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QUIMICA FISIOLOGICA PATOLOGICA 2011

FUNCION ENDOTELIAL

FUNCION ENDOTELIAL

Claudio Aguayo Tapia


Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunología
Facultad de Farmacia
Universidad de Concepción
Función del Endotelio

VEGF NO NO PAI-1
Ang -2 PGI2 Prostaciclina TPA

(+) (-) VE- Caderinas


Anti -Trombótica Pro -Trombótica
Crecimiento celular
Transporte/Barrera Hemostasis

Endotelio

Regulación de la Presión Sanguínea Inflamación

Vasodilatación Vasoconstricción Inflamatoria

VCAM NO
NO TXA2
Bradikinina Endotelina ICAM
Evolución de las enfermedades cardiovasculares
A B

Factores de riesgo
Disfunción endotelial
C D
Aterosclerosis
CAD
Isquemia miocardica
Trombosis coronaria
Infarto al miocardio
Arritmias & pérdida músculo

Remodelamiento
Dilatación ventricular
Falla cardiaca congestiva

Estados finales
REGULACIÓN DE LA
PRESIÓN SANGUÍNEA
Experimento clásico de función endotelial

Endothelium-Dependent Relaxing Factor (EDRF)

Furchgott and Zawadzki Nature 288: 373-376 (1980)


Regulación de la sintasa del oxido nítrico endotelial
(eNOS)

Trombina, TNFα, oxLDL, etc


Insulina, shear stress,
Expresión del gen
VEGF, estrógenos,
eNOS ?
estatinas, etc. -786T/C polimorfismo

Localización subcelular ?
G894T polimorfismos

Actividad de la AKT, PKA,


CAV-1 Ser 1177 AMPK
eNOS
Interacción NOSIP
con Thr495 PKC
proteínas
Hsp90, Fosforilación

Dinamina-2, CaM

Sustrato (L-arginina)
Cofactores (BH4, NADH, FAD)

ADMA

Biodisponibilidad Stress Oxidativo


del NO
Zhihong & Xiu-Fen., 2006 Clin Med & Res
Sintasa del oxido nítrico

Pachert et al., 2007 Physiol Rev


Regulación del Flujo sanguíneo por la síntesis de Oxido nítrico
Disminución del flujo sanguíneo (FBF), inducido por la administración de L-NMMA, un inhibidor de la
sintasa del oxido nítrico endotelial.

Bloqueo del efecto vasodilatador de acetilcolina, por acción de L-NMMA, un inhibidor de la sintasa del
oxido nítrico endotelial.

Higashi & Yoshizumi., 2003, J Pharmacol Sci


Zhihong & Xiu-Fen, Clin Med & Res 2006
La ET-1 comprende una familia de péptidos de 21 aminoácidos es sintetizada por enzima
convertidora de endotelina (ECE). La ET-1 liberada de la célula endotelial se une a su
receptor (ET-A), asociado a proteína G. Proteína G activa una fosfolipasa la cual desgrada
inositol fosfato, produciendo diacilglicerol (DAG) y inositol trifosfato (IP3), los cuales
inducen contracción muscular
Localización de la enzima convertidora de endotelina (ECE) en la membrana externa células
endoteliales humanas

HUVECs
vWF

HUVECs
ECE

HCAEC
HCAEC
vWF
ECE

Russell et al., 1998, Circ Res.


Efecto de TNF-α in vivo sobre la presión de perfusión de corazón aislados de rata: TNF-α induce un
aumento en los niveles de ET-1 circulante. De igual forma, TNF-α aumenta la presión sanguínea asociado a
un aumento de ET-1, este efecto es revertido al bloquear el receptor de ET-1 (FR 139317 o anticuerpo anti-
ET)

Klem et al., 1995, Proc Nat Acad Sci


RESPUESTA INFLAMATORIA
DEL ENDOTELIO:
CITOKINAS PROINFLAMATORIAS

Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-)


Interleukina-1 (IL-1)
Interleukina-8 (IL-8)
Interferón-gama (INF-)

EFECTO CELULARES
Reclutamiento y maduración de neutro filos
Expresión de moléculas de adhesión
Incremento de la permeabilidad vascular
Activación de la coagulación
CITOKINAS ANTINFLAMATORIAS

 Interleukina-4 (IL-4)
 Interleukina-10 (IL-10)
 Interleukina-6 (IL-6)
Efecto de citoquinas sobre la adhesión y migración de eosinófilos. Diferentes citoquinas induce un
aumento en la adhesión y migración de eosinofilos a través de células endoteliales humanas.

Sedgwick et al., 2002, J. Allergy Clin. Inmunol


Moléculas de adhesión involucradas en el proceso de
extravasación de leucocitos
Moléculas de adhesión en células en reposo:
VE-Caderina
Moléculas de adhesión cell Endot-Plaq (PECAM-1)
Junctional adhesion moléculas (JAM-A B-C)
CD99

Moléculas de adhesión en células en inflamación


Reordenación de las moléculas adhesión
JAM-A se localiza en la superficie
Disminuye expresión de PECAM-1

Extravasación de leucocitos
Disminución de VE-Caderina
Aumento en la localización de PECAM-1 y JAM-A
HEMOSTASIS
Inhibición de la agregación plaquetaria inducida por varios dadores de oxido nítrico: La agregación
plaquetaria fue determinada por turbidimetría, en presencia de agentes agregantes (ADP, Colágeno) en
presencia y en ausencia de NO

Sogo et al 2000., Biochem. Biophys. Res. Comm.


Via fibrinolítica
Effect of VEGF on TGF-{beta}-induced PAI-1 production in HUVEC

Yamauchi et al. 2004, J. Biol. Chem.


Endotelio Vascular
 Propiedades Antitrombótica: Células endoteliales intactas
inhiben la agregación plaquetaria el tapón sanguíneo.
 Efecto Antiplaquetario
Plaquetas no se unen al endotelio normal
Propiedades anticoagulante
Moléculas ligadas a heparina
Trombomodulina
 Propiedades fibrinoliticas
Formación de t-PA por la célula endotelial.

 Propiedades protrombóticas: Injuria de la célula endotelial


promueve la formación del tapón plaquetario.