METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Aspectos generales:
•El glucógeno está formado por polímeros
de glucosa mediante enlaces glucosídicos α
1,4 y ramificaciones α 1,6.
•Presenta extremos no reductores, que no
son más que moléculas de glucosa con su
carbono anomérico ocupado en un enlace,
con lo cual pierde su capacidad de azúcar
Azúcar no
reductor.
Azúcar reductor, se
reductor, ya •Estos polímeros se agrupan en
no se puede
puede oxidar.
oxidar más.
gotas de glucógeno formadas en
torno a una partícula central, la
glucogenina. Además de glucógeno
estas gotas contienen enzimas de
su metabolismo y regulación.

•Se almacenan en el músculo y el hígado donde cumple funciones distintas:

» El glucógeno hepático se utiliza para suministrar glucosa a otros tejidos a través del plasma sanguíneo,
dada la presencia de Glu-6-fosfatasa y la alta Km de la glucoquinasa.
» En el músculo esta enzima está ausente, con lo cual el Glucógeno se utiliza para obtener energía por la vía
de la glucolisis y demás.
•Además el glucógeno es osmolarmente inactivo, si se almacenara la glucosa sola, la concentración sería
tan alta que produciría turgencia en la célula.

Degradación del Glucógeno:

La primera enzima que actúa es la Glucógeno fosforilasa que cataliza la fosforólisis de un enlace α 1,4 de
un extremo no reductor de la molécula de glucógeno, liberando Glucosa-1P. Y creando un nuevo extremo
No reductor donde puede volver a actuar.
La fosforólisis es como una hidrólisis,
pero no se libera toda la energía del
enlace que se rompe, sino que se
conserva parte como fosforilación.

La Glucosa-1P liberada es convertida a Glucosa-6P por la

fosfoglucomutasa, una fosfo-serin enzima que transfiere el
fosfato en 1 a la posición 6 de manera reversible. La Glu-6P
puede tomar distintas vías:
•En el músculo: Glucólisis para obtener energía.
•En el Hígado: La glucosa-6-fosfatasa propia del hígado y
riñones es una enzima de membrana del RE que actúa
desfosforilando la Glu-6P y permitiendo por tanto la
liberación de Glucosa a la sangre cuando los niveles de
esta son bajos.
•También puede tomar la ruta de las pentosas fosfato.
La Glucógeno fosforilasa sigue liberando Glu-1P
hasta llegar 4 residuos antes de una ramificación
α 1,6. En este punto es necesaria la acción de la
enzima Desramificante, que tiene dos actividades
catalíticas distintas:
Transferasa: Transfiere una unidad de 3C a una
cadena cercana.
Glucosidasa: Hidroliza el enlace glucosídico α 1,6
liberando Glucosa y permitiendo que la
Glucógeno fosforilasa siga su actividad. La glucosa
liberada es rápidamente fosforilada en 6 por HK,
en el Hígado la GK es más lenta.

Biosíntesis de Glucógeno:

Comienza con Glu-6P obtenida por

la actividad de la HK. Posteriormente
la Fosfoglucomutasa cataliza la
reacción de Glu-6P a Glu-1P
(reversible).
El dador de Glucosa para las síntesis
de glucógeno es el UDP-glucosa
(uracil-difosfato-glucosa). Se forma a
partir de la Glu-1P y un UTP
catalizada por la UDP-glucosa
pirofosforilasa o Glu-1P-
uridiltransferasa. La glucógeno sintasa cataliza la
transferencia de un residuo de
Glucosa mediante enlace α 1,4 de
UDP-g a un extremo no reductor de
una cadena de al menos 8 residuos.

Este cebador de al menos 8

residuos es sintetizado por la
glucogenina, una enzima con
actividad glucosiltransferasa que
añade restos de Glu desde UDP-g
a un residuo de Tyr en su propia
cadena.

La glucógeno sintasa no pude formar los enlaces α 1,6 de eso se encarga la

enzima ramificante que cataliza la transferencia de un fragmento de 6-7
residuos de glucosa desde un extremo no reductor de una cadena de al
menos 11, hasta un residuo más interior de la cadena. Creando
ramificaciones se obtienen más extremos no reductores donde pueden
actuar la glucógeno sintasa o la glucógeno fosforilasa.
Regulación del metabolismo del Glucógeno
Las señales que favorecen la degradación
de glucógeno inhiben la síntesis y
viceversa. La regulación ocurre
principalmente sobre la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa. Bien por fosforilación o por
moduladores alostéricos que difieren según el hígado o el músculo.

En el hígado, la glucosa entra principalmente por GLUT-2 (no

sensible a insulina). Los moduladores alostéricos son: Glucagón
y adrenalina que activan la degradación de glucógeno
(liberando glucosa que se envía a otros tejidos por sangre), la
insulina tiene efecto contrario, aumenta la síntesis de
glucógeno, disminuye los niveles de glucosa.

En el músculo la glucosa entra por GLUT-4 (cuya translocación

a la membrana es activada por insulina). Sus moduladores
alostéricos son: Adrenalina y acetilcolina, que activan la
degradación, liberando glucosa (utilizada como fuente de
energía) e insulina que disminuye los niveles de glucosa,
induciendo la síntesis de glucógeno. (el músculo no tiene transportadores de
glucagón)

En el Hígado, la glucosa no se utiliza como medio de energía, sino que se

libera a la sangre para otros tejidos glucosa-dependientes. Esto ocurre gracias
a la presencia de Glucosa-6-fosfatasa que desfosforila la Glu-6P de modo que
la Glucosa puede salir a la sangre, ya que la GK tiene una alta Km y tarda en
volverla a fosforilar. En el músculo no existe Glu-6Pasa.

El glucagón en el hígado o la
Regulación de la fosforilasa (por fosforilación) adrenalina en el músculo e
hígado, tienen el mismo efecto
metabólico, solo que uno se
libera por estrés y otro por
hipoglucemia.

Ambos, activan la PKA por ↑

[cAMP] que activa a la
fosforilasa quinasa la cual
fosforila un residuo de Ser
PKA
activando la fosforilasa.

También PKA inhibe a la

Glucógeno sintasa (la
Glucógeno sintasa es también
inhibida por GSK-3).
 Además de por modificaciones covalentes, la fosforilasa puede ser
regulada por moduladores alostéricos:
Muscular:
•Carga energética: AMPactiva fosforilasa /ATPinhibe
fosforilasa
PKA •Glu-6P: se une a fosforilasa inhibiéndola.
•Ca2+: se une a la fosforilasa quinasa que solo es completamente
activada cuando además es fosforilada por PKA, en este caso
fosforila y activa a la fosforilasa.
Hepática:
Normalmente activa degradando
glucógeno, se inactiva por entrada
Glucosa (GLUT-2)se une a la
fosforilasa hepática exponiendo los
residuos fosforilados a la PP1, que la
desfosforila e inactiva.

Sobre la PP1:
Tiene una unidad reguladora
y una catalítica. Cuando la
unidad reguladora es
Fosforilas quinasa
α y β: fosforilación
fosforilada por PKB (en
δ: Calmodulina respuesta a insulina) se
γ: catalítica (fosforila) activa. Cuando vuelve a ser
ins
fosforilada por PKA (en
respuesta a glucagón o adrenalina) se inactiva.
El papel de PP1 es desfosforilar las 3 enzimas fosforiladas por PKA,
Fosforilasa quinasa, fosforilasa y sintasa. Favoreciendo la síntesis
de glucógeno a la vez que inhibe la degradación.

Regulación de la Sintasa (por fosforilación)

Al igual que la fosforilasa, la sintasa también es
regulada por fosforilación esta vez mediante la GSK-3
(glucógeno sintasa quinasa 3). (Una diferencia es que la
fosforilasa, se activa por fosforilación, la sintasa se inhibe
por fosforilación).
GSK-3 puede ser
La GSK-3 fosforila 3 Ser en el extremo C-terminal de la fosforilada por PKA o PKB,
sintasa, lo cual la inactiva. Pero para esto necesita un creando una región
“cebador” un grupo fosforilo previamente añadido a la pseudosustrato, hasta que
es reactivada por la PP1.
sintasa por parte de CKII (caseína quinasa II).
Por tanto, la acción de GSK-3 es pro-glucogenolisis. Es por eso que la insulina (liberada
por hiperglucemia) tendrá el efecto contrario es decir pro-glucogenogénesis.
La insulina, vía Receptor TyrKIRSPKB inactiva la GSK-3. Permitiendo que la síntesis
de glucógeno se mantenga activa. Además, la Insulina por otra vía activa la PP1 que
desfosforila e inhibe a la glucógeno fosforilasa, potenciando aún más la síntesis de
glucógeno.
 Además de por fosforilación, la glucógeno sintasa es regulada
por moduladores alostéricos.
Glu-6P: se une a la Sintasa inactiva favoreciendo su
desfosforilación por PP1.
Glu: también promueve la desfosforilación, pero de glucógeno
fosforilasa lo cual la inactiva, favoreciendo la síntesis.
(En el hígado, la fosforilasa actúa como un sensor de glucosa, de
la misma forma la sintasa actúa como un sensor de Glu-6P).
PP1 continuación
Posee una subunidad reguladora (Gm o GL) y una catalítica
(PP1) que desfosforila a: la glucógeno fosforilasa, la glucógeno
sintasa y la fosforilasa quinasa.
La subunidad G está unida a la molécula de glucógeno, de modo
que si la PP1 se separa se inactiva.

Efectos del glucagón/adrenalina/epinefrina sobre PP1

El glucagón en el hígado y la adrenalina en el Hígado y músculo
mediante receptores 7TM y proteínas G heterotriméricas
activan la PKA. Su efecto será desactivar la PP1 y por tanto
favorecer la degradación de glucógeno. Mediante dos vías:
•Fosforilación de la subunidad G provocando la separación e
inactivación de PP1.
•Activación de una subunidad Inhibidora que secuestra la PP1.

Efectos de Insulina sobre PP1

La insulina tendrá un efecto contrario, activa la PP1 con
PKB los cual favorece la síntesis de glucógeno.
El mecanismo es mediante la activación de PKB.
(InsInsRIRSPI3KPIP3(2ºmnsjro)PDK1PKB)
PKB entonces fosforila la subunidad G en un sitio
diferente a la PKA de modo que potencia su unión con
PP1 en vez de separarla, favoreciendo la síntesis de
glucógeno.

Que ocurre en el músculo

La liberación de Ca2+ además de estimular la
contracción muscular se une a la fosforilasa quinasa,
Impulso nervioso Adrenalina
que es completamente activada cuando además es
fosforilada por la PKA (activada por adrenalina).
Una vez activada la fosforilas quinasa (por Ca2+ y
↑[Ca2+] cAMPPKA
fosforilación) fosforila y activa a la glucógeno
fosforilasa que se encarga de degradar glucógeno,
Contracción muscular Fosforilasa quinasa aumentando la concentración de Glucosa-6P (se une
a la fosforilasa y la inhibe)
ATPPi + ADP Otros factores que estimulan la fosforilasa son el
ADP AMP
AMP producto de la contracción muscular que se une
alostéricamente. Y el Pi también producto de la
Fosforilasa
contracción muscular que es utilizado como sustrato
Glucógeno + Pi  Glucógeno(n-1) + Glucosa-1P por la fosforilasa para catalizar su reacción de
Glu-1PGlu-6P fosforolisis.
Que ocurre durante la hipoglucemia
La baja concentración de glucosa en sangre induce la liberación de glucagón, el cual induce la activación de
PKA (al igual que la adrenalina/epinefrina). El efecto de PKA será fosforilar a 4 enzimas:
1_La fosforilasa quinasa, activándola, de modo que esta activa a
su vez a la fosforilasa promoviendo la degradación de
glucógeno.
2_PKA también fosforila a la sintasa, pero en este caso la
inactiva de modo que disminuye la síntesis de glucógeno.
3_Piruvato quinasa hepática de modo que reduce la glucólisis.
(La PirK muscular no es inhibida por PKA)

4_Otra vía por la cual reduce la glucólisis es mediante la

2 fosforilación de la PFK-2/FBPasa-2 lo cual potencia su actividad
1 4
3
desfosforilasa, con lo cual se reduce la [Fruc-2,6BP] el
potenciador más potente de la PFK-1.
Además, la F-2,6BP es un potente inhibidor de la FBPasa-1 con
lo cual, si baja la concentración de F2,6BP se activa esta enzima
gluconeogénica.
El efecto del glucagón en el hígado en resumen es la producción de
glucosa-6P por medio de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Esa
glucosa-6P será liberada a la sangre como Glucosa gracias a la
presencia de la enzima Glu-6Pasa.

Que ocurre durante la hiperglucemia

El aumento de glucosa en sangre induce la liberación de Insulina por la células β pancreáticas.
El efecto de la insulina es:
1_Vía PKB inactiva GSK-3 lo cual permite la activación de
la glucógeno sintasa.
2_PKB además activa la PP1 fosforilando su subunidad G,
4 PP1 va a desfosforilar a 3 enzimas:
3 -Fosforilasa: la inactiva
-Fosforilasa quinasa: la inactiva
2 -Glucógeno Sintasa: la activa
1
Con lo cual se reduce la glucogenólisis y se favorece la
glucoógenogenesis.
3_La insulina también favorece la transcripción de
enzima glucolíticas (HK, PFK-1, PirK).
4_Otra forma en la que se ve favorecida la glucólisis es
por la entrada de glucosa (por GLUT-2) al hepatocito, lo
cual induce la translocación de la GlucoK del núcleo al
citosol donde es activa. Además, la glucosa citosólica se
utiliza como sustrato para la síntesis de glucógeno.

En resumen, la insulina induce la síntesis de glucógeno, así como inactiva la degradación de este y además activa la
glucólisis todo con el fin de reducir la [Glucosa]
Diferencias entre la regulación y metabolismo del hígado y el músculo.
•El hígado no utiliza la Glucosa como fuente de energía, sino que la libera a la sangre para otros tejidos
gracias a la Glu-6Pasa (no presente el músculo). En cambio, el músculo utiliza la glucosa (y el glucógeno)
para obtener energía.
•El músculo carece de:
/Adrenalina
-enzimas para la gluconeogénesis
- Glu-6Pasa
-receptores para glucagón

•Piruvato quinasa muscular NO es inhibida por

PKA (como la Piruvato quinasa hepática). Por lo
tanto, en el músculo no se detiene la glucólisis
por [AdrenalinacAMPPKA].
•Los miocitos tienen GLUT-4 a diferencia de los
hepatocitos, este transportador de glucosa es
activado por translocación a la membrana
estimulada por insulina.