ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Concepto

Son entidades hemáticas que se presentan como consecuencia de un trastorno madurativo de

los precursores eritroides y mieloides dentro de la médula ósea causado por déficit de B12 y
ácido fólico (B9) (presenta arresto celular por la falta de maduración celular. El ácido fólico: 1)
estimula la función medular 2) madura las células que produce la médula 3) desplaza las
células maduras de la médula hacia la periferia). Tres características principales:

 Existe un aumento de tamaño de las 3 líneas celulares (Linea roja, blanca y plaquetas)
 Asincronia madurativa núcleo-citoplasmática (el citoplasma madura antes que el
núcleo)
 Hematopoyesis ineficaz y hemólisis intramedular

Epidemiología

 Prevalencia del 2-5% a nivel mundial

 Segunda causa principal de anemia después de la ferropénica
 Su frecuencia aumenta con la edad y por la existencia de patología gastrointestinal.
 Pacientes alcohólicos hospitalizados pueden presentar anemia megaloblastica por
déficit de folatos.
 Anemia Perniciosa
o Causada por el déficit de vitamina B-12.
o Afecta más a mujeres y se puede observar a partir de los 40 años con una
incidencia máxima entre los 70 a 80 años.
o Se observa en pacientes que no poseen el fondo del estómago debido a que
carecen de Factor Intrínseco el cual se produce en las células parietales del
fondo del estómago.

Etiología

 Deficiencia de vitaminas B-12 y B-9 (95%).

 Otras causas como trastornos congénitos de la síntesis de ADN y por fármacos (5%)

Vitamina B-12 y B-9

 Funciones
o Participan en la síntesis de ADN, específicamente Timidilato. Al estar alterado
esta síntesis salen células inmaduras hacia el torrente sanguíneo y su vida
media estará alterada (solo viven la mitad de lo normal; valores normales de
eritrocitos=120 días, plaquetas=4-5 días, glóbulos blancos=6 horas). Al
destruirse antes de tiempo los 3 tipos celulares disminuyen en número, a esto
se le llama PANCITOPENIA.
o Participan en la conversión de homocisteína a metionina. Al no existir esta
síntesis, la homocisteína se acumula y por ende se presenta
hiperhomocisteinuria

 Vitamina B-12
 o Se la obtiene principalmente de productos cárnicos (pescado, hígado, riñón
huevo), productos lácteos y en menor cantidad en algunos cereales como la
levadura.
o Absorción
 La cobalamina llega hacia el estómago unida a una proteína y es
separada por acción de la pepsina y del ácido clorhídrico.
 Las células parietales van a producir proteína R (Haptocorina) la cual
se une a la Cobalamina libre y continúa su trayecto hacia el intestino.
 A nivel de duodeno por la acción de las enzimas pancreáticas se separa
la Haptocorina y la cobalamina se encuentra libre de nuevo.
 Cuando la Cobalamina llega a yeyuno se une con el Factor Intrínseco
que también se produce en el estómago.
 Una vez que el complejo Cobalamina-Factor Intrínseco llega al íleon
terminal se absorbe hacia los enterocitos por medio del receptor de
Cubilina (este receptor solo absorbe Cobalamina si se encuentra
asociada al Factor Intrínseco).
 Una vez dentro del enterocito la Cobalamina se separa del Factor
Intrínseco, y se une a una proteína llamada Transcobalamina 2 (cerca
del 80% de Cobalamina se une) que la ayude a transportarse hacia la
sangre. Ya en sangre, se une a la Transcobalamina 1 que la lleva hacia
los diferentes tejidos.
 La Cobalamina puede almacenarse por un período de hasta 3 años.
o Su absorción puede ser alterada por diferentes patologías
 Estómago: Alteraciones en el Factor Intrínseco, gastrectomía parcial o
total, gastritis atrófica.
 Páncreas: pancreatitis crónica
o Causas de Anemia por déficit de B-12
 Disminución de ingesta: se observa en personas vegetarianas.
 Disminución de la absorción
 Disminución de la absorción por anemia perniciosa
 Insuficiencia pancreática exócrina
o Relación de Anemia perniciosa con anemia megaloblastica por déficit de B-12
 Anemia perniciosa se produce por una gastritis crónica atrófica de
origen autoinmune en la cual se evidencian anticuerpos contra el
Factor Intrínseco y contra el complejo Cobalamina-Factor Intrínseco
impidiendo su absorción a través del receptor de Cubilina.
 Vitamina B9
o Se obtiene principalmente de las hortalizas (acelga, espinaca, lechuga, brócoli),
frutas cítricas (naranja, piña, mango), cereales (avena, cebada) y en frutos
secos aunque en poca cantidad (almendras).
o Absorción
 Ingresa al organismo en forma de poliglutamatos (forma inactiva) y no
sufre ninguna alteración a nivel gástrico.
 Viajan hasta llegar a nivel de yeyuno en donde serán absorbidos y
deben convertirse en monoglutamatos para ser reconocidos por los
enterocitos a este nivel.
 Una vez dentro del enterocito, los monoglutamatos se transforman en
Dihidrofolato.
  Por acción de la Dihidrofolato reductasa se convierten en Metil
Tetrahidrofolato (forma activa del ácido fólico).
 Puede ir a la circulación en forma libre (mayor cantidad) o puede
transportarse unido a proteínas (albúmina).
 Se desplaza hacia el hígado que es donde se almacena cerca del 50%
del ácido fólico.
o Causas de deficiencia de ácido fólico
 Disminución del aporte a través de los alimentos
 Alteraciones en la absorción
 Aumento de la necesidades (embarazadas principalmente)
o Alcoholismo y déficit de folatos
 El alcoholismo induce deficiencia de folatos debido a que altera la
absorción de varias proteínas.
 Posee una acción toxica directa sobre la médula ósea.
 A largo plazo se puede originar cirrosis y debido a que el hígado
almacena gran cantidad de vitamina B-9, tras la cirrosis su
almacenamiento será ineficaz y además existirá dificultad para llevar
hacia la circulación el folato que queda.
o Embarazo y déficit de vitamina B-9
 La vitamina B-9 cumple un papel importante en la síntesis de ADN y
por ende en la replicación celular.
 El déficit de ácido fólico ha sido relacionado con alteraciones del tubo
neural (anencefalia, microcefalia, meningocele, mielomeningocele)
(los requerimientos de ácido fólico en embarazadas aumentan de 8 a
10 veces llegando a necesitar cerca de 400-600 microgramos diarios).

Manifestaciones Clínicas

 Síntomas generales: se producen por la falta de oxígeno en diferentes tejidos (un

paciente se acerca con palidez muco-cutánea marcada que es característica de este
tipo de anemia)
o Palidez
o Fatiga
o Astenia
o Diarrea
o Disnea
o Pérdida de peso
 Otras manifestaciones
o Queilitis Angular: cicatrices por el resecamiento de las comisuras labiales. Son
más evidente que en la anemia ferropénica.
o Glositis de Hunter: lengua lisa y brillante con ausencia de papilas e
hipersensible.
o Déficit Neurológico: asociado a déficit de B12 (la homocisteina se vuelve
metionina, y esta a su vez conserva las vainas de mielina, al exisitir déficit de B-
12 no existe la conversión de homocisteína a metionina). Este déficit produce
desmielinización que se manifiesta en diferentes niveles:
 Cerebral: alteración del estado mental y del comportamiento, pérdida
de la memoria, defectos cognitivos, “Locura Megaloblástica”
(depresión, manía e irritabilidad)
  Periférico: pérdida de la sensibilidad cutánea, parestesias.
 Médula espinal: desmielinización de los cordones laterales
(degeneración de los tractos corticoespinales junto con espasticidad e
hiperreflexia) y posteriores (inestabilidad de la marcha, ataxia, pérdida
de reflejos, signo de Romberg +, pérdida de la sensación vibratoria),
pérdida de la propiocepción, hiperreflexia, signo de Romberg+.

Diagnóstico

Para identificar la anemia megaloblastica se deben seguir pasos determinados

1. Identificar manifestaciones clínicas y realizar estudios hematológicos

2. Determinar el tipo de anemia
3. Determinar la etiología que la originó

La anemia megalobástica es una anemia macrocítica hipercrómica:

 Hemograma
o Disminución muy intensa de Hb: menor de 5g/dl
o Hcto: 12-15
o VCM: superior de 120 fl
o Hemoglobina corpuscular media suele estar aumentada
o CHCM: aumentada
o Leucopenia: moderada
o Trombocitopenia: severa
o Pancitopenia: grave
 Al estar disminuidas las 3 líneas se puede confundir con Anemia Aplásica.
o Se debe valuar los valores hematimétricos.
 Frotis de sangre periférica
Podemos observar:
o Glóbulos rojos grandes: Macrocitosis con hipocromía (se encuentra totalmente
vacía)
o Se pueden observar macroovalocitos: ovales, con punteado basófilos
o Pleocariocitos: neutrófilos hipersegmentados, se produce por inmadurez
celular (deben tener de 3 a 5 núcleos normalmente)
o Polisegmentación de granulocitos: signo que encontramos para no descartar
este tipo de anemia.
o Anisocitosis plaquetaria.
o Trombocitopenia marcada.
o Poiquilocitosis: hematíes fragmentados
o Cuerpo de Howell-Jolly: punto coloreado dentro del eritrocito.
o Anillos de Cabot: se ve un anillo dentro del eritrocito (supongo que también
Hb porque el doctor no lo mencionó :’v=¿)
o Cuerpos de Heinz: inclusión de Hb única, más prominente que en el puntillado
basófilo.
o El doctor mencionó que lo característico será la Macrocitosis, policromatofilia
(se llena de Hb inestable de color plomizo), hipersegmentación en células de la
línea blanca y disminución de plaquetas. Hay pocas células en comparación
con las presentes en médula.
o El doctor también mencionó esquistocitos, estomatocitos.
 o El puntillado basófilo se observa porque hay inclusiones de la Hb inestable que
forma puntos ya que no ha madurado bien.
 Índice de reticulocitos
o Los reticulocitos (no se observan en la médula) son eritrocitos inmaduros,
presentan Hb inestable.
o Mide la rapidez con la que los eritrocitos se van hacia la sangre periférica
(valores normales: 0.5-2.5%)
o Si está disminuido indica que existen alteraciones en la producción de
eritrocitos.
 Bioquímica sanguínea
o LDH aumentada
o Lisozima aumentada
o Feritina sérica aumentada
o Bilirrubina: ligeramente aumentada
o Haptoglobina (se una a la Hb libre en sangre para transportarla al hígado)
disminuida
o B-12 en suero: menos de 80 pg/ml (valor normal 400-500)
o B-9 en suero: menor de 4 ng/ml (valor normal 20)
 Aspirado de médula ósea
o Se procede en esternón (tercera costilla, tercer espacio intercostal y en cresta
ilíaca, se extrae alrededor de 1 cc).
o Hiperplasia eritroide
o Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular
o Asincronía núcleo-citoplasmática
o Se observa mitosis.
o Se observan todas las fases de maduración (megaeritroblastos, eritroblastos
basófilos, eritroblastos ortocromáticos y policromáticos)
o Aumento de celularidad (marcada en serie roja: se observan mitosis y
aumento celular sobretodo de eritroblastos basófilos y se conoce como
médula azul).
o Signo de TEMKA: disociación, asincronía en maduración núcleo-citoplasmática
de glóbulos blancos (en la fase de transformación de metamielocitos a
cayados).
o Existe hemólisis, que es una característica de esta anemia (aborto
intramedular).
o Color verde limón por la hemólisis eritrocitaria a causa de la inmadurez.
 Test de Shilling
o Específica para anemia perniciosa.
o Se inyecta un biomarcador junto a B-12 y se procede a medir su expulsión en
orina.
o Primero se administra B-12 normal inyectada para compensar la que le falta al
paciente y luego la B-12 radioactiva.
 También se mide Homocisteína (test de FIGLU)
o Sirve para evaluar el tratamiento de la anemia.

Tratamiento

Corrección en la dieta para deficiencia de B-12

  Se deben consumir alimentos ricos en Vitamina B-12 como el hígado vacuno, almejas,
pescado, pollo, carne y lácteos.
 Productos vegetales no contienen B-12 a menos que sean fortificados.
 Un adulto debe consumir 2.4 mcg al día

Farmacológico en déficit de B-12

 El tratamiento de primera elección es la administración intramuscular de la vitamina

en pacientes en pacientes en los que se haya confirmado la presencia de mala
absorción por diferentes causas.
o Se administra 1 mg de B-12 intramuscular diariamente durante una semana,
luego se la realiza 1 vez a la semana durante un mes y después mensualmente
durante toda la vida.
 En caso de que la deficiencia sea carencial, es decir, por falta de obtención de la dieta
se administra de forma oral.
o Se asocia una dieta de 50-150 mg de B-12 al día complementada con B-12 oral.
 Puntos a tener en cuenta en el esquema del tratamiento.
o Pacientes con anormalidades neurológicas debe recibir 1 mg de B-12 cada dos
semanas por 6 meses a pesar de tener normalidad en el hematocrito.
o La eritropoyesis medular inicia la conversión de megaloblastica en normal 12
horas después del comienzo del tratamiento.
o La terapia con cobalamina es indispensable en pacientes con gastrectomía
debido al bajo número de células parietales y factor intrínseco.

Corrección en la dieta para deficiencia de Ácido Fólico

 Los vegetales verdes crudos (acelga, espinaca, aguacate, champiñones) contienen

mayor cantidad de ácido fólico. Por lo que debe evitarse tenerlos al sol, o cocinarlos de
más ya que pierden alrededor del 50% de la vitamina que poseen.

Farmacológico en déficit de B-9

 Se puede administrar por vía oral de 1 a 5 mg al día.

o Con esta dosis responden pacientes con mala absorción cuando el déficit no es
grave.
 Hepabionta: contiene ácido fólico, vitamina B-12, vitamina B-6, nicotinamida, pantenol
o Se la usa cuando existe un déficit grave.
o Tratamiento intramuscular: 1 ampolla diaria durante 8 días, luego 1 ampolla
cada semana durante cuatro semanas, y posterior una ampolla intramuscular
cada mes por 6 meses.
o En mujeres embarazadas deben recibir 1 mg de ácido fólico al día. En caso de
que la paciente sea vegetariana se puede aumentar la dosis, además de recibir
B-12 1 mg parenteral cada 3 meses durante el embarazo.

Anemia Megaloblástica Causada por fármacos

Existen diferentes fármacos que pueden producir este tipo de anemia de forma secundaria ya
sea por su interacción con el metabolismo de ácido fólico o por su toxicidad celular.

 Antifolatos
o Competidores del ácido fólico que impiden su metabolismo
  Metotrexato: inhibidor potente de la reductasa de dihidrofolato.
Ocasiona que no se produzca la forma activa del ácido fólico.
 Otros fármacos como la aminopterina, primetamina, trimetoprim,
sulfasalasina también cuentan con actividad antifolato los cuales se
pueden corregir con ácido folínico.
 El ácido folínico es la forma reducida del ácido fólico que se
transforma en el organismo en su forma activa
(tetrahidrofolato) sin necesidad de una enzima. Se lo
administrar de 10 a 20 mg día oral por 10 a 15 días. El
tratamiento de Rescate por ácido folínico tras el tratamiento
con metotrexato en dosis altas, se lo administra en una dosis
de 15 mg parenteral cada 6 horas.
o Tener en cuenta también antituberculosos (isoniazida, cicloserina) y litio.
 Análogos de las purinas
o Mercaptopurina y Tioguanina
 Antineoplásicos usados en tratamiento de Leucemia. No responden al
tratamiento de folatos, se debe usar ácido folínico.
o Aciclovir
 Antiviral que produce megaloblastosis.
 Inhibidores de la reductasa de ribonucleótido: usados en quimioterapia
o Hidroxiurea
 Puede provocar marcada megaloblastosis en 1 a 2 días después del
inicio de la terapia.
o Citarabina
 También puede producir megaloblastosis a los pocos días de uso
o Para revertir su toxicidad se debe interrumpir el uso del fármaco.
 Anticonvulsivos
o Fenitoína
 Puede producir megaloblastosis cuando un paciente posee ya niveles
bajos de folatos no contralada.
 Se puede corregir con folatos administrando de 1 a 5 mg al día.
o También tener en cuenta al fenobarbital, primidona y carbamacepina.
 Inhibidores de la bomba de protones
o Omeprazol y Lansoprazol
 Producen a largo plazo disminución de los niveles de cobalamina
sérica