HETEROCICLOS - Característicasgenerales

Heterociclos no aromáticos: Presentan propiedades fisicoquímicas análogas a los

compuestos acíclicos correspondientes.

N O S N
H H O

P irro lid in a THF T e tra h id ro tio fe n o P ip e rid in a P ira n o

Heterociclos aromáticos: Presentan propiedades fisicoquímicas características:

- Son estables frente a la luz y la temperatura
- Poca tendencia a oxidarse/reducirse
- Dan reacciones de sustitución con E+, Nu- y/o RL
- No dan reacciones de adición típicas de dobles enlaces

N O S N N
H N H N

Pirrol Furano Tiofeno Piridina Indol Quinolina Isoquiolina

 Orbitalización y deslocalización electrónica en el pirrol

Aromaticidad: requisitos
 Sistemas cíclicos
 Máximo nº de dobles enlaces conjugados
 Plano
 Regla de Hückel: Nº de e- π = 4n+2

Aromaticidad
benceno > tiofeno > pirrol > furano
N O S (Electronegatividad: S (2.5), N (3.0, O (3.5)
H sp2 sp2 sp2
Resonancia
 Sustitución electrofílicaaromática
• Reactividad: pirrol > furano > tiofeno
• Orientación: α

H H H -H+
X X X E E
E+ E E X




X
H H E
E+ E E -H+

X X X

X = N, O, S
Orientación de la SEA en heterociclos sustituidos

Sustituyente atractor de electrones en posición 3

Orientación de la SEA en heterociclos sustituidos

Sustituyente dador de electrones en posición 3

Orientación de la SEA en heterociclos sustituidos

Sustituyente atractor de electrones en posición 2

Orientación de la SEA en heterociclos sustituidos

Sustituyente dador de electrones en posición 2

• La orientación depende tanto de los sustituyentes como de
los heteroátomos
 SEA: Reactividad
• Los tres tienen gran reactividad frente a agentes electrofílicos comunes, debido
a la mayor densidad electrónica de los átomos de carbono.
• NO pueden emplearse reactivos acídicos para pirrol, furano e indol porque
polimerizan en medio fuertemente ácido. El tiofeno es el menos reactivo de los
tres y dada la mayor estabilidad frente a ácidos admite mayor variedad de
condiciones para la SEA
• En pirrol, indol y furano no pueden introducirse sustituyentes dadores de
electrones (alquilación de FC)
• En pirrol, indol y furano las reacciones de SEA NO requieren ácidos de Lewis
como catalizadores
• La reactividad del pirrol frente a electrófilos es comparable con la de la anilina
SEA en el pirrol:ejemplos
 Protonación y polimerización del pirrol en medio ácido

N H
H+ H H H H N
N N H
Polímero
N N H N H N N
H H H H H
Nitración
Sulfonación
1)

2) H3O+

1)

2) H3O+

1) 2) H3O+

frío
Halogenación
Acilación
Reacción de Vilsmeier

Mecanismo
O H
Cl H
O
O O P Cl Cl N N
-Cl- Cl Cl- H
+ P N
N H N H N H H
Cl Cl
Cl

PO2Cl2-

H2O H H
AcONa N Cl
O N N
N N
H H H H
Imina
 Reacción de Mannich

R1
HCOH
N
N NHR1R2 N R2
H H

Mecanismo

O H N
H H -H+
+ HN N CH2 N N
H H AN + E N N
H H H
-H2O
Electrófilo
Reacción con compuestos carbonílicos

E+
N
R1
H R1 H+
O R1
R2 H+ N etc
R2 - H2O N
H OH R2
H

SEA
N
H

+ polímeros
N N
R1 R2 H
H
Otras reacciones con electrófilos

 Adición tipo Michael

E+
N
O O
H
N
SEA
H O

 Reacción con sales de diazonio

E+
N
H
Ph N N N N Ph
N
SEA
H

Ph N N
Reacción de Ehrlich

EtOH OH2 N
-H2O
+ N
N HCl (cat.) N N
H TA H H H H
N
N
Reactivo de Ehrlich
N
H H

N
H H

Compuestos coloreados
Pirrol: N-desprotonación y reacciones de las especies aniónicas

SN 2
N
RX R

RCOCl N SN en C no sat.
B-, -BH
N O R
N M+ CO 2
H+
H presión
(Nu fte.) AN
pK=17.5;
a N N
pK anilina=30.7 ArSO 2 Cl
O- OH
a

pK pirrolidina=30.7 O
a

O
etc.
N SN
M=Na, K SO 2
R
Pirrol: N-desprotonación y reacciones de las especies aniónicas

MgI

+ CH4
Pirrol: C-desprotonación

(orb. sp ) RX
2

R
N S N2

n-BuLi CH3
H - n-BuH RCHO AN
N N R
CH3 CH3 N
1. CO 2 OH
(Nu fte.) CH3
2. H+
O AN
N
CH3 OH
Tiofeno
Tiofeno
Furano
Furano
 Indol
 Estructura

 Resonancia

N N
H H
 Indol: Reacciones con electrófilos
 Sustitución electrofílica aromática: es menos reactivo que el pirrol

- La posición más favorable es la 3.

- Si hay un sustituyente en 3, la sustitución se da en posición 2.
- Las reacciones de sustitución deben realizarse con reactivos no acídicos, ya que en medio
ácido el indol origina dímeros o trímeros
Indol: Reacciones conelectrófilos
Indol: Reacciones concompuestos carbonílicos
Indol: N-desprotonación y reacciones del anión
 Orbitalización y deslocalización electrónica en Piridina

Aromaticidad: requisitos
 Sistemas cíclicos
 Máximo nº de dobles enlaces conjugados
 Plano
 Regla de Hückel: Nº de e- π = 4n+2

Resonancia

N N N N N
 Heterociclos aromáticos
Pirrol
 D = 1 .5 5 D
N
H

N N N N N N
H H H H H H

Piridina  D = 2.2 D
N

N N N N N
Heterociclos π-excesivos y π-deficientes

Densidad electrónica
pirrol <

>

piridina
 Propiedades ácido-base
Pirrol
Par de electrones libre en orbital p, participa del sistema π
No está disponible para la protonación
La protonación del N destruiría la aromaticidad
El pirrol no es básico

Piridina
Par de electrones libre en orbital sp2
No participa del sistema π
Disponible para la protonación
La piridina es un compuesto básico (pKa=5.23)
Catión piridinio: 6 e- π, aromático
Resumen

Dador de e- Heterociclo π-excesivo

N pirrólico
N Par de e- No básico
H participa del sistema π
No nucleofílico
N-H: leve acidez

Atractor de e- Heterociclo π-deficiente

N piridínico
Par de e- básico
N
No participa del sistema π
nucleofílico
 Reactividad

N N N N N

Propiedades químicas
Reacción con electrófilos:
a) Condiciones suaves: en el nitrógeno
b) Condiciones drásticas: SEA en posición 3

Reacción con nucleófilos:

a) SNA con desplazamiento de hidruro (posición 2, 4, 6)
b) SNA con desplazamiento de GS
c) Reacciones de E/A
 Reacciones con electrófilos
NH2
Condiciones suaves
N N R
H R N
- Carácter básico: Protonación R
pKb = 2.8 pKb = 3-4 pKb = 8.8 pKb = 9-11

- Reacción con ácidos de Lewis (entre otras, ver teórico)

SO3/Cl2CH2/25°C
N N
SO3-
- Acilación del Nitrógeno

- Alquilación: Cuaternización (SN2, limitaciones: Con RX 3° o Py α,α´-disustituidos predomina E2)

R X sales de
alquil piridonio
N N
-
R .X
X = Cl, Br, I, OSO2R
 Reacciones con electrófilos: SEA
Condiciones drásticas: SEA en posición 3

No contr.

No contr.
Ion nitrenio, N con 6 e-, es poco contribuyente
 Reacciones con electrófilos
Condiciones drásticas: SEA en posición 3
Baja reactividad, bajos rendimientos, alquilación y acilación de F-C no ocurren
Efecto de los sustituyentes: Si hay grupos desactivantes fuertes la reacción no ocurre
Si hay grupos activantes fuertes predomina la orientación del
activante, si hay grupos activantes débiles predomina la orientación del heterociclo

NO 2 SO 3 H
KNO 3 ó NaNO 3 H 2 SO 4 fumante
H 2 SO 4 fumante HgSO 4, 265°C
N N N N
300°C
(5%) (70-80%)

Cl Br
Cl2 / AlCl3 Br 2
200°C H 2 SO 4 fumante
N N N N
(30%) (86%)
 Reacciones con Nucleófilos
SNA con desplazamiento de hidruro: 2 > 4 (si la posición 2 está ocupada)
 SNA con desplazamiento de hidruro
Reactivos: NaNH2, RLi, ArLi, OH- a altas T° (Si la Py está sustituida con Ae- se pueden usar
Nu más débiles como RMgX, RO-Na+)

Aminación (Reacción de Chichibabin)

Alquilación en el carbono
 SN con desplazamiento de halógeno
Reactividad el halógeno: γ > α >> β
 Reacciones con Nucleófilos
Reacciones de Eliminación-Adición
 Sales de alquil piridonio

R X

N N N N N N
R R R R R .X-

La presencia de una carga neta positiva modifica la reactividad respecto de la piridina

SEA: No ocurre a menos que la molécula contenga activantes fuertes
SNA: La mayor reactividad permite el empleo de nucleófilos no tan fuertes: OH-, NH2-, CN-,
PhMgBr. La orientación es 2 > 4 >> 3
 Formación de N-óxidos
H2O2 / AcOH
100ºC

Ph3P

N ó PCl3
N N
O ó H2/Pd(C)
MCPBA /
Cl3CH 0°C

N N N N N N N
O O O O O O O

SEA en 4 > 2 SNA en 2 > 4

(sobre molécula neutra, en 3
sobre molécula protonada en el O)
 Formación de N-óxidos
NH2

H NO2 NO2 H2 / Pd(C)

N
H2SO4
HNO3 N
100°C N NO2
O
O Cl3P
SEA
Cl3CH, calor
N
N
O PhMgBr

SNA Ph H2O Ph Ac2O

N H N H N Ph
OMgBr OH
 Metilpiridinas (picolinas)

PhLi

N CH3 N CH2 N CH2 N CH2 N CH2

CH3 CH2 CH2 CH2 CH2

PhLi
N N N N N

CH3
CH2 CH2 CH2 CH2
PhLi

N
N N N N

Acidez: 4 > 2 >> 3


N CH2
CH3
 Metilpiridinas (picolinas)
Las 2- y 4-alquilpiridinas se convierten en carbaniones que pueden reaccionar
con otros centros electrofílicos: