8 Sustitucion Nucleofilica

1
SUSTITUCION NUCLEOFILICA
Como su nombre lo indica, son aquellas reacciones en las cuales el sustrato cambia
un sustituyente por otro, el grupo que es cambiado se denomina como “grupo
saliente” y el sustituyente que entra se denomina nucleófilo, de ahí el nombre de
sustitución nucleofílica.
- -
C S + Nu C Nu + S
Como vimos en el capítulo anterior, el mecanismo de esta reacción puede ser en

etapas o concertado.
El mecanismo en etapas ocurre de la siguiente manera:
Paso 1 -
lento C+ S
C S +
k1
Paso 2
- rápido
C + + Nu C Nu
k2
En estas etapas de la reacción, el paso 1 es un paso lento porque el carbono del

sustrato es estable, tiene su octeto completo; al transformarse en un carbocatión, se
quedará con seis electrones en su última capa y por ello es inestable. El paso 2 es
rápido porque el carbocatión al reaccionar formará un producto en la cual el carbono
vuelve a tener su octeto completo, será más estable.
El paso más lento tiene una constante de velocidad menor que el paso más rápido
(k2  k1). De acuerdo con esto ecuación de velocidad es:
Vreacci = k1 C S
ón
De acuerdo con la ecuación de velocidad de reacción, este mecanismo es descrito

como sustitución nucleofílica monomolecular o SN1.
2
Suponiendo que este es un proceso exotérmico, el perfil de energía para esta

reacción será:
Energía
Ea2
Ea1
C+
-E
C Br C OH
Avance de la reacción o coordenada

de reacción
En este perfil se observa que la, transformación del sustrato en el carbocatión

intermediario es un paso lento, presenta
Fig. VI-6. una de
Diagrama altaenergía
energía deuna
para activación (E a1). El paso
del carbocatión a producto es un pasoreacción
másenrápido
dos etapas.
presenta una menor energía de
activación (Ea2). Por otra parte, la energía del sustrato presenta un mayor contenido
de energía que el producto de reacción, por ello, cuando ocurre este proceso hay
liberación de energía (-E)
También es necesario destacar que un intermediario, por ser una especie inestable,
no puede ser más estable que los reactantes o productos de reacción.
Para la alternativa III:
Esta es una reacción concertada, no presenta intermediarios. Los reactantes, en

forma concertada, se transforman en producto.
- δ- δ- -
HO + C Br HO C Br HO C + Br
k
La ecuación de velocidad para este proceso concertado es:
-
Vreacción = k• C Br • HO
3
Por ello esta alternativa se conoce como sustitución nucleofílica bimolecular S N2 y, a

diferencia de la SN1, en este caso en la ecuación de velocidad hay dos especies
diferentes (el sustrato y el nucleófilo).
El perfil de energía para este mecanismo de reacción SN2 es:
(-) (-)
HO C Br
Energía
Ea
- -E
HO C Br C OH
coordenada de reacción
En este tipo de reacciones existe sólo Diagrama

Fig. VI-6. un estadodedeenergía
transición
para (la
unaespecie que está en
paréntesis) y no presentan intermediarios de reacción.
reacción en dos etapas.
Los diagramas de energía para los procesos SN2 son los más sencillos puesto que
presentan sólo un máximo de energía (Ea). El -E es el mismo, tanto para la SN1
como para la SN2, puesto que estas son funciones de estado.
Estereoquímica de la Reacción
¿Qué pasa con la estereoquímica de la reacción cuando el proceso ocurre por

mecanismo SN1 o SN2?
Veamos la misma reacción anterior pero ahora usando un ordenamiento espacial

determinado:
 -  -
CH3-CH2-CH-CH3 + OH CH3-CH2-CH-CH3 + Br
Br OH
4
Los carbonos marcados con asterisco () son carbonos asimétricos, existen dos
ordenamientos espaciales diferentes para esta molécula:
CH2-CH3 CH2-CH3
C C
H Br Br H
CH3 CH3
Para analizar la estereoquímica de la reacción usaremos el ordenamiento espacial de

la izquierda y emplearemos modelos de esferas; para simplificar, los grupos metilo y
etilo se representarán como una sola esfera:
etilo
CH2-CH3
C
H Br
CH3
Br
metilo
El objetivo de la estereoquímica es ver qué ocurre, en tres dimensiones, con los

átomos de reactantes, intermediarios y productos cuando se produce la
transformación.
Si la reacción transcurre por mecanismo SN1 tenemos:
PASO 1
etilo
-
+
+ Br
Br
metilo
carbocatión
5
PASO 2 etilo
metilo
Ataque del
- - nucleofilo por
la derecha
Grupo + grupo
hidroxilo hidroxilo
etilo
metilo
Ataque del
nucleofilo por la
izquierda
En el paso 1 del mecanismo SN1, se forma el ión carbonio que posee un carbono con
hibridación sp2, es plano y, por ello, puede ser atacado por el nucleófilo tanto por el
costado derecho como por el izquierdo. En el paso 2 se muestra esta situación, dando
origen a los 2 ordenamientos espaciales diferentes (enanteómeros).
Si analizamos la otra alternativa, el mecanismo SN2:
etilo
etilo etilo
-  -
-
- Br
-
+ Br
+ Br
Grupo metilo metilo
metilo
hidroxilo
Vemos que, a diferencia del mecanismo SN1 en el que se obtenían los dos posibles
ordenamientos espaciales para el producto, en la transformación por mecanismo S N2
6
se obtiene uno solo, más específicamente, aquel en la cual el nucleófilo se ubica al

lado opuesto del grupo saliente.
¿A qué se deberá esta situación? ¿Por qué el nucleófilo no se aproxima por el mismo
lugar en que se encuentra el Bromo?
etilo
Br
metilo
El enlace C-Br del sustrato se encuentra polarizado por la gran electronegatividad del
bromo. El nucleófilo debe aproximarse al carbono deficiente en electrones por el lado
contrario al grupo saliente debido a las siguientes razones: la repulsión electrostática
entre la carga negativa del nucleófilo y el  - del grupo saliente representado por los
trazos de color rojo y; el efecto estérico entre el nucleófilo y los grupos metilo y etilo
(efecto similar al ataque producido cuando el nucleófilo se aproxima por la izquierda) y
adicionalmente al efecto estérico entre el nucleófilo y el grupo saliente que se
representa mediante las dobles flechas negras.
etilo
 - -
 -
Br
metilo
En teoría, tenemos dos alternativas para esta transformación: los mecanismos S N1 y

SN2. ¿Cómo saber cuál es el mecanismo de la transformación en determinadas
condiciones?
Tenemos, hasta el momento, dos formas de saberlo: Una es mediante experimentos

de laboratorios, en donde se determina cual es la ecuación de velocidad experimental
y luego se compara con la ecuación de velocidad teórica, si ambas ecuaciones
7
coinciden quiere decir que ese el mecanismo de reacción; la otra manera es mediante
la estereoquímica de la reacción, tal como se demostró en el ejemplo anterior.
¿Qué pasará con la estereoquímica de una reacción cuando el sustrato no presenta

carbono asimétrico en el centro que experimenta la transformación?
El estudio sistemático de cualquier tipo de reacciones permite a los químicos sacar

conclusiones generales que pueden aplicar a un sinnúmero de otras situaciones. De
esta manera, aplicando estos principios básicos se puede predecir, con bastante
exactitud, cual es el mecanismo más probable para una reacción determinada.
Veamos los siguientes ejemplos:
Para una serie de distintos sustratos que experimentan una sustitución nucleofílica:
- -
A CH3 CH2 Br + OH CH3 CH2 OH + Br
- -
B CH3 CH Br + OH CH3 CH OH + Br
CH3 CH3
CH3 CH3
C - -
CH3 C Br + OH CH3 C OH + Br
CH3 CH3
Se dice que el bromoetano (A) es un sustrato primario porque el carbono en donde

está ubicado el grupo saliente (Br) posee un sustituyente diferente a hidrógeno (en
circulo celeste), el 2-bromo-propano (B) es secundario porque posee dos de estos
grupos y finalmente el 2-metil-2-bromo-propano (C) es terciario porque posee tres
sustituyentes.
Si observas cuidadosamente podrás percatarte que estas tres reacciones poseen el

mismo nucleófilo y el mismo grupo saliente, la única diferencia es en la estructura del
sustrato; por ello, cualquier variación en la velocidad de reacción debe explicarse en
función de las diferencias en los sustituyentes que presentan los sustratos.
Ahora es necesario analizar lo que sucedería a cada sustrato cuando reacciona ya

sea por mecanismo SN1 o SN2. Es necesario recordar que el análisis de estas
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reacciones debe incluir solamente el paso más lento de la reacción, ya que éste es el
que determina la velocidad de toda la reacción.
En el caso del mecanismo SN1, este corresponde a la ruptura del enlace que conduce
a la formación del ion carbonio, mientras más estable sea este más fácilmente se
producirá y, por ello, la velocidad de reacción será mayor, entonces necesitamos
saber cuál es la estabilidad de cada uno de estos intermediarios. Por otra parte, en el
mecanismo SN2, que es concertada, el paso lento implica la aproximación de
nucleófilo por el lado opuesto al grupo saliente, en este caso es necesario considerar
el efecto estérico que ejercen los sustituyentes del sustrato en la aproximación del
nucleófilo
Veamos la velocidad de reacción para cada uno de estos sustratos cuando

reaccionan por mecanismo SN1:
Velocidad de
Sustrato Intermediario reacción
CH3 CH2 Br CH3

+
CH2 +
- Br
+
CH + +
- Br
CH3 CH Br CH3 ++
CH3 CH3
CH3 CH3
- Br
CH3 C Br CH3 C+ + +++
CH3 CH3
El carbocatión del sustrato primario posee tres estructuras de hiperconjugación

(sombreado amarillo) y una cruz que señala la menor velocidad de reacción, por la
menor estabilidad del intermediario; el carbocatión del sustrato secundario presenta
seis estructuras de hiperconjugación, es más estable y tiene una mayor velocidad de
reacción (dos cruces); finalmente, el carbocatión del sustrato terciario posee nueve de
estas estructuras, es el intermediario más estable y el que se forma más rápidamente
(tres cruces)
En general, el orden de reactividad de estos sustratos en el mecanismo S N1 es:
Sustrato 3º  Sustrato 2º  Sustrato 1º

9
Compara la velocidad de reacción del bromometano, en las mismas condiciones de

reacción que los sustratos anteriores:
- -
CH3 Br + OH CH3 OH + Br
Para las reacciones que transcurren por mecanismo SN2:
Velocidad de
Reactantes Estado de transición
reacción
met
-  -
- +++
Grupo
+ Br
hidroxilo
met
-  -
- ++
+ Br
met
Grupo
hidroxilo
met -  -
ilo
met
+
- + Br
met
Grupo
hidroxilo
El sustrato terciario posee tres interacciones estéricas (dobles flechas negras) y una
cruz que señala la menor velocidad de reacción, por la dificultad que existe para que
el nucleófilo se aproxime al carbono en donde se ubica el grupo saliente; el sustrato
secundario presenta dos interacciones estéricas, el efecto es menor y tiene una
mayor velocidad de reacción (dos cruces); finalmente, el sustrato primario posee solo
una de estas interacciones estéricas, el efecto es menor aún y la velocidad de
reacción es la mayor de ellas (tres cruces).
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En general, el orden de reactividad de estos sustratos en el mecanismo S N2 es:
Sustrato 1º  Sustrato 2º  Sustrato 3º
En resumen:
SUSTRATO SN1 SN2 CONCLUSION

Primario + +++ SN2  SN1
Secundario ++ ++ SN2 ≈ SN1
Terciario +++ + SN1  SN2
Los sustratos primarios tienden a reaccionan por mecanismo SN2 debido a que
presentan un menor efecto estérico a la aproximación del nucleófilo. No lo hacen por
mecanismo SN1 porque el carbocatión intermediario es poco estable por
hiperconjugación.
En los sustratos terciarios la transformación ocurre por mecanismo SN1 porque, en

estas condiciones, se forma el carbocatión más estable. Si lo hiciera por mecanismo
SN2 se observa un alto efecto estérico para la aproximación del nucleófilo.
En el caso de los sustratos secundarios, ellos tienen competencia, la transformación

ocurre por ambos mecanismos simultáneamente; sin embargo, variando el tipo de
nucleófilo, grupo saliente o solvente es posible favorecer un mecanismo sobre otro.
Otros factores que influyen en las reacciones de SN
El camino que pueda seguir una reacción de sustitución nucleofílica está influenciado
por varios factores, si observamos atentamente la ecuación:
+
- -
R S Nu
Solvente
R Nu + S
Veremos que aparecen el sustrato R, el grupo saliente S, el nucleófilo Nu y el

solvente, todos ellos ejercen una influencia en el mecanismo que pueda seguir la
reacción; el primero de ellos, la naturaleza del sustrato ya fue analizada, ahora
veremos cada uno de los otros factores.
Recuerda que lo más importante es ver la participación de cada uno de estos factores
en el paso más lento de la reacción, en el caso de la S N1 es la ruptura del enlace del
sustrato que conduce a la formación del ión carbonio intermediario R + y, en la SN2 es
la formación concertada del enlace carbono nucleófilo R---OH y la ruptura del enlace
R---S.
SN1
R S
lento
R
+
+ S
-
11
SN2
- -
Nu - + R S Nu R S
En ambos casos, un buen grupo saliente hace que la ruptura del enlace sea más fácil
mientras que un mal grupo saliente la dificulta, alterando de esta forma la velocidad
de la reacción. Si el grupo sale con facilidad la velocidad de reacción aumenta, lo
contrario ocurre con los grupos que no pueden abandonar el sustrato con facilidad.
Un buen grupo saliente es aquel que puede estabilizar fácilmente la carga negativa
(S-) ¿Y cómo saberlo?
La historia del grupo saliente está directamente relacionada con lo que vimos en el
capítulo ácido-base. La fuerza de un ácido está directamente relacionada con la
estabilidad de la base conjugada:
H S
lento
H
+
+ S
-
Mientras más estable es la base conjugada (S-) más fuerte es el ácido y menor su pka,
por este motivo, en el caso del p-CH3-C5H4-SO3- la base conjugada está estabilizada
por resonancia:
-
O O O -
-
O S O O S O O S O
En la tabla que se muestra a continuación podrás comprobar la relación entre el pka

del ácido conjugado y la calidad del grupo saliente.
pKa del ácido

Grupo saliente
conjugado
p-CH3-C6H4-SO3-
I-
Br-
<0 Muy buenos
H2O grupos
(CH3)2S salientes
Cl-
H2PO4- 2
CH3CO2- 4,8
CN- 9,1 Buenos
NH3 9,2 grupos
C6H5O- 10 salientes
RNH2, R3N 10
HO- 15,7 Malos grupos
CH3O- 15 salientes
NH2- 36 Muy malos
CH3- 49 grupos salientes
12
Tanto en la SN1 como en la SN2 se observa la participación del grupo saliente en la

etapa más lenta, pero en la SN1 el grupo saliente debe salir por sus propios medios,
mientras que en la SN2 el grupo saliente es “empujado” a salir por el nucleófilo, por
tanto, el efecto dela salida de este grupo es más notorio en la SN1 que en la SN2.
Efecto en la velocidad de reacción del

grupo saliente
Mecanismo Buen grupo Mal grupo
saliente saliente
SN1 ↑↑ ↓↓
SN2 ↑ ↓
El nucleófilo
Una vez más debemos analizar los pasos lentos de la reacción cuando ocurre por S N1
y SN2:
SN1
R S
lento
R
+
+ S
-
SN2
- -
Nu - + R S Nu R S
Se observa fácilmente que en el paso lento de la SN1 no aparece el nucleófilo (Nu-),

por lo tanto, cualquiera sea la naturaleza de este grupo, no afectara la velocidad total
de la reacción.
En la SN2 se requiere la participación del nucleófilo, en esta reacción es muy

importante su participación pues “empuja” o ayuda a desplazar al grupo saliente.
Relación entre nucleofilia y basicidad

N
Nucleófilos con Nucleófilos con B
u
átomo de N átomo de O a
c
s
l NH2- C2H5-O- i
e
C2H5-NH2 HO- c
o
NH3 C6H5-O- i
f
d
i C6H5-NH2 CH3-CO2- a
l
p-NO2-C6H4-NH2 H2O d
i
a
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En muchos casos nucleofilia y basicidad se correlacionan, ambos tienen carga

negativa o pares de electrones no enlazantes y tienen afinidad por átomos o centros
positivos, la diferencia está en que nucleofilia mide afinidad por el átomo de carbono y
basicidad es la afinidad por átomos de hidrógeno. En la tabla de arriba se muestra
que los nucleófilos o bases de nitrógeno son más básicos o nucleofílicos que los de
oxígeno, por ejemplo: NH3 es Más fuerte que H2O y esto se debe a la diferencia de
electronegatividad.
La relación que se hace entre basicidad y nucleofilia puede ser, en algunos aspectos,
útil, pero no es del todo exacta porque son reacciones diferentes, la basicidad
corresponde a un fenómeno de equilibrio que mide la reactividad de un reactivo
frente a un protón. La nucleofilia es un término involucrado en la cinética de reacción
con un átomo de carbono.
Tampoco esta relación entre nucleofilia y basicidad es útil para comparar átomos de
una misma columna del sistema periódico ya que, al aumentar el número atómico se
observa una disminución de la basicidad y un aumento de la nucleofilia.
N Relación entre nucleofilia y basicidad

uC para el mismo Grupo B C
c r a r
Nucleófilos Nucleófilos Nucleófilos
l e s e
(Grupo V) (Grupo VI) (Grupo VII)
e c i c
átomo de N
o i R3P RS- I- c i
f e R3N RO- Br- i e
i n d n
l t Cl-
a t
i e F- d e
a
Los electrones de valencia de los átomos de mayor número atómico están más
alejados del núcleo y forman enlaces más débiles con un protón (basicidad), por eso
el R3P es menos básico que el R3N, el RO->RS- y F->Cl->Br->I-.
Por otra parte, estos electrones en los átomos voluminosos están menos retenidos
por el núcleo, se polarizan con más facilidad y pueden formar más fácilmente enlace
con los átomos de carbono, de ahí que el R3P es mejor nucleófilo que el R3N, RO-
>RS- y I->Br->Cl->F-.
Analizaremos estos efectos, en la reacción del yoduro de metilo con diferentes

nucleofilos. Se tomará como referencia la reacción con metanol como nucleófilo, al
cual arbitrariamente se le asignará el valor de 1 para la velocidad de esta reacción:
CH3OH
Nu + CH3-I Nu-CH3
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Nucleófilo Kv relativa
CH3OH 1
F- 5 x 102
Cl- 2,3 x 104
NH3 3,2 x 105
(CH3)2S 3,5 x 105
Br- 6 x 105
CH3O- 2 x 106
CN- 5 x 106
(C2H5)2NH 1 x 107
I- 2 x 107
Otra variable importante a considerar es el efecto estérico del reactivo, por ejemplo, el
metóxido de sodio tiene una basicidad similar al terbutóxido de sodio
CH3
- -
CH3 O CH3 C O
metóxido CH3
terbutóxido
Cuando el reactivo actúa como base y se acerca al protón, dado que el tamaño de
este es pequeño, ambos reactivos presentan una basicidad similar, pero cuando el
reactivo actúa como nucleófilo y debe acercarse a un átomo de carbono se produce
una interacción estérica importante, en este caso el metóxido de sodio es un buen
nucleófilo y el terbutóxido de sodio se constituye en un mal nucleófilo.
Finalmente podemos resumir el efecto neto del nucleófilo en la siguiente tabla:
Efecto en la velocidad de reacción del

nucleófilo
Mecanismo Buen nucleófilo Mal nucleófilo
SN1 ----- ------
SN2 ↑↑ ↓↓
Un cambio en la naturaleza del sustrato no influye en la velocidad de reacción cuando
la reacción transcurre por mecanismo SN1. En el caso de una reacción que ocurre por
mecanismo SN2 tenemos que un buen nucleófilo incrementa mucho la velocidad la
velocidad de reacción y, un mal nucleófilo la disminuye.
Más adelante veremos cómo se manifiesta este efecto en el curso de las reacciones
químicas.
15
Efecto del solvente
Hemos visto que, en su gran mayoría, las reacciones químicas transcurren en

disolución y se hace necesaria la participación de un solvente, el cual en alguno de
los casos también puede actuar como un reactivo o sustrato. También sabemos que
en una reacción heterolítica se forman iones, se destruyen cargas o se dispersan
cargas en este medio de reacción. La interacción intermolecular entre estas especies
y la polaridad del solvente puede incidir fuertemente en la velocidad de reacción.
Recuerda que la interacción ion-dipolo es más fuerte que puente de hidrógeno y este
mayor que la dipolo-dipolo. Esta interacción se muestra en la siguiente figura por el
grosor de la línea roja la fuerza de la interacción entre las especies.
δ+
δ+ δ- δ+
δ- δ-
δ- δ- δ+
δ- δ+
δ+ δ+ δ-
δ+ δ- + δ- δ
+ δ- δ- δ+
δ+
δ- δ- δ+
δ+ δ-
δ- δ-
δ+ δ+ δ- δ+
δ+
Unión dipolo-dipolo
Union ion-dipolo
δ- δ+
X H Y δ-
X,Y = O,N,F
Unión puente de hidrógeno
Mientras mayor es la diferencia de cargas entre las especies, mayor es la fuerza de

atracción electrostática entre ellas y más estables son las especies. La siguiente tabla
muestra la diferente polaridad de los solventes más comunes:
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Tabla Polaridad de solventes

Solventes Cte. Dieléctrica Solventes
próticos (Deybe) apróticos
H2O 81
P C
o r HCOOH 59
l e 45 (CH3)2SO
a c 38 CH3CN
r i 37 HCON(CH3)2
i e
d n CH3OH 33
a t CH3CH2OH 24
d e 23 CH3)2CO
7 THF
CH3COOH 6
4 (C2H5)2O
2 C6H5), CCl4
La polaridad del solvente nos indica la capacidad que tiene este medio para
estabilizar especies cargadas.
Si una reacción transcurre por mecanismo SN1, debemos recordar que la etapa
limitante de la velocidad de reacción es la formación del carbocatión:
R S
lento
R
+
+ S
-
Por ello, mientras más estable sea éste, se formará más fácilmente y la velocidad de
reacción será mayor como ocurriría en un solvente más polar, por ejemplo, si a la
reacción del bromuro de terbutilo con agua, empleando etanol como solvente, le
asignamos como velocidad relativa de reacción el valor de 1, la misma reacción
empleando agua como solvente ocurre 1.000 veces más rápida. Es decir, si la
velocidad de reacción en agua demora 1 hora, en etanol demoraría casi 42 días.
H2O
CH3 1.000 CH3
CH3 C Br + H2O CH3 C OH
CH3 CH3CH2OH CH3
1
En el perfil de energía es posible observar, en línea azul, que el carbocatión es más

estable en un solvente polar ya que se logra disminuir la energía de activación para su
formación.
17
Energía
Solvente menos polar
Solvente más polar

C+
C+
C S
La polaridad del solvente también

Fig. VI-6. tiene influencia
Diagrama en laspara
de energía reacciones S N2, pero acá
pueden darse varias alternativas
una diferentes:
A. Un sustrato neutro y el nucleófilo con carga:
- -
Nu - + R S Nu R S
En este caso, el solvente tendrá una mayor interacción con el nucleófilo que con el
complejo activado, por ello, el reactivo no está libre para acercarse al carbono y, a
medida que la polaridad del solvente aumenta, la velocidad de reacción disminuye.
(-) (-)
Nu C S
Energía
Solvente más polar
C S + Nu
- C Nu + S
-
B. Fig. VI-6.
El sustrato y el nucleófilo Diagrama de energía para
son neutros:
una
+ -
Nu + R S Nu R S
En este tipo de reacción un solvente polar estabiliza el complejo activado, baja la

energía de activación y con ello aumenta la velocidad de reacción.
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(+) (-)
Nu C S
Energía
Solvente más polar
+ -
C S + Nu C Nu + S
C. El sustrato y el nucleófilo tienen cargas.

Fig. VI-6. Diagrama de energía para
una
 -en dos etapas.
+
Nu -
+
+ R S reacción
Nu R S
En este caso vemos que la interacción con un solvente polar es mayor con el
nucleófilo y el sustrato (ion-dipolo) que con el complejo activado (dipolo-dipolo), por lo
tanto, la velocidad de reacción disminuye. Si queremos aumentar la velocidad de
reacción debemos usar un solvente menos polar.
(-) (+)
Energía Nu C S
Solvente más polar
+ -
C S + Nu C Nu + S
En términos generales podemos decir que hay un gran efecto del solvente cuando se
forman o destruyen cargas. La dispersión de carga produce efectos pequeños. La
Fig. VI-6. Diagrama de energía para
siguiente tabla muestra un resumen
una de lo comentado.
Efecto del aumento de la polaridad del
solvente en la velocidad de reacción
Mecanismo Reacción Velocidad de reacción

SN1 R-S → R + S
+ -
Fuerte aceleración
SN2 Nu + R-S → R-Nu + S
- - Pequeña aceleración
SN2 Nu + R-S → R-Nu+ + S- Fuerte aceleración
SN2 Nu- + R-S+ → R-Nu + S Fuerte aceleración
19
El efecto de los solventes polares próticos es aún mayor que los solventes polares
apróticos. En el caso de los próticos, ellos forman puente de hidrógeno mientras que
los apróticos uniones dipolo-dipolo.
Recuerda que la interacción por puente de hidrógeno es más fuerte que la dipolo-
dipolo, así cuando hay un nucleófilo cargado este puede formar puente de hidrógeno
con solventes como agua o alcoholes. El nucleófilo se encuentra rodeado de
moléculas de solvente, se dice que está solvatado y, en esta situación no puede
actuar como nucleófilo y para reaccionar debe deshacerse de esta esfera de
solvatación que no lo deja actuar.
Solventes como el dimetilsulfóxido, dimetilformamida o acetona forman interacción

dipolo-dipolo con el nucleófilo y como esta unión es más débil al nucleófilo le cuesta
menos deshacerse de esta capa de solvatación, tiene mayor libertad para actuar, por
ello, en la reacción del ioduro de metilo con azida de sodio:
CH3-I + NaN3 CH3-N3 + NaI
En este caso, la velocidad de reacción aumenta 100.000 al cambiar como solvente de

metanol a dimetilformamida, aun cuando ambos solventes tienen una polaridad
similar.
En resumen, de todos los factores que influyen en el mecanismo de la sustitución

nucleofílica alifática: naturaleza del sustrato, nucleófilo, grupo saliente y solvente;
podríamos decir que el más relevante es la estructura del sustrato que experimenta la
transformación.
Un sustrato primario siempre va a tender a reaccionar por mecanismo SN1 mientras

que uno sustrato terciario lo hará por mecanismo SN2. En estos casos, los otros
factores harán que la reacción sea más rápida o más lenta, pero no cambiarán el
mecanismo.
Veamos los siguientes ejemplos, la reacción del cloruro de etilo en agua reacciona
muy lentamente, no obstante, si se agrega NaOH la reacción se produce a una mayor
velocidad.
Cl
+
-
OH
H2O
Cl
-
OH +
Experimentalmente se ha demostrado que la velocidad de reacción depende de la

concentración de sustrato y del hidróxido, la cinética es de segundo orden:
Vreacción = k • [CH3CH2Cl] • [-OH]
Como ya hemos dicho, el sustrato primario reacciona por mecanismo S N2:

20
 - Cl
Paso 1
Cl -
+
OH
δ - OH OH Cl
-
SN2 +
O
Cuando solamente se utiliza agua como solvente y reactivo, el mecanismo es el

siguiente:
Paso 1
 - Cl
Cl
+ H-O-H O
H + H Cl
-
δ+ SN2 O +
H O H
Paso 2
+ H H +
+
O δ+ O OH H
Ácido-base
H H
δ+
Esta es reacción muestra una curiosidad, ocurre en dos etapas al igual que la S N1,
pero en este caso, el primer paso corresponde a la SN2, el segundo paso adicional es
una reacción ácido-base.
Los perfiles de energía también se parecen:
Energía
C+
+
C OH2
S
Fig. VI-6. Diagrama de energía

para una
reacción en dos
etapas.
21
La diferencia está en la estabilidad de los intermediarios, el carbocatión es menos

estable que el intermediario ácido base. La reacción S N1 es más lenta que la reacción
SN2.
La diferencia de reactividad observada al agregar NaOH se debe a que el –OH es

mucho mejor nucleófilo que el H2O. En este caso solo cambia la velocidad de
reacción, no su mecanismo.
Algo similar ocurre en la reacción de un sustrato terciario, por ejemplo, la reacción del
cloruro de terbutilo, empleando acetona como solvente:
CH3 CH3
Acetona
CH3 C Cl + H2O CH3 C OH + HCl
CH3 CH3
De acuerdo a lo dicho anteriormente, un sustrato terciario debe reaccionar por

mecanismo SN1. Los resultados experimentales muestras que la velocidad de
reacción se modifica sólo cuando se cambia la concentración de sustrato, lo cual
confirma el mecanismo propuesto:
Paso 1
CH3 CH3 - CH3
+ lento
CH3 C + + Cl
-
CH3 C Cl CH3 C Cl
CH3 CH3 CH3
Paso 2
CH3 CH3 H CH3 H
+ rápido
CH3 C + + H-O-H CH3 C O  + CH3 C O +
CH3 CH3 H CH3 H
Paso 3
CH3 H CH3 H CH3

Muy
CH3 C O + CH3 C O  + rápido CH3 C OH + H+
CH3 H CH3 H CH3
+
En este caso, el paso 1 y el paso corresponden a la clásica reacción S N1, el tercer

paso es una reacción ácido-base adicional.
En el perfil de energía correspondiente para esta reacción que se muestra a

continuación, en color lila, se muestra la reacción SN1:
22
Energía
SN 1
C+
+
C OH2
S
Una situación distinta ocurre con los sustratos secundarios que pueden transformarse
por ambos mecanismos, en estos casos, Diagrama
Fig. VI-6. los otros de
factores
energíapueden desempeñar un
para una
factor importante. Consideremos la siguiente reacción:
reacción en dos
etapas. NaBr
+ H2O +
Br OH
80% EtOH + 20% H2O 2% SN1 + 98% SN2

60% EtOH + 40% H2O 10% SN1 + 90% SN2
Es posible observar que, a medida que aumenta la polaridad del solvente tiende a
aumentar la proporción de la transformación por mecanismo S N1. Recuerda que en la
etapa lenta de la SN1 se forma un carbocatión y que en el complejo activado que se
produce en la SN2 se forma un dipolo. El agua estabiliza más al carbocatión
(interacción ion-dipolo) que al complejo activado (interacción dipolo-dipolo) por esa
razón a medida que aumenta la concentración de agua tiende a aumentar el
porcentaje de SN1.
Otros tipos de sustratos
Hasta ahora solo hemos analizado los sustratos alifáticos reaccionando por
mecanismo de sustitución nucleofílica, sabemos que la reacción por mecanismo SN1
del cloruro de terbutilo está muy favorecido por sobre el cloruro de metilo:
(CH3)3C-Br (CH3)3C + + Br
- Muy favorecido
CH3-Br
+
CH3 + Br
- Muy desfavorecido
23
Debemos tener precaución cuando se trata de sustratos que pueden presentar

resonancia, analicemos la siguiente tabla en la que se muestra la estabilidad del
carbocatión en las velocidades relativas de sustitución por mecanismo S N1:
Para la reacción:
EtOH
R-Cl + C2H5OH ROC2H5
R k1 (rel)
CH3-CH2- 1,2 x 10-4
CH2=CH-CH2- 4 x 10-2
C6H5-CH2- 8 x 10-2
(CH3)3C- 1
(C6H5)2CH- 300
(C6H5)3C- 3 x 106
CH3-CH2-O-CH2- > 109
El cloruro de terbutilo se toma como referencia
En estos casos, a pesar de ser sustratos primarios, los carbocationes resultantes

pueden estabilizar la carga por resonancia:
+ + +
CH2=CH-CH2 C6H5-CH2 CH3-CH2-O-CH2
En este tipo de sustratos volvemos a tener competencia entre la SN1 y SN2 y, en el

análisis, se emplean los mismos criterios establecidos anteriormente para los
sustratos secundarios con respeto a la naturaleza del nucleófilo, naturaleza del grupo
saliente y naturaleza del solvente.
Sustitución nucleofílica intramolecular
En las reacciones SN1 y SN2 vistas hasta ahora hemos tenido la participación de dos
moléculas diferentes, el sustrato y el nucleófilo. Sin embargo, también es posible que
ambas especies estén en la misma molécula:
Cl Cl
-
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 +
H
OH O+ O
H
También puede emplearse como catalizador Ca(OH)2
Cl Cl Cl
-
Ca(OH)2
CH2 CH2 H CH2 CH2 CH2 CH2
OH O- O
24
H
H2N Br N
KOH/H2O
Las reacciones intramoleculares tienen una entropía más favorable y ocurren entre
cientos a millones de veces más rápidamente que los procesos intermoleculares.
Cuando se hace reaccionar el ácido (2R)-2-cloropropanoico se trata con hidróxido de

sodio acuoso diluido, se forma el ácido (2R)-2-hidroxipropanoico reteniendo la
configuración del átomo de carbono asimétrico.
Cl OH
NaOH dil
CH3 CH CO2H CH3 CH CO2H
Evidentemente esta reacción no ocurre por mecanismo S N1 porque hubiésemos

obtenido una mezcla racémica como producto, pero si hubiera transcurrido por
mecanismo SN2, el producto debió tener configuración S. ¿Cómo se explica esto?
Una vez que el ácido se ioniza al reaccionar con el NaOH, ataca al carbono
desplazando al átomo de cloro, como era de esperarse en esta SN2 se obtiene un
epóxido de configuración S, El posterior ataque del grupo hidroxilo sobre al carbono
del epóxido vuelve a invertir la configuración del carbono a R.
Cl Cl -
OH
R NaOH/H2O
C C H
H C O H C O CH3 C O
C
CH3 CH3 S O
OH -O
OH OH
R
C C
H C O H C O
CH3 CH3
HO -O HOH
25
Trasposiciones de carbocationes
El siguiente cloruro de alquilo secundario puede experimentar una reacción SN1 con el
ion bromuro como nucleófilo. Sin embargo, además del producto esperado, se
observa otro producto de sustitución:
CH3 - CH3 CH3

Br
CH3 C CH CH3 CH3 C CH CH3 + CH3 C CH CH3
CH3 Cl CH3 Br Br CH3
2-cloro-3,3-dimetilbutano 2-bromo-3,3-dimetilbutano 2-bromo-2,3-dimetilbutano
(producto esperado) (producto no esperado)
Sabemos que para llegar al producto esperado se debe formar un carbocatión y, en

un segundo paso, reaccionar con el nucleófilo:
CH3 CH3 - CH3

Br
CH3 C CH CH3 CH3 C CH CH3 CH3 C CH CH3
+
CH3 Cl CH3 CH3 Br
¿Cómo pudo formarse el otro producto? Para formarlo debe haber ocurrido una
reacción similar:
CH3 - CH3
Br
CH3 C CH CH3 CH3 C CH CH3
+
CH3 Br CH3
¿Cómo podríamos explicar la transformación de un carbocatión en el otro?
CH3 CH3
?
+ +
CH3 CH3
Se postula el desplazamiento del grupo metilo con el par de electrones que forma el
enlace covalente:
CH3 CH3
+
•• +
CH3 CH3
26
¿Qué se ha logrado con esto? El primer carbocatión posee 3 estructuras de

hiperconjugación y el nuevo carbocatión formado tiene 7 de estas estructuras, podeos
concluir que, la transposición o el desplazamiento busca aumentar la estabilidad del
carbocatión:
Veamos el mecanismo de la siguiente transformación:
OH
OH H2SO4
H H2O
Mecanismo de reacción:
+ +
OH H2SO4 OH2 H2O
••
S H2O H
I1 I2
+
HOH H
+ ••
+
I5
I4 I3
+
H
OH
El primer intermediario I1, es muy estable porque es un intermediario ácido-base, I2

presenta 1 estructura de hiperconjugación, I3 tiene 7 estructuras de hiperconjugación,
I4 está estabilizado por resonancia, I5 es otro intermediario ácido-base. Podemos ver
que, en cada transposición, se logra una mayor estabilidad.
También es posible la migración de un enlace que forma parte de un ciclo:

27
H2O
+ + +
OH H2SO4 OH2 ••
H2O
S - I3
I1 HSO4 I2
+ +
H OH OH2
I4
P
La transformación de I2 en I3 no solo permite aumentar la estabilidad del carbocatión,

sino que también logra una mayor estabilidad al disminuir la tensión del ciclo.
Las trasposiciones ocurren cuando sobre un átomo de carbono “adyacente” hay un

grupo alquilo, un grupo arilo, o un átomo de hidrógeno (cada uno de ellos con sus
electrones de enlace) que puede desplazarse, generando con ello, un carbocatión
más estable. Las trasposiciones pueden ocurrir cuando un par de carbocationes son
igualmente estables.
APLICACIONES EN SINTESIS
Los halogenuros son generalmente utilizados en síntesis para convertirlos en otros
productos. Los alcoholes que se obtienen en varios procesos naturales constituyen
una buena fuente para obtener los halogenuros.
Generalmente se trata el alcohol con HBr, que es más ácido que el HCl, si es alcohol
primario o secundario la transformación ocurre preferentemente por mecanismo S N2 y
si el alcohol es terciario la transformación es por mecanismo SN1.
Br
-
OH + HBr OH2 + Br + H2O
+
H2O
- +
OH + HBr OH2 + Br OH
+
Hay otra reacción importante para obtener haluros y es el tratamiento del alcohol con
cloruro de tionilo. En esta reacción no se producen reordenamientos.
28
CH3-CH2 O CH3-CH2 - CH3-CH2 -

O O
+ S
C C + S C S
H OH Cl Cl H O Cl Cl H O Cl Cl
CH3 CH3 H CH3
+
H
CH3-CH2 CH3-CH2 CH3-CH2

O O
C C+ S C S
H Cl H O Cl
CH3
H CH3 - O CH3 clorosulfito -
Cl Cl
El clorosulfito formado se descompone liberando dióxido de azufre y cloruro. El

cloruro permanece en el mismo lugar y es atraído por el carbocatión, formando un par
iónico estrecho, posteriormente se produce en enlace entre ellos con retención de la
configuración.
Si se usa piridina como solvente, en vez de éter, el cloruro liberado en la formación

del clorosulfito para formar el cloruro de piridinio, que ataca al clorosulfito por la parte
posterior, para producir inversión de la configuración.
CH3-CH2 CH2-CH3
O
+ - -
C S C + SO2 + Cl
N H Cl
H Cl H
O Cl
CH3 clorosulfito CH3
En los siguientes ejemplos, utilizaremos los haluros de alquilo como sustratos para la
síntesis de una diversidad de grupos funcionales.
FORMACION DE ALCOHOLES
La mayoría de los alcoholes primarios reaccionan por mecanismo SN2 y los terciarios
por SN1. Los haluros secundarios por una mezcla SN1 y SN2.
H2O
Cl OH
Para acelerar la reacción se puede emplear hidróxido de sodio, que proporciona un

mejor nucleófilo.
29
FORMACION DE ETERES
Si el nucleófilo es un alcohol, el producto que se obtiene es un éter:
Br + O + HCl
OH
OH
O + HCl
+
Cl
La velocidad de reacción aumentará si se emplea el alcóxido que es mejor nucleófilo.

Los alcóxidos se preparan con facilidad al tratar el alcohol con una base fuerte o por
sodio.
°
- +
R OH + Na R O Na + ½ H2
- +
O Na
O + NaCl
+
Cl
La formación de éteres simétricos, que tienen los mismos sustituyentes, se puede

lograr a través del tratamiento del alcohol con ácido sulfúrico:
2 CH3 CH2 OH + H2SO4 CH3 CH2 O CH2 CH3 + H2O
+ HO CH2 CH3 +
CH3 CH2 OH + H2SO4 CH3 CH2 OH2 CH3 CH2 O CH2 CH3
- H
HSO4
CH3 CH2 O CH2 CH3
H
+
La reacción también puede ser intramolecular y se utiliza para la formación de ciclos
de diferentes tamaños:
H2SO4
OH + H2O
HO
O
30
H2SO4
H2O + +
OH OH OH OH2 O O
H +
- H
HSO4 H2O
Los tioles y tioéteres se obtienen de una manera similar a los alcoholes y éteres:
+ H2S + HBr
Br SH
Br EtONa
+
SH EtOH S + HBr
N
N
Los éteres son compuestos bastante estables, sin embargo, pueden reaccionar con
ácido bromhídrico concentrado y caliente para formar un alcohol y un haluro de
alquilo.
O OH
HBr
+ CH3Br
Dependiendo de la estructura del éter puede obtenerse una mezcla más compleja de
productos de reacción.
HBr
O OH + Br + Br + HO
-
Br
+
O OH + Br
H
HBr
O -
Br
+
O Br +HO
H
31
FORMACION DE ESTERES
Esta reacción se produce por la reacción entre el haluro de alquilo y un carboxilato de

sodio:
O O
O
- Na
+
O + NaBr
+ Br
Br O
O
- + O + NaBr
Na +
O
FORMACION DE AMINAS
La metilamina se prepara industrialmente por tratamiento de cloruro de metilo con un
exceso de amoniaco que capta el HCl formado durante la reacción e impide la
posterior alquilación de la amina.
+ - NH3 + -
NH3 + CH3-Cl CH3-NH3 Cl CH3-NH2 + NH4 Cl
Si en la reacción no se utiliza un exceso de amoniaco, la mina recién formada se

transforma en un mejor nucleófilo que el amoniaco y el proceso puede continuar hasta
la formación de la sal de amono cuaternario.
+ - NH3 + -
CH3-NH2 + CH3-Cl CH3-NH2-CH3 Cl CH3-NH-CH3 + NH4 Cl
CH3-Cl
CH3 + - - -
CH3Cl + NH3 +
CH3-N-CH3 Cl CH3-N-CH3 + NH4 Cl CH3-NH-CH3 Cl
CH3 CH3 CH3
32
Cl N
N NaHCO3
+
O H H2O O
Cl Cl
N Cl N
- Li + Et2O
+
OMe OMe
REACCION CON NUCLEOFILOS CARBONADOS

En química orgánica, además de la formación de enlaces carbono-hetereoátomo, es
muy importante la formación de enlace carbono-carbono para la construcción de
diversos esqueletos carbonados.
ROOC ROOC
NaOEt
CH2 + CH3-CH2-CH2-CH2-Br CH -CH2-CH2-CH2-CH3
EtOH
ROOC ROOC
ROOC ROOC CH3-CH2-CH2-CH2-Br

NaOEt
CH2 CH -
EtOH
ROOC ROOC
ROOC
CH -CH2-CH2-CH2-CH3
ROOC
Si, en la molécula existen un carbono con dos hidrógenos acídicos, se puede realizar
una monoalquilación o dialquilación, con el mismo sustituyente o con dos
sustituyentes diferentes:
33
NC NC NC
NaH/Et2O NaH/Et2O
Br Br
NC NC NC
Cl
NaH/Et2O
NC
NC
Si la reacción se hace con un alcano dihalogenado es posible obtener compuestos

cíclicos:
O O O
Br EtON
Br EtON
aEtOH aEtOH
O O Br O
ROOC ROOC Cl ROOC Cl

NaH/THF NaH/THF
CH2-Cl2 CH2-Cl2 Cl
ROOC ROOC ROOC COOR
NaH/THF
CH2-Cl2 COOR
COOR
ROOC COOR ROOC
NaH/THF
COOR
CH2-Cl2 Cl
ROOC COOR ROOC
Las enaminas también pueden servir como fuente de nucleófilos:

34
HCl
O HN N N+
-
O
OR
Br
O
- N+
Cl
H2N +
+ -
H3O Cl
O O
OR OR
FORMACION DE NITRILOS
La formación de nitrilos involucra la reacción del haluro de alquilo con cianuro de
sodio, la reacción de sustratos primarios y secundarios ocurren por mecanismo S N2.
Esta reacción es importante porque, además de alargar la cadena carbonada en 1
carbono, el nitrilo puede transformarse en otros grupos funcionales.
Br NaCN CN H2/Ni
NH2
H2O
H3O+
OH
REACCION DE WURTZ
Es la reacción que se produce entre un haluro de alquilo y un compuesto

organosódico. La reacción se inicia agregando sodio metálico al halogenuro, en un
disolvente inerte, cuando se forma el derivado organosódico, este reacciona con el
haluro de alquilo presente en la solución:
Br
Br Na° Na
Et2O Et2O
4
35
REACCION CON ACETILUROS
Los acetiluros proporcionan un método interesante para alargar la cadena carbonada

en dos o más átomos de carbono. El acetiluro se forma a partir de alquino terminal
con una base fuerte.
Br
NaNH2 + O
H - Na O
NH3 liq NH3 liq
(-33°C) (-33°C)
REACCION CON HIDRUROS
Un buen grupo saliente como haluro, tosilato u otro, puede sustituirse con un hidruro
(LiAlH4 y NaBH4, entre otros) para formar un hidrocarburo:
Br
1) LiAlH4/Et2O
2) H3O+
liq
REACCION DE NUCLEOFILOS CON EPOXIDOS

Una reacción muy versátil, es la reacción de epóxidos con una gran variedad de
nucleófilos que proporcionan un producto con un nuevo grupo hidroxilo en la cadena
carbonada que permite emplearse para reacciones posteriores.
OH
H SR
HO
HO HO OR
H-
HO- RS-
ROOC COOR HO
ROOC COOR CH
- RO- R
CH O
NaCN RMgX HO
HO
R-NH2 R-COO-
OCOR
CN
NH-R HO
HO
HO
36
MgBr OH
1) LiAlH4/Et2O
+ O
2) H3O+
OH
O H
N
NH2 Et2O
+
APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEOFILICA EN LA

SINTESIS DE MEDICAMENTOS
El verapamilo es un medicamento bloqueador de canales de calcio tipo L, se utiliza en

el tratamiento de la hipertensión, angina de pecho, trastornos del ritmo cardíaco.
H Cl
O N Br Cl N O
O Mecanismo 1 O
O NaNH2, NH3 liq, THF

CN Mecanismo 2
O
O N O
CN
O O
verapamilo
37
Mecanismo 1:
H
O N Br Cl Cl NH O
+
O O
Cl N O
Mecanismo 2:
O O -
NaNH2, NH3 liq,
CN CN
THF
O O
N O
Cl
O
O N O
CN
O O
38
La dopamina es un neurotransmisor producido en una amplia variedad de animales.

La dopamina tiene muchas funciones, entre las cuales se incluyen la cognición,
actividad motora, recompensa, motivación, la regulación de la producción de leche,
humor, sueño, atención y aprendizaje. Es ampliamente utilizada en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson.
O O OH O Cl
HCHO
HCl HCl
O O Mecanismo 3 O
KCN DMSO
Mecanismo 4
HO O O CN
HCl H2
NH2 AcOH NH2 Ni-Raney
HO Δ O O
Mecanismo 5
dopamina
Mecanismo 3:
+
O O OH2 O
OH
+
HCl
O O O
-
Cl
O Cl
También podría ocurrir por mecanismo SN2:
O O OH2
- O Cl
OH Cl
+
HCl
O O O
39
Mecanismo 4
O Cl O CN
-
CN
O O
También puede plantearse un mecanismo SN1
Mecanismo 5:
O O O
NH2 H+ + NH2 NH2

O O HO
- H
Cl CH3OH Bis
HO
NH2
HO
Las anfetaminas son drogas que pueden ser legales o ilegales. Son legales cuando
las receta un médico y se emplean para tratar la obesidad, narcolepsia o transtornos
de hiperactividad. El uso de anfetaminas puede conducir a la adicción.
Las anfetaminas se consideran ilegales cuando se usan para drogarse o mejorar el
desempeño. En este caso, son conocidas como drogas ilegales o recreativas.
O
O
N- K+
OTs N
O
Mecanismo 6 O
NaOH H2O
NH2
anfetamina
40
Mecanismo 6:
O
O
-N
N
OTs O
O
También esta transformación podría ocurrir por mecanismo S N1, porque es un

sustrato secundario.
El salbutamol es un agonista β2 adrenérgico, de efecto rápido, se usa para el alivio del

broncoespasmo en pacientes asmáticos y en enfermedades pulmonares obstructivas.
O H2N O
H
HO Br HO N
HO Tolueno/Δ HO
Mecanismo 7
H2 Pd-C
OH
H
HO N
HO
salbutamol
Mecanismo 7:
O H2N O H H
N
HO HO +
Br Tolueno/Δ
HO HO
Mecanismo 7
+
O H
H
N
HO
HO
41
El propranolol es un betabloqueador, se utiliza para tratar hipertensión arterial, ritmo

cardíaco irregular, feocromocitoma. También se usa para evitar angina, dolores de
cabeza por migraña, y mejorar la supervivencia después de un infarto.
OH O O O N
H
OH
Cl H2N
O
KOH/Tol EtOH/Ref
Mecanismo 8 Mecanismo 9
propranolol
Mecanismo 8:
Cl
K
+ -
OH O O
O-
Cl
O
KOH/Tol
O O
Mecanismo 9:
H2N +
O N
O O
H H
O-
O N N
H O H
OH O- H+
propranolol
42
La metadona se usa para aliviar el dolor fuerte en personas que necesiten

medicamento para el dolor todo el tiempo durante, un período prolongado. También
se usa para evitar los síntomas de la abstinencia en pacientes que hayan sido adictos
a los medicamentos opiáceos.
Cl
N
OH Cl CN
CH2Cl2 NaCN
SOCl2 acetona
Mecanismo 10 Mecanismo 11 NaNH2
xileno
Mecanismo 12
O CN
1) EtMgBr
N N
+
metadona
Mecanismo 10:
O
S H Cl Cl
OH Cl Cl O Cl O Cl
+ S S
O- O- +
H
O
S
O Cl
+ O S
Cl
- O -
Cl Cl
43
Mecanismo 11
-
CN
Cl + CN
Mecanismo 12
CN CN CN
NaNH2 -
xileno Cl N
La cloropiramina es un medicamento antihistamínico usado en conjuntivitis

alérgicas; rinitis alérgica y fiebre de heno; prurito y alergias de la piel agudas, por
ejemplo, urticaria, edema angioneurótico, eccema agudo, alergias a alimentos y/o
fármacos y prurito. Picaduras y mordeduras de insectos.
Cl
.
Cl
N NH2
NaNH2/xileno
+
Mecanismo 13 N NH
Cl
Cl
N
+ Cl
NaNH2/xileno
Mecanismo 14
N N
N
Cloropiramina
44
Mecanismo 13
Cl Cl
- Cl
N NH2 N NH
NaNH2/xileno N NH
Mecanismo 14
Cl Cl Cl
NaNH2/xileno
N NH N N- N N
N N
Cl
La anileridina es un fármaco analgésico sintético de potencia elevada y miembro de la

clase de agentes analgésicos derivados de la piperidina
HO Cl
NH2 O
N N SOCl2 N
THF CH2Cl2
Mec. 15 HO Mec. 16 Cl
NC
NaH2
xileno
Mec. 17
EtO2C NC
N N
1) H3O+
2) EtOH
H2SO4
H2/Pd-C
MeOH
Br EtO2C
EtO2C
NH2 N
NH
NH2
Mec. 18
anileridina
45
Mecanismo 15
Similar a mecanismo 9.
Mecanismo 16
Similar a mecanismo 10.
Mecanismo 17
Cl
Cl
N
NC NC NC
- N
NaH2 Cl
xileno
NaH2
xileno
Cl
NC NC
N - N
Mecanismo 18
Similar a mecanismos 1 y 7.
46
APLICACIONES DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

NUCLEOFÍLICA EN FARMACOLOGIA
1. METILACIONES
En sistemas biológicos son muy importantes los grupos donores de alquilo (agentes
metilantes) y este papel lo cumplen las sales de sulfonio. Un resumen de estas
reacciones se muestra en las siguientes ecuaciones:
O CH3 + CH3 -
S + CH3 I O S + I
CH3
+ CH3 +
+ •• O CH3 -
O S Nu S + CH 3-Nu I
CH3
-
En sistemas vivientes,
I el donor universal de grupos metilos es el S-adenosil-metionina
(SAM). A su vez el SAM se sintetiza a partir del aminoácido metionina y otro ATP.
+
H3N CH3 O
CH-(CH2)2-S N
- NH
O2C metionina
N N NH2
O O O O
-
O P O P O P O CH2
-O -O -O
OH OH
ATP
O
N
NH
+ N N NH2
O O O H3N CH3
- - O
O P O P O P O + CH-(CH2)2-S CH2
- +
O2C
-O -O -O
OH OH
R1 SAM R2
47
CH3
+
R1 S R2 + NH2-CH2-CH2-OH R1 S R2 + CH3-NH2-CH2-CH2-OH
+
CH3 CH3
CH3 R1 S R2 CH3 R1 S R2
+ + + +
CH3-N-CH2-CH2-OH CH3-N-CH2-CH2-OH CH3-NH-CH2-CH2-OH + H
CH3 colina
La colina no solo es esencial en el metabolismo de grasas. Una de las consecuencias

más importantes de la deficiencia de colina es una pronunciada degeneración
hemorrágica renal. También produce acumulación de lípidos en el hígado.
Además, es precursor de acetilcolina, que es esencial en la propagación de impulsos

nerviosos (neurotransmisor).
CH3 CH3
+ Esterificación +
CH3-N-CH2-CH2-OH CH3-N-CH2-CH2-OCOCH3
CH3 colina CH3 acetilcolina
También, R1-S-R2, subproducto de la mutilación, puede originar otros aminoácidos.
O
N
NH
+ N N NH2
H3N O
CH-(CH2)2-S CH2
- O
O2C
N
NH
OH OH
+ N N NH2
H3N O
HO
CH-(CH2)2-SH CH2
-
O2C
adenosina
homocisteína
OH OH
48
+ + + +
H3N NH3 H3N NH3
- -
CH-(CH2)2-SH + HO-CH2-CH-CO2 CH-(CH2)2-S -CH2-CH-CO2
- -
O2C O2C
homocisteína serina cistatimina
+
NH3
- +
S -CH2-CH-CO2 NH3
oxidación -
- HS-CH2-CH-CO2
S -CH2-CH-CO2 cisteína
NH3
+
cistina
II. ANTINEOPLÁSICOS
La muerte celular causada por los agentes antineoplásicos sigue la cinética de primer
orden, es decir, que un porcentaje constante y no un número constante de células, se
mata con una maniobra terapéutica determinada.
Este hallazgo ha tenido un efecto profundo sobre la quimioterapia clínica del cáncer;
por ejemplo, un paciente con leucemia linfocítica aguda avanzada puede alojar 1012, o
sea alrededor de 1 kg de células malignas. Una droga capaz de matar el 99,99% de
estas células reduciría la masa tumoral a 100mg, y esto tendría la apariencia de una
remisión clínica completa, pero en realidad quedarán 108 células malignas, cualquiera
de las cuales podría causar una recidiva de la enfermedad. Esto debido a la gran
heterogeneidad de los tumores, ya que pueden contener muchas subpoblaciones de
células neoplásicas que difieren en sus características esenciales, como cariotipo
morfología, inmunogenicidad, índice de crecimiento, capacidad de metástasis y,
significativamente, una respuesta diferente a los agentes antineoplásicos.
El conocimiento de la cinética del ciclo celular es esencial para el uso de la actual

generación de agentes antineoplásicos. Muchos de los agentes citotóxicos más
potentes actúan en fases específicas del ciclo celular y por ello son activos contra las
células que se encuentran en proceso de división. Según esto, las enfermedades
malignas humanas actualmente más susceptibles a las medidas quimioterápicas son
aquellas con una gran fracción de crecimiento, es decir, con un alto porcentaje de
células en proceso de división. Del mismo modo, los tejidos normales que proliferan
rápidamente (médula ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal) están sujeto a
menudo a daños por algunas de estas potentes drogas antineoplásicas, y esta
toxicidad suele limitar la utilidad de las mismas. Por otra parte, los tumores de
49
crecimiento lento y pequeña fracción de crecimiento, por ejemplo, carcinoma de colon

o pulmón no responden a menudo a las drogas citotóxicas.
Entre los medicamentos antineoplásicos los más empleados están los agentes
alquilantes. Aunque se sintetizaron en 1854, las propiedades vesicantes de la
mostaza sulfurada no se describieron hasta 1887. durante la primera guerra mundial
la atención médica se concentró primero en la acción vesicante de las mostaza
sulfuradas sobre la piel, los ojos y el tracto respiratorio, pero más tarde se comprendió
que una seria intoxicación sistémica sigue también a la exposición, se observaron con
acierto que el envenenamiento causado por la mostaza sulfurada se caracteriza por
leucopenia, en los casos que llegaron a la autopsia, por aplasia de la médula ósea,
disolución del tejido linfoide y ulceración del tracto gastrointestinal.
En el intervalo de la primera y la segunda guerra mundiales se hicieron amplios

estudios de las acciones biológicas y químicas de las mostazas nitrogenadas. La
marcada acción citotóxica sobre el tejido linfoide llevó a estudiar el efecto de las
mostazas nitrogenadas sobre el linfoma transplantado en los ratónes, y en 1942 se
iniciaron los estudios clínicos. Esto inició la era de la moderna quimioterapia del
cáncer.
El mecanismo de acción de las mostazas nitrogenadas y azufradas se muestran a

continuación:
Cl Cl Cl Cl
+ - + -
R N R N Cl S S Cl
Cl Cl
- -
Nu Nu
- -
Cl Cl Cl Cl
+ +
R N R N S S
Nu Nu Nu Nu
- -
Nu Nu
Nu Nu
R N S
Nu Nu
50
-
Cl Cl
+
1. CH3 N CH3 N
Cl Cl
Mecloretamina
CH3
O O N
+
N N
HN HN Cl
2. +
+ CH3 N
H2N N N H2N N N
guanina Cl
Cadena ADN Cadena ADN
CH3 + CH3
O N O N
+ +
N N -
HN Cl HN Cl
3.
H2N N N H2N N N
+ CH3 O
O N
+ N
N - NH
4. HN Cl +
N N NH2
H2N N N
+
O N O
+ +
N N
HN CH3 NH
N N N NH2
H2N N
51
Estas reacciones llevan a la formación de enlaces covalentes (alquilación) con

diversas sustancias nucleofílicas, incluyendo restos de gran importancia biológica
como los grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Los efectos
citotoxicos y otros de los agentes alquilantes tiene relación directa con la alquilación
de los componentes del ADN. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es
particularmente susceptible a la formación de una unión covalente con los
alquiladores monofuncionales y bifuncionales y bien podría representar el efector
clave que determina los efectos biológicos de estos agentes.
Todas las mostazas nitrogenadas son químicamente inestables, pero su grado de

inestabilidad es muy variable. Por consiguiente, las propiedades químicas específicas
de cada miembro de esta clase de drogas deben considerarse individualmente en las
aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, la mecloretamina que se vende en forma
cristalina como su clohidrato anhidro, las soluciones se preparan inmediatamente
antes de la inyección, y pocos minutos después de la administración la mecloretamina
reacciona casi totalmente dentro del organismo. Por su parte, agentes como el
clorambucilo son suficientemente estables para permitir la administración oral, y la
ciclofosfamida, que es mucho menos reactiva que la mecloretamina requiere
activación bioquímica por el citocromo P-450 del hígado para lograr efectividad
quimioterapéutica.
El busulfan es un agente alquilante atípico, de propiedades biológicas excepcionales

que difieren significativamente de las mostazas nitrogenadas sustituidas.
Para lograr una mayor selectividad en la absorción de este tipo de medicamentos, por
parte de las células tumorales, se han empleado combinaciones de las mostazas
nitrogenadas con azúcares, aminoácidos y bases nitrogenadas.
Cl Cl
CH3 N HOOC-CH2-CH2-CH2 N
Cl Cl
Mecloretamina Clorambucilo
H Cl
N O O
O P N CH3-S-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-S-CH3
O O Busulfan O
Cl
Ciclofosfamida
Cl
O
Cl N
HN
HOOC-CH-CH2 N Cl
NH2 O N
Cl
Melfalan Mostaza uracílica
52
EJERCICIOS DE SUSTITUCION NUCLEOFILICA
I. Para la siguiente reacción:

O
O I
a) Mecanismo de reacción:
b) Discute el mecanismo y velocidad de reacción, comparando los siguientes
compuestos:
O O
O O
A B
II. En la siguiente reacción:

OH Br O
+ HBr
b) Perfil de energía para la reacción, suponiendo ΔH = 0:
c) ¿Qué pasa con la velocidad de reacción si, en lugar de bromo, se emplea un
mejor grupo saliente? Fundamenta brevemente.
d) ¿Qué ocurre si en el carbono donde está ubicado el bromo se cambian los
dos hidrógenos por grupos metilo? Fundamenta con ecuaciones.
e) ¿Cómo se clasifica esta reacción?
III. El 1-cloro butano deuterado de configuración R da la siguiente reacción por

mecanismo SN2.
-OH SN2
CH3-CH2-CH2-CH-Cl + (A) + Cl-
D
Esta reacción puede ser catalizada por Ioduro de Sodio de acuerdo a las
ecuaciones:
SN2
CH3-CH2-CH2-CH-Cl + -I CH3-CH2-CH2-CH-I + Cl-
D D
53
SN2
CH3-CH2-CH2-CH-l + -OH (A) + l-
D
a) ¿Cuál es la estructura de (A) sin catalizador?
b) ¿Estereoquímica de (A) con catalizador?
El C4H9DI podría reaccionar con I- de la siguiente forma:

SN2
CH3-CH2-CH2-CH-Cl + I- CH3-CH2-CH2-CH-I + l-
D D
c) ¿Qué estereoquímica tendría (A), si esta última reacción es más rápida que
C4H9DI + -OH ?
IV. En la siguiente reacción:
R1 R1
CH3-(CH2)7-C-Br + -CN CH3-(CH2)7-C-CN + Br-
solvente
R2 R2
a) Si R1 = R2 = H y usa solvente apolar ¿Cuál es el mecanismo de reacción?

b) Si R1 = R2 = H + solvente apolar y R1 = R2 = H + solvente polar. Dibuja un
perfil de energía comparativo en ambas situaciones. Considera H= 0
c) Si R1 = H, R2 = CH3 en un solvente apolar ¿Qué pasa con la estereoquímica
del producto de reacción si el sustrato es de configuración R?
d) Si R1 = CH3, R2 = -CH2-CH3 ¿Qué pasa con el mecanismo de reacción y la
velocidad de reacción al usar un solvente polar y apolar?
V. Si tienes que realizar la siguiente transformación:
O - O
-
O S + CN CN + O S
O O
a) Mecanismo para esta reacción

b) Perfil de energía para la reacción:
c) Ecuación de velocidad:
d) ¿Qué pasaría con la velocidad de reacción si usa un mal grupo saliente?
e) ¿Usarías un solvente polar o apolar para aumentar la velocidad de reacción?
Fundamente brevemente su respuesta.
f) ¿Qué pasa con la estereoquímica del producto de reacción?
g) Indica la isomería geométrica del sustrato.
54
VI. Los análogos de la pirimidina son activos agentes antitumorales, Uno de los
productos sintetizados en esta serie corresponde al derivado Floxuridina.
NH2
F
N
HO O N
O
HO
OH
-
Su síntesis podría realizarse de acuerdo al siguiente esquema:
HO NH2
OH
O F +
HO + N H
Floxuridina + H2O
O N
OH H
-
Se han registrado los siguientes datos experimentales:
[Azúcar] [Base nitrogenada] Velocidad
0.5 0.5 1
1.0 0.5 2
1.0 1.0 2
0.5 3.0 1
a) Mecanismo de formación de la floxuridina.

b) Ecuación de velocidad (el H+ cumple función de catalizador, su concentración
permanece constante)
c) En base al mecanismo de la reacción propuesto ¿Cuántos isómeros de la
floxuridina se obtienen? Fundamenta tu respuesta con palabras.
d) El azúcar usado en la obtención de la floxuridina se obtiene a partir de una
aldopentosa. Escriba, en proyección de Fisher esta aldopentosa. Postule el
mecanismo de formación del hemiacetal a partir de la aldopentosa en medio
neutro.
e) En base al mecanismo del punto d ¿El hemiacetal presentará el fenómeno de la
mutarrotación?. Discute con palabras.
55
VII. Las prostaglandinas son un nuevo grupo de compuestos de amplia utilidad en

farmacología para el tratamiento de la esterilidad, úlceras, entre otras
aplicaciones. Se biosintetizan en el organismo a partir de los ácidos grasos de 20
átomos de carbono. El derivado acetilado de la PGE, puede experimentar la
siguiente reacción en medio ácido:
O O
CO2H CO2H
SOCl2
OH Cl
OAc OAc
S1 (PGE1) S2
O O
CO2H CO2H
+ +
OAc OAc
I2 I1
O
CO2H
P OAc
a) Dibuja el perfil de energía de esta reacción. El ΔH dedúcelo a partir de las
estructuras del sustrato (S2) y el producto (P).
b) De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente ¿Qué pasa con la
velocidad de reacción si se usa un solvente muy polar y uno apolar?
Fundamenta con palabras.
VIII. Si dispones del siguiente conjunto de mostazas nitrogenadas.
CH3 – NH – CH2 – CH2 - Cl H2N – CH2 – CH2 - Cl H2N – CH2 – CH - Cl

I II III CH3
Compara las velocidades de formación del ión aziridinio y fundamenta con

palabras:
+
N R (Ión aziridinio)
H
56
a) Compuesto I con II.

b) Compuesto II con III.
IX. La lincomicina es un antibiótico producido por el Streptomyces lincolnensis, su

estructura es la siguiente:
H
N
OH
HO
N
O
HO O
OH
S
OH
La otra parte de la estructura de la lincomicina podría obtenerse de acuerdo al

siguiente esquema de reacción:
N H
NH
Cl Solvente
poco polar
O
O
a) Mecanismo de la reacción.
b) Perfil de energía.
c) Estereoquímica del sustrato para obtener el producto deseado. Dibuja la
estructura tridimensional.
d) ¿Qué pasa con la velocidad de reacción si cambias el grupo metilo del nitrógeno
por un anillo aromático?
e) ¿Qué ocurriría con la velocidad de reacción si cambias el grupo amida (CONH 2)
por un átomo de hidrógeno?
X. El ácido etacrínico es un potente diurético, su fórmula es la siguiente:

Cl Cl
O
O
O CH2 C OH
57
Su síntesis puede llevarse a cabo mediante el siguiente esquema:
Cl Cl Cl Cl
O O
O O
OH + Cl CH2 C OR O CH2 C OR
Mec. 1
-
A / OH Mec. 2
Cl Cl Cl Cl
O - O
O OH / t° O
O CH2 C OH OH O CH2 C OR
Mec. 3
Las propiedades diuréticas de este compuesto, se piensa que es debido al

bloqueo de grupos sulfidrilos esenciales asociados con el mecanismo de
transporte responsable de la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, a
través de la siguiente reacción:
Cl Cl Cl Cl
O O
O O
R SH + O CH2 C OH R S O CH2 C OR
Mec. 4
a) Mecanismo 1.
b) Mecanismo 2.
c) Mecanismo 3.
b) Mecanismo 4.
58
XI. De acuerdo al siguiente esquema de síntesis:
-
Cl OH / H2O OH OPP
ATP
Mec. 1
OPP
Mec. 2
OPP
Cariofileno
a) Mecanismo 1.
b) Mecanismo 2.
Cl - OH
OH
+
b) Perfil de energía de esta reacción. Supón ΔH = 0.
XII. En el siguiente mecanismo de reacción:
H2SO4
+ H2O + +
A B
I1 I2
C
+
ΔH (+) HO HOH
E + D
I4 I3
59
a) Clasifica cada uno de los pasos de esta reacción de acuerdo a las variaciones
en el número de sustituyentes que experimenta el sustrato.
b) Ordena los intermediarios de acuerdo a estabilidad decreciente
c) ¿Que estereoquímica tiene el producto de reacción? Fundamenta

brevemente.
d) Perfil de energía de la reacción.
XIII. Dada la siguiente mostaza azufrada:
X -
R1-S 
R1-S + X
+
R2 R2
En relación con la velocidad de reacción, discute lo siguiente:
a) Si R1 es un grupo aceptor de electrones.

b) Si R1 es un grupo donor de electrones.
c) Si X es un buen o mal grupo saliente.
d) Si R2 es un grupo ciclohexilo.
60
XIV. Para la siguiente transformación:

R
+ OH
OH + H H+
R A
B
+
+ + H2O
C
+
+
+ +
HO + H HO
E H
a) Si partes de un sustrato de configuración R ¿Qué pasa con la estereoquímica

del producto? Fundamenta
b) ¿Cuál es la ecuación de velocidad?
c) Clasifica cada una de las etapas del mecanismo propuesto, de acuerdo a las
variaciones que experimenta el sustrato.
61
RESPUESTAS SUSTITUCION NUCLEOFILICA
I. Para la siguiente reacción:
a) Mecanismo de la reacción:
C4H9 C4H9 O C4H9

O - - O
- I O -
I + H I +
O H O
H H
H H
b) Discute mecanismo y velocidad de reacción, comparando los siguientes

compuestos:
El compuesto A experimentará la transformación por mecanismo SN2 porque es

un sustrato primario. Su velocidad de reacción estará un poco disminuida por el
efecto estérico que ejerce el sustituyente.
El compuesto B se transformará por mecanismo S N1, es un sustrato secundario

y además el carbocatión resultante se estabiliza por resonancia, de ahí su alta
velocidad de reacción.
II. En la siguiente reacción:
H
OH Br +O O
+ Br
- + H
+
b) Perfil de energía para la reacción, suponiendo ΔH = 0:
S P
C de R
62
c) ¿Qué pasa con la velocidad de reacción si, en lugar de bromo, se emplea un

mejor grupo saliente? Fundamenta brevemente.
La velocidad de reacción aumenta porque el grupo saliente participa en la

etapa lenta de la reacción.
d) ¿Qué ocurre si en el carbono donde está ubicado el bromo se cambian los

dos hidrógenos por grupos metilo? Fundamenta con ecuaciones.
H
OH +
O - O O
+ +
H + H
Br + Br
e) ¿Cómo se clasifica esta reacción?
Es una sustitución nucleofílica
III. El 1-cloro butano deuterado de configuración R da la siguiente reacción por

mecanismo SN2.
Esta reacción puede ser catalizada por Ioduro de Sodio de acuerdo a las
ecuaciones:
a) ¿Cuál es la estructura de (A) sin catalizador?
b) ¿Estereoquímica de (A) con catalizador?
El C4H9DI podría reaccionar con I- de acuerdo a la siguiente ecuación:
c) ¿Qué estereoquímica tendría (A), si esta última reacción es más rápida que
C4H9DI + -OH ?
R + S
IV. En la siguiente reacción:

63
a) Si R1 = R2 = H y usa solvente apolar ¿Cuál es el mecanismo de reacción?
Br  -
CH3-(CH2)7-CH2-Br + -CN CH3-(CH2)7-CH2 CH3-(CH2)7-CH2-CN +
Br-  - CN
b) Si R1 = R2 = H + solvente apolar y R1 = R2 = H + solvente polar. Dibuja un

perfil de energía comparativo en ambas situaciones. Considere H = 0
Solvente
polar
Solvente P
S apolar
C de R
c) Si R1 = H, R2 = CH3 en un solvente apolar ¿Qué pasa con la estereoquímica

del producto de reacción si el sustrato es de configuración R?
La reacción transcurre por mecanismo SN2 entonces, la configuración

resultante será S.
d) Si R1 = CH3, R2 = -CH2-CH3 ¿Qué pasa con el mecanismo de reacción y la

velocidad de reacción al usar un solvente polar y apolar?
Solvente polar Solvente apolar

Mecanismo : SN1 Mecanismo : SN2
v. de reacción : aumenta v. de reacción : disminuye
64
V. Si tienes que realizar la siguiente transformación:
a) Mecanismo para esta reacción
 - O
O S
O
O
-
O S + CN
O  - CN
- O
CN + O S
O
b) Perfil de energía para la reacción:
S P
C de R
c) Ecuación de velocidad:
v = kSR
d) ¿Qué pasaría con la velocidad de reacción si usa un mal grupo saliente?
La velocidad de reacción disminuye.
e) ¿Usaría un solvente polar o apolar para aumentar la velocidad de

reacción? Fundamenta brevemente su respuesta.
f) ¿Qué pasa con la estereoquímica del producto de reacción?
No hay carbono asimétrico, luego, no hay problema estereoquímico.

65
g) Indica la isomería geométrica del sustrato.
VI. Los análogos de la pirimidina son activos agentes antitumorales, Uno de los
productos sintetizados en esta serie corresponde al derivado Floxuridina
Su síntesis podría realizarse de acuerdo al siguiente esquema:
Se han registrado los siguientes datos experimentales:
a) Mecanismo de formación de la floxuridina.
HO HO + HO H - O -H NH2
OH HOH
O O O F
HO HO HO + N
+
+ N
H O
OH OH OH H
- - -
NH2 NH2
F F
N N
+
HO O N HO O N
+
H O O H
HO HO
OH OH
- -
b) Ecuación de velocidad (el H+ cumple función de catalizador, su concentración
permanece constante)
v = k [azúcar]
c) En base al mecanismo de la reacción propuesto ¿Cuántos isómeros de la

floxuridina se obtienen?. Fundamente su respuesta con palabras.
Se obtienen 2 estereoisómeros debido a que el ión carbonio, por ser plano,

puede ser atacado tanto por la parte superior como inferior.
d) El azúcar usado en la obtención de la floxuridina se obtiene a partir de una

aldopentosa. Escriba, en proyección de Fisher esta aldopentosa. Postule el
66
mecanismo de formación del hemiacetal a partir de la aldopentosa en medio

neutro.
+
H
HO - HO - HO
H O +H O O OH
C O O O
OH HO HO HO
H H H
HO
OH
CH2OH OH OH OH
- - -
e) En base al mecanismo del punto d ¿El hemiacetal presentará el fenómeno de
la mutarrotación?. Discute con palabras.
Si, el hemiacetal está en equilibrio con la forma α.
VII. Las prostaglandinas son un nuevo grupo de compuestos de amplia utilidad en

farmacología para el tratamiento de la esterilidad, úlceras, entre otras
aplicaciones. Se biosintetizan en el organismo a partir de los ácidos grasos de 20
átomos de carbono.
El derivado acetilado de la PGE, puede experimentar la siguiente reacción en

medio ácido:
a) Dibuja el perfil de energía de esta reacción. El ΔH dedúcelo a partir de las

estructuras del sustrato (S2) y el producto (P).
P1
S2
C de R
b) De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente ¿Qué pasa con la
velocidad de reacción si se usa un solvente muy polar y uno apolar?
Fundamenta con palabras.
67
Con un solvente muy polar la velocidad de reacción aumenta porque se

estabiliza el ión carbonio por interacciones ión-dipolo con el solvente.
Con un solvente apolar la velocidad de reacción disminuye porque el ión

carbonio no puede estabilizarse a través de uniones intermoleculares con el
solvente.
VIII. Si dispones del siguiente conjunto de mostazas nitrogenadas.
Compara las velocidades de formación del ión aziridinio y fundamenta con

palabras:
a) Compuesto I con II.
I > II. El metilo tiene un efecto inductivo donor de electrones que aumentan la
densidad electrónica en el nitrógeno, aumentando su nucleofilia y con ello su
reactividad.
b) Compuesto II con III.
II > III. La reacción es por mecanismo SN2, como en II hay menor efecto estérico
presentará una mayor velocidad de reacción.
IX. La lincomicina es un antibiótico producido por el Streptomyces lincolnensis, su

estructura es la siguiente:
La otra parte de la estructura de la lincomicina podría obtenerse de acuerdo al

siguiente esquema de reacción:
a) Mecanismo de la reacción.
+
H H
N H N H
NH
Cl +
NH2 NH2
NH2
O O
O
68
b) Perfil de energía.
P1
S2
C de R
c) Estereoquímica del sustrato para obtener el producto deseado. Dibuja la

estructura tridimensional.
NH
O NH2
H
Cl
d) ¿Qué pasa con la velocidad de reacción si cambias el grupo metilo del

nitrógeno por un anillo aromático?
La velocidad de reacción disminuye porque los electrones del nitrógeno se

deslocalizan por resonancia a través del anillo aromático. Por esta razón
disminuye la nucleofília del nitrógeno.
e) ¿Qué ocurriría con la velocidad de reacción si cambias el grupo amida

(CONH2) por un átomo de hidrógeno?
La velocidad de reacción disminuye porque el carbono que experimenta la

sustitución está menos deficiente en electrones.
X. El ácido etacrínico es un potente diurético, su fórmula es la siguiente:
Su síntesis puede llevarse a cabo mediante el siguiente esquema:
Las propiedades diuréticas de este compuesto, se piensa que es debido al

bloqueo de grupos sulfidrilos esenciales asociados con el mecanismo de
transporte responsable de la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, a
través de la siguiente reacción:
69
a) Mecanismo 1.
Cl Cl Cl Cl
O O
+
R OH + Cl CH2 C OR R O CH2 C OR
H
Cl Cl
O
R O CH2 C OR
+
H
XI. De acuerdo al siguiente esquema de síntesis:
a) Mecanismo 1.
Cl - OH OH
+
b) Perfil de energía de esta reacción. Supón ΔH = 0.
S2 P1
C de R
XII. En el siguiente mecanismo de reacción:
a) Clasifica cada uno de los pasos de esta reacción de acuerdo a las variaciones
en el número de sustituyentes que experimenta el sustrato.
70
A Adición
B Transposición
C Transposición
D Adición
E Acido-base
b) Ordene los intermediarios de acuerdo a estabilidad decreciente
I4 > I 3 > I 1 > I 2
c) ¿Que estereoquímica tiene el producto de reacción? Fundamenta brevemente.
R y S porque proviene del ión carbonio I3, el cual puede ser atacado, por
ambos costados para generar el carbono asimétrico en I4.
d) Perfil de energía de la reacción.
E
I2
I1
I3
I4
S P
C de R
III. Dada la siguiente mostaza azufrada:
En relación con la velocidad de reacción, discute lo siguiente:
a) Si R1 es un grupo aceptor de electrones.

La velocidad de reacción disminuye. El grupo disminuye la densidad electrónica
sobre el S, peor nucleófilo.
b) Si R1 es un grupo donor de electrones.

La velocidad de reacción aumenta. El sustituyente aumenta la densidad
electrónica en el S, mejor nucleófilo.
c) Si X es un buen o mal grupo saliente.

Si X es un buen grupo saliente, la velocidad de reacción aumenta porque
participa en el paso lento. Si X es un mal grupo saliente, la velocidad de
reacción disminuye.
71
d) Si R2 es un grupo ciclohexilo.
Si R2 es un grupo ciclohexilo, la velocidad de reacción disminuye porque
aumenta el efecto estérico.
XIV. Para la siguiente transformación:
a) Si partes de un sustrato de configuración R ¿Qué pasa con la

estereoquímica del producto? Fundamenta
Se obtiene mezcla racémica porque el ión carbonio intermediario puede

ser atacado por ambos lados.
b) ¿Cuál es la ecuación de velocidad?
v = k sustrato
c) Clasifica cada una de las etapas del mecanismo propuesto, de acuerdo

a las variaciones que experimenta el sustrato.
A = ác.-base, B = eliminación, C = transposición, D = adición, E = ác.-

base.

8 Sustitucion Nucleofilica

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8 Sustitucion Nucleofilica

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1

Como vimos en el capítulo anterior, el mecanismo de esta reacción puede ser en

El mecanismo en etapas ocurre de la siguiente manera:

En estas etapas de la reacción, el paso 1 es un paso lento porque el carbono del

De acuerdo con la ecuación de velocidad de reacción, este mecanismo es descrito

Suponiendo que este es un proceso exotérmico, el perfil de energía para esta

Avance de la reacción o coordenada

En este perfil se observa que la, transformación del sustrato en el carbocatión

Para la alternativa III:

Esta es una reacción concertada, no presenta intermediarios. Los reactantes, en

La ecuación de velocidad para este proceso concertado es:

Por ello esta alternativa se conoce como sustitución nucleofílica bimolecular S N2 y, a

El perfil de energía para este mecanismo de reacción SN2 es:

En este tipo de reacciones existe sólo Diagrama

¿Qué pasa con la estereoquímica de la reacción cuando el proceso ocurre por

Veamos la misma reacción anterior pero ahora usando un ordenamiento espacial

Para analizar la estereoquímica de la reacción usaremos el ordenamiento espacial de

El objetivo de la estereoquímica es ver qué ocurre, en tres dimensiones, con los

Si la reacción transcurre por mecanismo SN1 tenemos:

Si analizamos la otra alternativa, el mecanismo SN2:

se obtiene uno solo, más específicamente, aquel en la cual el nucleófilo se ubica al

En teoría, tenemos dos alternativas para esta transformación: los mecanismos S N1 y

Tenemos, hasta el momento, dos formas de saberlo: Una es mediante experimentos

¿Qué pasará con la estereoquímica de una reacción cuando el sustrato no presenta

El estudio sistemático de cualquier tipo de reacciones permite a los químicos sacar

Se dice que el bromoetano (A) es un sustrato primario porque el carbono en donde

Si observas cuidadosamente podrás percatarte que estas tres reacciones poseen el

Ahora es necesario analizar lo que sucedería a cada sustrato cuando reacciona ya

Veamos la velocidad de reacción para cada uno de estos sustratos cuando

CH3 CH2 Br CH3

El carbocatión del sustrato primario posee tres estructuras de hiperconjugación

En general, el orden de reactividad de estos sustratos en el mecanismo S N1 es:

Sustrato 3º  Sustrato 2º  Sustrato 1º

Compara la velocidad de reacción del bromometano, en las mismas condiciones de

Para las reacciones que transcurren por mecanismo SN2:

En general, el orden de reactividad de estos sustratos en el mecanismo S N2 es:

Sustrato 1º  Sustrato 2º  Sustrato 3º

SUSTRATO SN1 SN2 CONCLUSION

En los sustratos terciarios la transformación ocurre por mecanismo SN1 porque, en

En el caso de los sustratos secundarios, ellos tienen competencia, la transformación

Otros factores que influyen en las reacciones de SN

Veremos que aparecen el sustrato R, el grupo saliente S, el nucleófilo Nu y el

En la tabla que se muestra a continuación podrás comprobar la relación entre el pka

pKa del ácido

Tanto en la SN1 como en la SN2 se observa la participación del grupo saliente en la

Efecto en la velocidad de reacción del

Se observa fácilmente que en el paso lento de la SN1 no aparece el nucleófilo (Nu-),

En la SN2 se requiere la participación del nucleófilo, en esta reacción es muy

Relación entre nucleofilia y basicidad

En muchos casos nucleofilia y basicidad se correlacionan, ambos tienen carga

N Relación entre nucleofilia y basicidad

Analizaremos estos efectos, en la reacción del yoduro de metilo con diferentes

Finalmente podemos resumir el efecto neto del nucleófilo en la siguiente tabla:

Efecto en la velocidad de reacción del

Efecto del solvente

Hemos visto que, en su gran mayoría, las reacciones químicas transcurren en

Mientras mayor es la diferencia de cargas entre las especies, mayor es la fuerza de

Tabla Polaridad de solventes

En el perfil de energía es posible observar, en línea azul, que el carbocatión es más

Solvente más polar

La polaridad del solvente también

Solvente menos polar