ANEMIAS POR DEFECTOS
una mutación puntiforme.
CONGÉNITOS DE LA HEMOGLOBINA.
HEMOGLOBINOPATÍAS
ESTRUCTURALES Y TALASEMIAS
J.L. Vives Corrons
Unidad de Patología Eritrocitaria. IDIBAPS. Laboratorio de Hematología para el Estudio de las Anemias.
Hospital Clínic i Provincial. Universidad de Barcelona
Mecanismo molecular
y clasificación
La hemoglobina (Hb) es el componente
mayoritario de los eritrocitos maduros y
su función principal es la oxigenación de
los tejidos. Estructuralmente, es una pro-
teína de 68 kDa, formada por cuatro ca-
denas de globina y cuatro grupos hemo.
Un individuo adulto normal posee dos ge-
nes β y cuatro α que codifican la síntesis
de tres fracciones de hemoglobina: HbA
(aproximadamente un 96%) formada por
dos cadenas α y dos cadenas β (α 2β),
Hb A2 (2,6% ± 0,3%) formada por dos ca-
denas α y dos δ (α2δ2) y HbF (< 1,5%)
formada por dos cadenas α y dos γ (α2 γ2).
Los defectos congénitos de la hemoglobi-
na, que obedecen a mutaciones en algu-
no de estos genes, se transmiten heredi-
tariamente con carácter autosómico
dominante o codominante. Su estudio va
íntimamente unido a la historia clínica del
paciente, sus antecedentes personales o
familiares, origen étnico y pruebas gene-
rales de laboratorio. Las hemoglobinopa-
tías se clasifican en tres grandes grupos
según que la mutación tenga como con-
secuencia:
1. Una alteración de la estructura mole-
cular (hemoglobinopatías estructurales).
2. Una alteración del mecanismo de sín-
tesis (talasemias).
3. Coexistencia de ambas alteraciones (he-
moglobinopatías talasémicas).
El mecanismo molecular de las hemoglo-
binopatías congénitas puede obedecer a
tres tipos de mutaciones1-4:
Medicine 2001; 8(51): 2684-2693
2684
1. Sustitución, pérdida o adición de bases
nitrogenadas.
2. Deleción, total o parcial, de genes de
globina.
3. Entrecruzamiento no homólogo de ma-
terial genético durante la meiosis.
Sustitución, deleción o adición
de bases nitrogenadas
La sustitución de una o varias bases ni-
trogenadas puede afectar a regiones codi-
ficadoras (exones) o no codificadoras (in-
trones) del gen de la globina. En el primer
caso existe síntesis normal de una he-
moglobina anómala (hemoglobinopatía
estructural) y en el segundo, síntesis alte-
rada de una hemoglobina normal (talase-
mia). Cuando la hemoglobinopatía estruc-
tural se acompaña de una disminución de
la síntesis se denomina hemoglobinopatía
talasémica.
La sustitución de una única base nitroge-
nada por otra se conoce como mutación
puntiforme y constituye el mecanismo mo-
lecular más frecuente de las hemoglo-
binopatías estructurales y de un elevado
número de talasemias. Así de las aproxi-
madamente 500 hemoglobinopatías es-
TABLA 1
Ejemplos de hemoglobinopatías estructurales
Alteración fisicoquímica
Polimerización
Cristalización
Aumento de la afinidad por el oxígeno
Disminución de la afinidad por el oxígeno
Oxidación
Metahemoglobinización
tructurales descritas unas 430 obedecen a
Las hemoglobinopatías estructurales se cla-
sifican en cuatro grandes grupos:
1. Hemoglobinas con disminución de la
solubilidad (HbS y HbC).
2. Hemoglobinas con disminución de la es-
tabilidad molecular (hemoglobinas inesta-
bles).
3. Hemoglobinas con alteración de la afi-
nidad por el oxígeno.
4. Metahemoglobinas (HbM).
Las mutaciones con disminución de la so-
lubilidad suelen situarse próximas a la su-
perficie de la molécula por lo que, en la
mayoría de los casos, se acompañan tam-
bién de un cambio de carga eléctrica y al-
teración de la movilidad electroforética.
Ejemplos de este tipo de hemoglobino-
patías son la HbS con polimerización de
la desoxi-hemoglobina y causante de la
anemia falciforme y la HbC caracterizada
por una cristalización peculiar de la he-
moglobina en el interior de los eritroci-
tos. La gran mayoría de estas mutaciones
se han detectado mediante electroforesis
de zona a pH alcalino. Las restantes mu-
taciones se sitúan en el interior de la mo-
lécula y casi siempre en las zonas de con-
tacto entre las subunidades (hemoglobinas
inestables) o en regiones próximas a la ca-
vidad del hemo (hemoglobinas con altera-
ción de la afinidad por el oxígeno y HbM).
A diferencia de las mutaciones superfi-
ciales, las mutaciones internas pueden no
acompañarse de variación en la carga
eléctrica de la molécula y, por tanto, de-
ben ser detectadas por procedimientos di-
ferentes a la electroforesis. En la tabla 1
se muestra un ejemplo característico de
cada uno de estos grupos de hemoglobi-
nopatías estructurales. Las hemoglobino-
patías estructurales se denominan de
acuerdo con la cadena afectada, el nú-
mero secuencial del aminoácido (AA) mu-
tado (con su correspondiente segmento
helicoidal) y la naturaleza de la mutación.
Hb S (β6 Glu→Val)
Hb C (β6 Glu→Lys)
Hb Zurich (β63 His→Arg)
Hb Kansas (β102 Asn→Thr)
Hb Koln (β98 Val→Met)
Hb Hyde Park (β92 His→Tyr)
 ANEMIAS POR DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES Y TALASEMIAS

Por ejemplo la HbS se denomina HbS tructurales que además presentan una sín- tesis por lo que sólo son detectables en el
β6(A3)Glu → Val5. tesis disminuida. Por ello, en la mayoría estado homocigoto. En algunos de estos
En las talasemias, la sustitución de bases de los casos cursan con un síndrome ta- casos predomina el síndrome talasémico
nitrogenadas altera el mecanismo de sín- lasémico (hemoglobinopatías talasémicas). como manifestación clínica mientras que
tesis de la hemoglobina pero no su es- Otro ejemplo de hemoglobinopatías tala- en otros lo hace síndrome hemolítico
tructura. Éste es el mecanismo molecular sémicas por desviación del patrón de lec- La deleción (pérdida) o adición (inserción)
más frecuente en la β talasemia, aunque tura son las que obedecen a la síntesis de de una o pocas bases nitrogenadas cons-
lo es también de un elevado número de α cadenas globínicas muy inestables. En es- tituye un mecanismo molecular mucho
talasemias. En general se trata de muta- tos casos la concentración de ARNm sue- menos frecuente que las mutaciones pun-
ciones intrónicas o de las regiones de con- le ser normal pero las cadenas de globina tiformes. Ejemplos de deleciones son la
tacto entre intrones y exones (fig. 1), cuya desaparecen inmediatamente tras la sín- Hb Freiburg (deleción de 1 aminoácido),
consecuencia es la alteración de alguna de
las etapas que intervienen en los procesos
de transcripción, maduración (procesa- + βº y β
miento) o lectura (traducción) del ARN talasemia
mensajero (ARNm) (fig. 2). En la tabla 2 Zona de contacto IVS 1 y Región poli A
se resumen los principales tipos de muta- exón 2
ción que pueden dar lugar a una dismi-
nución de síntesis de cadenas de globina.
Los defectos de maduración obedecen a al- 5' IVS 1 IVS 2 3'
teraciones en el mecanismo de escisión y
empalme (splicing) del ARNm con lo que
éste se traduce mal (disminución de sín-
tesis) o no llega a traducirse (ausencia de Codón de Codón de
iniciación terminación
síntesis). En las mutaciones del gen β, la ARNm región Cap
disminución de síntesis se denomina β+
talasemia y su ausencia β0 talasemia. Esta Poli A
diferencia es importante, ya que la β0 ta-
lasemia presenta mayor expresividad clí-
nica que la β+ talasemia. Las mutaciones Fig. 1. Mutaciones que alteran la sintesis del gen beta-globína por defectos en el procesamiento (maduración) o lectura del ARNm.
del gen α afectan preferentemente al gen
α2 y suelen presentar disminuciones de α
globina más intensas que las debidas a de- CACCC
leciones ya que no se acompañan de cam- CCAAT
TATA AATAAA
bios en la expresión del gen funcional α1 ATG TAA
Los defectos de lectura obedecen a muta-
ciones que modifican la información ge-
IVS I IVS II Gen globina
nética contenida en los codones o triple-
tes de bases y alteran la traducción del NC GT AG GT AG NC
ARNm. Debido a ello se produce una des-
viación en el patrón de lectura del ARNm 5' 3' Transcripción
(frameshift mutations) y según el tipo y lo- ARNm precursor
calización de la señal o información ge-
nética alterada puede existir una dismi- 5' CAP
nución, una ausencia de síntesis o la AAAA-A Maduración
síntesis de cadenas de globina más largas "splicing"
de lo normal. Ejemplos de este tipo de mu-
taciones son la supresión del codón de ini- Núcleo AAAA-A ARNm
ciación (initiation codon) o de terminación
Citoplasma
(stop codon). En el primer caso desapare-
cen las señales de inicio de síntesis con lo AAAA-A Traducción
que ésta no se produce, y en el segundo Ribosona AUG UGC UUC UAA
UAC ACG AAG

la síntesis de globina continúa hasta que

se encuentra un nuevo codón de termi-
nación lo que supone un alargamiento de Cadena de
AA Elongación globina
la cadena de globina (Hb Constant Spring,
Hb Wayne, Hb Cranston y la Hb Tak). Las
hemoglobinas con alargamiento de cade- Fig. 2. Esquema del mecanismo de síntesis de la globina. La transcripción del ADN produce una molécula de ARNm inmadura que
es sometida a un proceso de escisión y empalme (splicing) para eliminar los fragmentos intrónicos. Finalmente el ARNm maduro
nas globina son hemoglobinopatías es- es traducido (lectura) a nivel de los ribosomas para dar lugar a la molécula definitiva de globina.

2685
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
TABLA 2
Mecanismos moleculares de las talasemias no
delecionales
Defectos en la maduración del ARNm
Mutaciones de las zonas de contacto exón-intrón
Mutaciones intrónicas (IVS)
Mutaciones de las secuencias consenso
Mutaciones activadoras de secuencias crípticas
Mutaciones de la región de poliadenilación (poli-A)
Mutaciones de la región CAP
Defectos en la traducción del ARNm
Mutaciones de las regiones promotoras
Mutaciones sin sentido (no existe síntesis de
proteína activa)
Desviación del patrón de lectura
Mutaciones del codón de iniciación
Mutaciones del codón de terminación
Hb Lyon (deleción de 2 aminoácidos) y Hb
Gun Hill (deleción de 5 aminoácidos) y de
inserciones la Hb C Harlem (ß6 Glu→Val
73 Asp →Ans), Hb Arlington Park (ß
6Glu→Lys;95 Lys→Glu), Hb J Singapore
β (78 Ans→Asp; 79Ala→Gly), HbC Ziguin-
chor (ß6 Glu→Val; 58Pro→Arg) y HbS Tra-
vis (ß6 Glu→Val; 142Val→Ala).
Deleción (total o parcial)
de genes de globina
Las deleciones de genes de globina cons-
tituyen el mecanismo más frecuente de la
α talasemia siendo mucho más raro en
la β talasemia. Dado que en el adulto nor-
mal existen cuatro genes α (dos por cro-
mosoma) pueden existir cuatro formas di-
ferentes de deleción (tabla 3):
HS-40
5'
+α talasemia
α 0 talasemia
20.5
_
(α)
Fig. 3. Deleciones del gen alfa que dan lugar a las formas clínicas de alfa talasemia asintomáticas (α+) o moderadas (α0) más frecuentes en nuestro medio.
2686
TABLA 3
Formas de deleciónen en la α talasemia
Deleción de un solo gen α+ talasemia
Deleción de dos genes α0 talasemia
Deleción de tres genes Hemoglobinopatía H
Deleción de cuatro genes Hemoglobinopatía Bart’s
α+ talasemia
Los defectos moleculares más frecuente-
mente observados en la α+ talasemia son
las deleciones de 3,7 Kb (–α3.7) y 4,2 Kb
(–α4.2), que causan la pérdida del gen α1
o α2,respectivamente (fig. 3). La deleción
de 3,7 kb es especialmente frecuente en
el área mediterránea y en la población
americana de raza negra, mientras que la
deleción de 4,2 kb es más propia del su-
deste asiático. También se han descrito
otras deleciones cortas de 3,5 y 5,3 kb o
formas delecionales de α+ talasemia aso-
ciadas a hemoglobinopatías estructurales.
α0 talasemia
La α0 talasemia obedece a deleciones de
mayor tamaño (desde 5,2 kb hasta > 200
kb), que eliminan los dos genes α globina
de forma parcial o completa (mayoría de
los casos), y por lo tanto, no existe sínte-
sis in vivo de cadena α globina en el cro-
mosoma afectado. La α0 talasemia puede
afectar los dos genes de un mismo cro-
mosoma (–/αα) o un gen de cada uno de
+
α0 y α
talasemia
ζ2 χζ 1 χα 2 χα 1
inter- ζHVR
α 3.7
α 4.2
_ _ SPAN
- - MED
_ _ SEA
los dos cromosomas (–α/–α). En ambos
casos los individuos portadores de esta for-
ma de talasemia sobreviven y, en gene-
ral, pueden realizar una vida relativamente
normal. Un ejemplo de este tipo de tala-
semia es la deleción –SEA, frecuente en el
sudeste asiático, y de unas 20 kb de ex-
tensión eliminando los genes ψα2, ψα1, α2,
α1 y θ1 (fig. 3). Algunas deleciones, inclu-
yendo aquellas asociadas a retraso men-
tal, eliminan los tres genes ζ, α y θ de la
globina. El análisis detallado de varias for-
mas de α0 talasemia indica que, normal-
mente, son el resultado de recombinacio-
nes ilegítimas o no homólogas. Tales
procesos implican regiones parciales de
secuencias homólogas en puntos de rup-
tura que no abarcan toda la secuencia ne-
cesaria para que la recombinación sea ho-
móloga.
Hemoglobinopatías H y Bart’s
De la combinación de las dos formas de
α0 talasemia pueden surgir la deleción de
tres genes de α globina (–/–α) o de cua-
tro genes (–/–). En el primer caso y debi-
do a la práctica ausencia de cadenas α
existe un exceso de cadenas β que forman
tetrámeros inestables de hemoglobina H.
La hemoglobinopatía H se detecta fácil-
mente mediante electroforesis, ya que mi-
gra más rápido que la HbA a pH alcalino.
En el segundo se forman tetrámeros γ de
hemoglobina Bart’s y debido a la total
α2 α1 υ1
3'
3' HVR
 ANEMIAS POR DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES Y TALASEMIAS
ausencia de cadenas α desaparecen to-
das las fracciones hemoglobínicas nor-
males del estado adulto (HbA, HbF y
HbA2). La hemoglobinopatía es incom-
patible con la vida, por lo que los indivi-
duos afec-tos mueren poco antes de na-
cer o in-mediatamente después por
hidropesía fetal4.
β talasemia
Las deleciones exclusivas del gen β son
mucho menos frecuentes que las del
gen α y se circunscriben a determinadas
áreas geográficas. Hasta la actualidad se
han descrito unas 40 deleciones del gen
ßglobina situadas en la región promotora
o en el propio gen y una inserción del re-
trotransposón L1 en el intrón 2 (IVS2). La
deleción del gen β mejor conocida es la
de 618 pb restringida a individuos de ori-
gen indio o paquistaní (β0 talasemia India).
Las deleciones que afectan el extremo 5’
del gen β y su región promotora se ca-
racterizan por grandes aumentos de HbA2
(7-9%) y de HbF (10%) en estado hetero-
cigoto que compensan, en parte, la total
ausencia de cadenas β globina. Se ha des-
crito también una deleción completa del
gen β en la β0 talasemia Dutch y, por su-
puesto en diferentes formas de βδ-talase-
mia donde también se deleciona el gen δ.
Finalmente, las inserciones tienen escaso
interés clínico porque la única descrita has-
ta la actualidad (retrotransposón L1 en
IVS2) no se acompaña de alteración fun-
cional.
βδ talasemia
Cuando la deleción del gen β se acompa-
ña de una deleción simultánea del gen δ
se produce una βδ talasemia. Esta forma
de talasemia obedece a deleciones exten-
sas que implican el cluster β globina y eli-
minan los dos genes δ y β, dejando intacto
uno o los dos genes γ, por lo que se pro-
duce una síntesis compensadora de Hb F).
Cuando la deleción afecta únicamente a
los genes δ y β, la Hb F contiene los dos
tipos de cadenas γ ( Gγ Aγδβ talasemia) y
cuando, además, elimina el gen Aγ, sólo
contiene cadenas Gγ (Gγδβ talasemia). La
deleción de todo el complejo (GγTAγδβ-tal)
origina la γαßtalasemia. En España, la al-
teración molecular predominante es una
deleción de considerable tamaño deno-
minada (δβ)0 talasemia Spanish, que pue-
de ser detectada mediante reacción en ca-
dena de la polimerasa (PCR), a partir de
ADN, utilizando tres cebadores distintos
en la misma reacción de PCR. Esta ano-
malía carece de expresividad clínica, aun-
que puede ir acompañada de un cierto gra-
do de microcitosis e hipocromía, y su
característica más común es la persisten-
cia de síntesis de Hb F durante la vida
adulta4.
Defectos en el intercambio
de material genético durante
la meiosis
Cuando durante la meiosis se produce
una alteración en el intercambio de ma-
terial genético entre dos cromosomas ho-
mólogos pueden aparecer cadenas de glo-
bina mixtas, es decir, codificadas por dos
locis genéticos diferentes. Un ejemplo ca-
racterístico de este tipo de hemoglobi-
nopatías es la Hb Lepore en la que exis-
te un entrecruzamiento no homólogo
(crossing-over) con intercambio de mate-
rial genético y formación de un gen hí-
brido δβ. Este gen codifica una cadena
globínica híbrida cuya secuencia está
constituida por un fragmento N-terminal
de cadena δ (50 a 80 aminoácidos) y un
fragmento C-terminal de cadena ß (60 a
90 aminoácidos), ambos normales. De-
bido a ello, además del cromosoma Le-
pore en el que el gen ß ha sido sustitui-
do por el híbrido δß, se forma un
cromosoma antiLepore en el que el gen
híbrido coexiste con los genes δ y ß nor-
males. La Hb Lepore constituye también
un clásico ejemplo de hemoglobinopatía
talasémica (tabla 4).
Incidencia y distribución
geográfica
La mayor incidencia de las hemoglobino-
patías y talasemias en determinadas re-
giones geográficas viene marcada por la
presión genética positiva ejercida por el
paludismo endémico.
TABLA 4
Hemoglobinopatias talasémicas de interés clínico
HbE
Hb Knossos
Hb Lepore
Hb Constant Spring (HbCS)
Las hemoglobinopatías estructurales más
ampliamente extendidas por toda la geo-
grafía mundial son la HbS, HbC, HbE y
HbD Punjab. La HbS presenta una inci-
dencia de entre un 40% y 50% en algu-
nas regiones de África, el 25% en Tur-
quía, Arabia Saudí, Israel y sur de la India,
y el 32% en algunas zonas muy restrin-
gidas del sur de Europa (Sicilia, Chipre,
Grecia). La HbS y la HbC pueden afectar
también la raza blanca y su incidencia es
variable en diferentes regiones del área
mediterránea como, por ejemplo, Grecia,
Chipre, sur de Italia, Sicilia, España y Por-
tugal. En España las áreas con especial in-
cidencia de ambas hemoglobinopatías son
Andalucía y Extremadura. Aunque se es-
tima que en el mundo existen unos 30
millones de portadores de HbE, esta he-
moglobinopatía es prevalente en el su-
deste asiático donde puede llegar a afec-
tar a más del 50% de la población.
Finalmente, la HbD Punjab es prevalente
en India e Irán.
Las talasemias muestran una frecuencia
variable según zonas geográficas aunque
presentan una especial predilección por
las poblaciones del área Mediterránea (Gre-
cia, Chipre, Sur de Italia, Cerdeña, Sicilia
y España) con frecuencias que varían en-
tre un 1% y 30% y predominio de β ta-
lasemia6,7, y por las de Oriente Medio, Su-
deste asiático y China con frecuencias que
varían entre un 5% y 40%, con claro pre-
dominio de α talasemia (fig. 4). De estas
cifras se deduce que en algunos países la
talasemia continúa siendo un grave pro-
blema de salud pública que obliga a im-
plantar programas de prevención y diag-
nóstico prenatal8. En España los estudios
realizados en diferentes áreas geográficas
varían según se trate de α talasemia o β
talasemia. Para la α talasemia se han ob-
tenido incidencias variables entre áreas
geográficas que oscilan desde un 0,5% a
un 2,5%, y para la β talasemia los valores
parecen ser algo inferiores, habiéndose ob-
tenido una cifra promedio del 0,4%, lo
que significa un paciente por cada 250 ha-
bitantes, aproximadamente9,10.
β 26 Glu→Lys
β 27 Glu→Tyr
Entrecruzamiento no homólogo βδ
Alargamiento de la cadena α en 31 AA
2687
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Fig. 4. Distribución geográfica de la talasemia.
Criterios diagnósticos
Manifestaciones clínicas
Hemoglobinopatías estructurales
En las Hemoglobinopatías estructurales la
repercusión clínica de las mutaciones de-
pende de su efecto sobre las propiedades
fisicoquímicas o función de la molécula de
hemoglobina. Existen cinco formas clíni-
cas de hemoglobinopatía estructurales:
1. Asintomáticas.
2. Síndrome hemolítico (alteración de la
solubilidad o estabilidad molecular).
3. Eritrocitosis (aumento de la afinidad por
el oxígeno alterada).
4. Cianosis (disminución de la afinidad por
el oxígeno y hemoglobinopatías M).
5. Síndrome talasémico (hemoglobinopa-
tías talasémicas).
Asintomáticas. De todas las variantes de
hemoglobina conocidas, un 80%, aproxi-
madamente, son asintomáticas y del 20%
restante, la mayoría presentan una muta-
ción superficial cuya única consecuencia
es un cambio en la carga eléctrica sin ex-
presividad clínica. Un ejemplo de este tipo
de hemoglobinopatías son la HbG Filadel-
fia y la HbJ Paris.
Síndrome hemolítico. Se da en hemo-
globinopatías estructurales que se acom-
pañan de una alteración de propiedades
fisicoquímicas y disminución de la viabi-
2688
lidad eritrocitaria. Entre ellas las de ma-
yor interés clínico son la HbS y HbC. La
HbS es el resultado de la sustitución del
ácido glutámico (Glu) por la valina (Val)
en el sexto residuo de la cadena ß (ß6
Glu → Val) y aunque funcionalmente nor-
mal, cuando se desoxigena, polimeriza y
da lugar a la aparición de estructuras fi-
brilares, que deforman intensamente el
eritrocito, haciendo que éste adquiera for-
ma de hoz o semiluna (eritrocito falcifor-
me o drepanocito) La falciformación, cuan-
do es muy acusada, se acompaña de
anemia hemolítica aguda por rotura de los
eritrocitos en la microcirculación y de cri-
sis vasooclusivas por microinfartos debido
a la acumulación de eritrocitos falciformes
y rígidos en los territorios capilares peri-
féricos. En general, la HbS sólo da ma-
nifestaciones clínicas en el estado ho-
mocigoto (Hb S/S), es decir, cuando
prácticamente toda la hemoglobina es
HbS. Asimismo, en este caso, las mani-
festaciones clínicas sólo aparecen cuando
la HbS se somete a desoxigenación, ya que
la oxihemoglobina S es funcionalmente
normal. La HbC aunque también cristali-
za en el interior del eritrocito carece de
las graves consecuencias de la HbS y es
prácticamente asintomática, incluso en es-
tado homocigoto (HbCC)
Eritrocitosis. Es la expresividad clínica de
las hemoglobinopatías con aumento de la
afinidad por el oxígeno. En general se tra-
ta de mutaciones situadas en el interior
de la molécula que dificultan su movi-
miento de la molécula al fijar el oxígeno.
Con ello se dificulta la cesión del oxígeno
a los tejidos (hipoxia) y como consecuen-
cia aumenta la producción de eritrocitos
(eritrocitosis). La eritrocitosis por hemo-
globinopatía debe diferenciarse de la que
acompaña a la policitemia vera (PV) me-
diante criterios clínicos y biológicos11.
Cianosis. Es una manifestación clínica ca-
racterística de las hemoglobinopatías M
(HbM). En este caso la mutación produce
una oxidación permanente del hierro he-
mínico y transformación de la hemoglo-
bina en metahemoglobina. Dado que la
metahemoglobina es incapaz de trans-
portar oxígeno, las HbM cursan clínica-
mente con cianosis neonatal que, a dife-
rencia de la que acompaña el déficit de
diaforasa (metahemoglobina reductasa) y
que desaparece con la administración de
azul de metileno, no responde a ningún
tratamiento12.
Síndrome talasémico. Se da en aquellas
hemoglobinopatías estructurales que se
acompañan de una disminución simultá-
nea del mecanismo de síntesis globínica.
Estas hemoglobinopatías estructurales, co-
nocidas como talasémicas, pueden obe-
decer a diferentes mecanismos y en su ex-
presividad clínica el síndrome talasémico
puede predominar sobre el hemolítico o
viceversa (tabla 4).
Talasemias
En las talasemias la manifestación clínica
común es la microcitosis hipocroma con
o sin anemia (síndrome talasémico). En las
formas sin anemia suele ser característi-
co el aumento de la concentración de eri-
trocitos (“pseudopoliglobulia microcítica”).
La mayor o menor expresividad clínica del
síndrome talasémico depende del tipo de
mutación y de su carácter homocigoto o
heterocigoto. Así, una talasemia puede pa-
sar completamente desapercibida desde el
punto de vista clínico (talasemia silente) o
ser incompatible con la vida (hidropesía
fetal).
Alfa-talasemia. En la α talasemia pueden
darse cinco formas clínicas (tabla 5):
α talasemia silente. La talasemia silente
(α+ talasemia) es clínicamente asintomá-
 ANEMIAS POR DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES Y TALASEMIAS

TABLA 5
Formas clínicas de α talasemia

N.o genes α funcionales Hb Bart’s (%)a HbH (%) Inclusiones VCM (fl) HCM (pg) α/βb Interacción de haplotipos

α+ talasemia 3 0-2 0 No 80 ± 5 26 ± 2 ⬃ 0,8 α+/α

α talasemia
0
2 2-8 0 Ocasionales 70 ± 5 22 ± 2 ⬃ 0,6 α0/α
α+/α+
HbHc 1 10-40 10-30 Sí 60 ± 5 19 ± 2 ⬃ 0,3 α0/α+
α+/α+
Hidrops fetalisd 0 >80 >80 Sí 115 ± 5 18 ± 3 0,0 α0/α0

Normal 4 0 0 No 90 ± 5 30 ± 2 ⬃ 1,0 α/α

Niveles de Hb Bart’s en el recién nacido. bRelación de la síntesis in vitro de cadenas α/β globina. cHemoglobinopatía H. dSíndrome de hidropesía fetal por Hb Bart.
a

Adaptada de Weatherall et al 1995.

tica y sólo puede detectarse mediante es- junto a la hemoglobinopatía H, en un re- No existen, por tanto, alteraciones del
tudios familiares. El volumen corpuscular traso mental grave, rasgos faciales dis- VCM ni de la concentración de HbA2 y el
medio (VCM) suele ser normal al igual que mórficos y alteraciones genitales4. patrón electroforético de hemoglobinas es
el patrón electroforético de hemoglobinas normal.
aunque durante el período neonatal pue- Hidropesía fetal. Afecta de manera prác-
de observarse de un 1% a 2% de Hb ticamente exclusiva a individuos del sud- Talasemia menor. Es la forma clínica más
Bart’s. La confirmación diagnóstica re- este asiático (comúnmente –SEA/–SEA) y mu- frecuente de β talasemia en el área me-
quiere un análisis de la relación α/β (< 1) cho menos del mediterráneo (–MED/–MED). diterránea y se la conoce también como
o del ADN. Clínicamente se caracteriza por una ane- “rasgo talasémico”. Su expresividad más
mia hemolítica muy intensa acompañada característica es la pseudopoliglobulia mi-
α talasemia menor (α0 talasemia). Se ca- de edemas generalizados y signos de in- crocítica sin anemia o con anemia muy
racteriza por una ligera anemia (105-120 suficiencia cardíaca grave debido a la discreta (Hb: 110-120 g/l). Rara vez se
g/l) moderadamente microcítica (75-83 fl) prolongada hipoxia intrauterina. La ob- aprecia esplenomegalia u otro signo clí-
que afecta, preferentemente, a individuos servación morfológica de la extensión nico de hemólisis por lo que su hallazgo
del área mediterránea, aunque también a sanguínea muestra intensa anisopoiquilo- suele ser casi siempre casual con motivo
los de Asia y África El patrón electroforé- citosis con macrocitosis, hipocromía y de algún examen hematológico de rutina.
tico es normal, aunque a veces se obser- eritroblastos circulantes. La electroforesis La moderada microcitosis (VCM 76-83 fl)
va una disminución de la Hb A2 (1,5%- de hemoglobinas muestra un 80% de Hb y su carácter hipocromo hacen que el ras-
2,5%). En recién nacidos es relativamente Bart’s y un 20% de HbH y Hb Portland. go talasémico sea frecuentemente con-
frecuente observar entre un 5% y 10% de fundido con un estado ferropénico sien-
Hb Bart’s que no es reemplazada por can- ß talasemia. La ß talasemia puede manifes- do la falta de respuesta a la ferroterapia
tidades detectables electroforéticamente tarse bajo cuatro formas clínicas (tabla 6): lo que permite finalmente orientar el diag-
de HbH en el estado adulto. nóstico.
Talasemia mínima. Carece de expresivi-
Hemoglobinopatía H (HbH). Cursa con he- dad clínica o biológica y su hallazgo es Talasemia intermedia. Cursa con un sín-
mólisis generalmente intensa y anemia siempre resultado de un estudio familiar. drome hemolítico crónico con anemia mo-
moderada, microcitosis e hipocromía, ic-
tericia, hepatoesplenomegalia y frecuen-
tes complicaciones que incluyen infeccio- TABLA 6
Formas clínicas de β-talasemia
nes, úlceras en las extremidades inferiores
y litiasis biliar. La incubación de eritroci- Hb VCM HbA2 HbF HbA Otras Hbs
tos en presencia de azul de cresil brillan- Talasemia mínima
te demuestra en prácticamente todos los βSilente/β N N N N N No
casos la presencia de precipitados hemo- Talasemia menor
globínicos o cuerpos de Heinz. Esta en- β+ o β0/β N ↓↓ 3%-7% < 2% N No
δβ0/β ↓ ↓ 2,5%-3% 5%-20% 70%-90% No
fermedad ocurre de forma esporádica en- δβLepore/β N↓ ↓ < 2% 1-3% N Hb Lepore (5%-15%)
tre la población española13. Talasemia intermedia
β+/β+ (raza negra) ↓↓ ↓ 5%-8% 40%-80% 5%-10% No
β0/β ↓ ↓
α talasemia asociada a retraso mental β+/(δβ)0 ↓↓ ↓↓
> 3,2%
< 2%
2%-10%
> 5%
70%-90%
20%-30%
No
No
(ATR). Obedece a extensas deleciones (1- β0/(δβ)0 ↓↓ ↓↓ < 2% 60%-90% 0% No
2 megabases) en el extremo del cromo- β0 o β0/(δβ)Lepore ↓↓ ↓↓ < 2% 5%-10% N Hb Lepore (2%-5%)

soma 16 que eliminan todos los genes de Talasemia mayor

β+/β+ (Mediterránea) ↓↓↓ ↓↓ 3%-9% 20%-90% 20%-30% No
la región α globina (síndrome ATR-16). Sus β+/β0 ↓↓↓ ↓↓ 1%-3,5% > 75% 20%-30% No
características clínicas son variables según β0/β0 ↓↓↓ ↓↓ 1%-8% > 94% 0% No
(δβ)Lepore/(δβ)Lepore ↓↓↓ ↓↓ 0% 70%-90% 0% Hb Lepore (8%-30%)
la extensión de la deleción y consisten,

2689
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
derada o intensa, palidez, ictericia inter-
mitente, esplenomegalia y ocasionalmen-
te alteraciones óseas no asociadas a re-
traso del crecimiento corporal o gonadal.
Prácticamente nunca requiere transfusio-
nes y el genotipo de estos pacientes sólo
puede conocerse mediante un detallado
estudio familiar. La coexistencia de una
triple α (ααα) en un individuo portador de
β0 talasemia heterocigota puede agravar el
cuadro clínico de talasemia menor a in-
termedia14.
Talasemia mayor. Es la forma clínica de
β talasemia más grave y representa su es-
tado homocigoto. Se la conoce también
con el nombre de enfermedad de Cooley
y se caracteriza por una anemia muy in-
tensa de carácter crónico que se inicia
hacia los 6 meses de edad. La espleno-
megalia, a veces gigante, suele acompa-
ñarse de hepatomegalia, signos clínicos
de hemólisis y deformaciones óseas (crá-
neo y cara) con facies “mongoloide” y re-
traso del desarrollo corporal y gonadal.
El examen radiológico confirma la exis-
tencia de importantes alteraciones de la
estructura ósea que afectan principal-
mente los huesos del cráneo (cráneo “en
cepillo”) y extremidades (manos y pies).
Debido a la intensidad de la anemia, el
requerimiento transfusional es práctica-
mente constante con el consiguiente pe-
ligro de hemosiderosis. En la electrofo-
resis de hemoglobinas se observa un
predominio de HbF. La combinación de
genotipos homocigotos (β0/β0) o doble-he-
terocigotos (β 0/β +) propios de talasemia
mayor, y genotipos α talasémicos dismi-
nuye la expresividad del cuadro clínico
pudiendo dar lugar a una talasemia in-
termedia4.
δβ talasemia. En la δβ talasemia la ex-
presividad clínica depende del carácter he-
terocigoto u homocigoto de la mutación
siendo el heterocigoto siempre asintomá-
tico. La δβ talasemia heterocigota se ca-
racteriza por ausencia de anemia, micro-
citosis y aumentos moderados de la HbF
(7%-15%) sin alteraciones de la HbA2 (ta-
lasemia- F). La prueba citoquímica de
Kleihauer muestra una distribución hete-
rogénea de la HbF. La forma homocigota
presenta características clínicas de talase-
mia intermedia sin requerimiento trans-
fusional (Hb 80-110 g/l) con intensa mi-
crocitosis (VCM < 75 fl) y prácticamente
un 100% de HbF con desaparición de la
2690
HbA normal. En España la δβ-talasemia es
relativamente frecuente, en las regiones
mediterráneas y muy especialmente en el
área de levante. La coexistencia de δβ ta-
lasemia y β-talasemia no es ninguna ra-
reza y se manifiesta por una anemia mo-
derada o intensa con un cuadro clínico de
talasemia intermedia. Por ello, una ane-
mia acompañada de un aumento signifi-
cativo de HbF con disminución de la HbA
es muy sugestiva de asociación δβ talase-
mia/β-talasemia15.
Diagnóstico de laboratorio
Las técnicas empleadas en el estudio de
las hemoglobinas son muy diversas y van
desde la simple observación de la morfo-
logía eritrocitaria al análisis genético me-
diante técnicas de biología molecular. En
la práctica clínica, las más útiles son las
que permiten detectar la presencia de he-
moglobinopatía, dejando para laboratorios
especializados, todos aquellos procedi-
mientos encaminados a identificar la
mutación, especialmente en el caso de
hemoglobinopatías estructurales y talase-
mias16.
Estas técnicas pueden resumirse en las si-
guientes:
1. Electroforesis de hemoglobinas con di-
ferentes soportes y valores de pH.
2. Cuantificación de las fracciones HbA2 y
HbF.
3. Pruebas de solubilidad hemoglobínica y
falciformación.
4. Estudio de la estabilidad molecular de
la hemoglobina.
5. Estudio de la afinidad de la hemoglobi-
na por el oxígeno.
6. Escrutinio de mutaciones mediante PCR.
En las hemoglobinopatías estructurales el
método diagnóstico de elección es la elec-
troforesis de hemoglobinas a diferentes
valores de pH. Entre ellas la más emplea-
da en la práctica clínica es la electroforesis
de zona a pH alcalino (fig. 5). La inter-
pretación de las imágenes electroforéticas
es muy simple pero puede venir dificulta-
da si un individuo es a la vez portador de
otra hemoglobinopatía estructural o de ta-
lasemia. En principio, la codominancia ex-
plica el que un individuo heterocigoto ex-
prese junto a la hemoglobina normal la
fracción mutada. No obstante y debido a
que el ser humano posee dos genes β y
cuatro α, si la mutación afecta al gen β se
observa un 50%, aproximadamente, de
fracción normal y patológica mientras que
si se halla afectado un solo gen α existirá
un 80% de HbA normal y únicamente un
25% de hemoglobina patológica. Esto sólo
deja de cumplirse en las hemoglobinas
inestables donde la concentración de la
fracción patológica es inferior a la espe-
rada debido a la propia inestabilidad mo-
lecular. En la anemia falciforme, los indi-
viduos homocigotos (HbSS), presentan una
fracción de hemoglobina mayoritaria que
migra algo por detrás de la HbF y ausen-
cia total de HbA mientras que en los he-
terocigotos (HbAS) se aprecian dos frac-
ciones hemoglobínicas de intensidad
Fig. 5. Electroforesis de zona a
dos valores de pH obtenida en
cuatro pacientes y un control de
hemoglobinopatías A, S y C.
De izquierda a derecha:
1- Electroforesis a pH alcalino
de un paciente doble heterozigo-
to HbS y Hb E (HbSE)
2- Electroforesis a pH alcalino
de un portador heterozigoto de
HbS (HbAS)
3- Electroforesis a pH alcalino
de un portador heterozigoto de
HbC (HbAC)
4- Electroforesis a pH ácido de
un paciente doble heterozigoto
HbS y HbE (HbSE)
5- Electroforesis a pH ácido de
una muestra control para las
hemoglobinopatías A, S y C.
 ANEMIAS POR DEFECTOS CONGÉNITOS DE LA HEMOGLOBINA. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES Y TALASEMIAS
similar y un moderado aumento de HbF.
En las hemoglobinopatías estructurales la
HbA2 es siempre normal pero puede ha-
llarse aumentada si coexiste un gen tala-
sémico. Cuando coexisten dos hemoglo-
binopatías (por ejemplo, la asociación
HbSC) la electroforesis permite diferenciar
claramente las dos fracciones de HbS y
HbC, pero cuando se asocia un gen tala-
sémico la interpretación de la electrofo-
resis puede ser algo más difícil. Un ejem-
plo de ello es la asociación de HbS y β
talasemia. En este caso, cuando se trata
de una HbS β+ talasemia existe un claro
predominio de la HbS (70% a 90%) sobre
la HbA normal (10% a 30%), patrón bien
diferente de la drepanocitosis heterocigo-
ta (HbAS) caracterizada por un moderado
predominio de la fracción HbA normal
(50%-60%) sobre la HbS (30%-40%). En
caso de HbS β0 talasemia y HbS α talase-
mia el patrón electroforético es idéntico
al de la drepanocitosis homocigota (HbSS)
pero se diferencian de ésta por el aumento
de la HbA2 y la disminución del VCM. En
la drepanocitosis, el análisis electroforéti-
co de hemoglobinas puede complemen-
tarse con la prueba de la solubilidad y la
de la falciformación o inducción in vitro
de drepanocitosis mediante un agente
reductor (metabisulfito o ditionito sódico
al 2%).
Las hemoglobinopatías estructurales sin
alteración de la carga superficial suelen
presentar una migración electroforética
idéntica a la de la HbA por lo que la elec-
troforesis no es un método útil para su
diagnóstico. En ese caso debe recurrirse a
procedimientos que ponen de manifiesto
las propiedades fisicoquímicas alteradas
como consecuencia de la mutación. Así
por ejemplo las hemoglobinopatías ines-
tables pueden diagnosticarse fácilmente
mediante la llamada prueba de estabilidad
molecular de la hemoglobina que consisten
en incubar el hemolizado a 50 °C duran-
te dos horas y observar la aparición de
precipitado. Cuando la hemoglobinopatía
cursa con eritrocitosis puede emplearse la
llamada curva de disociación oxígeno-he-
moglobina que mide el grado con que la
hemoglobina mutada es capaz de liberar
oxígeno a diferentes valores de presión
parcial del mismo11.
En las talasemias la orientación diagnós-
tica viene siempre facilitada por la dismi-
nución del VCM o microcitosis.
En la β talasemia, la electroforesis de he-
moglobinas a pH alcalino constituye aún
el procedimiento diagnóstico más rápido
y asequible para identificar la β-talase-
mia menor o rasgo talasémico, que es la
forma más frecuente en nuestro medio.
El patrón característico consiste en un
aumento de la fracción HbA2 (3,8%-7%)
con HbF normal. Cuando existe también
un aumento de HbF (> 2%), los criterios
clínicos permiten orientar el diagnóstico
hacia otras formas de β-talasemia, espe-
cialmente la intermedia. Un aumento ais-
lado pero no excesivo de HbF (5%-15%)
con HbA2 normal es sugestivo de δβ-tala-
semia heterocigota (δβ)0/β) o Hb Lepore
heterocigota. Ambas formas de talasemia
pueden diferenciarse electroforéticamen-
te, ya que en la Hb Lepore pero no en la
δβ-talasemia se observa una tenue frac-
ción electroforética (5%-15%) de migra-
ción lenta (tabla 6).
En la α talasemia, especialmente en sus
formas de menor expresividad clínica (α+
y α0 talasemias) la existencia de una mi-
crocitosis poco acusada y electroforesis de
hemoglobinas normal hace imprescindible
recurrir a la biología molecular como úni-
co procedimiento diagnóstico en la prác-
tica clínica. En la actualidad se dispone de
técnicas basadas en la PCR específicas
para las diferentes mutaciones conocidas
y más frecuentes de α talasemia en nues-
tro medio (-α3.7 -α4.2 –SEA y –MED.) De esta
forma se consigue una rápida identifica-
ción de alguna de estas mutaciones en la
muestra del paciente o, en caso contrario,
iniciar la búsqueda de nuevas mutacio-
nes17. En caso de HbH, la incubación de
los eritrocitos con azul de cresilo brillan-
te muestra siempre la aparición de preci-
pitados intraeritrocitarios o cuerpos de
Heinz. En cualquiera de los casos men-
cionados la síntesis in vitro de cadenas glo-
bina, técnica no al alcance de cualquier la-
boratorio dada su relativa complejidad,
mostrará siempre una disminución del co-
ciente α/β (< 1).
Indicaciones terapéuticas
Dependen del tipo de hemoglobinopatía.
La mayoría de los individuos afectos de
hemoglobinopatías estructurales con alte-
ración de la carga superficial, a excepción
de la HbS, carecen de manifestaciones clí-
nicas o éstas son muy poco intensas, in-
cluso en el estado homocigoto por lo que
no requieren tratamiento. En otros casos,
como, por ejemplo, las HbM, afortunada-
mente indolentes desde el punto de vista
clínico (sólo cursan con cianosis) carecen
de tratamiento. Las hemoglobinopatías
inestables, al igual que en el déficit de glu-
cosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son
asintomáticas hasta que el individuo en-
tra en contacto con un agente oxidante.
En ambos casos el mejor tratamiento es
el preventivo evitando el contacto con las
sustancias (medicamentos o ciertos ali-
mentos) con acción oxidante. En algunas
hemoglobinopatías con aumento de la afi-
nidad por el oxígeno y que cursan con eri-
trocitosis el tratamiento son las sangrías.
Por su carácter benigno, no obstante, la
gran mayoría de estas hemoglobinopatías
no requieren tratamiento y la realización
de sangrías debe limitarse a aquellos ca-
sos con valores muy elevados del hema-
tocrito o un síndrome de hiperviscosidad.
Las hemoglobinopatías con mayor impac-
to clínico son la talasemia mayor y la dre-
panocitosis o anemia falciforme. En am-
bos casos se hace muchas veces necesario
la realización de transfusiones periódicas
con el consiguiente peligro de sobrecarga
férrica.
Transfusiones
En general son más necesarias en la tala-
semia mayor y ciertas formas de talase-
mia intermedia que en la drepanocitosis
debido a que en ésta existe un mayor gra-
do de adaptación a la anemia Las trans-
fusiones pueden realizarse bajo régimen
clásico o transfusión “a demanda” o en ré-
gimen de hipertransfusión. En el primer
caso sólo se transfunde cuando la he-
moglobina desciende por debajo de un
determinado nivel (< 70-80 g/l) y el se-
gundo consiste en la práctica de tantas
transfusiones como sean necesarias para
evitar que la hemoglobina descienda por
debajo de 100 g/l. Las ventajas de este úl-
timo son un mejor desarrollo óseo y una
mayor calidad de vida del paciente, pero
tiene el inconveniente de que produce una
mayor acumulación de hierro en el orga-
nismo. Ambos regímenes transfusionales
deben acompañarse de un control clínico
y biológico de la sobrecarga de hierro (si-
deremia, ferritina e índice de saturación
de la transferrina) y administrar quelan-
tes del hierro cuando la situación clínica
lo haga aconsejable18; entre ellos, el menos
tóxico es el mesilato de desferroxiamina
(DFO) o “Desferal” y el procedimiento más
2691
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
empleado para la administración es la per-
fusión subcutánea lenta (durante toda la
noche y mediante un sistema de bomba
peristáltica) a dosis de 50-60 mg/kg19.
Esplenectomía
En aquellos casos, generalmente no so-
metidos a régimen hipertransfusional, pero
con intensa anemia crónica y esplenome-
galia, es aconsejable la esplenectomía. Sus
indicaciones se hallan siempre condicio-
nadas por la existencia de fenómenos de
compresión mecánica sobre órganos ve-
cinos, hiperesplenismo o demostración
mediante estudio isotópico de una inten-
sa captación eritrocitaria a nivel del área
esplénica. En la HbS homocigota, la es-
plenectomía prácticamente nunca es ne-
cesaria porque los fenómenos vasooclusi-
vos de repetición que se producen en el
bazo terminan con la práctica exclusión
funcional del mismo (autoesplenectomía).
En la talasemia mayor, aunque el bazo de-
sempeña un papel fisiopatológico poco im-
portante en el desarrollo de la anemia, la
esplenectomía suele acompañarse de una
disminución del requerimiento transfu-
sional.
Agentes antidrepanocíticos
En la anemia falciforme el tratamiento debe
ser, ante todo, preventivo, procurando evi-
tar todas aquellas situaciones que favo-
rezcan la aparición de crisis vasooclusivas
(infecciones, acidosis, hipoxemia y expo-
sición al frío). Igualmente, y de manera
muy especial en los niños, debe prevenirse
la aparición de infecciones secundarias
mediante inmunización (vacunación) o ad-
ministración profiláctica de antibióticos.
Donde más se está investigando desde
hace tiempo es en la prevención de las cri-
sis vasooclusivas de la HbSS mediante ad-
ministración oral o parenteral de agentes
antidrepanocíticos con la triple finalidad
de disminuir la polimerización, aumentar
la afinidad de la hemoglobina por el oxí-
geno y mejorar las propiedades reológicas
de los eritrocitos. Entre ellos destacan los
inductores de la síntesis de HbF como la
hidroxiurea (HU), un agente alquilante (in-
hibidor de la fase S del ciclo celular) em-
pleado en el tratamiento de ciertos sín-
dromes mieloproliferativos crónicos. La
HU actúa favoreciendo el crecimiento se-
lectivo de progenitores eritroides con ma-
2692
yor capacidad para sintetizar HbF y redu-
ce la frecuencia de las crisis vasooclusivas
mejorando el estado clínico de los pa-
cientes20.
Eritropoyetina
En la talasemia mayor e intermedia se ha
ensayado con buenos resultados la admi-
nistración de eritropoyetina recombinan-
te humana (rHu EPO) a altas dosis. Es de
señalar que a pesar de que los niveles plas-
máticos de rHu EPO son ya de por sí ele-
vados en ambas situaciones, el efecto de
concentraciones aun más elevadas de rHu
EPO produce una mejora de la eritropo-
yesis y disminuye la intensidad de la ane-
mia21.
Trasplante de progenitores
hematopoyéticos
El trasplante de médula ósea (TMO) es una
opción terapéutica potencialmente aplica-
ble tanto a pacientes con anemia falcifor-
me como a pacientes con talasemia ma-
yor. El TMO (alogénico o autólogo) viene
siendo empleado con éxito desde el año
1982 en pacientes con talasemia mayor y
los resultados obtenidos señalan una mor-
talidad inferior al 10% y una superviven-
cia media libre de enfermedad a los cin-
co años de aproximadamente un 90%22.
Igualmente, la experiencia del TMO en la
drepanocitosis demuestra que en los ca-
sos que cumplen los criterios requeridos
(adolescentes menores de 16 años con
complicaciones graves) y disponen de do-
nante HLA-compatible, la supervivencia li-
bre de complicaciones es de, aproxima-
damente, un 80%. Recientemente, se está
incorporando de forma progresiva el tras-
plante a partir de precursores hematopo-
yéticos obtenidos de sangre periférica del
donante, del propio paciente (trasplante
autólogo) o de sangre de cordón umbili-
cal. En la HbS homocigota, tanto el TMO
o de sangre de cordón umbilical deben
considerarse como opciones terapéuticas
potencialmente curativas, ya que, a dife-
rencia de los agentes anti-drepanocíticos,
permite, en caso de éxito, una completa
normalización de la síntesis de hemoglo-
bina. Pese a ello, tanto el riesgo de mor-
talidad como el elevado coste económico
hacen que esta opción terapéutica se re-
serve únicamente a aquellos casos in-
compatibles con una calidad de vida mí-
nimamente aceptable.
Terapia génica
Constituye aún uno de los objetivos más
preciados para el tratamiento de las
enfermedades hereditarias. Las primeras
experiencias realizadas en animales de-
muestran que los genes de globina vehi-
culizadas por un retrovirus pueden ser
transferidos (transfección) a células he-
matopoyéticas humanas23.
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