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MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

Artículo de revisión

Mecanismos de la enfermedad FACTORES QUE INDUCEN Y PROMUEVE

INFLAMACIÓN O ATEROGENESIS
Numerosas observaciones fisiopatológicas en humanos
FRANGO ENÉLPS TE EN, Doctor en Medicina ,Editor
y animales condujeron a la formulación de la hipótesis de
respuesta a la lesión de la aterosclerosis, que inicialmente
propuso que la denudación endotelial era el primer paso
UNTEROESCLEROSIS- UNnorte en la aterosclerosis.6La versión más reciente de esta
hipótesis enfatiza la disfunción endotelial más que la
yoNFLAMMATORIODENFERMEDAD
denudación. Cualquiera que sea el proceso que esté en
juego, cada lesión característica de la aterosclerosis
RUSSELLROSS, PAGH.D. representa una etapa diferente en un proceso inflamatorio
crónico en la arteria; si no disminuye y es excesivo, este
proceso dará como resultado una lesión avanzada y

UN
complicada. Las posibles causas de disfunción endotelial
La TEROSCLEROSIS es una enfermedad inflamatoria. que conducen a la aterosclerosis incluyen LDL elevada y
Debido a que las altas concentraciones plasmáticas modificada; radicales libres causados por el tabaquismo,
de colesterol, en particular las de colesterol de la hipertensión y la diabetes mellitus; alteraciones
lipoproteínas de baja densidad (LDL), son uno de los principales genéticas; concentraciones elevadas de homocisteína en
factores de riesgo para la aterosclerosis,1Muchos han plasma; microorganismos infecciosos como herpesvirus o
considerado que el proceso de aterogénesis consiste en gran clamidia neumonía; y combinaciones de estos u otros
medida en la acumulación de lípidos dentro de la pared factores. Independientemente de la causa de la disfunción
arterial; sin embargo, es mucho más que eso. A pesar de los endotelial, la aterosclerosis es una respuesta muy
cambios en el estilo de vida y el uso de nuevos enfoques característica de determinadas arterias.6-9,14
farmacológicos para reducir las concentraciones de colesterol La disfunción endotelial que resulta de la lesión da
plasmático,2,3la enfermedad cardiovascular continúa siendo la lugar a respuestas compensatorias que alteran las
principal causa de muerte en los Estados Unidos, Europa y gran propiedades homeostáticas normales del endotelio. Así,
parte de Asia.4,5De hecho, las lesiones de la aterosclerosis las diferentes formas de lesión aumentan la
representan una serie de respuestas celulares y moleculares adhesividad del endotelio respecto a los leucocitos o
altamente específicas que pueden describirse mejor, en plaquetas, así como su permeabilidad. La lesión
conjunto, como una enfermedad inflamatoria.6-10 también induce al endotelio a tener propiedades
procoagulantes en lugar de anticoagulantes y a formar
Las lesiones de la aterosclerosis ocurren principalmente moléculas vasoactivas, citocinas y factores de
en las arterias musculares y elásticas de tamaño grande y crecimiento. Si la respuesta inflamatoria no neutraliza o
mediano y pueden conducir a isquemia del corazón, elimina eficazmente los agentes agresores, puede
cerebro o extremidades, lo que resulta en infarto. Pueden continuar indefinidamente. Al hacerlo, la respuesta
estar presentes a lo largo de la vida de una persona. De inflamatoria estimula la migración y proliferación de
hecho, el tipo más temprano de lesión, la llamada estría células de músculo liso que se entremezclan con el área
grasa, que es común en bebés y niños pequeños,11es una de inflamación para formar una lesión intermedia. Si
lesión inflamatoria pura, que consta únicamente de estas respuestas continúan sin disminuir, pueden
macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T.12En engrosar la pared de la arteria,15un fenómeno
personas con hipercolesterolemia, la entrada de estas denominado “remodelación”. En cuanto a las células
células está precedida por el depósito extracelular de inflamatorias, los granulocitos rara vez están presentes
lípidos amorfos y membranosos.11,13Al hacer preguntas durante cualquier fase de la aterogénesis.dieciséisEn
sobre la inflamación arterial, podemos obtener cambio, la respuesta está mediada por macrófagos
información sobre el proceso de aterogénesis. derivados de monocitos y subtipos específicos de
linfocitos T en cada etapa de la enfermedad.17,18

La inflamación continua da como resultado un mayor

número de macrófagos y linfocitos, que emigran de la
Del Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de sangre y se multiplican dentro de la lesión. La activación
Washington, Box 357470, Seattle, WA 98195-7470, donde las solicitudes de
reimpresión deben dirigirse al Dr. Ross (correo electrónico: rross@u.washington.edu ). de estas células conduce a la liberación de enzimas
©1999, Sociedad Médica de Massachusetts. hidrolíticas, citocinas, quimiocinas y

Volumen 340 Número 2·115

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factores de crecimiento,19,20lo que puede inducir un mayor
daño y eventualmente conducir a una necrosis focal.21Por
lo tanto, los ciclos de acumulación de células
mononucleares, migración y proliferación de células de
músculo liso y formación de tejido fibroso conducen a un
mayor agrandamiento y reestructuración de la lesión, de
modo que queda cubierta por una capa fibrosa que
recubre un núcleo de lípidos y tejido necrótico. tejido: una
lesión avanzada y complicada. En algún momento, la
arteria ya no puede compensar por dilatación; la lesión
puede entonces invadir la luz y alterar el flujo de sangre.
Hipercolesterolemia y Lípidos y
Lipoproteínas Modificados
LDL, que puede modificarse por oxidación, glicación (en
diabetes), agregación, asociación con proteoglicanos o
incorporación a complejos inmunitarios,22-25es una de las
principales causas de lesión del endotelio y del músculo
liso subyacente.25-27Cuando las partículas de LDL quedan
atrapadas en una arteria, pueden sufrir una oxidación
progresiva y ser internalizadas por los macrófagos por
medio de los receptores secuestrantes en la superficie de
estas células.22,24-28La internalización conduce a la formación
de peróxidos de lípidos y facilita la acumulación de ésteres
de colesterol, lo que da como resultado la formación de
células espumosas. El grado en que se modifica la LDL
puede variar mucho.25,27,29Una vez modificada y absorbida
por los macrófagos, la LDL activa las células espumosas. La
eliminación y el secuestro de LDL modificadas son partes
importantes del papel protector inicial de los macrófagos
en la respuesta inflamatoria.28-30y minimizar los efectos de
las LDL modificadas en las células endoteliales y de
músculo liso. Los antioxidantes como la vitamina E también
pueden reducir la formación de radicales libres por LDL
modificado.31Además de su capacidad para dañar estas
células,25,27La LDL modificada es quimiotáctica para otros
monocitos y puede regular al alza la expresión de genes
para el factor estimulante de colonias de macrófagos.32,33y
proteína quimiotáctica de monocitos34derivados de células
endoteliales. Por lo tanto, puede ayudar a expandir la
respuesta inflamatoria al estimular la replicación de
macrófagos derivados de monocitos y la entrada de nuevos
monocitos en las lesiones.
La respuesta inflamatoria en sí misma puede tener un
profundo efecto sobre el movimiento de las lipoproteínas
dentro de la arteria. En concreto, mediadores de la inflamación
como el factor de necrosis tumoralun, la interleucina-1 y el
factor estimulante de colonias de macrófagos aumentan la
unión de LDL al endotelio y al músculo liso y aumentan la
transcripción del gen del receptor de LDL.35,36Después de unirse
a los receptores depuradores in vitro, la LDL modificada inicia
una serie de eventos intracelulares36que incluyen la inducción
de uroquinasa30y citocinas inflamatorias como la interleucina-1.
37-39Por tanto, la presencia de estos lípidos puede mantener en
la arteria un círculo vicioso de inflamación, modificación de las
lipoproteínas y más inflamación.
La LDL oxidada está presente en lesiones de aterosclerosis.
116·14 de enero de 1999
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rosa en humanos.40En animales con hipercolesterolemia, los
antioxidantes pueden reducir el tamaño de las lesiones,25,41-44
y reducen las estrías grasas en primates no humanos.44La
última observación sugiere que los antioxidantes tienen un
efecto antiinflamatorio, quizás al prevenir la regulación
positiva de las moléculas de adhesión para los monocitos.45
Los antioxidantes aumentan la resistencia de las LDL
humanas a la oxidación ex vivo46en proporción al contenido
de vitamina E del plasma. La ingesta de vitamina E está
inversamente correlacionada con la incidencia de infarto de
miocardio, y la suplementación con vitamina E redujo los
eventos coronarios en un ensayo clínico preliminar.47-49Por
el contrario, otros antioxidantes, como el betacaroteno, no
tienen ningún beneficio.46,50,51
Homocisteína
Inicialmente, se pensó que las concentraciones plasmáticas altas
de homocisteína estaban asociadas con aterosclerosis avanzada
sobre la base de los hallazgos de la autopsia en pacientes con
defectos homocigóticos en las enzimas necesarias para el
metabolismo de la homocisteína, como la cistationina betasintasa o
la metilentetrahidrofolato reductasa.52-56
En pacientes con tales defectos, se desarrolla
aterosclerosis grave en la infancia y muchos tienen su
primer infarto de miocardio a la edad de 20 años.55,56La
homocisteína es tóxica para el endotelio.57y es
protrombótico,58y aumenta la producción de colágeno59
y disminuye la disponibilidad de óxido nítrico.60
Las concentraciones plasmáticas de homocisteína están
ligeramente elevadas en muchos pacientes que no tienen
defectos enzimáticos en el metabolismo de la homocisteína.61
Estos pacientes tienen un mayor riesgo de aterosclerosis
sintomática de las arterias coronaria, periférica y cerebral.61
El tratamiento con ácido fólico puede devolver sus
concentraciones de homocisteína plasmática a la normalidad.
Se están realizando ensayos para determinar si el ácido fólico
evitará la progresión o posiblemente incluso inducirá la
regresión de las lesiones ateroscleróticas.62
Hipertensión
Las concentraciones de angiotensina II, el principal
producto del sistema renina-angiotensina, suelen estar
elevadas en pacientes con hipertensión; La angiotensina II
es un potente vasoconstrictor. Además de causar
hipertensión, puede contribuir a la aterogénesis al
estimular el crecimiento del músculo liso.63La angiotensina
II se une a receptores específicos en el músculo liso, lo que
resulta en la activación de la fosfolipasa C, lo que puede
conducir a aumentos en las concentraciones de calcio
intracelular y en la contracción del músculo liso.63
aumento de la síntesis de proteínas e hipertrofia del
músculo liso.64También aumenta la actividad de la
lipoxigenasa del músculo liso, lo que puede aumentar la
inflamación y la oxidación de LDL. La hipertensión también
tiene acciones proinflamatorias, aumentando la formación
de peróxido de hidrógeno y radicales libres como el anión
superóxido y los radicales hidroxilo en plasma.27,65,66Estas
sustancias reducen la formación de óxido nítrico por la
 3

endotelial3 Leucocito3 endotelial3 Leucocito3

permeabilidad3 migración3 adhesión3 adhesión3
3 3 3 3

Figura 1.Disfunción endotelial en aterosclerosis.

Los primeros cambios que preceden a la formación de lesiones de aterosclerosis tienen lugar en el endotelio. Estos
cambios incluyen aumento de la permeabilidad endotelial a las lipoproteínas y otros constituyentes del plasma,
mediada por el óxido nítrico, la prostaciclina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la angiotensina II y la
endotelina; regulación al alza de las moléculas de adhesión de leucocitos, incluidas la selectina L, las integrinas y la
molécula de adhesión de plaquetas-células endoteliales 1, y la regulación al alza de las moléculas de adhesión
endoteliales, que incluyen la selectina E, la selectina P, la molécula de adhesión intercelular 1, y molécula de adhesión
de células vasculares 1; y la migración de leucocitos hacia la pared arterial, que está mediada por lipoproteínas de
baja densidad oxidadas, proteína quimiotáctica de monocitos 1, interleucina-8, factor de crecimiento derivado de
plaquetas, factor estimulante de colonias de macrófagos,

endotelio,67aumentar la adhesión de leucocitos,66y aumentar la LA NATURALEZA DEL INFLAMATORIO

resistencia periférica. Por lo tanto, la formación de radicales
libres media algunos de los efectos tanto de la hipertensión
como de la hipercolesterolemia.
Infección
Varios informes han mostrado una correlación entre la
incidencia de aterosclerosis y la presencia de al menos dos
tipos de microorganismos infecciosos, herpesvirus yC.
pneumoniae.68-70Ambos organismos han sido identificados
en lesiones ateromatosas en arterias coronarias y en otros
órganos obtenidos en autopsias.69,70Títulos elevados de
anticuerpos71a estos organismos se han utilizado como
predictor de eventos adversos adicionales en pacientes que
han sufrido un infarto de miocardio.72,73No obstante, no
hay evidencia directa de que estos organismos puedan
causar las lesiones de la aterosclerosis.68,74,75Aunque estos
organismos son ubicuos en muchos tejidos y órganos, el
hecho de que las lesiones no puedan inducirse
experimentalmente en animales mediante la inyección de
los organismos deja en duda su papel como agentes
etiológicos. No obstante, es posible que la infección,
combinada con otros factores, pueda ser responsable de la
génesis de las lesiones de aterosclerosis en algunos
pacientes.68,76
RESPUESTA
Interacciones entre células endoteliales, monocitos y
células T
Sitios arteriales específicos, como ramas, bifurcaciones y
curvaturas, causan alteraciones características en el flujo
sanguíneo, que incluyen una disminución de la tensión de
cizallamiento y un aumento de la turbulencia.77En estos
sitios, se forman moléculas específicas en el endotelio que
son responsables de la adherencia, migración y
acumulación de monocitos y células T. Tales moléculas de
adhesión, que actúan como receptores de glicoconjugados
e integrinas presentes en monocitos y células T, incluyen
varias selectinas, moléculas de adhesión intercelular y
moléculas de adhesión de células vasculares.78Moléculas
asociadas con la migración de leucocitos a través del
endotelio, como las moléculas de adhesión plaquetas-
células endoteliales,79actúan junto con moléculas
quimioatrayentes generadas por el endotelio, el músculo
liso y los monocitos, como la proteína quimiotáctica de
monocitos 1, la osteopontina,80y LDL modificado, para
atraer monocitos y células T a la arteria (Fig. 1).33
La naturaleza del flujo, es decir, si el esfuerzo
cortante o la turbulencia son altos o bajos, parece ser

Volumen 340 Número 2·117

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importante para determinar si las lesiones ocurren en estos
sitios vasculares. Los cambios en el flujo alteran la expresión de
genes que tienen elementos en sus regiones promotoras que
responden al esfuerzo cortante. Por ejemplo, los genes de la
molécula de adhesión intercelular 1,81cadena B del factor de
crecimiento derivado de plaquetas,82y factor tisular83
en las células endoteliales tienen estos elementos, y su expresión
aumenta al reducirse la tensión de cizallamiento.84Por lo tanto, las
alteraciones en el flujo sanguíneo parecen ser críticas para
determinar qué sitios arteriales son propensos a tener lesiones.
77,85,86El rodamiento y la adherencia de los monocitos y las células T
se producen en estos sitios como resultado de la regulación al alza
de las moléculas de adhesión tanto en el endotelio como en los
leucocitos.
Las quimioquinas pueden ser responsables de la quimiotaxis y la
acumulación de macrófagos en las estrías grasas (Fig. 2).87,88La
activación de los monocitos y las células T conduce a la regulación
positiva de los receptores en sus superficies, como las moléculas
similares a la mucina que se unen a las selectinas, las integrinas
que se unen a las moléculas de adhesión de la superfamilia de las
inmunoglobulinas y los receptores que se unen a los
quimioatrayentes m
tor interacciones piel
inducir la proliferación celular y ayudar a definir y
localizar la respuesta inflamatoria en los sitios de las
lesiones (Fig. 1).
En ratones genéticamente modificados que son deficientes en
apolipoproteína E (y tienen hipercolesterolemia), la molécula de
adhesión intercelular 1 aumenta constitutivamente en los sitios
propensos a lesiones.86De hecho, está presente en la superficie del
endotelio en estos sitios en ratones normales y aumenta en ratones
con deficiencia de apolipoproteína E. Por el contrario, la molécula
de adhesión de células vasculares 1 está ausente en ratones
normales, pero está presente en los mismos sitios que la molécula
de adhesión intercelular 1 en ratones con deficiencia de
apolipoproteína E.86Por lo tanto, la adherencia de monocitos y
células T puede ocurrir después de un aumento en una o más de las
moléculas de adhesión, que pueden actuar en concierto con
moléculas quimiotácticas como la proteína quimiotáctica de
monocitos 1, interleucina-8 o LDL modificada. ¿Sería suficiente la
interferencia con una sola de las varias moléculas de adhesión para
disminuir la inflamación y, por lo tanto, retrasar o contrarrestar el
proceso de aterogénesis? En ratones que son completamente

3
3

Adherencia y3 Adherencia3
Músculo liso3 Celda de espuma3 T-cell3 agregación de 3 y entrada3
migración3 formacion3 activación plaquetas de leucocitos

Figura 2.Formación de estrías grasas en la aterosclerosis.

Las estrías grasas inicialmente consisten en monocitos y macrófagos (células espumosas) cargados de lípidos junto
con linfocitos T. Más tarde se les unen varios números de células de músculo liso. Los pasos involucrados en este
proceso incluyen la migración del músculo liso, que es estimulada por el factor de crecimiento derivado de plaquetas,
el factor de crecimiento de fibroblastos 2 y el factor de crecimiento transformante.b; Activación de células T, que está
mediada por el factor de necrosis tumoralun, interleucina-2 y factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos; formación de células espumosas, mediada por lipoproteínas de baja densidad oxidadas, factor
estimulante de colonias de macrófagos, factor de necrosis tumoralun, e interleucina-1; y adherencia y agregación de
plaquetas, que son estimuladas por integrinas, P-selectina, fibrina, tromboxano A2, factor tisular y los factores
descritos en la Figura 1 como responsables de la adherencia y migración de los leucocitos.

118 · 14 de enero de 1999

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la alimentación conduce a lesiones más pequeñas de aterosclerosis.89
La comparación de las funciones relativas de estas
moléculas en la inflamación de las arterias y la
microvasculatura puede proporcionar pistas sobre la
viabilidad relativa de modificar el proceso inflamatorio en
estos sitios y, por lo tanto, de modificar la aterosclerosis.
Una clase de moléculas descubierta recientemente, las
desintegrinas, a veces denominadas proteínas ricas en cisteína
(MDC) similares a metaloproteinasas, similares a desintegrinas,
se ha identificado en el endotelio, el músculo liso y los
macrófagos.90Estas proteínas transmembrana, que parecen
estar implicadas en las interacciones célula-célula,90contienen
una secuencia de metaloproteinasa en su segmento
extracelular que les permite activar moléculas como el factor
de necrosis tumoralun.91,92No se encuentran en arterias
normales, pero una de ellas, MDC15, está presente en lesiones
de aterosclerosis.90Las moléculas de adhesión como la L-
selectina pueden separarse de la superficie de los leucocitos
por una metaloproteinasa (L-selectina sheddasa), lo que
sugiere que en situaciones de inflamación crónica
respuesta inflamatoria.93,94Las desintegrinas pueden participar
en estos procesos de eliminación. Si se produce
desprendimiento, puede detectarse en diferentes tipos de
respuestas inflamatorias. Entonces podrían usarse
concentraciones plasmáticas aumentadas de moléculas
liberadas para identificar pacientes con riesgo de aterosclerosis
u otras enfermedades inflamatorias.
Monocitos e inmunidad
El monocito ubicuo, el precursor de los macrófagos en todos
los tejidos, está presente en todas las fases de la aterogénesis.
Los macrófagos derivados de monocitos son células
depuradoras y presentadoras de antígenos, y secretan
citocinas, quimiocinas, moléculas reguladoras del crecimiento y
metaloproteinasas y otras enzimas hidrolíticas. La entrada,
supervivencia y replicación continuas de las células
mononucleares en las lesiones dependen en parte de factores
como el factor estimulante de colonias de macrófagos y el
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
para los monocitos y la interleucina-2 para los linfocitos.

la molécula "vertida"
moléculas, en plasma

3
3

acumulación de macrófagos Formación de3 Formación de capa fibrosa

núcleo necrótico

Figura 3.Formación de una lesión avanzada y complicada de aterosclerosis.

A medida que las estrías grasas progresan a lesiones intermedias y avanzadas, tienden a formar una capa fibrosa que
separa la lesión de la luz. Esto representa un tipo de curación o respuesta fibrosa a la lesión. La capa fibrosa cubre una
mezcla de leucocitos, lípidos y desechos, que pueden formar un núcleo necrótico. Estas lesiones se expanden en sus
hombros por medio de la adhesión y entrada continua de leucocitos causada por los mismos factores que los
enumerados en las Figuras 1 y 2. Los principales factores asociados con la acumulación de macrófagos incluyen el
factor estimulante de colonias de macrófagos, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 y la oxidación baja.
-lipoproteína de densidad. El núcleo necrótico representa los resultados de la apoptosis y la necrosis, el aumento de la
actividad proteolítica y la acumulación de lípidos. La capa fibrosa se forma como resultado del aumento de la actividad
del factor de crecimiento derivado de plaquetas,b, interleucina-1, factor de necrosis tumoralun, y osteopontina y de
disminución de la degradación del tejido conectivo.

Volumen 340 Número 2·119

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contraste, citocinas inflamatorias como el interferón-gramo
activar macrófagos y, en determinadas circunstancias,
inducirlos a sufrir muerte celular programada (apoptosis). Si
esto ocurre in vivo, los macrófagos pueden involucrarse en los
núcleos necróticos característicos de las lesiones avanzadas y
complicadas (Fig. 3).
Inicialmente, se pensaba que las únicas células que proliferaban
durante la expansión de las lesiones ateroscleróticas eran las
células del músculo liso. Sin embargo, la replicación de macrófagos
derivados de monocitos y células T es probablemente de igual
importancia.95La capacidad de los macrófagos para producir
citocinas (como el factor de necrosis tumoralun, interleucina-1 y
factor de crecimiento transformanteb), las enzimas proteolíticas
(particularmente las metaloproteinasas) y los factores de
crecimiento (como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y
el factor de crecimiento similar a la insulina I) pueden ser críticos en
el papel de estas células en el daño y la reparación que se produce
a medida que progresan las lesiones (Fig. . 2).
Los macrófagos activados expresan antígenos de
histocompatibilidad de clase II como HLA-DR que les permiten
presentar antígenos a los linfocitos T.20Por lo tanto, no
sorprende que las respuestas inmunes mediadas por células
puedan estar involucradas en la aterogénesis, ya que tanto las
células T CD4 como las CD8 están presentes en las lesiones en
todas las etapas del proceso.96,97Las células T se activan cuando
se unen al antígeno procesado y presentado por los
macrófagos. La activación de las células T da como resultado la
secreción de citoquinas, incluido el interferón-gramoy factor
de necrosis tumoralunyb, que amplifican la respuesta
inflamatoria.97Las células de músculo liso de las lesiones
también tienen moléculas HLA de clase II en sus superficies,
presumiblemente inducidas por interferón.gramo, y también
puede presentar antígenos a las células T.97Un posible antígeno
puede ser LDL oxidado,98que pueden ser producidos por los
macrófagos.99La proteína de choque térmico 60 también puede
contribuir a la autoinmunidad. Esta y otras proteínas de
choque térmico realizan varias funciones, incluido el
ensamblaje, el transporte intracelular y la descomposición de
proteínas y la prevención de la desnaturalización de proteínas.
Estas proteínas pueden estar elevadas en las células
endoteliales y participar en las respuestas inmunitarias.100
Una molécula inmunorreguladora, ligando CD40,101
puede ser expresado por macrófagos, células T, endotelio y
músculo liso en lesiones ateroscleróticas in vivo, y su
receptor, CD40, se expresa en las mismas células. Ambos
están regulados al alza en las lesiones de aterosclerosis, lo
que proporciona más pruebas de activación inmunitaria en
las lesiones.102,103Además, el ligando CD40 induce la
liberación de interleucina-1bpor las células vasculares,
potenciando potencialmente la respuesta inflamatoria.104La
inhibición de CD40 con anticuerpos bloqueantes reduce la
formación de lesiones en ratones con deficiencia de
apolipoproteína E.105
plaquetas
La adhesión plaquetaria y la trombosis mural son
ubicuas en el inicio y la generación de las lesiones de
aterosclerosis en animales y humanos (Fig. 2).9
120·14 de enero de 1999
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Las plaquetas pueden adherirse al endotelio disfuncional,
al colágeno expuesto y a los macrófagos. Cuando se
activan, las plaquetas liberan sus gránulos, que contienen
citocinas y factores de crecimiento que, junto con la
trombina, pueden contribuir a la migración y proliferación
de células de músculo liso y monocitos.106La activación de
las plaquetas da lugar a la formación de ácido araquidónico
libre, que puede transformarse en prostaglandinas como el
tromboxano A.2, una de las sustancias vasoconstrictoras y
agregadoras de plaquetas más potentes que se conocen, o
en leucotrienos, que pueden amplificar la respuesta
inflamatoria.
La rotura de placa y la trombosis son complicaciones
destacables de lesiones avanzadas que conducen a síndromes
coronarios inestables o infarto de miocardio (fig. 4).9,21,107Las
plaquetas son importantes para mantener la integridad
vascular en ausencia de lesiones y para proteger contra
hemorragias espontáneas. Las plaquetas activadas pueden
acumularse en las paredes de las arterias y reclutar plaquetas
adicionales en un trombo en expansión. Un componente
importante de las plaquetas es el receptor de glicoproteína IIb/
IIIa, que pertenece a la superfamilia de integrinas de
receptores de moléculas de adhesión y aparece en la superficie
de las plaquetas durante la activación plaquetaria y la
formación de trombos. Estos receptores cumplen una función
hemostática importante y los antagonistas de ellos previenen
la formación de trombos en pacientes que han sufrido un
infarto de miocardio.108
ATEROSCLEROSIS EN RELACIÓN CON
OTROS INFLAMATORIOS CRÓNICOS
ENFERMEDADES
Las interacciones celulares en la aterogénesis no son
fundamentalmente diferentes de las de las enfermedades
crónicas inflamatorias-fibroproliferativas como la cirrosis,
la artritis reumatoide, la glomeruloesclerosis, la fibrosis
pulmonar y la pancreatitis crónica (Tabla 1). En los ejemplos
de la Tabla 1, la respuesta de cada tejido u órgano en
particular depende de sus células y arquitectura
características, su suministro de sangre y linfa, y la
naturaleza de los agentes agresores. Así, las respuestas
celulares en las arterias (aterosclerosis), hígado (cirrosis),
articulaciones (artritis reumatoide), riñones
(glomeruloesclerosis), pulmones (fibrosis pulmonar) y
páncreas (pancreatitis) son similares pero características de
cada tejido u órgano.
Respuesta inflamatoria
¿La respuesta inflamatoria en las arterias difiere de la de
otros tejidos? Los granulocitos son raros en la
aterosclerosis y, entre los otros trastornos de la Tabla 1,
están presentes solo en la artritis reumatoide y la fibrosis
pulmonar. En el caso de la artritis, aunque la respuesta
temprana comienza con los granulocitos, estos se
encuentran principalmente dentro de la cavidad articular.
Los macrófagos y linfocitos predominan en la membrana
sinovial, lo que lleva a la erosión del cartílago y el hueso,
que es reemplazado por tejido fibroso (pannus). En fi-
 ruptura de placa Adelgazamiento de la capa fibrosa Hemorragia de placa3
microvasos

Figura 4.Placas fibrosas inestables en la aterosclerosis.

La ruptura de la cubierta fibrosa o la ulceración de la placa fibrosa pueden conducir rápidamente a una trombosis y
generalmente ocurre en sitios de adelgazamiento de la cubierta fibrosa que cubre la lesión avanzada. Aparentemente,
el adelgazamiento de la cubierta fibrosa se debe a la entrada y activación continuas de macrófagos, que liberan
metaloproteinasas y otras enzimas proteolíticas en estos sitios. Estas enzimas provocan la degradación de la matriz, lo
que puede conducir a una hemorragia de los vasa vasorum o de la luz de la arteria y puede dar como resultado la
formación de trombos y la oclusión de la arteria.

brosis, los granulocitos aparecen inicialmente en los espacios
alveolares; sin embargo, el parénquima pulmonar, donde
finalmente se produce la fibrosis, está infiltrado por
macrófagos y linfocitos. Por lo tanto, existen paralelismos entre
la aterosclerosis y estas otras enfermedades inflamatorias.
¿Hay aspectos particulares de la respuesta
inflamatoria crónica en la aterosclerosis que se pueden
utilizar con ventaja? Al menos tres tipos diferentes de
macrófagos, cada uno regulado por diferentes citocinas
de células T (interferón-gramo, interleucina-2,
interleucina-4 e interleucina-10).122Estas diferencias
plantean la cuestión de si existen subgrupos de
monocitos que se “ubiquen” en un tejido u órgano
específico. ¿Existen diferencias en el endotelio arterial y
el endotelio microvascular tales que diferentes tipos de
monocitos se sientan atraídos por cada uno, y podría
uno aprovechar tales diferencias?123Uno podría tratar
de usar tales diferencias para modificar la respuesta
inflamatoria a fin de enfatizar sus características
protectoras más que destructivas.
Si el agente o agentes dañinos no son eliminados o
anulados por la respuesta inflamatoria y la inflamación
progresa, la respuesta cambia de una respuesta
protectora a una respuesta dañina. Esta lesión
constante o repetitiva puede estimular a cada tejido a
reparar o tapiar el daño mediante una respuesta
fibroproliferativa que, cuando es excesiva, disminuye.
es la capacidad funcional del tejido u órgano y pasa a
formar parte del proceso de la enfermedad (Tabla 1).
Inestabilidad y ruptura de la placa
Las respuestas inflamatorias crónicas a menudo se asocian
con tipos específicos de agentes nocivos o granuloinductores.
En la mayoría de los pacientes, los infartos de miocardio
ocurren como resultado de la erosión o el adelgazamiento
desigual y la ruptura de la capa fibrosa, a menudo en los
hombros de la lesión, donde los macrófagos ingresan, se
acumulan y se activan y donde puede ocurrir la apoptosis.124,125
La degradación de la cubierta fibrosa puede resultar de la
elaboración de metaloproteinasas como colagenasas, elastasas
y estromelisinas (Fig. 4).126Las células T activadas pueden
estimular la producción de metaloproteinasas por parte de los
macrófagos en las lesiones, lo que promueve la inestabilidad
de la placa e implica además una respuesta inmunitaria.103
Estos cambios también pueden estar acompañados por la
producción de procoagulantes de factor tisular y otros
factores hemostáticos,102,127aumentando aún más la
posibilidad de trombosis.
Las lesiones avanzadas estables suelen tener capas fibrosas
uniformemente densas. Las lesiones potencialmente peligrosas a
menudo no son oclusivas y, por lo tanto, son difíciles de diagnosticar
mediante angiografía; sin embargo, en la autopsia, la inflamación activa
es evidente en la acumulación de macrófagos en los sitios de ruptura de
la placa.107La acumulación de macrófagos puede

Volumen 340 Número 2·121

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TPODER1.CCARACTERÍSTICAS DEUNTEROESCLEROSIS YOEL RCHRONICOyoNFLAMMATORIODENFERMEDADES.*

METROONOCITOS
YMETROACRO- LYMPHO- GRAMORANÚ- CONECTIVO-TTEMA miXTRACELULAR
DENFERMEDAD FAGOS CYTES LOCITAS CELLS METROatrix PAGATOGENÉTICOMETROMECANISMOS SESTUDIOS

aterosclerosis + + ¡ Células del músculo liso Tipos de colágeno I, III, Lesión de células endoteliales y dis- Ross,9Libby y
y IV, elastina, fibronectina, función; gorra fibrosa; formación Hansson,109
proteoglicano y degradación de nueva matriz; Ross y
núcleo necrótico Fuster110
Cirrosis + + ¡ Fibroblastos, células de Ito Tipos de colágeno I y lesión de células parenquimatosas; nuevo Maher,111antho-
tercero matriz y cicatrización reemplazando Ny et al.112
parénquima necrótico
reumatoide + + + /¡ fibroblastos sinoviales Tipos de colágeno I y lesión de las células sinoviales; erosión de Sewell y
artritis III, fibronectina, pro- cartílago; cicatrización de nueva trentham,113
teoglicano matriz (pannus) harris114
Glomeruloesclerosis + + ¡ Células mesangiales Tipos de colágeno I y Células epiteliales y endoteliales johnson,115Magia
IV, fibronectina lesión y disfunción; disminución de la y Cohen116
filtración glomerular; formación de
nueva matriz Exudado inflamatorio
Fibrosis pulmonar + + + /¡ Células del músculo liso, Tipos de colágeno III y en los alvéolos Kuhn et al.,117
fibroblastos IV, fibronectina y bronquios, organizados por una Lukács y
extensa deposición de matriz y Pabellón,118Brody
cicatrización et al.119
Pancreatitis crónica + + ¡ fibroblastos colágeno, fibronectina, lesión epitelial (ductal); 1 Sarles et al.,120
proteoglicano inflamación ductal; necrosis grasa dimagno
intersticial; formación de nueva et al.121
matriz

* Los signos más denotan la presencia de un tipo de célula y los signos menos su ausencia.

asociarse con concentraciones plasmáticas aumentadas de atentamente a los estímulos que generan lesiones ateroscleróticas
fibrinógeno y proteína C reactiva,128-130dos marcadores de en cada uno de estos sitios. Para complicar aún más las cosas, las
inflamación que se cree que son signos tempranos de células de músculo liso dentro de la media de las arterias grandes
aterosclerosis.128,131,132La ruptura de la placa y la trombosis pueden ser heterogéneas, con diferentes capacidades proliferativas
pueden ser responsables de hasta el 50 por ciento de los y de producción de matriz.134
casos de síndromes coronarios agudos e infarto de Estas diferencias en el origen de las células del músculo
miocardio.21 liso plantean interrogantes sobre si estas células, en
función de su linaje, responden de manera diferente a
NUEVAS PERSPECTIVAS SOBRE LA FORMACIÓN
distintas citocinas, mitógenos, factores quimiotácticos o
Y PROGRESIÓN DE LAS LESIONES
matrices extracelulares.135-137¿Existe una selección de un
Músculo liso linaje particular basado en las respuestas de las células a
Para entender los factores que son importantes en las estas diferentes sustancias? ¿Ayuda el linaje celular a
respuestas proliferativas y migratorias que conducen a explicar por qué las lesiones en las arterias periféricas
diferencias en la organización y agrandamiento de las difieren de las de las arterias carótida y coronaria?
lesiones en diferentes partes del árbol arterial, puede ser
El papel de la matriz
útil entender la derivación embrionaria de las células del
músculo liso que forman las arterias en diferentes Las células de músculo liso en la media de las arterias, así
regiones. Las células de músculo liso tienen diferentes como en las lesiones, están rodeadas por diferentes tipos de
orígenes embrionarios, dependiendo del segmento del tejido conectivo. En la media de las arterias, la matriz se
sistema arterial involucrado. En algunos vertebrados, las compone principalmente de colágeno fibrilar tipo I y III,
células de músculo liso de la porción superior de la aorta mientras que en las lesiones de la aterosclerosis se compone
torácica se derivan de una fuente neuroectodérmica, principalmente de proteoglicano, entremezclado con fibrillas
mientras que las de la aorta abdominal se derivan de una de colágeno dispersas de forma laxa.
fuente mesenquimal.133Aunque es probable, esto no ha Cuando se cultivan células de músculo liso arterial humano
sido confirmado en humanos. Las células de músculo liso cultivadas sobre colágeno en forma fibrilar, el colágeno inhibe
de las arterias coronarias parecen originarse a partir de la proliferación celular mediante la regulación positiva de
una tercera población precursora en el mesénquima inhibidores específicos del ciclo celular.137La degradación in
intracardíaco. La existencia de estos diferentes linajes vivo del colágeno por la colagenasa, o la migración lejos de
sugiere que el músculo liso en diferentes partes del árbol este entorno inhibidor, puede permitir que las células del
arterial puede responder de manera diferente. músculo liso respondan a los estímulos mitógenos y se repitan.

122·14 de enero de 1999

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 MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
licados, como lo hacen cuando se cultivan en colágeno
monomérico no fibrilar. Otras moléculas de la matriz, como
la fibronectina y el heparán sulfato, pueden estar
involucradas, porque también pueden inhibir el ciclo
celular, y las interacciones entre la matriz y la célula
pueden conducir a la expresión de quimiocinas por parte
de los macrófagos.138-140Si estas interacciones ocurrieran en
las arterias, podrían influir profundamente en la respuesta
inflamatoria y fibroproliferativa.141Por tanto, la matriz que
rodea a las células no es neutra y puede determinar si
permanecen inactivas o se multiplican en respuesta a
factores de crecimiento.
CONCLUSIONES
Las células pueden expresar diferentes constelaciones de
genes y, por lo tanto, varían fenotípicamente, según su
entorno. Se han desarrollado nuevas técnicas para identificar el
ADN que deberían proporcionar una gran cantidad de
información sobre qué genes se expresan y en qué patrones,
información que debería ayudar a descifrar la naturaleza
compleja de la aterogénesis.142-144Debido a que la aterosclerosis
es una enfermedad multigénica, comprender los patrones de
expresión génica puede ayudar a explicar las diferencias en la
susceptibilidad a los agentes que causan la enfermedad.
Además, los patrones de expresión génica pueden variar en
lesiones de diferentes personas y en diferentes sitios y pueden
proporcionar pistas sobre las diferencias genéticas en la
susceptibilidad así como en la respuesta a la terapia.
Los avances en genética molecular han hecho posible
extraer o insertar genes y determinar las funciones de sus
productos en la enfermedad.145Se han producido numerosos
modelos animales que son útiles para estudiar la genética de la
aterogénesis, como ratones con deficiencia de apolipoproteína
E.146,147En ausencia de apolipoproteína E, los restos de
lipoproteína no se transportan al hígado, donde normalmente
se metabolizan, y los ratones se vuelven hipercolesterolémicos
y se desarrollan lesiones de aterosclerosis similares a las de los
humanos. Para explorar el papel de los monocitos y las
plaquetas y del factor de crecimiento derivado de plaquetas en
la aterogénesis, se están realizando estudios en los que se han
hecho quiméricos ratones con deficiencia de apolipoproteína E
para una deficiencia del factor de crecimiento derivado de
plaquetas en monocitos y plaquetas circulantes.
Los estudios en ratones transgénicos han revelado que la
lipoproteína Lp(a), la proteína de transferencia de éster de
colesterol, la apolipoproteína A (la principal apoproteína de la
lipoproteína de alta densidad) y otras moléculas tienen poco
efecto sobre la aterogénesis, mientras que el factor
estimulante de colonias de macrófagos parece ser importante
en la regulación del número de monocitos y macrófagos y en la
formación de lesiones.148,149
Por lo tanto, aunque la hipercolesterolemia es importante
en aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con
enfermedad cardiovascular,5es necesario tener en cuenta otros
factores. La aterosclerosis es claramente una enfermedad
inflamatoria y no resulta simplemente de la acumulación de
lípidos. Si podemos modificar selectivamente el
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componentes nocivos de la inflamación en las arterias y dejar
intactos los aspectos protectores, podemos crear nuevas vías
para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad en el 50
por ciento de los pacientes con enfermedad cardiovascular que
no tienen hipercolesterolemia.
Financiado en parte por una subvención (HL18645) de los Institutos Nacionales de
Salud.
Estoy en deuda con todos los becarios, estudiantes y asistentes que
han trabajado conmigo a lo largo de los años, en particular con Elaine
Raines por su apoyo y esfuerzos científicos y por su lectura crítica del
manuscrito; al Dr. David Hajjar, Dr. Goran Hansson, Dr. Samuel Wright y
Dr. Momtaz Wassef por su revisión y sugerencias; ya Barbara Droker por
su ayuda en la preparación del manuscrito.
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126·14 de enero de 1999

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