TALLER No 6 –DISEÑO Y FORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS

FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

JOHANA ANDREA BARRETO SUÁREZ

C.C. 1.022.357.575 de BOGOTÁ

DOCENTE
SALVADOR NEIRA
QUÍMICO FARMACÉUTICO

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – UDCA

DISEÑO Y FORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS
NOVENO SEMESTRE
OCTUBRE DE 2.018
 DISEÑO Y FORMULACION DE MEDICAMENTOS
TALLER No. 5 FORMULACION EMULSIONES

1. Qué aspectos tendría en cuenta de los siguientes fenómenos en el momento de ir a formular

una forma farmacéutica solida tipo comprimido recubierto:

A. Cristalización: Los materiales cristalinos son aquellos en los que las moléculas se disponen en un
orden que se repite una y otro vez en toda la partícula. Una propiedad característica de los cristales
es que tienen un punto de fusión, que es la temperatura a la cual la estructura cristalina se distribuye
debido a que las moléculas han alcanzado una energía, procedente del proceso de calentamiento
suficiente para superar las fuerzas de atracción que mantienen el cristal unido.

La consecuencia es que los cristales en los que las fuerzas que mantienen unidas a las moléculas
son débiles, tienen puntos de fusión bajo; mientras que los cristales con estructuras fuertes tienen
puntos de fusión elevados. (Aulton, 2003)

B. Polimorfismo: es la capacidad de los principios activos y sus excipientes para adoptar diferentes
configuraciones espaciales o formas de cristalización tienen su origen en las condiciones
fisicoquímicas, esto puede ocurrir por cambios ambientales de presión, temperatura, durante la
producción, distribución o almacenaje; La forma polimórfica más estable es la de menor velocidad
de disolución, por lo que a veces puede resultar deseable acelerar la disolución usando una forma
meta estable.

C. Solvatos: Si en una estructura cristalina existen disolventes diferentes al agua, el material recibirá
el nombre de solvato, no es deseable utilizar solvatos en los medicamentos, pues la presencia de
vapores orgánicos retenidos constituirán una impureza innecesaria para el producto. (Aulton, 2003)

D. Estado amorfo: Cuando un material se encuentra en estado sólido, pero sus moléculas no se
agrupan de forma ordenada y repetitiva se dice que es amorfo, las formas amorfas tienen unas
temperaturas características a la cual sus propiedades experimentan cambios importantes.

Si la temperatura se conserva por debajo de Ts (temperatura de transición a vidrio) la forma amorfa

será frágil y se dice que está en estado vítreo, si la muestra se conserva por encima de T(s) la
muestra se hará elástica, la falta de movilidad de la muestra vítrea hace que la forme amorfa
persista durante más tiempo, el aumento de movilidad molecular permite su rápida conversión a
forma cristalina. (Aulton, 2003)

E. Habito cristalino: Es una consecuencia de la velocidad a la crecen las distintas caras, si el cristal
crece a partir de una solución acuosa, el fármaco se depositara sobre las caras que hacen que el
cristal sea más polar, sin embargo si el cristal se forma a partir de una solución apolar ocurrirá lo
opuesto. La forma externa puede alterar las propiedades de los fármacos y de los excipientes.
(Aulton, 2003)
2. Por qué es aconsejable fabricar una forma farmacéutica con el estado polimorfo más estable,
cuando este fenómeno se da en el principio activo a utilizar?.

En una formulación farmacéutica se debe a que las formas menos estables tienen bajos puntos de
fusión, esto hace que puedan ser propensos a deshacerse por acción de procesos como disminución
del tamaño de partícula, mezclado y compresión, lo cual en últimas se entiende como problemas
de estabilidad. Otra razón puede llegar a ser que con bajos puntos de fusión y la acción de la
agitación, el principio activo puede ser propenso a degradarse. Con respecto a los estudios de
estabilidad, un polimorfo estable evita los problemas de incompatibilidad con la forma
farmacéutica, también garantiza que tanto la biodisponibilidad como la actividad farmacológica, la
cual en el caso de los polimorfos menos estables puede cambiar con el tiempo. (Gennaro, 2003)

3. Qué relación tiene el fenómeno del polimorfismo en un principio activo con la Biodisponibilidad
de un medicamento?

La importancia del polimorfismo reside en que las distintas formas van a diferir entre si con relación
a la solubilidad, forma cristalina, compactación de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay
que conocer el polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas
polimórficas en relación a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento . (Aulton, 2003)

Las formas polimórficas meta estable que son más solubles, son más biodisponibles. Al trabajar con
una forma polimórfica meta estable hay que tener en cuenta su falta de estabilidad, hay que añadir
sustancias a la formulación que aseguren la estabilidad, conocer el origen de la inestabilidad, origen
del polimorfo en su forma meta estable para que no se produzcan variaciones durante la
formulación, sustancias como la polivinilpirrolidona (PVP), el ácido algínico o la Carboximetil
celulosa (CMC) confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidación habrá que añadir
un antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriostático. (Aulton, 2003)

4. Puede una forma amorfa llegar a tener más agua asociada que su forma hidrato?. En qué casos?.
Como podría esto influir en el proceso de formulación y fabricación de una forma farmacéutica?

El estado amorfo de una molécula si puede tener más agua que su forma hidrato, esto se debe a
que las moléculas de la forma amorfa no tienen un orden espacial definido, dejan espacios entre
sus moléculas que les permite atrapar grandes cantidades de agua del ambiente; Una forma amorfa
puede atrapar hasta el 50% de humedad relativa y esto le permite generar formas polimórficas con
altas cantidades de agua. Esto puede representar una gran desventaja al momento de llevar a cabo
una la formulación ya que las formas hidratadas de un compuesto se disuelven por lo general más
lentamente que las correspondientes formas anhidras, debido a que molecularmente un mayor
grado de hidratación implica una mayor estabilidad estructural, lo que disminuye la solubilidad del
fármaco, esto afecta directamente la biodisponibilidad, ya que se puede ocasionar diferencias en
los niveles plasmáticos producidos por cada una de ellas, lo cual representa una desventaja
importante. (Wagner, 1983)
ANALISIS DEL TAMAÑO DE PARTICULA

5. Que son los diámetros equivalentes?

Para terminar el tamaño de una solido se miden tres dimensiones se toma un sólido y se caracteriza
su forma esférica lo que permite medir solo en diámetro. Por lo que en este caso la medición se
refiere al círculo de forma hipotética que solo va a representar una forma verdadera de la partícula
Es el ares o diámetro proyectado el cual tiene su base en el círculo del área equivalente al de la
imagen proyectada tiene su base en el mismo perímetro que en de la partícula, a menos que las
partículas sean de forma asimétrica, y no sea y no sea posible su diámetro equivalente. (Aulton M.
, 2004)

6. Mediante un ejemplo con 30 datos ejemplifique como se hace una distribución de tamaños de
partícula utilizando curvas de distribución de frecuencias.

Tabla de Frecuencias
%
Diámetro (mcm) Frecuencia
Frecuencia
10 5 16,7
20 11 36,7
30 9 30,0
40 3 10,0
50 2 6,7
Total 30

7. Explique cada uno de los métodos de análisis de tamaño de partículas presentando sus
ventajas y desventajas en cada caso:

a. Método de cribado: Se utiliza una malla entretejida, agujereada o electroformada, a

menudo de acero inoxidable o latón, con orificios de diámetro conocido que forman una
barrera física a las partículas. Se realiza con una serie de nidos o cribas, cuya malla de menor
diámetro se sitúa por encima de una bandeja colectora y siguen mallas progresivamente
más gruesas hacia el extremo superior de la serie. (Aulton M. E., 2003)

VENTAJAS
• Se puede usar en polvos secos y polvos suspendidos en líquidos.
• Intervalo de análisis de 5 a 125.000 µm.
• El cribado con chorro de aire suele ser más eficiente y reproducible que el análisis
por vibración mecánica de las cribas.
DESVENTAJAS

• El cribado con chorro en la aglomeración de las partículas finas puede ser un

problema.
 • Inexactitud en la cantidad del material atravesado.
• Proceso no automático

b. Método del microscopio:

ÓPTICA: Dispersarse de forma adecuada en el portaobjetos para evitar el análisis de
partículas aglomeradas. ELECTRÓNICA DE BARRIDO: Fijación a cabos de aluminio antes de
revestirlas con una película de oro de unos pocos nm de grosor. ELECTRÓNICA DE
TRANSMISIÓN: Se incluye resina para cortarlas con un micrótomo y situarlas sobre una
rejilla metálica antes de proceder al revestimiento metálico. (Aulton M. E., 2003)

VENTAJAS
• Intervalo de análisis 0,001 a 1.000 µm.
• Las imágenes bidimensionales se analizan según el diámetro equivalente deseado.
• El campo de observación se divide en segmentos para facilitar la medición de
números distintos de partículas.
• Tienen diferentes alternativas: óptica, electrónica de barrido y electrónica de
transmisión.
• Electrónica de barrido permite una imagen tridimensional.
• Utilizan forma distancia variable precalibrada para separar las partículas en
intervalos de tamaño distintos.

DESVENTAJAS
• ÓPTICO: La imagen bidimensional no es válidas en dendritas, fibras o escamas y no
permite ampliar el límite inferior de tamaño de las partículas mucho más de lo que sería
posible con barrido y de transmisión.

c. Método del Contador Coulter: El polvo se dispersa en un electrólito, donde forman una
suspensión muy diluida, que suele someterse a una agitación por ultrasonidos durante un
cierto periodo para romper los aglomerados de partículas. Para ayudar a desaglomerar las
partículas también puede añadirse un dispersante. Se hace pasar la suspensión de partículas
por un agujero de una dimensión exacta que se practica con un conjunto de cristales de
zafiro en la pared de un tubo de vidrio hueco. (Aulton M. E., 2003)

VENTAJAS
• Intervalo de análisis 0,1 a 1.000 µm.
• Las pulsaciones preestablecidas se utilizan para separar la distribución del tamaño de las
partículas en muchos intervalos de tamaño distintos.
• Alternativas en la técnica

DESVENTAJAS
• Las partículas menores que el agujero es insuficiente para ser cuantificado de manera
adecuada.
d. Método de dispersión de luz laser: Difracción Fraunhofer: La luz emitida por un láser de
helio-neón se hace incidir sobre la muestra de partículas, con lo que se produce su
difracción. Espectroscopia de correlación de fotones: Se utiliza el principio del movimiento
browniano para medir el tamaño de las partículas. El movimiento browniano es el
movimiento aleatorio de una partícula pequeña o una macromolécula causado por las
colisiones con molécula más pequeñas presentes en el líquido de la suspensión. (Aulton M.
E., 2003)

VENTAJAS
• Intervalo de análisis 0,001 a 1.000 µm.
• Las partículas pueden presentarse suspendidas en líquido o en el aire.
• Se puede usar tanto en partículas grandes como pequeñas.
• Caracteriza los distintos intervalos de tamaño de partículas, producir distribuciones de
tamaño completas, medir las partículas tanto sólidas como líquidas o determinar los pesos
moleculares, los coeficientes de difusión, el potencial zeta o la movilidad electroforética.

DESVENTAJAS
• Es dependiente de la viscosidad y de la temperatura del líquido, lo cual afecta las
orientaciones de las partículas de su forma.
• Algunos equipos sólo proporcionan el diámetro medio.

e. Método de sedimentación: Cuando la dispersión del polvo no es uniforme en el líquido,

puede introducirse como una capa fina sobre la superficie del líquido. Si el polvo es
hidrófobo, quizá sea necesario añadir un agente dispersante para facilitar el
humedecimiento. Si el polvo es soluble en agua, será necesario utilizar líquidos no acuosos
o efectuar el análisis en un gas. (Aulton M. E., 2003)

VENTAJAS
• Intervalo de análisis 0,1 a 1.000 µm.
• Medición de la muestra en gas, líquido acuoso y líquido no acuoso.

DESVENTAJAS
• No es un análisis rápido
• No da datos de tamaño.
REDUCCION DE TAMAÑO DE PARTICULA

8. Explique brevemente cómo influyen cada uno de los siguientes fenómenos en la reducción del
tamaño de partícula:

a. Propagación de grietas y resistencia

La reducción de tamaño o conminutación se lleva a cabo mediante un proceso de propagación de

las grietas, por el que tensiones localizadas producen en las partículas deformaciones de intensidad
suficiente para provocar la rotura de enlaces y, por tanto, propagar las grietas. Las grietas se
extienden a través de las regiones del material que presentan las imperfecciones o discontinuidades
más importantes, fenómeno que guarda relación con la energía de la deformación de regiones
específicas según la teoría de Griffith. (Staniforth)

b. Dureza de la superficie

La dureza de un material se describe según su posición en una escala desarrollada por un geólogo
alemán llamado Mohs. La escala de Mohs es una tabla de materiales en cuyo extremo superior se
encuentra el diamante, con una dureza de Mohs >7 y cuya superficie es tan dura que puede arañar
todos los materiales situados en niveles inferiores. (Staniforth)

c. Energía del proceso de reducción

La cantidad de energía absorbida por un material antes de romperse se halla determinada por su
grado de dureza y su tendencia a la rotura que depende a su vez de su estructura. Los materiales
más duros absorben mayor cantidad de energía.

El grado de reducción de tamaño, la energía gastada y la cantidad de calor generado, dependen,

tanto de la magnitud de las fuerzas como del tiempo de aplicación.

9. Como influye la reducción del tamaño de partícula en la distribución del tamaño de las
partículas:

A medida que avanza el proceso de trituración, la distribución normal inicial de tamaños de las
partículas se transforma, de una población bimodal de tamaños reducidos a un polvo mucho más
fino. En algunos casos, la aglomeración de las partículas es tan grande que, si se mantiene la
trituración, lo que se producirá es un aumento de tamaño. (Aulton M. E., 2003)

10. Explique brevemente los siguientes métodos de reducción de tamaño de partícula,

presentando en cada caso las ventajas y desventajas:

a. Método de corte: Consiste en una serie de cuchillas unidas a un rotor horizontal que actual contra
una seria de cuchillas unidas a la carcasa de la trituradora. Durante la trituración, la reducción de
tamaño de partícula se logra por fractura de las partículas entre las 2 cuchillas, que se ubican a pocos
milímetros entre sí.

Desventaja: Este método produce partículas groseras de forma muy irregular, lo que puede afectar
las características de fluidez requeridos durante el proceso de compasión. (Aulton M. E., 2003)
b. Método de compresión: Es el equivalente industrial al método de educción de tamaño de
partícula emplean un mortero; Este método el material se comprime entre las muelas de la
fresadora de gran peso, y por fricción de las 2 superficies se logra la reducción del tamaño de
partícula.
Desventaja: Su principal desventaja está en que la fricción generada durante la trituración, produce
el calentamiento tanto de las piezas como el material, generando desgaste y degradación del
producto. (Aulton M. E., 2003)

c. Método de impacto: Consiste en un montaje de 4 martillos unidos a un eje, los martillos se

desplazan de manera radial a gran velocidad, golpeado el material hasta producir su fractura. A
medida que disminuye el tamaño de partícula la inercia del material de golpea los martillos es
menor, lo que dificulta su ruptura, de manera que con el tiempo la disminución del tamaño de
partícula será menor.
Desventaja: poca distribución de los tamaños de partícula en el polvo. (Aulton M. E., 2003)

d. Método de impacto y fricción combinados: El mayor exponente de este método es el molino de

bolas; En este método el material es metido en un tanque cilíndrico con una determinada cantidad
de bolas elaborada metálicas inertes; al hacer girar el tanque a gran velocidad, las bolas golpearan
el material contra el cilindro y entre ellas, generando el efecto de impacto y el choque aleatorio
contra la superficie de las bolas y el cilindro generaran el efecto de fricción.
Desventaja: Como principal desventaja está el hecho de que el montaje presenta punto donde las
bolas no pueden llegar, lo que generara que haya material sin triturar después de proceso. (Aulton
M. E., 2003)

11.De los métodos presentados anteriormente, elija uno como el mejor y argumente su decisión:

Los distintos molinos proporcionan productos diferentes a partir del mismo material inicial; por
ejemplo la forma de las partículas puede variar según la reducción de tamaño se haga con un sistema
de impacto o de fricción. Además, la proporción de partículas finas en el producto también puede
variar, lo que puede modificar otras propiedades del polvo.

Por lo tanto el método que se elegiría para reducir el tamaño de partícula dependerá del tipo de
polvo que se va a utilizar para el producto, de esta manera seria el método de impacto y fricción
combinados, el equipo utilizado en este método es una trituradora (molino) de bolas, este es un
cilindro que contiene bolas de diferentes diámetros los cuales ejercen durante el proceso funciones
diferentes obteniendo así un producto fino, además este método es utilizado para materias secas y
duras.

SEPARACION DE TAMAÑOS DE PARTICULA

12.Explique brevemente los siguientes métodos de separación de tamaño de partícula,

presentando en cada caso las ventajas y desventajas.
• Método por cribado: La malla de cribado debe poseer la fuerza adecuada para evitar la
distorsión y, además, debe resistir a la acción química de cualquier material con la que se utilice. Los
materiales con los que suelen construirse las mallas de cribado para el análisis del tamaño son el
latón y el bronce, pero es probable que en la construcción de las mallas utilizadas en los procesos
de cribado para separación por tamaños se utilice más el acero inoxidable. El uso del cribado en la
separación por tamaños requiere el procesamiento de volúmenes de polvo mayores que los
utilizados habitualmente en las operaciones de análisis del tamaño. Existen varias técnicas para
facilitar la separación eficaz de las partículas en las fracciones de tamaño adecuadas. En los procesos
de cribado en seco, estas técnicas se basan en las alteraciones mecánicas del lecho del polvo como
las siguientes

•Métodos de agitación:
la separación por tamaños se logra bien mediante una oscilación inducida por electricidad o una
vibración de origen mecánico de las mallas de cribado, bien con un sistema de giro en el que los
cedazos adaptan a un armazón flexible conectado a un volante de inercia desequilibrado. La
rotación excéntrica del volante imparte un movimiento rotatorio de pequeña amplitud y elevada
intensidad al cedazo, produciendo así un giro de las partículas, que cambian continuamente de
orientación. Ello incrementa las probabilidades de que pasen a través de los orificios de malla. Los
métodos de agitación pueden hacerse continuos inclinando la criba y utilizando salidas separadas
para las corrientes de polvos de tamaño mayor y menor.

• Métodos de cepillado: Se usa un cepillo para reorientar las partículas sobre la superficie de
un cedazo e impedir la obstrucción de los orificios. Un solo cepillo puede rotar alrededor del punto
medio de un cedazo circular o cuando se trata de procesamientos a gran escala con uso de un cedazo
cilíndrico horizontal, un cepillo espiral alrededor de su eje longitudinal.

• Métodos de centrifugación: La acción de un rotor de alta velocidad situado en el interior de

un cilindro dirige a las partículas hacia la salida de una criba cilíndrica vertical. La corriente de aire
creada por el movimiento del rotor también favorece el cribado, sobre todo cuando se procesan
polvos muy finos.

VENTAJAS DESVENTAJAS
El cribado húmedo es otro tipo de método de •Daño al tamaño de poro de las mallas
separación por cribado que suele ser más utilizadas en los equipos.
eficiente que los métodos de cribado en seco. •Si no se utiliza el material adecuado para la
malla puede oxidarse y dejar residuos en el
producto.

b. Por sedimentación: Se utilizan las diferencias entre las velocidades de asentamiento de las
partículas de diámetros distintos, lo que puede relacionarse con la ecuación de Stokes. Una de las
formas más sencillas de clasificación por sedimentación es la que utiliza una cámara que contiene
una suspensión de partículas sólidas en un líquido, que suele ser agua. Después de un tiempo
preestablecido, las partículas menores de un diámetro dado pueden recuperarse con una pipeta
colocada a una distancia fija bajo la superficie del líquido. Si en lugar de la pipeta se dispone de un
mecanismo de bomba, será posible recoger fracciones de tamaño de forma continua. Otra
posibilidad consiste en realizar la separación simple eliminando la capa superior de la suspensión
liquida tras el intervalo deseado. Para eliminar cortes de un solo tamaño de la corriente de fluido
pueden utilizarse centrifugas sencillas, pero cuando se desea que la separación cubra un número
más amplio de intervalos de tamaño, hay que recurrir a centrifugas de varias cámaras. Estas
centrifugas disponen de varios cilindros de giro con diámetros distintos, instalados en el interior de
una cámara cerrada. Las partículas finas suspendidas en el líquido se introducen en la parte superior
del cilindro interno o central. Como en la sedimentación por gravedad de flujo continuo, las
partículas se ven sometidas a una fuerza de dos componentes, uno debido al flujo de fluido y el
otro debido, en este caso, a la fuerza centrífuga.

VENTAJAS DESVENTAJAS
• Para aumentar la fuerza de • Si hay partículas de diámetros similares
sedimentación pueden utilizarse métodos de puede no haber una separación como la que se
centrifugación, que separan las partículas de desea obtener.
distintos tamaños en el intervalo
submicrométrico.
• El fluido permanece estacionario y la
separación de las partículas según sus distintos
tamaños depende solo de la velocidad de las
mismas, la división de las partículas en
fracciones de tamaño depende del tiempo de
sedimentación.

c. Por decantación: La decantación es una técnica en la que el fluido fluye en dirección opuesta
al movimiento de sedimentación, de forma que en los aparatos de decantación gravitatoria, las
partículas se mueven verticalmente hacia arriba. Si la velocidad en sentido ascendente del fluido es
menor que la velocidad de asentamiento de la partícula se producirá sedimentación y la partícula
se desplazara hacia abajo en contra del flujo del fluido. Por el contrario, si la velocidad de
asentamiento de la partícula es inferior a la velocidad de ascenso del fluido, la partícula se moverá
hacia arriba. La separación en fracciones de distintos tamaños puede efectuarse usando varios
equipos de separación por decantación conectados en serie. La suspensión se introduce por la parte
inferior de la columna más estrecha hasta que rebosa por arriba hacia la parte inferior de la columna
del diámetro siguiente. Como el flujo de masa permanece igual la velocidad del líquido disminuye a
medida que aumenta el diámetro de la columna y por tanto se separan las partículas de tamaño
decreciente.

VENTAJAS DESVENTAJAS
•Se pueden obtener dos fracciones para •Es necesario dejarlo reposar para que el sólido
diferente uso, la que queda en la parte superior se sedimente
y las partículas que se obtienen en la parte
inferior del equipo.
•La velocidad de caída de las partículas es
proporcional a su diámetro y a su masa.
•Costo de mantenimiento bajos, debido a que
no poseen partes móviles
d. Por ciclones: La separación ciclónica puede adoptar la forma de un proceso de decantación
por centrifugación o de un proceso de sedimentación centrifuga en el que las partículas sedimentan
por fuera de una corriente helicoidal de gas o líquido. El tipo más frecuente de separador ciclón
utilizado para diferenciar partículas en las corrientes de fluidos sea el ciclón de flujo inverso. En este
sistema, las partículas suspendidas en aire o líquido suelen introducirse tangencialmente por la
sección cilíndrica superior del aparato, donde la velocidad relativamente alta del fluido produce un
torbellino que lanza a las partículas sólidas hacia las paredes del separador. Las partículas son
forzadas hacia abajo en dirección a la sección cónica del tubo debido al flujo de fluido; en este
proceso, las interacciones de la gravedad son relativamente insignificantes. En el extremo de la
sección cónica, la velocidad del torbellino es superior a la critica que le impide salir a través de la
estrecha apertura, por lo que se forma un torbellino interno que retrocede por el tubo y sale por un
paso central o buscador del torbellino. Las partículas más gruesas se separan de la corriente del
fluido y salen del aparato por la salida de polvo, mientras que las partículas más finas permanecen
atrapadas en la corriente del fluido y abandonan el ciclón a través del buscador del torbellino.

VENTAJAS DESVENTAJAS
•Se pueden obtener partículas finas y • No se pueden utilizar materiales
partículas gruesas, las cuales se obtienen por pegajosos o abrasivos, porque puede manchar,
sitios diferentes del equipo. ensuciar el material.
•Pueden utilizarse varios ciclones con
velocidades de flujo y dimensiones distintas
para separar partículas de un polvo en
diferentes intervalos de tamaño.

PROCESO DE MEZCLADO DE SOLIDOS

13.Explique la importancia del proceso de mezclado en la fabricación de medicamentos:

Son muy pocos los productos farmacéuticos formados por un solo componente. En la inmensa
mayoría de los casos son necesarios varios ingredientes para que la forma farmacéutica funcione de
la forma adecuada. Por ejemplo, si una compañía farmacéutica desea producir una forma
farmacéutica en comprimido a partir de un fármaco que es activo en dosis de 1 mg, debería añadir
otros componentes, tanto para hacer posible la fabricación del producto como para que este pueda
ser manipulado por el paciente. Siempre que un producto contenga más de un componente será
necesario que pase por una fase de mezclado o combinación durante su proceso de fabricación. La
función de estas mezclas puede consistir en asegurar una distribución del componente activo y un
aspecto homogéneo o hacer que la forma farmacéutica libere el fármaco en el lugar adecuado y a
la velocidad deseada. Por tanto, la unidad de mezclado interviene en algún momento de la
producción de la práctica totalidad de los preparados farmacéuticos, a continuación se muestra una
lista de productos en los que invariablemente se utilizan procesos de mezclado de algún tipo:
(Aulton M. E., 2003)

• Comprimidos, capsulas, sobres e inhaladores de polvo seco: mezclas de partículas sólidas

(mezcla de polvos).
 • Jarabes: mezclas de líquidos miscibles.
• Emulsiones y cremas: mezclas de líquidos no miscibles.
• Pastas y Suspensiones: dispersiones de partículas sólidas

14.Como es y se estudia un proceso de mezclado para la industria farmacéutica:

Se realiza mediante el índice de mezcla, en el índice de mezcla se pretende determinar el momento

en el que los componentes de la mezcla se encuentran uniformemente distribuidos. Para establecer
el índice de mezcla se establece inicialmente el tiempo de mezclado, en donde se estandariza el
tiempo en el que la mezcla presenta el mayor grado de distribución entre sus componentes; Y en
segundo lugar su uniformidad de contenido, el cual tiene como fin demostrar que en todos los
puntos en donde yo tomo mi muestra dentro de mi mezcla se encuentra la misma cantidad de
principio activo y que no hay disgregación. (Aulton M. , 2004)

15.A qué se hace referencia con la escala de escrutinio de la mezcla:

A menudo, el proceso de mezclado produce una gran masa de mezcla que después se divide en
dosis unitarias individuales (comprimidos, cápsulas o cucharadas de 5 ml) y es importante que cada
unidad posológica contenga la cantidad o concentración correctas de los componentes activos. Son
el peso o el volumen de la unidad de dosificación los que dictan el grado en que es necesario
examinar o analizar la muestra para garantizar que contiene la dosis o concentración correctas. Este
peso o volumen se conoce como escala de escrutinio y corresponden a la cantidad de material en la
que importa la calidad del mezclado. Por ejemplo, si el peso unitario de un comprimido es de 200mg
de la mezcla para comprobar que ésta es adecuada; por tanto; la escala de escrutinio será de 200mg.
El número de partículas de la escala de escrutinio depende del peso de la muestra y del tamaño y la
densidad de las partículas y aumenta de proporción directa al peso de la muestra y en porción
inversa al tamaño y densidad de las partículas. Este número debe ser suficiente para garantizar que
la desviación con respecto a la dosis preestablecida será mínima en las formas farmacéuticas.

Otro factor importante a considerar cuando se lleva a cabo un proceso de mezclado es la proporción
del componente activo en la forma farmacéutica/escala de escrutinio. (Aulton M. , 2004)

16.Como se valora un grado de mezcla: En el grado de mezcla, se toman muestras de diferentes

partes de la mezcla, el fondo del tanque, la superficie, el centro, izquierda, derecha, etc. Y se
determina su contenido de principio activo mediante algún método instrumental, lo que se espera
es que el contenido de activo no varié significativamente entre las muestras. (S.A, 2017)

Ejemplos de tomas de muestra en mezclas.

17. Cuáles son los tres mecanismos por medio de los cuales se puede producir un proceso de mezcla
en polvos:

La mezcla de polvos se produce mediante los siguientes procesos:

•Convección: Las mezclas por convección se produce cuando existe una transferencia de grupos de
partículas, relativamente grandes de una parte del lecho del polvo a otra. Este tipo de mezclado
contribuye sobre todo al mezclado macroscópico de mezclas de polvos y tiende a producir un grado
importante de mezcla con bastante rapidez.
•Deslizamiento: El mezclado por deslizamiento se produce cuando una capa de material se mueve
o fluye sobre otra capa, esto puede suceder debido a la eliminación de una masa porque la mezcla
por convección crea un plano de cizallamiento/deslizamiento inestable, que condiciona que el lecho
de polvo colapse.
•Difusión : El mezclado por difusión se produce cuando se fuerza un lecho de polvo a fluir,
llegándose a dilatar es decir que el volumen que ocupa, aumenta debido al empaquetamiento de
las partículas del polvo que se hacen más laxas, aumentando los espacios aéreos entre ellas. (Aulton
M. E., 2003)

18.Explique la influencia de los siguientes factores en el fenómeno de segregación de polvos:

a. Tamaño de partícula: La diferencia de tamaño de las partículas de los distintos

componentes de una formulación son la causa principal de la segregación en las mezclas de
polvos en la práctica. Las partículas de menor tamaño tienden a caer por los espacios que
separan las de mayor tamaño, desplazándose así hacia el fondo de la masa. Este fenómeno
se conoce como segregación por infiltración y puede ocurrir en lechos de polvos estáticos;
las partículas que lo sufren son tan pequeñas que caen por espacios vacíos existentes entre
partículas mayores, pero su magnitud es mucho mayor cuando el lecho se “dilata” o se
altera. En el entorno doméstico, la segregación por infiltración se observa a menudo en los
paquete de los cercales o en los tarros de afe, donde las “partículas” más pequeñas se
agregan en el fondo del envase.La infiltración puede tener lugar siempre que un lecho de
polvo con partículas de distintos tamaños se altera de tal forma que se produzca una nueva
ordenación de las partículas, por ejemplo, por una vibración, una agitación o un vertido.
Durante la mezcla, la energía cinética de las partículas de mayor tamaño tiende a ser mayor
(debido a su mayor tamaño), por lo que se desplazan a mayores distancias que las partículas
menores antes de quedar en reposo. Ello puede provocar la separación de las partículas de
distintos tamaños, efecto al que se le denomina segregación por trayectoria. Este efecto,
junto con la segregación por infiltración, justifica la aparición de partículas mayores en los
márgenes de un montón de polvo cuando se vierte desde un contenedor.
Durante la mezcla, o cuando el material se vierte desde un contenedor, las partículas muy
pequeñas (polvo) de una mezcla tienden a salir “disparada” hacia arriba por las corrientes
de aire turbulento que se forma cuando la masa cae y a quedar suspendidas en el aire.
Cuando se detiene el mezclador o se completa el vertido de material, estas partículas se
sedimentan y más tarde forman una capa sobre la parte superior de las partículas más
gruesas es la llamada segregación por decantación.
 b. Densidad de las partículas: Si los componentes tienen densidades distintas, el materias más
denso tendera a desplazarse hacia abajo, incluso aunque el tamaño de las partículas sea
similar.
La segregación por trayectoria puede afectar a las partículas de mismo tamaño pero de
densidad distinta, debido a la diferencia de masa. El efecto de la densidad sobre la
segregación por infiltración potenciara si las partículas más densas son también las más
pequeña. Otra posibilidad es que el tamaño y la densidad se contrarresten entre sí, cuando
las partículas mayores son también las más densas. A menudo, la densidad de los materiales
utilizados en las formulaciones farmacéuticos es similar, por lo que los efectos de esta
propiedad no suelen ser demasiados importantes. Una excepción son los lechos
fluidificados, en los que las diferencias de densidad suelen ser más importantes que las
diferencias entre los tamaños en las partículas. (Aulton M. E., 2003)

c. Forma de las partículas: El mezclado puede alterar la forma por erosión y fragmentación
produciendo partículas de forma irregular. La forma es la variable más crítica que afecta las
características de flujo y el grado de empaquetamiento de las partículas. Las formas
esféricas y ovaladas fluyen más fácilmente, mientras que las formas rugosas y fracturadas
fluyen poco, además las aciculares forman un enrejado que dificulta el flujo. (Aulton M. E.,
2003)

19.Que es el mezclado ordenado:

El mezclado ordenado es un fenómeno en el cual se busca minimizar la segregación, a partir de un

polvo micronizado el cual puede absorberse sobre los lugares activos de una partícula portadora de
mayor tamaño que crea resistencia a la separación, permitiendo que las partículas no sean
independientes unas de otras, existiendo cierto orden en la mezcla. (Aulton M. E., 2003)

20.Que equipos podemos utilizar para realizar mezcla de polvos:

✓ Mezcladores móviles:

• Mezcladora de sólidos en V: Mezcladora de sólidos destinada a toda clase de productos con

o sin adición de líquidos minoritarios, pero con granulometría y peso específico parecido.
Producción de un 50% del volumen total del equipo. Con capacidades de 8 a 4.000 litros
totales. (SL, 2017)
• Mezclador de sólidos Bicónico: Mezclador de sólidos destinado a toda clase de productos
de igual o distinta granulometría y peso específico, con o sin inyección de líquidos.
Posibilidad de mezclar y secar al vacío. Producción de un 65% del volumen total del
equipo. Con capacidades de 50 a 6.000 litros totales. (SL, 2017)

✓ Mezcladores estáticos con agitación interna:

• Mezcladores de sólidos a bandas: Mezcladores de sólidos horizontales destinados a

productos en disposición de montaje estático. Posibilidad de inyección de líquidos y trabajo
a temperatura controlada por medio de doble cámara térmica. Producción de un 75% de
volumen total del equipo. Con capacidades de 250 a 10.000 litros (SL, 2017)
 • Mezclador de sólidos cónico: Mezclador de sólidos de perfil cónico destinado a la unificación
y homogeneización de lotes con iguales o distintas densidades y granulometrías. Posibilidad
de trabajar a temperatura y vacío, con o sin incorporación de líquidos. Producción de un
80% del volumen total del equipo. Con capacidades de 500 a 10.000 litros. (SL, 2017)

21.Que es un escalado en un proceso de mezcla. Explique.

La magnitud de la mezcla que se efectúa a pequeña escala en un laboratorio durante el desarrollo

del producto no es necesariamente similar a la que se produce cuando la misma formulación se
mezcla a escala de producción. A menudo, la eficiencia y magnitud del mezclado mejoran cuando
aumenta la escala de producción gracias al incremento de las fuerzas de deslizamiento. Ello resulta
beneficioso en la mayoría de los casos, aunque cuando se mezclan lubricantes hay que tener
cuidado para evitar una lubricación excesiva que puedan producir comprimidos blandos con
mayores tiempos de desintegración y disolución. (Aulton M. E., 2003)
Las características de las partículas del fármaco también pueden cambiar cuando el preparado se
fabrica a gran escala. A su vez, ello puede afectar el movimiento de las partículas en el mesclador o
a la interacción con otros componentes, que a su vez pueden tender a mezclarse o segregarse.
Cuando se estudian las características del flujo de un polvo, resulta útil poder cuantificar el tipo de
comportamiento para lo que se dispone de muchos métodos, bien de forma directa, utilizando
procedimientos dinámicos o cinéticos, bien de forma indirecta en general con mediciones
efectuadas en lechos estáticos. (Aulton M. E., 2003)
 • Métodos indirectos: Ángulos de reposo, se utilizan como métodos indirectos para
cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación con la cohesión entre las partículas,
existen muchos métodos distintos para determinar los ángulos de reposo.
• Determinaciones en celdillas de cizalladura, es posible caracterizar la fluidez de manera
indirecta a partir del comportamiento del polvo en una celdilla de cizalladura. Puede
obtenerse un factor de flujo determinando la pendiente reciproca de una curva o de la
tangente a una curva de tensión de rendimiento no confinada o representada con respecto
a la tensión normal máxima del locus de rendimiento. Estas tensiones de rendimiento no
confinadas son las de semicírculos de Mohr construidos a través del origen.
• Mediciones de la densidad de masa: La densidad de masa de un polvo depende de la
compactación de las partículas y de los cambios que se producen a medida que el polvo se
consolida. Es probable que la fuerza de un arco de un polvo consolidado sea mayor que la
de uno menos consolidado, por lo que aquel puede ser mas resistente al flujo. La facilidad
con la que un polvo se consolida puede utilizarse como método indirecto para cuantificar el
flujo.

FLUJO DE POLVOS

22. Explique breve y concisamente la influencia de las siguientes propiedades de las partículas en
su característica de flujo:

a. Adherencia Y Cohesión: las fuerzas moleculares hacen que las partículas sólidas tiendan a
fijarse entre sí y a otras superficies; la cohesión ocurre entre superficies similares como
cuando las partículas forman una masa sólida, estas fuerzas son como las de vander wals
inespecíficas y de corto alcance aumentan a medida que disminuye el tamaño de partícula
y aumenta la humedad; otras fuerzas que pueden contribuir son las electrostáticas
procedente de las cargas por contacto y roce. Mientras que la adherencia se produce entre
dos superficies distintas como la que ocurre entre la partícula y la pared de la tolva. La unión
de estas fuerzas y características hacen que el lecho no fluya por la tolva adecuadamente.
(Aulton M. E., 2003)
b. Tamaño De Las Partículas: el tamaño de partícula como lo vimos anteriormente
contribuyen a la cohesión y adherencia los cuales son fenómenos que ocurren con la
superficie en general las partículas con una relación más grande entre superficie y masa son
más cohesivas que las partículas gruesas que actúa la fuerza de gravedad sobre ellas.
Partículas con un tamaño mayor o igual a 250 micras suelen fluir con más libertad; mientras
que cuando el tamaño es menor a 10 micras los polvos se vuelven cohesivos y las fuerzas
de gravedad no actúan influyentemente sobre ellas. (Aulton M. E., 2003)
c. Forma De Las Partículas: los polvos con tamaño de partícula uniforme y formas de partícula
desigual tienen flujos distintos ya que el área de contacto con la superficie cambia de
partícula a partícula. (Aulton M. E., 2003)
d. Densidad De Las Partículas: las partículas más densas suelen ser menos cohesivas que las
menos densas, y se mueven por fuerza de gravedad con más facilidad. (Aulton M. E., 2003)

23. Explique la propiedad de: Geometría de la compactación de las partículas:

Un grupo de partículas puede llenar un volumen de espacio para producir un lecho de polvo que se
encuentra en equilibrio estático debido a la interacción de las fuerzas gravitatorias y de adherencia-
cohesión. Estas partículas pueden movilizarse con una ligera vibración (v), cuando esta cesa el lecho
vuelve a quedar en equilibrio.
El cambio del volumen de la masa se produce por una reordenación de la geometría de
compactación de las partículas. En general, estos reordenamientos geométricos producen
transiciones desde partículas estrechamente empaquetadas a otras agrupadas de una forma más
compacta. Esto significa que los polvos más densamente compactados requieren una fuerza
impulsadora para producir un flujo mayor que las que necesitarían esas partículas agrupadas de
forma más laxa. Por tanto, un conjunto de partículas esféricas del mismo tamaño puede ordenarse
en muchas configuraciones geométricas diferentes. Ejemplo: cuando las esferas tienen una
configuración cubica, las partículas se encuentran ordenadas laxamente con porosidad del 48%.
(Aulton M. E., 2003)

24.Como influye el diseño de la tolva en las características de flujo observadas para un polvo o
granulado:

DISEÑO DE LA TOLVA : El flujo en una tolva graficado en la figura se pude observar que las partículas
de la zona A se desplazan con rapidez sobre las partículas de la zona B las cuales se mueven con
mayor lentitud mientras que las partículas de la zona E permanecen estacionarias. Las partículas de
la zona B no penetran en la zona C. Las consecuencias prácticas del flujo explicado con anterioridad
es que si se llena repetidamente la tolva en caso de ser una tolva CUADRADA antes de que se vacié
por completo las partículas cercanas a la base y a los extremos de ella nunca se descargaran los
cuales podrían degradarse o generar una segregación en polvos anteriormente homogéneos; las
características de flujo del polvo pueden verse afectadas por algunas características del polvo antes
descritas y algunas otras del proceso o tolva las cuales se mencionaran a continuación:

Figura 3. Desarrollo completo de un flujo libre de polvo a través de un orificio.

• DIAMETRO DEL ORIFICIO: la velocidad del flujo del polvo a través de un orificio es
proporcional a la función del diámetro del orificio la velocidad constante característica de
los polvos es una propiedad útil pues garantiza que el recipiente que este llenando el polvo
recibirá el mismo peso en masa si se hace en tiempos iguales.
• ANCHURA DE LA TOLVA: con la posición que adopte el lecho de polvo dentro de la tolva las
fuerzas de consolidación y cizallamiento son distintas, si el lecho en un punto de la tolva es
grande capaz de soportar las fuerzas de impulsoras se formara un arco estable en los demás
puntos el lecho de polvo no formara arco por lo que este será el que fluya. Las fuerzas que
 actúan sobre un arco estable son proporcionales a la anchura del vaso y varían con su
diámetro entonces se debe buscar que la anchura mínima de la tolva sea lo suficientemente
grande para que las tensiones ejercidas sobre los arcos sean superiores a la fuerza de estos
garantizando el flujo del material.
• TAMAÑO DE LA CABEZA: demuestra el cambio de presión que sufre las partículas del polvo a
medida que se acerca al orificio pues es ahí donde es mínima la presión y se logra un flujo
constante gracias a la presión negativa que logra el aire.
• ANGULO DE LA PARED DE LA TOLVA: usualmente para evitar que la tolva retenga un
porcentaje de polvo la tolva se diseña con un borde regulado en las zonas próximos a la
salida para que no ocurra el fenómeno al principio mencionado; el Angulo necesario ya
dependerá de la característica de fricción-adherencia de partículas del polvo y la pared de
la tolva.

25.Explique los métodos para determinar las características de flujo de un polvo:

METODOS INDIRECTOS

-Angulo de reposo: Se utiliza para cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación con la
cohesión entre las partículas.

Existen varias técnicas:

-Determinaciones en celdillas de cizalladura: Es posible caracterizar la fluidez de manera indirecta y

a partir del comportamiento del polvo en celdilla de cizalladura. Puede obtenerse un factor de flujo,
f.f, determinado la pendiente reciproca de una curva o de la tangente a una curva de tensión de
rendimiento no construida, representada con respecto a la tensión normal máxima de locus de
rendimiento. Estas tensiones de rendimiento no confinados son las de semicírculos de Mohr
construidos a través del origen; las tensiones normales máximas tienen un semicírculo que pasa a
través de la mayor tensión normal. (Aulton M. E., 2003)

-Mediciones de la densidad de Masa: La densidad de masa de un polvo depende de la compactación

de las partículas y de los cambios que se producen a medida que el polvo se consolida. Es probable,
que la fuerza de arco de un polvo consolidado sea mayor que la de uno menos consolidado, por lo
que puede ser más resistente al flujo. La facilidad con la que un polvo se consolida puede utilizarse
como método indirecto. (Aulton M. E., 2003)

Aquí se destacan métodos sugeridos por:

• Hausner: observo que el cociente DT/D0 está relacionado con la fricción entre las
partículas; demostró que los polvos con poca fricción entre partículas, como las
esferas gruesas, tenían cociente alrededor de 1.2 mientras que los polvos más
cohesivos, de flujo menos libre, tenían cocientes mayores (1.6).
• Carr desarrollo un método para medir el flujo de polvo a partir de las densidades. El
porcentaje de compresibilidad de un polvo es una medida directa de la fuerza del
arco potencial y la estabilidad del polvo:
 𝐷𝑇 − 𝐷𝑂
% 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑒𝑠𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 =
𝐷𝑇

-Diámetro crítico del orificio: Se coloca el polvo en una bandeja plana a una profundidad uniforme,
empaquetándolo de manera casi homogénea. En la base de la bandeja se practican una serie de
agujeros graduados que se bloquean colocando la bandeja sobre una superficie plana o con un solo
obturador. El diámetro crítico del orificio es el tamaño del agujero de menor tamaño por el que el
polvo sale cuando se levanta la bandeja o se retira el obturador. A veces la repetición del
experimento proporciona valores distintos del diámetro, y en estos casos suelen registrarse los
valores máximos y mínimos. (Aulton M. E., 2003)

El diámetro crítico del orificio es una medida de la cohesión del polvo y de la fuerza del arco.

METODOS DIRECTOS

-Velocidad de flujo en la tolva: Se coloca un obturador en la salida de la tolva y esta se llena con el
polvo. Se retira el obturador y se mide el tiempo que tarda el polvo en salir por completo. Dividiendo
la masa de polvo descargada entre este tiempo, se obtiene una velocidad de flujo que puede
utilizarse para hacer comparaciones entre distintos polvos.

-Medido registrador de flujo : Es un método similar al antes descrito, salvo por el hecho que se
permite hacer la descarga de polvo de la tolva o el silo hacia una balanza.

Cuando se emplean balanzas análogas, se utiliza un gráfico para producir registro permanente del
aumento de la masa de polvo en función del tiempo. En algunos sistemas, la señal procedente de la
balanza se digitaliza y se procesa en una computadora. (Aulton M. E., 2003)

26. A qué alternativas tecnológicas recurriría para mejorar las características de flujo de un polvo
o granulado.

• ALTERACION DEL TAMAÑO DE PARTCULA Y REDISTRIBUCION DE TAMAÑOS: se debe

trabajar con partículas no muy finas para disminuir la cohesión en cuanto a la distribución
por tamaños se pude modificar eliminando una parte de la fricción de partículas finas y
aumentando la proporción de las más gruesas.
• ALTERACION DE LA FORMA O LA TEXTURA DE PARTICULAS son mejor las partículas esféricas
tienen mejores características de flujo que las irregulares; la obtención de excipientes
esféricos se pude hacer por el método de aerosol- secado, y con respecto a la textura se
pude modificar en el proceso controlando procesos de cristalización.
• ACTIVADORES DE FLUJO: los activadores de flujo también llamados deslizantes y/o
antiadherentes o lubricantes mejoran las características de los polvos por mejorar
características de cohesión y adherencia además de reducir interacciones electrostáticas
(Aulton M. E., 2003)
•
Bibliografía
Aulton, M. (2004). Famracia: La ciencia del diseño de las formas farmaceuticas. Madrid-Espñana:
Editorial Elsevier S.A.

Aulton, M. E. (2003). Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmaceúticas . España: El
Sevier.

Gennaro, A. (2003). Remigton Farmacia. Madrid-España: Editorial Medica Panamericana S.A.

S.A. (04 de 2017). N.E. Obtenido de

http://personal.us.es/mfarevalo/recursos/tec_far/mezclado_solidos.pdf

SL, L.-I. (04 de 2017). Loalma-Iprocomsa SL. Obtenido de http://www.iprocomsa.com/mezclado-

de-solidos.html

Staniforth, J. (s.f.). Reducción del tamaño de las partículas. En Ciencia de las partículas y tecnología
relacionada con el polvo (págs. 168-175).

Wagner, J. (1983). Farmacocinetica Clinica. Madrid España: Editorial Reverté S.A.