhexidina, evitando el sitio
femoral si es posible y la eliminación innecesaria. catéteres 132 . No se dispone de datos que
confirmen el efecto de estas intervenciones en la incidencia de EI.
administración
En la era moderna, el manejo de la EI generalmente requiere un equipo multidisciplinario

que incluya, como mínimo, un especialista en enfermedades infecciosas, un cardiólogo y
un cirujano cardíaco 133 . Todos los pacientes deben recibir terapia antimicrobiana y un
subgrupo puede beneficiarse de una intervención quirúrgica cardiovascular.
Principios generales de la terapia antimicrobiana

El objetivo principal de la terapia antimicrobiana es erradicar la infección. Varias
características de las vegetaciones infectadas plantean desafíos particulares en este
sentido 55 , incluida la alta densidad bacteriana (también llamada "efecto de inóculo") 134 ,
tasas lentas de crecimiento bacteriano en biopelículas y baja actividad metabólica de
microorganismos 135 . Como resultado, normalmente se requieren cursos prolongados de
terapia parenteral con agentes bactericidas (o fungicidas).
Duration of therapy. The duration of therapy must be sufficient to completely eradicate

microorganisms within cardiac vegetations. Owing to poor penetration of antibiotics into
these vegetations and the slowly bactericidal properties of some of the commonly used
drugs (such as vancomycin), extended courses of antibiotics are usually required. When
bactericidal activity is rapid, shorter courses may be feasible. For example, combination
therapy with penicillin or ceftriaxone and an aminoglycoside is synergistic for VGS-
associated IE, enabling effective courses as short as 2 weeks for susceptible strains101.
Right-sided vegetations tend to have lower bacterial densities than left-sided vegetations
and may also be amenable to shorter course therapy.
The duration of antimicrobial therapy is generally calculated from the first day on which
blood cultures are negative. Blood cultures should be obtained every 24–72 hours until it is
demonstrated that the bloodstream infection has cleared101,102. If operative valve tissue
cultures are positive, an entire antimicrobial course should be considered following
cardiovascular surgery.
Selection of the appropriate antimicrobial agent. Therapy should be targeted to the

organism identified in blood cultures or serological studies. While awaiting
microbiological results, an empirical regimen may be selected based on epidemiological
and patient demographic features. As most IE cases are caused by Gram-positive bacteria,
vancomycin is often an appropriate empirical choice. However, other empirical agents may
also be appropriate based on local microbiology and susceptibility patterns. Detailed
recommendations for antimicrobial treatment of specific pathogens are comprehensively
addressed in recent treatment guidelines101,102,136. Key points are summarized in Table 3.
Table 3 Pathogen-specific therapy of IE
Considerations for prosthetic valves and implantable cardiac devices. For NVIE,
treatment duration ranges from 2 weeks to 6 weeks, whereas a treatment duration of 6
weeks is usually used for PVIE. The antibiotics used for NVIE and PVIE are typically the
same, with the exception of staphylococcal PVIE, for which the addition of rifampin and
gentamicin is recommended.
Infections of cardiac implantable electronic devices (such as pacemakers and

defibrillators) may occur with or without associated valvular IE137. Regardless of whether
infection seems to involve the device lead alone (which is sometimes termed ‘lead
endocarditis’), the valve alone, or both, complete device and lead removal is
recommended138. There are limited clinical data to inform the optimal duration of
antibiotic therapy for cardiac device infections; at least 4–6 weeks, using the same
antibiotics as for valvular IE, are recommended for lead endocarditis138.
Organism-specific considerations
Staphylococci. The crucial distinction in selecting antibiotic therapy for S. aureus-
associated IE is whether the isolate is methicillin-resistant (MRSA) or methicillin-
susceptible (MSSA). Anti-staphylococcal β-lactam antibiotics are recommended whenever
possible for MSSA-associated IE, as data from observational studies indicate worse
outcomes for patients with MSSA bloodstream infections who are treated with
vancomycin105,139. Whether it is necessary to use a β-lactam antibiotic as empirical therapy
is unclear; small retrospective studies have suggested a potential benefit140. A more recent
cohort study among >5,000 patients with MSSA bacteraemia suggested that β-lactams are
superior for definitive therapy once MSSA has been identified, but not for empirical
treatment139. Providers might avoid prescribing β-lactams to patients with reported
penicillin allergies. However, among patients with a reported penicillin allergy, most do not
have a true allergy when skin testing is performed141, and skin testing seemed to be cost-
effective in decision analyses for treating MSSA bactaeremia142 and IE143.
For MRSA IE, vancomycin has historically been the antibiotic of choice and it remains a
first-line therapy in treatment guidelines101,102,136,144. Recent reports have raised the
concern that after decades of use, the vancomycin minimum inhibitory concentration
(MIC) for S. aureus might be rising145. Increased vancomycin MICs, even among isolates still
classified as susceptible, might be associated with worse outcomes in MRSA bacteraemia,
although meta-analyses have reached different conclusions146,147. In a prospective cohort
of 93 patients with left-sided MSSA IE who were treated with cloxacillin, high vancomycin
MIC (≥1.5 mg per l) was associated with increased mortality, even though these patients did
not receive vancomycin148. In light of this finding, it seems that a higher vancomycin MIC
may be a surrogate marker for host-specific or pathogen-specific factors that lead to worse
outcomes. Clinicians may consider the use of an alternative antibiotic for MRSA IE with a
vancomycin MIC of ≥1.5 mg per l, but data are lacking to support a mortality benefit for
alternative approaches. Ultimately, the clinical response of the patient should determine
the continued use of vancomycin, independent of the MIC144.
Daptomycin is approved by the US FDA for the treatment of adults with S. aureus
bactaeraemia and right-sided IE and is an alternative to vancomycin for MRSA IE101. The
FDA-approved dose for IE is 6 mg per kg per day, but many authorities use higher doses
(such as 8–10 mg per kg per day) owing to concerns for treatment-emergent resistance,
which occurred in approximately 5% of patients (7 out of 120 daptomycin-treated patients)
in the phase III trial comparing daptomycin to standard therapy for S. aureus bacteraemia
and IE149. Daptomycin seems to be safe and effective at these higher doses150–152.
Gentamicin is not recommended for staphylococcal NVIE101 because it is associated with

nephrotoxicity and does not have robust data to support clinical benefit153. Similarly,
rifampin is also not recommended as an adjunct therapy for NVIE101 because it has been
associated with adverse effects154 and prolonged bacteraemia155 and should be avoided in
staphylococcal NVIE unless there is another indication for its use, such as concurrent
osteoarticular infection. For staphylococcal PVIE, weak evidence supports the use of both
gentamicin and rifampin156. A large trial examining the role of adjunctive rifampin for S.
aureus bacteraemia has recently completed enrolment157.
Observational data have been reported for other antibiotic combinations. For example,
ceftaroline is a cephalosporin antibiotic active against MRSA and has been used as salvage
therapy for IE alone or in combination with other anti-staphylococcal antibiotics158,159.
Other combinations have shown in vitro synergy and have limited human data in MRSA
bacteraemia, such as vancomycin or daptomycin paired with β-lactams or with
trimethoprim-sulfamethoxazole, daptomycin plus fosfomycin, or fosfomycin combined
with β-lactams160,161. Recommended treatment regimens for coagulase-negative
staphylococci are the same as those for S. aureus101,102.
Streptococci. Standard treatment for streptococcal IE is a β-lactam antibiotic (such as

penicillin, amoxicillin or ceftriaxone) for 4 weeks. The addition of an aminoglycoside may
enable a shorter 2-week course of therapy when administered once daily in combination
with ceftriaxone for streptococcal NVIE101,162. For streptococcal isolates with an increased
penicillin or ceftriaxone MIC, gentamicin should be added101.
Enterococci. From the early days of the antibiotic era, clinicians noted that penicillin
worked less well for enterococci than for streptococci and combination therapy with an
aminoglycoside was therefore recommended163. Although this has remained the standard
approach, increasing rates of aminoglycoside resistance and the toxicity associated with
this class of antibiotics have spurred efforts to find alternative therapeutic options.
Recent data indicate that the combination of ampicillin and ceftriaxone may be effective
for IE due to ampicillin-susceptible Enterococcus faecalis, particularly in patients with
aminoglycoside resistance, or in whom there is concern for nephrotoxicity with an
aminoglycoside164,165. Vancomycin-resistant enterococcal IE is fortunately rare but has
been successfully treated with linezolid166 and daptomycin152. If daptomycin is used, high-
dose therapy may be considered101.
Other organisms. HACEK group organisms (Haemophilus spp., Aggregatibacter spp.,

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens and Kingella spp.) were historically treated
with ampicillin. However, β-lactamase-producing strains are increasingly problematic and
susceptibility testing may fail to identify these strains167. Thus, HACEK organisms should
be considered ampicillin-resistant and ceftriaxone is the preferred treatment. A duration of
4 weeks of therapy is generally sufficient for these organisms101.
IE due to non-HACEK Gram-negative bacilli is rare18. Consequently, optimal management

strategies are not defined. Cardiac surgery combined with prolonged antibiotic therapy is
considered a reasonable strategy in many cases101.
Fungal IE is also rare but outcomes are poor. Valve surgery is often used, but this approach
is not clearly associated with improved outcomes168. Following initial parenteral therapy
with an amphotericin-based regimen or an echinocandin, indefinite azole therapy is
recommended, particularly if valve surgery is not performed169,170.
Culture-negative IE. Culture-negative IE cases are particularly challenging to manage.

Although sterile blood cultures are most commonly due to patient receipt of antibiotics
before obtaining blood cultures, they may also arise from inadequate microbiological
techniques, infection with fastidious organisms or non-infectious causes of valvular
vegetations, such as marantic or Libman–Sacks IE. Choosing an antibiotic regimen in these
cases requires balancing the need for empirical therapy for all the likely pathogens with the
potential adverse effects of using multiple antibiotics. Investigation for ‘true’ culture-
negative IE (that is, for uncommon pathogens that do not grow in routine blood cultures)
may yield an aetiology in these cases.
Surgery
The rate of early valve replacement or repair has increased over time4 in keeping with the
prevailing opinion that surgery is a key component of the management of many
complicated IE cases. However, the evidence base for this practice is decidedly mixed. A
single randomized trial demonstrated a significant reduction in the composite outcome of
in-hospital deaths and embolic events with early surgery171. While clearly transformational,
study generalizability was nonetheless questioned. Study subjects were younger, healthier
and infected with less-virulent pathogens (for example, VGS) than contemporary patients
with IE encountered in general practice172. For most patients with IE, recommendations for
surgery are based on observational studies and expert opinion.
Las principales indicaciones de consenso para la cirugía valvular son la insuficiencia

cardíaca, la infección no controlada y la prevención de eventos embólicos en pacientes con
alto riesgo de EI. La infección no controlada puede estar relacionada con complicaciones
paravalvulares, como abscesos, crecimiento de la vegetación o dehiscencia de una válvula
protésica. Además, la infección no controlada puede manifestarse por una enfermedad
sistémica en curso con fiebre persistente y hemocultivos positivos a pesar de la terapia
antibiótica adecuada. Dado que las vegetaciones más grandes del lado izquierdo tienen
más probabilidades de provocar eventos embólicos, la EI con una vegetación de >10 mm de
longitud es una indicación relativa para la intervención quirúrgica.
El momento de la cirugía cardíaca para pacientes con EI y complicaciones neurovasculares

sigue siendo controvertido. Un gran estudio de cohorte prospectivo de 857 pacientes con
EI complicada por accidente cerebrovascular isquémico sin conversión hemorrágica
encontró que no se obtuvo ningún beneficio para el paciente al retrasar la cirugía 173 . Por el
contrario, los pacientes con ictus embólico complicado con conversión hemorrágica
sufrieron una mayor mortalidad cuando la cirugía se realizó dentro de las 4 semanas del
evento hemorrágico que con la cirugía tardía (75 % frente a 40 %, respectivamente) 174.
Sobre la base de estos datos de observación, la AHA actualmente recomienda que la cirugía
valvular se considere sin demora en pacientes con EI que también tienen accidente
cerebrovascular o embolia cerebral subclínica si se ha excluido una hemorragia
intracraneal mediante estudios de imágenes y el daño neurológico no es grave (como

coma). En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico mayor o hemorragia
intracraneal, las guías de la AHA actualmente establecen que retrasar la cirugía valvular
durante al menos 4 semanas es razonable 101 .
La cirugía valvular se recomendaba tradicionalmente para patógenos difíciles de tratar,

como Pseudomonas aeruginosa , organismos fúngicos y estafilococos resistentes a los
betalactámicos. Sin embargo, estas recomendaciones de cirugía específicas para
patógenos han sido cuestionadas recientemente a favor de un enfoque de toma de
decisiones individualizado basado en indicaciones hemodinámicas y estructurales 168 , 175 .
Otras terapias complementarias

Anticoagulación . Los pacientes con PVIE que reciben anticoagulantes orales pueden tener
un mayor riesgo de muerte por hemorragia cerebral 176 . Las terapias antiplaquetarias no se
recomiendan actualmente para la EI. Un solo ensayo aleatorizado examinó el papel de 325
mg de aspirina al día para pacientes con EI. La incidencia de eventos embólicos fue similar
entre los pacientes tratados con aspirina y los tratados con placebo, y hubo un aumento no
significativo en la tasa de episodios de hemorragia cerebral 177. Sin embargo, existen varias
limitaciones en este estudio, incluida la dosis de aspirina utilizada y el retraso en el inicio de
la aspirina. Para los pacientes con otra indicación para la terapia antiplaquetaria, puede ser
razonable continuar con el agente antiplaquetario a menos que se desarrollen
complicaciones hemorrágicas. Del mismo modo, no se recomienda iniciar terapia
anticoagulante como la warfarina con el fin de tratar la EI. En pacientes con EI que tienen
otra indicación de anticoagulación, como una válvula mecánica, los datos sobre si
continuar la anticoagulación durante la terapia aguda son contradictorios 176 , 178 y no se ha
estudiado la terapia puente con productos de heparina.
Manejo de focos metastásicos . Los focos de infección metastásicos complican con

frecuencia la EI. Al igual que con cualquier infección, el reconocimiento de estos focos de
infección es importante para poder emprender intervenciones específicas, como el drenaje
de abscesos o la extracción de material protésico infectado. Esto es de crucial importancia
en pacientes que requieren cirugía valvular porque una fuente persistente de infección
puede servir como fuente de infección de una válvula protésica o un anillo de anuloplastia
colocados recientemente 101 , 102 . Algunos focos metastásicos, como la osteomielitis
vertebral, pueden requerir terapia antibiótica adicional más allá de lo que normalmente se
indica para IE 179. Actualmente no hay pruebas suficientes para recomendar estrategias de
imagen específicas para buscar focos metastásicos en todos los pacientes con EI.
Atención al finalizar la terapia
La mayoría de los pacientes con EI en la era moderna se curan y, eventualmente, la atención

puede dirigirse a un plan de seguimiento. Los elementos de seguimiento pueden incluir un
ecocardiograma al finalizar la terapia antimicrobiana para establecer una nueva línea de
base para la comparación posterior, la derivación a un programa de abandono de drogas
para pacientes con UDI y una evaluación dental completa. Se puede realizar una búsqueda
exhaustiva de la puerta inicial de entrada del patógeno para que se pueda abordar y
minimizar los episodios repetidos de EI. En una experiencia prospectiva de un solo centro,
una búsqueda sistemática reveló la fuente probable en el 74 % de 318 pacientes 180. No se
recomiendan los hemocultivos de rutina al finalizar la terapia con antibióticos debido a una
tasa muy baja de positividad en pacientes sin signos de infección activa. Los pacientes
también deben ser monitoreados por complicaciones de EI, incluyendo recaída,
insuficiencia cardíaca incidente y complicaciones de la terapia con antibióticos, como
toxicidad audiológica de aminoglucósidos o infección por Clostridium difficile incidente.
Calidad de vida
In addition to the stress associated with being diagnosed with a potentially lethal infection,
patients with IE routinely experience prolonged hospitalizations and adverse reactions to
treatment, and undergo multiple invasive procedures. For instance, treatment for left-
sided IE requires extended courses of intravenous antibiotics, which involves long-term
venous access and probably diminishes patient quality of life (QOL). To what extent these
factors may impair the QOL of patients after they are discharged from the hospital is not
well known, as only a few studies have addressed these issues181–183. In addition, life-
threatening illness may cause post-traumatic stress disorder (PTSD), which has been shown
to impair patient well-being in survivors of various life-threatening infectious diseases.
In one study of QOL in survivors of left-sided NVIE, 55 out of 86 eligible adults completed
questionnaires 3 and 12 months after discharge from hospital and 12 more patients
completed the 12-month questionnaires only. The health-related QOL was measured using
the 36-Item Short-Form Health Survey and the PTSD questionnaires. In this study, 41 out of
55 patients (75%) and 36 out of 67 patients (54%) still had physical symptoms 3 and 12
months after the end of antimicrobial treatment, respectively. The most prevalent
symptoms were weakness of the limbs (51%), fatigue (47%) and concentration disorders
(35%). One year after discharge, 7 out of 64 patients (11%) were still suffering from PTSD.
The 37 patients who were ≤60 years of age at the time of IE were questioned about their
employment status. Before IE, 30 (81%) patients were employed and working. At 3 and 12
months, 16 out of 31 patients (52%) and 24 out of 37 patients (65%) were working again,
respectively182. Given the low number of patients evaluated, the effect of factors, such as
causative microorganisms or valve surgery, on QOL and on the rate of PTSD could not be
assessed. In one study conducted in patients without IE who had undergone mitral valve
surgery, the type of surgery (replacement versus repair) had no effect on the QOL of
patients184.
Whether a comprehensive cardiac rehabilitation programme (which typically involves

exercise and information sessions) may improve the QOL of patients surviving IE is
currently being explored through a randomized clinical trial (the CopenHeart IE study)185,
in which 150 patients treated for left-sided (NVIE or PVIE) or cardiac device IE will be
randomized to either cardiac rehabilitation or usual care186.
En una evaluación cualitativa de 11 pacientes que se recuperaban de EI, Rasmussen et al .

187describió el concepto innovador de 'vida insuficiente'. Algunos pacientes describieron
un período de 'vida alterada' como una fase de adaptación a una nueva situación de vida,
que algunos percibieron como manejable y temporal, mientras que otros la encontraron
extremadamente angustiosa y prolongada. Los pacientes también describieron una
sensación de "debilidad impactante" que experimentaron física, cognitiva y
emocionalmente. Estos sentimientos disminuyeron rápidamente para algunos, mientras
que la mayoría de los pacientes experimentaron una debilidad persistente y se sintieron
frustrados por la fase de recuperación prolongada. Finalmente, los pacientes expresaron
que el apoyo de familiares y profesionales de la salud, así como las propias acciones, fueron
importantes para facilitar la recuperación. Este estudio original enfatizó la necesidad de
investigación en la atención de seguimiento para apoyar a un paciente.187 .
Dada la escasez de datos sobre el tema, se necesitan estudios futuros para definir el efecto
de la EI en la calidad de vida del paciente. Las prioridades potenciales para futuras
investigaciones en IE QOL se enumeran en el Cuadro 2 .
Recuadro 2: Prioridades para la investigación sobre CV en IE

Involucrar a las redes de pacientes y grupos de defensa para obtener
información sobre las prioridades en la investigación de la endocarditis
Mostrar más
panorama
Tratamiento
Los tratamientos futuros para la EI enfatizarán el pragmatismo. Por ejemplo, una estrategia
de tratamiento eficaz para la EI del lado izquierdo que evite el acceso venoso a largo plazo
sería un avance importante. Al menos dos ensayos aleatorizados están probando la eficacia
y la seguridad de reemplazar parte del curso estándar de antibióticos intravenosos con una
estrategia de "reducción" de antibióticos orales 188 , 189 . Además, dos antibióticos
antiestafilocócicos recientemente aprobados, dalbavancina y oritavancina, podrían
eventualmente representar alternativas a las estrategias de tratamiento intravenoso
estándar actuales para la EI.
En esta línea, el estudio POET utiliza un diseño de estudio de no inferioridad, multicéntrico,

prospectivo, aleatorizado y abierto para probar la hipótesis de que el tratamiento
antibiótico oral parcial es tan seguro y eficaz como la terapia parenteral en la EI del lado
izquierdo 188 . Se aleatorizará un total de 400 pacientes estables con estreptococo,
estafilococo o enterococo aórtico o válvula mitral EI para recibir un total de 4 a 6 semanas
de antibióticos intravenosos o para recibir antibióticos orales después de un mínimo de 10
días de terapia parenteral. Los pacientes serán seguidos durante 6 meses después de
completar la terapia con antibióticos. El punto final primario es un compuesto de
mortalidad por todas las causas, cirugía cardíaca no planificada, eventos embólicos y
recaída de hemocultivos positivos con el patógeno primario. Se propone un margen de no
inferioridad del 10%.
El estudio RODEO, utilizando el mismo punto final primario, también evaluará el impacto
de cambiar a la terapia oral para la EI del lado izquierdo 189 . En este estudio, 324 sujetos con
EI debida a MSSA recibirán al menos 10 días de terapia con antibióticos intravenosos, luego
serán aleatorizados para completar 4 a 6 semanas completas de terapia intravenosa o para
recibir levofloxacina y rifampicina por vía oral durante al menos 14 días adicionales. .
Dalbavancin and oritavancin, which are lipoglycopeptide-class antibiotics that were

approved in 2014 by the FDA for the treatment of acute bacterial skin and skin structure
infections (ABSSSIs), represent potential improvements to the current options of
intravenous therapy for IE. An important property is their extremely long half-life,
estimated to be 10–14 days190,191, which allows infrequent administration. Dalbavancin is
approved by the FDA for the treatment of ABSSSIs using a single 1,500 mg dose or with a
two-dose strategy: a 1,000 mg loading dose on day 1 followed by a 500 mg infusion 1 week
later192,193. Oritavancin is approved for the treatment of ABSSSIs as a single 3-hour infusion
of 1,200 mg194. These dosing strategies might ultimately avoid the need for home health or
skilled nursing facility care for outpatient intravenous antibiotics. Although no data are
currently available for the efficacy of such treatment strategies in IE, the pharmacokinetics
of dalbavancin dosed at 1,000 mg of dalbavancin on day 1 followed by 500 mg weekly for 7
additional weeks seemed to be favourable in one phase I study190. In addition, dalbavancin
was studied in catheter-associated bloodstream infection195. Therapies not requiring
extended intravenous access, such as dalbavancin or oritavancin, could be especially
advantageous in treating IE in patients with IDU or who have limited options for
intravascular line placement.
Vaccines to prevent common bacterial causes of IE

The best way to treat IE is to prevent it. Although most efforts to date on IE prevention have
focused on infection control and dental prophylaxis, considerable resources have also
been invested in vaccine development that targets common bacterial causes of IE. Success
has been mixed and none of these agents is currently commercially available. Nonetheless,
future prevention strategies for some causes of IE are likely to include vaccines. Although
vaccine candidates for pathogens such as VGS196 and C. albicans197 have been evaluated in
animal models, human studies in vaccines that target the causes of IE have been primarily
limited to P. aeruginosa, group B streptococcus and S. aureus.
Passive immunization strategies for staphylococcal infections. At least ten studies have
tested vaccines or immunotherapeutics for the prevention or treatment of S. aureus
infections, including bacteraemia (Table 4). Efforts to date have pursued two approaches:
passive immunization with existing antibodies or active immunization by stimulating a
host antibody response in a classic vaccine design. Two passive immunization strategies
have been attempted: treatment of active staphylococcal infections as an adjunct in
addition to standard treatment; and prevention of staphylococcal infections in patients
deemed to be at high risk of developing infection. Each approach has strengths and
limitations. Treatment strategies provide the design advantage of a relatively small sample
size and relative ease of enrolment owing to provision of standard of care treatment in both
arms, but will require demonstrating superiority over standard of care therapy for FDA
approval. Although three immunotherapeutic compounds to date have been evaluated as
treatment adjuncts in patients with S. aureus infection, none has demonstrated efficacy. A
fourth compound, 514G3, is currently undergoing evaluation in a phase II safety and
efficacy study in hospitalized patients with S. aureus bacteraemia198.
Table 4 Candidate vaccines for the prevention of invasive S. aureus infections
Three passive immunotherapeutic compounds have undergone clinical trials to prevent

staphylococcal infections (aimed at both S. aureus and S. epidermidis) in neonates. None
exhibited significant protection. Pagibaximab, a humanized murine chimeric monoclonal
antibody that targets lipoteichoic acid in the cell wall of S. aureus, has shown an
encouraging trend in outcomes in a phase II study but no significant protective effect in the
registrational trial.
Active immunization strategies for staphylococcal infections. Two S. aureus vaccine

candidates have been evaluated in phase III trials as active immunizations for S. aureus. A
third registrational trial is underway199. All three trials focus on specific adult populations
at high risk for S. aureus infection, including those undergoing haemodialysis (in the
StaphVAX vaccine trial), cardiac surgery (in the V710 vaccine trial) and spinal surgery (the
SA4Ag vaccine trial).
StaphVAX (Nabi Biopharmaceuticals, Rockville, Maryland, EE. UU.) es una vacuna bivalente
de polisacáridos capsulares 5 y 8 que se probó en 1.804 pacientes con fístula primaria o
acceso vascular de injerto sintético en hemodiálisis. Aunque la administración de
StaphVAX se asoció con una reducción significativa de las tasas de bacteriemia por S.
aureus a las 40 semanas posteriores a la vacunación (eficacia: 57 %; P = 0,02), el estudio no
logró demostrar una reducción significativa de las tasas de bacteriemia por S. aureus en el
período preespecificado . punto final de 54 semanas después de la vacunación 200. Por lo
tanto, se llevó a cabo un segundo ensayo de StaphVAX en 3600 pacientes sometidos a
hemodiálisis. En este segundo estudio, el criterio principal de valoración de la eficacia se
fijó en 6 meses. Desafortunadamente, este ensayo no publicado tampoco logró demostrar

protección contra el desarrollo de bacteriemia por S. aureus .
V710 es una vacuna que se dirige a la proteína reguladora de hierro constitutiva de la pared
celular IsdB y se probó en pacientes sometidos a esternotomía mediana. El estudio se
terminó después de que se inscribieran aproximadamente 8000 pacientes debido a la falta
de eficacia y también a una tasa más alta de muertes relacionadas con fallas de múltiples
órganos entre los pacientes que recibieron V710. En análisis post-hoc, los pacientes que
recibieron V710 y posteriormente se infectaron con S. aureus tenían aproximadamente
cinco veces más probabilidades de morir que los pacientes que recibieron el control y
luego se infectaron con S. aureus (23 frente a 4,2 por 100 años-persona) 221 . Se desconoce la
razón de este aumento de la mortalidad.
Se ha iniciado un estudio de fase IIb de la vacuna SA4Ag. Este estudio tiene como objetivo
probar la eficacia y la seguridad de una vacuna que se dirige a la infección por S. aureus en
pacientes que se someten a cirugía de fusión espinal lumbar instrumentada posterior
electiva 199 . A diferencia de los enfoques previos de vacunas contra S. aureus , esta vacuna
candidata incluye cuatro epítopos: ClfA, proteína C de transporte de manganeso (MntC) y
polisacáridos capsulares 5 y 8.
Al menos otras dos candidatas a vacuna contra S. aureus se encuentran en desarrollo

preclínico tardío. La vacuna candidata NDV-3 contiene la porción amino-terminal de la
proteína de secuencia 3 similar a la aglutinina de C. albicans (Als3p) formulada con un
adyuvante de hidróxido de aluminio. Los estudios preclínicos han demostrado que el
antígeno de la vacuna Als3p protege a los ratones del desafío mucocutáneo e intravenoso
con C . albicans 197 y S. aureus 201 . La vacuna ha demostrado ser segura e inmunogénica en
adultos sanos 202 . Más recientemente, una vacuna de subunidades múltiples que se dirige a
cinco S. aureus conocidosSe describieron los determinantes de virulencia: α-hemolisina
(Hla), ess extracelular A (EsxA), EsxB y las proteínas de superficie hidroxamato férrico
captación D2 y antígeno estafilocócico 1A conservado. Cuando se formuló con un nuevo
agonista dependiente del receptor 7 tipo Toll, los cinco antígenos proporcionaron altos
niveles de protección impulsada por el colaborador 1 T contra S. aureus en modelos
animales 203 .
Conclusiones
Aunque mucho ha cambiado desde que Osler aclaró los mecanismos fundamentales de su
enfermedad a fines del siglo XIX, la EI sigue siendo una enfermedad de alta morbilidad y
mortalidad con efectos de gran alcance en la calidad de vida de los sobrevivientes. A corto
plazo, la epidemiología seguirá reflejando el efecto epidemiológico y microbiológico del
contacto sanitario. Los algoritmos mejorados para el diagnóstico de la EI incorporarán
nuevas técnicas microbiológicas, especialmente para los casos con hemocultivos
negativos. Podemos suponer con seguridad que la tecnología de imágenes seguirá
avanzando, y se necesita más investigación para definir qué pacientes con sospecha de EI
deben someterse a TOE y qué pacientes pueden beneficiarse de las nuevas modalidades de
imágenes. Los antibióticos grampositivos novedosos son prometedores, pero aún no se
han probado en la EI. Si se demuestra que es eficaz, podrían permitir regímenes de
tratamiento más simples y más amigables para el paciente. Es probable que el debate sobre
la profilaxis de la EI continúe hasta que se comparen prospectivamente las estrategias de
profilaxis. El desarrollo de vacunas aún no ha producido un producto eficaz y
comercialmente disponible, pero hay numerosas candidatas en proceso.
Referencias
1 Contrepois, A. Hacia una historia de endocarditis infecciosa. Medicina. hist. 40 , 25–54

(1996).
2 Osler, W. The Gulstonian Lectures, sobre endocarditis maligna. Hermano Medicina. J. 1 ,

577–579 (1885).
3 Bin Abdulhak, AA et al . Carga global y regional de endocarditis infecciosa, 1990-2010:

una revisión sistemática de la literatura. globo Corazón 9 , 131–143 (2014).
4 Murdoch, DR et al . Presentación clínica, etiología y resultado de la endocarditis

infecciosa en el siglo XXI: estudio de cohorte prospectivo de la Colaboración
internacional sobre endocarditis. Arco. Interno. Medicina. 169 , 463–473 (2009). Este
estudio de cohorte prospectivo de 2781 adultos con EI definitiva demuestra que la
EI ha pasado de ser una enfermedad subaguda de personas más jóvenes con

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Publicado:01 septiembre 2016

Nature Reviews Cartilla de enfermedades

26k Accesos 160 citas 118 Altmetric Métrica

La EI es una enfermedad relativamente rara pero potencialmente mortal. En una revisión

segundo lugar, la edad de la población ha aumentado constantemente. En tercer lugar, la

Casi cualquier tipo de cardiopatía estructural puede predisponer a la EI. La cardiopatía

La cardiopatía congénita también confiere un mayor riesgo de EI. En el mismo estudio

Otros factores que predisponen a la EI incluyen el uso de drogas inyectables (UDI), la

Figura 1: Epidemiología global de los patógenos causales involucrados en la EI.

En aproximadamente el 10 % de los casos de EI, los hemocultivos son negativos, más

Experimentalmente, el endotelio valvular normal es resistente a la colonización bacteriana

Figura 2: Patogénesis de la EI.

Endocarditis trombótica no bacteriana

Mecanismos de adherencia bacteriana al endocardio . Aunque la unión del patógeno a

Figura 3: Mecanismos de IE.

un | Colonización valvular como consecuencia de lesión mecánica. (1) Endocarditis trombótica no

Otros factores de virulencia propuestos que median la adhesión estreptocócica incluyen

Agregación plaquetaria y evolución de la vegetación . Después de la colonización

El microorganismo invasor, el endotelio y el monocito interactúan de manera compleja en

monocitos 56 . Los monocitos son atraídos hacia el microambiente de la célula endotelial,

Formación de biopelículas . Existe un debate considerable sobre el papel de la formación

Detección de quórum . Como las vegetaciones de IE contienen grandes densidades de

La EI provoca la estimulación de la inmunidad tanto humoral como celular, manifestada

Eficacia de las respuestas de anticuerpos en la EI . Los estudios en animales sugieren una

Anticuerpos patológicos . El factor reumatoideo (que es un anticuerpo IgM anti-IgG) se

antinucleares también ocurren en la EI y pueden contribuir a las manifestaciones

Complejos inmunes . Se han encontrado inmunocomplejos circulantes en títulos elevados

Patología específica de órganos

Como enfermedad sistémica, la EI provoca cambios patológicos característicos en

cerebrovasculares embólicos, infartos de miocardio e infartos de riñón, bazo, mesenterio y

Figura 4: Manifestaciones de órganos diana de EI.

un | Manchas de Roth en el examen de fondo de ojo. segundo | Tomografías computarizadas de

Manifestaciones cardiacas . En el corazón, la vegetación clásica suele estar en la línea de

Manifestaciones neurovasculares . Los aneurismas micóticos son agrandamientos

Aproximadamente el 80% de todos los pacientes interrogados con angiorresonancia

Las manifestaciones neurológicas de la EI surgen con mayor frecuencia de émbolos

Manifestaciones esplénicas . Los infartos esplénicos se encuentran con frecuencia

Manifestaciones pulmonares . La ducha tromboembólica, en la que "lluvias" de pequeños

Manifestaciones cutáneas . Los hallazgos cutáneos en la EI incluyen petequias, infartos

Diagnóstico, tamizaje y prevención

Técnicas de diagnóstico . El hemocultivo es la prueba de laboratorio inicial más

Tabla 1 Opciones diagnósticas de la EI con hemocultivos negativos

La ecocardiografía es el segundo pilar del diagnóstico y debe realizarse en todos los

Figura 5: Modalidades de imagen para el diagnóstico de EI.

a | Transthoracic echocardiography demonstrating native mitral valve vegetation. b | Cardiac MRI

Criterios diagnósticos . El original 114 y los criterios de Duke 115 modificados

Por lo tanto, el diagnóstico de EI no se puede realizar sobre la base de un solo síntoma,

desarrollaron originalmente para facilitar los esfuerzos de investigación clínica y

Recuadro 1: Criterios de Duke modificados para el diagnóstico de EI

La morbilidad y mortalidad sustanciales de la EI han inspirado esfuerzos para prevenir su

restrictivas, desaconsejando la profilaxis de la EI para cualquier procedimiento dental,

Recientemente, las crecientes preocupaciones han acompañado la disponibilidad de

Tabla 2 Estudios de base poblacional de EI antes y después de cambios en las guías

Además de la profilaxis dental, los esfuerzos en la prevención de la bacteriemia relacionada

En la era moderna, el manejo de la EI generalmente requiere un equipo multidisciplinario

Principios generales de la terapia antimicrobiana

Duration of therapy. The duration of therapy must be sufficient to completely eradicate

Selection of the appropriate antimicrobial agent. Therapy should be targeted to the

Table 3 Pathogen-specific therapy of IE

Infections of cardiac implantable electronic devices (such as pacemakers and