FISIOPATOLOGÍ

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

A. ANEMIA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12.

METABOLISMO DE LA B12.
La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto en su
molécula, aparece en alimentos de origen animal.

Los almacenes de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su

nivel es tan elevado que la deficiencia tarda años en producirse.

La vitamina B12 sólo se le encuentra en alimentos de origen animal, al ingresar al

tubo digestivo esta por acción de los jugos gástricos queda libre y a continuación
se une a la haptocorrina o proteína-R (secretada junto a la saliva), formándose el
complejo proteína R-B12, dicho complejo protege a la vitamina B12 de la acción
degradativa del ácido clorhídrico; tengamos en cuenta que nivel del estómago en
las células parietales también se secreta factor intrínseco (FI).

El enlace que mantiene unido el complejo proteína R-B12, a nivel del duodeno se
“rompe” o se separa por acción de las proteasas pancreáticas e inmediatamente
B12 al quedar libre se une al factor intrínseco (FI), formando el complejo FI-B12, el
cual va permitir la absorción de B12 a nivel del íleon,uniéndose a receptores de
factor intrínseco ubicados en la membrana de los enterocitos ileales; luego de la
absorción B12 pasa hacia el plasma.

En la sangre la vitamina B12 se une a la transcobalamina tipo II, la cual es

sintetizada a nivel del hígado y presenta un tiempo de vida media corto. También
existe la transcobalamina I (sintetizada en los neutrófilos) que presenta un mayor
tiempo de vida media.

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ETIOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA DE B12:

a. Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.

b. Disminución de la absorción.
Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, anemia perniciosa o enfermedad
de Biermer (anemia perniciosa adquirida).
Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal.
Infestación por bacterias o parásitos (síndrome de sobrecrecimiento bacteriano,
Diphyllobothrium latum).
Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (síndrome de Imerslund).
Alteraciones pancreáticas.
Fármacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
c. Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de almacén mediante el
óxido nitroso de la anestesia.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.

ÓRGANOS O SISTEMA SÍNTOMAS Y SIGNOS

AFECTADO

Síntomas generales Sueño incrementado, astenia, hiporexia (inapetencia), anorexia,

Alteraciones en piel
Síntomas cardiopulmonares
Alteraciones digestivas
Síntomas neurológicos
irritabilidad, rendimiento físico disminuido, fatiga, vértigos,
mareos, cefaleas y alteraciones en el crecimiento.
Piel pálida (causada por la ictericia, una enfermedad que se
desarrolla cuando se acumula en la sangre una sustancia química
denominada bilirrubina).
Dificultad para respirar (disnea), sobre todo durante el ejercicio,
desmayos, palpitaciones (latidos irregulares).
Diarrea o estreñimiento, inflamación y enrojecimiento de la
lengua (glositis), úlceras en la boca o encías que sangran
o Disminución de la concentración, confusión o cambio en el
estado mental (demencia) en casos graves o avanzados o
Alteración o disminución del sentido del tacto
o Disminución de la capacidad para sentir dolor, alteración en la
forma de caminar o moverse
o Dolor de cabeza, zumbidos (acúfenos)
o Trastornos visuales o
Depresión
o Hormigueo y entumecimiento de manos y pies. o
Demencia.

Una forma especial de deficiencia de cobalamina es la ANEMIA

PERNICIOSA. La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece
en edades avanzadas, en razas nórdicas y que presenta agrupación
familiar.
El trastorno consiste en una gastritis crónica atrófica, que ocasiona destrucción de las
células parietales gástricas, lo
que produce disminución del
factor intrínseco, y como
consecuencia, carencia de
absorción de vitamina B12. Se
trata de un proceso autoinmune,
objetivándose en el suero del
enfermo anticuerpos contra
células parietales y contra el
factor intrínseco (más
específicos). Por ello se asocia a
otros trastornos autoinmunes, sobre todo tiroideos. La anemia perniciosa es un
proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para
diagnóstico precoz de cáncer gástrico.
Debe tenerse en cuenta que, por la destrucción de las células parietales, se ocasiona
aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminución de la absorción del hierro de
los alimentos.

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TRATAMIENTO.

FÁRMACO PRESENTACIÓN DOSIFICACIÓN

HIDROXICOBALAMINA Inyectable de En deficiencia clínica como anemia perniciosa

usualmente se suministra 1 mg
1 mg/ml B12 intramuscular diario por una semana, luego
1 mg B12 semanal por 4 semanas y si persiste la
causa (ej. resección íleon terminal) 1 mg
B12 mensual de por vida. Por este motivo, se
recomienda discutir con el paciente la duración
de la terapia y la necesidad de seguimiento
cuando la causa subyacente es desconocida. La
respuesta al tratamiento provee confirmación
diagnóstica.

ANEMIA POR DEFICIENCIA DE FOLATO (B9)

Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica.

METABOLISMO DEL FOLATO:

El ácido fólico para su utilización y absorción se da en su forma monoglutámica, es

decir, el grupo Pteridina, unida al ácido paraaminobenzoico y a una sola molécula de
ácido glutámico.

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Pero en la naturaleza el ácido fólico aparece no solamente en productos cárnicos, sino

también en verduras, legumbres,
levaduras y frutos secos, en sus
formas poliglutámicas, es decir,
unida a varias moléculas de ácido
glutámico, en los vegetales se
encuentra en su forma
heptaglutámica (7 residuos de ácido
glutámico) y en los alimentos de
origen animal en su forma
pentaglutámica (5 residuos de ácido
glutámico).

Por lo tanto, para su absorción lo

primero que debe pasar es que las
formas poliglutámicas deben ser transformadas a su forma monoglutámica, por acción
de la enzima Pteroil γ glutamil carboxipeptidasa o poliglutamato hidroxilasa presente
en las células en borde en cepillo del yeyuno, enzima que hidroliza la cadena de ácido
glutámico, transformando de este modo la forma poli a monoglutámica. La absorción
se ve favorecida por la FBP (en enterocitos y leche materna) en niños; y la vitamina C
en el adulto y se ve disminuida: etanol, barbitúricos, anticonceptivos orales.

Luego las formas

monoglutámicas son
absorbidas a nivel del
yeyuno con
participación de
receptores de folato y al
pasar al interior del
enterocito duodenal se
reduce por acción de las
folato reductasas y
metila a N-5-10- metil
THF; pasa a circulación
donde circula de
manera libre en un 60%,
y el resto unido a
albúmina, alfa 2 macro
globulina, y proteína
lígadora de folato.

El hígado es el principal
depósito en su forma poliglutámica (las reservas de folato hepáticas son útiles
solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden
tardar hasta tres a seis años en agotarse). Y la excreción de folatos y sus productos de
degradación se da a través del riñón/ bilis

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SIGNOS Y SÍNTOMAS:

ÓRGANOS O SISTEMA SÍNTOMAS Y SIGNOS

AFECTADO
Síntomas generales
Alteraciones en piel
Síntomas cardiopulmonares
Alteraciones digestivas
Síntomas neurológicos
Sueño incrementado, astenia, hiporexia (inapetencia), anorexia,
irritabilidad, rendimiento físico disminuido, fatiga, vértigos,
mareos, cefaleas y alteraciones en el crecimiento.
Piel pálida
Dificultad para respirar (disnea), sobre todo durante el ejercicio,
desmayos, palpitaciones (latidos irregulares).
Diarrea, inflamación y enrojecimiento de la lengua (glositis),
úlceras en la boca o encías que sangran
Disminución de la concentración, confusión
La deficiencia de ácido fólico durante el embarazo aumenta el
riesgo de defectos congénitos del tubo neural y, tal vez, de otros
defectos cerebrales.

DIAGNÓSTICO:
Hemograma completo y niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico
El hemograma completo puede mostrar anemia megaloblástica indistinguible de la
causada por deficiencia de vitamina B12. Se determina entonces cantidad de B12
presente en los eritrocitos.
La anemia por deficiencia de folato puede sospecharse a partir de los resultados
generales de una historia médica completa y un examen físico. Además, pueden
realizarse varios exámenes de sangre para confirmar el diagnóstico. Si se cree que la
anemia es causada por un problema del tracto digestivo, puede realizarse un estudio
con bario del sistema digestivo.
La deficiencia de folato no suele producir problemas neurológicos, pero sí la deficiencia
de vitamina B12.
La deficiencia de folato y la de vitamina B12 pueden estar presentes al mismo tiempo.
Si la deficiencia de vitamina B12 se trata con folato por error, los síntomas de la anemia
pueden disminuir, pero los problemas neurológicos pueden empeorar.

VER ESQUEMA: METABOLISMO Y ABSORCIÓN DE

B12:

Etiología de la deficiencia de folato.

a. Disminución de aporte: desnutrición, etilismo (intoxicación por consumo de
alcohol).
b. Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (anticonvulsivantes y
anticonceptivos).
c. Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperactiva,
hipertiroidismo.
d. Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la folato reductasa:
metotrexate, trimetoprim, hidantoínas, barbitúricos, triamtereno, tetraciclina,
Fenitoína.
e. Incremento de pérdidas: la enteropatía pierde proteínas, hemodiálisis,
hepatopatía crónica.

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TRATAMIENTO:
Ácido fólico: Tabletas de 0,5 mg y 1 mg
Dosis:
Adultos: oral. Prevención de la deficiencia, suplemento dietético en el embarazo hasta
1 mg/d. Tratamiento de la deficiencia: Inicial 0,025 mg -1 mg/d, hasta que ocurra
respuesta hematológica. Cuando han desaparecido los síntomas clínicos y el cuadro
hematológico se ha normalizado, se continúa con una dosis de mantenimiento de 0,5
mg/d; en el embarazo y la lactancia 0,8-1 mg/d
Niños: Las dosis para prevención y tratamiento inicial de la deficiencia son iguales que
la de los adultos. La dosis de mantenimiento en el tratamiento de la deficiencia en
lactantes es de 0,1 mg/d, en niños hasta los 4 años 0,3 mg/d; y en niños mayores de 4
años 0,4 mg/d.

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VASOS SANGUÍNEOS: ENFERMEDAD Y TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO

HEMORRAGIA
La hemorragia es, generalmente, un signo de
extravasación de la sangre producida por una
rotura vascular. En la hemorragia, la sangre
puede salir al exterior (hemorragia externa) a
quedar encerrada en el seno de un tejido; la
masa de sangre acumulada se llama hematoma.
Los hematomas pueden ser relativamente
intrascendentes (como después de una
rozadura), pero a veces forman colecciones de sangre en cantidad suficiente para
causar la muerte (p. ej., el hematoma retroperitoneal masivo debido a la rotura de un
aneurisma disecante de la aorta puede ser mortal.

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
Partiremos señalando que la hemostasia es un proceso fisiológico y la trombosis es
patológico; pero ambos procesos se dan con los mismos eventos.
La hemostasia normal es el resultado de una serie de procesos perfectamente
regulados que cumplen dos funciones importantes:
1. Mantener la sangre en estado líquido y sin coágulos dentro de los vasos
sanguíneos normales.
2. Estar preparados para formar
rápidamente un tapón hemostático
localizado en el punto de lesión
vascular.

HEMOSTASIA NORMAL
Después de la lesión inicial, se produce
una vasoconstricción arteriolar de breve
duración, debido a la secreción de
endotelina, un potente vasoconstrictor
derivado del endotelio vascular. Pero su
efecto es pasajero, y la hemorragia
reaparecería si no fuera por la activación
de las plaquetas y de los sistemas de la
coagulación.

La lesión del endotelio deja al

descubierto la matriz extracelular
subendotelial compuesta por el
colágeno, de intenso poder
trombógeno, que permite a las

MED. ALAN APAZA 8

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plaquetas adherirse y activarse, es decir, sufrir un cambio de forma y vaciar sus

granulaciones secretorias. En pocos minutos, los productos secretados atraen a otras
plaquetas y se forma el tapón hemostático: este es el proceso de la hemostasia
primaria, es decir un acumulo de plaquetas que fácilmente se disgrega y el sangrado
continúa.

Luego, el factor tisular, que es un factor procoagulante unido a la membrana y

sintetizado por el endotelio, también queda al descubierto en el sitio de la lesión. Este
factor actúa junto a los factores secretados por las plaquetas para activar la cascada de
la coagulación, y culmina con
la activación de la trombina. La
trombina, a su vez, convierte al
fibrinógeno disuelto en la
sangre en fibrina insoluble,
que acaba depositándose
“amarrando” a las plaquetas,
dando lugar a la formación del
tapón hemostático
secundario, el cual es
permanente y realmente frena
el sangrado.

La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un sólido tapón

permanente que impide cualquier nueva hemorragia. En esta fase, se ponen en marcha
los mecanismos de contrarregulación (p. ej., el activador del plasminógeno tisular [t-
PA]), para que el tapón hemostático quede circunscrito al sitio de la lesión.

T
anto la hemostasia como la trombosis dependen de tres factores
generales: el endotelio vascular, las plaquetas y la cascada de la
coagulación.
1. ENDOTELIO VASCULAR:
Por un lado, estas células tienen propiedades antiplaquetarias, anticoagulantes y
fibrinolíticas; por otro lado, son capaces de ejercer funciones procoagulante.

A. Propiedades antitrombóticas
- Antiplaquetarias:
La integridad del endotelio vascular que impide que las plaquetas y los
factores plasmáticos de la coagulación se pongan en contacto con la
matriz extracelular subendotelial dotada de intensa acción trombógena.
Las plaquetas sin activar no se adhieren al endotelio, una propiedad que
es intrínseca a la membrana citoplásmica de la célula endotelial.
La prostaciclina o prostaglandina endotelial (PGI2) y el oxido nítrico. Estos
dos mediadores son potentes vasodilatadores e inhibidores de la
agregación plaquetaria.

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Adenosin difosfatasa (ADP), que degrada el adenosin difosfato producto

del metabolismo de otras células.

- Anticoagulantes:
Moléculas afines o tipo heparina, receptores de la célula endotelial para
antitrombina III, dicho complejo inactiva la acción de la trombina, por lo
tanto inactiva la cascada de la coagulación a nivel de los factores Xa y IXa
La trombomodulina, que es un receptor específico de la trombina, y
cuando se une a esta, activa a la Proteína C presente en el plasma; y una
vez activada la Proteína C, esta degrada los factores Va y VIIIa de la
cascada y por lo tanto se inhibe dicho proceso.

- Fibrinolíticas:
Las células endoteliales sintetizan el t-PA, que favorece la fibrinólisis es decir
degrada la fibrina que mantiene unido a las plaquetas que conforman el
trombo, permitiendo de este modo la disolución del mismo.

B. Propiedades protrombóticas:

La lesión del endotelio vascular que causan adhesión de las plaquetas a la

matriz extracelular subyacente (colágeno); esto es favorecido por el factor
de von Willebrand (vWF), un cofactor formado en el endotelio que es
esencial para que las plaquetas se unan al colágeno y a otras superficies.

MED. ALAN APAZA 1

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Las células
endoteliales también
son estimuladas por
las endotoxinas
bacterianas o por las
citocinas (p. ej., factor
de necrosis tumoral
(TNF) o la interleucina
1 (IL-1).
El factor tisular
secretado en el
endoteliovascualr
que, como se verá a
continuación, activa la
cascada de la
coagulación
extrínseca.

2. PLAQUETAS
Las plaquetas desempeñan un papel
esencial en la hemostasia normal.

- El tromboxano A2 y la trombina,
se sintetizan en las plaquetas, el
primero favorece la
vasoconstricción y agregación
plaquetaria, y el segundo
favorece la agregación
plaquetaría, a su vez ambos se
liberan para llamar a más
plaquetas a formar parte del
trombo.
- En condiciones fisiológicas, las plaquetas circulan en forma no activa y
expresan en su superficie un número relativamente pequeño de muchas de las
moléculas que, en estado activado, van a facilitar su interacción con otras
plaquetas y otras células de su entorno. Además, las plaquetas contienen
diferentes tipos de gránulos (fundamentalmente gránulos densos, gránulos α
y lisosomas) desde los que al ser activadas liberan diferentes factores
almacenados en ellos y que a su vez estimulan más la actividad de la propia
plaqueta.
- La liberación de los gránulos densos en las plaquetas ocurre por exocitosis, y
desde ellos se liberan difosfato de adenosina (ADP), trifosfato de adenosina
(ATP), fosfato inorgánico, polifosfatos, serotonina y calcio, entre otros.
- La liberación de ADP es esencial como cofactor de la agregación plaquetaria y
actúa mediante su interacción con receptores específicos localizados en la
superficie plaquetaria. Se conocen dos receptores para el ADP en la plaqueta,

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uno acoplado a la proteína Gaq (el P2Y1) y otro acoplado a Gi (el P2Y12), que
es esencial para la hemostasia primaria. Ambos receptores actúan de modo
sinérgico en la activación de las plaquetas.

- El calcio liberado por la plaqueta es necesario para la formación de fibrina,

mientras que las polifosfatos actúan como elementos reguladores en la
coagulación y la serotonina no sólo tiene efecto vasoconstrictor, sino que
también interviene en la activación de las propias plaquetas.
- Los gránulos α son reservorios de proteínas que van desde factores de
crecimiento hasta moléculas de adhesión o receptores que utiliza la plaqueta
para interaccionar con otras células. Entre estos receptores se incluyen las
glucoproteínas (GP) Ib.
- La adhesión de las plaquetas a la matriz extracelular esta mediada en gran
parte por interacciones con el vWF, y el colágeno expuesto, con el receptor
GP Ib de la membrana plaquetaria.
- La trombina se une al receptor superficial de las plaquetas y, junto con el ADP
y el TXA2, produce más agregación. Esto va seguido de la retracción de las
plaquetas, que acaban formando una masa irreversiblemente fundida de
plaquetas, que constituye el definitivo tapón hemostático secundario. Al
mismo tiempo, en toda la extensión del tapón plaquetario, la trombina
convierte al fibrinógeno en fibrina, formando prácticamente una argamasa
con las plaquetas que allí se encuentran. Por tanto, la trombina es esencial
para la formación de los trombos y, de hecho, es una importante sustancia
contra la que se dirige el tratamiento antitrombótico.

Adhesión plaquetaria: Unión de las plaquetas al colágeno del subendotelio

vascular, tras la lesión de la pared, a través de la glicoproteína Ib de la
membrana plaquetaria, mediante la acción del factor de Von Willebrand, que
actúa como puente; supone el primer paso para la formación del tapón plaquetario.

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Agregación plaquetaria: Atracción y adhesión de unas plaquetas a otras a

través de la glicoproteína IIb/IIIa de su membrana, actuando el fibrinógeno
como puente de enlace. Este proceso está estimulado por el ADP y el
tromboxano A2
liberados por las plaquetas tras la adhesión, y conduce a la formación del tapón
plaquetario.

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El eicosanoide PGI2 derivado del endotelio es una sustancia vasodilatadora

que inhibe la agregación plaquetaria, mientras que el eicosanoide TXA2

derivado de las plaquetas es un potente vasoconstrictor que activa la
agregación plaquetaria. La utilidad clínica de la aspirina en los pacientes expuestos
a una trombosis coronaria se debe, en gran parte, a su capacidad para inhibir la
síntesis del TXA2.

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