CAPITULO 4 DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILPTICAS

M.Valsecia- L.Malgor

La epilepsia es una enfermedad crnica originada en la sustancia gris cerebral que afecta al 0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca de 40.000 personas en EEUU), esta enfermedad es ms comn en nios y an no existe una droga ideal para el tratamiento de la misma. Es un conjunto de trastornos neurolgicos crnicos que tienen en comn la existencia de episodios repentinos y transitorios de descargas anormales y sincrnicas de un punto del SNC con o sin prdida de la conciencia. Estos fenmenos se conocen con el nombre de crisis o comicios y pueden ser de origen motor (convulsiones o mioclonos), sensitivo, autonmico o psquico (ilusiones, alucinaciones). Esta enfermedad se caracteriza por una sbita despolarizacin paroxstica con movimientos desviados de Na +, Ca ++, K + y Cl- ; en una poblacin de neuronas inestables. La incidencia de esta afeccin es mxima en edades tempranas, se estabiliza en la edad adulta y vuelve a aumentar en las ltimas dcadas de la vida. El rasgo comn en todos los comicios o ataques es la descarga neuronal anormal e hipersincrnica en el cerebro. Toda crisis tiene 2 elementos, por un lado la excitacin reticular y su difusin al resto de la corteza y por otro lado el sistema inhibidor que acabar por suprimirla. Como vimos, las crisis se relacionan con descargas anormales y excesivas de un punto del SNC llamado foco epileptgeno que corresponde a un grupo de neuronas afectadas, las cuales pueden descargar estmulos elctricos muy importantes con potenciales generadores que se transmiten a neuronas vecinas y pueden desencadenar reflejos inhibitorios probablemente mediados por GABA o adenosina o pueden entrar en resonancia produciendo una potenciacin postetnica expandindose la actividad elctrica muy rpidamente a todo el SNC . Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva e hipersincrnica rtmica, de un grupo de neu-

ronas de la sustancia gris reticular (crisis generalizada) o de la corteza (crisis focal). Convulsin: Toda contraccin involuntaria de los msculos. Estas contracciones pueden ser tnicas o clnicas y tener un origen cerebral o espinal. Su origen puede ser anxico (convulsiones en los sncopes), txico (convulsiones por estricnina), psquicos (convu lsiones histricas) o epilpticas. Epilepsia: Afeccin crnica, de diferentes etiologas, caracterizada por la repeticin de las crisis, debidas a una descarga excesiva de neuronas cerebrales . No todos los episodios sbitos que comprometen la conciencia son de origen epilptico; una crisis convulsiva nica y las crisis convulsivas accidentales (como las convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis histricas o los sncopes) pueden ser confundidos con epilepsia. Tampoco deben considerarse como epilepsia la repeticin ms o menos frecuente de crisis comiciales en el curso de una enfermedad aguda (no debe hablarse de epilepsia urmica o enceflica). Actualmente se habla de sndrome epilptico, esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a la edad de inicio, caractersticas de las crisis, trazado electroencefalogrfico crtico e intercrtico, existencia o no de trastornos neurolgicos y psquicos permanentes y la eventual etiologa. Permitiendo as un tratamiento correcto y precoz y con futuras posibilidades de supresin de la medicacin a largo plazo. El progreso en la teraputica de la epilepsia en los ltimos 10 aos lo constituye el mejor conocimiento de la farmacocintica, la posibilidad de medir niveles plasmticos y el conocimiento de las interacciones farmacolgicas con otros frmacos y an de los antiepilpticos entre s. El mayor conocimiento de las interacciones entre drogas ha llevado a realizar en gran nmero de casos monoterapia que m uchas veces sustituye con gran ventaja las biterapias y a las peligrosas politerapias .

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En la mayora de las epilepsias no existe una causa clara y la terapia antiepilptica est dirigida a controlar los sntomas de las crisis, por ello es muy prctica la clasificacin de los distintos tipos de crisis, que se han divido en 2 grupos fundamentales: parciales y generalizadas.

hipocampo y amgdala u otras partes del sistema lmbico, aunque algunas pueden tener origen parasagital o tambin frontal orbital.

Inicio parcial simple seguido de una alteracin de la conciencia. Con alteracin de la conciencia desde un principio

Clasificacin de las crisis: Las manifestaciones neurolgicas de las crisis epilpticas son variables y dependen de las reas comprometidas en la descarga, pueden ir desde una breve falta de atencin acompaada o no de sntomas sensoriales, sensitivos o autnomicos, hasta una prolongada prdida de la conciencia con movimientos tnicos, clnicos o tnico-clnicos generalizados. En las crisis parciales hay evidencia clnica o EEG de inicio local. La descarga anormal generalmente parte de una porcin de un hemisferio y puede extenderse a otras partes del cerebro durante una crisis. En las crisis generalizadas no hay indicio de un comienzo localizado. 1- Crisis parciales (focal, local) a-Crisis parciales simples o jacksonianas: no hay alteracin de la conciencia o la orientacin, ni afecta la esfera psquica.

c- Crisis parciales simples o complejas que evolucionan a generalizadas tnico clnicas

Crisis parciales simples que evolucionan a secundarias generalizadas Crisis parciales complejas que evolucionan a secundarias generalizadas. Crisis parciales simples que evolucionan parciales complejas y luego generalizadas.

2- Crisis generalizadas a -Primarias o idiopticas

Con sntomas motores (contraccin de un grupo muscular: dedo, mano y brazo derecho; la lesin es contralateral. Con signos y sntomas autonmicos: crisis enurtica, sialorrea intensa Con sntomas somatosensoriales: parestesias, vrtigo, alucinaciones simples audit ivas o visuales. Con sntomas psquicos: sensacin de haber ya pasado previamente (dej vu), delirios, etc.

Crisis de Ausencias tpicas ( petit mal) Ausencias atpicas Crisis mioclnicas Convulsiones clnicas o tnicas Convulsiones tnicoclnicas (gran mal) Atnicas o akinticas

b- Epilepsia generalizada secundaria a lesiones: (tumores, accidentes cerebrovasculares, traumatismos) 3- Crisis sin clasificar 4- Status epilepticus: Accesos prolongados o repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejemplo jacksoniano) o generalizado (status de ausencia o tnico clnico)

b- Crisis parciales complejas o del lbulo temporal o epilepsia psicomotora: En general hay alteracin de la conciencia o desorientacin. Puede haber un aura (olor), dej vu, ilusin sensorial (micropsia: objetos ms pequeos o macropsia: objetos ms grandes). Pueden presentarse automatismos: caminar sin objetivos, chasquear los labios. La persona puede cometer delitos, ejecutar piezas mus icales y cuando la crisis termina tiene amnesia y pueden pasar horas hasta recuperar plenamente la conciencia. En general estas crisis se originan en lbulos temporales: principalmente

MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN LA GNESIS DE LAS CONVULSIONES Teniendo en cuenta la variedad de causas, sntomas y posibilidades de evolucin de las epilepsias, se supone que existen mltiples mecanismos celulares implicados. Aunque la mayora de las epilepsias son idiopticas y sin causa orgnica conocida, se han desarrollado modelos experimentales que tratan de reproducir aspectos de la epilepsia humana, aunque ninguno la reproduce exactamente.

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Preparaciones de hipocampo in vitro: El hipocampo es una estructura del paleocortex que presenta una gran plasticidad sinptica. Se estudia la potenciacin postetnica o potenciacin a largo plazo (LTP), es la persistencia de respuestas independientemente del estmulo, que se asocia a epileptognesis y a procesos de aprendizaje. Kindling: Breves estimulaciones cerebrales tcnicas y localizadas en una zona cerebral que conducen a una epilepsia permanente que acaba siendo independiente de la estimulacin (kindling). Su relacin con la epilepsia humana es incierta, presenta analoga con la evolucin crnica de ciertos tipos de epilepsia y con las crisis parciales y su generalizacin. Aplicacin de sustancias qumicas : El desarrollo de focos epileptgenos se puede realizar con la aplicacin de sustancias qumicas en la superficie de la corteza o inyectndolas en el cerebro. Estmulo elctrico o qumico: en el ratn se pueden inducir convulsiones por estmulo elctrico o qumico. La estimulacin elctrica de todo el cerebro (electroshock mximo) en ratones induce una extensin tnica de las patas traseras del animal. La administracin sistm ica (intraperitoneal) de pentilentetrazol induce la aparicin de contracciones clnicas generalizadas. Existen cepas de animales predispuestas a sufrir crisis convulsivas espontneas o en fo rma refleja a determinados estmulos. Los datos experimentales permiten vislumbrar algunos de los posibles mecanismos involucrados tanto en la iniciacin de la descarga epilptica como en su propagacin por el cerebro: 1- Las puntas EEG que caracterizan a la actividad epilptica se relacionan con la produccin de descargas neuronales de potenciales de accin de frecuencia anormalmente alta. Hay neurona intrnsecamente hiperexcitables (epilpticas) que desencadenan una actividad excesiva y presentan despolarizaciones desviadas llamadas PDS (paroxysmal despolarization shifts). Estos PDS son despolarizaciones lentas anormalmente amplias y prolongadas y generan rfagas de potenciales de accin de alta frecuencia, la estimulacin de r eceptores de aminocidos excitatorios como el NMDA (N-

Metil - D - Aspartato) produce tambin este patrn de respuestas. 2- Una consecuencia de las crisis inducidas por estmulos elctricos, qumicos o lesiones cerebrales es la produccin de brotes axnicos (sprouting) en varias reas del SNC. Este fenmeno tambin se observa en el cerebro humano epilptico. Los pasos intermedios entre el estmulo de NMDA y la aparicin de los brotes fue relacionado con estimulacin de genes (c-fos, c-jun), su expresin favorecera la formacin de factor de crecimiento neural (Nerve Groth Factor) , que actuando sobre sus propios receptores favorecera la aparicin de los brotes axnicos. Los frmacos anticonvu lsivantes que bloquean la induccin del c-fos y el kindling tambin bloquean el sprouting. 3- Se cree que se ponen en marcha varios mecanismos homeostticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad y que probablemente se relacionen con el RNAm de distintos pptidos que tras una serie de pasos transcripcionales podran ocasionar un aumento de la transmisin inhibitoria (gabargica) o una disminucin de la excitatoria (glutamatrgica). Parecera que existe una disminucin de glutamato en el foco epileptgeno y un aumento en los alrededores del foco. En cambio los niveles de GABA estaran inalterados.

Mecanismos de accin La actividad epilptica es producida, como v imos, por una hipersincrona excesiva neuronal, que podra ser producida por alteraciones biofsicas de la clula o por una transmisin sinptica anormal. Ambos mecanismos estaran implicados en la gnesis del foco epileptgeno. El mejor marcador del evento epilptico es la desviacin de la despolarizacin paroximal (DPS). Cuando esta se produce, el potencial de reposo de la neurona se eleva por encima del umbral del potencial de accin normal. El primer perodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na+ y luego despolarizacin, unos milisegundos despus se produce la apertura de canales de Ca++, el calcio entra al citosol, se une a protenas fijadoras de CA++ y es secuestrado en la mitocondria, previniendo una excesiva concentracin de calcio que sera citotxica. Se abren canales de K+ que producen la repolarizacin neces aria para una nueva despolarizacin. Las drogas antiepilpticas inhiben esta secuencia de eventos a travs de diferentes mecanismos de accin:

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Prolongacin del perodo de inactivacin de los canales de Na+ voltaje - dependientes.

hasta que se sintetice nueva enzima. El cido valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros mecanismos antiepilpticos. Otra forma de aumentar la neurotransmisin GABA es la inhibicin de la recaptacin del neurotransmisor, que es el principal mecanismo para que termine la accin del GABA, de este modo aumenta la concentracin de GABA en la sinapsis. El cido nipectico (tiagabida) tiene este efecto, este agente se halla en fase II de experimentacin. El cido valproico tambin tiene este efecto, aunque es de m enor importancia que la inhibicin de la GABA-T. Bloqueo de los canales T de calcio: La etosuximida a dosis teraputicas bloquea los canales T de calcio 9Transient low voltage activated), a nivel de las neuronas talmicas. Esta droga posee gran efectividad en las crisis de ausencia, lo que ha sugerido que las neuronas talmicas tendran un importante rol en la generacin de la ritmicidad en las crisis de ausencia. El cido valproico tambin tiene este efecto pero es menos marcado que sus efectos sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.

Aumento de la inhibicin gabargica. Bloqueo de los canales T de calcio. Disminucin de la accin de neurotransmis o res excitatorios Otros mecanismos no bien conocidos.

Prolongacin del perodo de inactivacin de los canales de sodio voltaje dependientes: La carbamazepina, fenitona, cido valproico, benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, p oseen la capacidad de bloquear los trenes de potenciales de accin repetitivos de alta frecuencia que se generan en la neurona epilptica, aunque solo carbamazepina, cido va lproico y fenitona lo hacen en dosis farmac olgicas. Frmacos que aumentan la inhibicin G ABArgica:
Agonistas GABArgicos directos: a ) Progabida

Agonistas GABArgicos indirectos :

b ) Benzodiacepinas: a travs de receptores Ben zodiacepnicos ubicados en el receptor GABAA. c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura de canales de Cl - del receptor GABA-A . d ) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabida, cido valproico. e ) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABAT): Vigabatrina, cido valproico.

Disminucin de la accin de neurotransm isores excitatorios: Los receptores para aminocidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan altamente concentrados en reas del cerebro implicadas en la epileptognesis. Se estn ensayando numerosas drogas que disminuyen la accin excitatoria de estos neurotransmisores y que por este mecanismo tienen un efecto antiepilptico. Estos agentes disminuyen los efectos del glutamato por varios mecanismos:
Disminucin de la sntesis de cido glutmico. Inhibicin de la liberacin del neurotrans misor. (gltamato=lamotrigina) Aumento de la recaptacin Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP 39551) o no competitivo (MK 801) de los recep tores postsinpticos.

Las benzodiacepinas actan estimulando la transmisin inhibitoria gabargica en forma indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molcula receptora GABA-A, que al ser activado por un agonista facilita la transmisin GABArgica, permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor. Los barbitricos en cambio tienen su sitio aceptor directamente en el canal de cloro del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis dependiente, a mayor dosis de fenobarbital mayor efecto inhibitorio. La vigabatrina es un anlogo del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima GABA transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin del neurotransmisor GABA, debido a que la inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga

Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la gabapetina (aumenta GABA y disminuye Na): El felbamato es un nuevo agente antiepilptico que se halla en el comercio, es un dicarbamato que en modelos animales es capaz de inhibir las crisis producidas por electroshock mximo,

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por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se conoce su mecanismo de accin. La gabapentina es un anlogo del GABA que demostr ser anticonvulsivante en numerosos modelos experimentales. Su mecanismo de accin tambin es poco conocido. Se ha e ncontrado en algunos experimentos un aumento del recambio de GABA en algunas regiones cerebrales de rata y que la droga se une al sitio de alta afinidad para el GABA. Algunos investigadores han postulado un efecto sobre el metabolismo de la serotonina cerebral. CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICONVULSIVANTES Son agentes de composicin qumica heterognea.
CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Conformal, Carbagramon ) OXCARBAZEPINA (Trileptal) BARBITRICOS: Fenobarbital (Gardenal,Luminal) Primidona (Mysoline) FENITONA o difenilhidantona (Lotoquis simple, Epamn) ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical) SUXINIMIDAS: Etosuximida BENZODIACEPINAS: Diazepam (Valium) Clonazepam (Rivotril) Clobazam (Karidium, Urbadan) Nitrazepam (Mogadan) Lorazepam (Trapax) VIGABATRIN (Sabril) GABAPENTINA (Neurontin) FELBAMATO (Felbatol) LAMOTRIGIDE (Lamictal) Nuevos agentes antiepilpticos : TIAGABINA ZONISAMIDA TOPIRAMATO (Topamac)

sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente su toxicidad puede ser baja. La carbamazepina inhibe la propagacin del foco epilptico, disminuye las descargas epilpticas e impide la potenciacin postetnica del foco (PPT). La potenciacin postetnica, se cree que es un mecanismo que refuerza de manera positiva las descargas focales y facilita la transmisin de los impulsos a zonas sinpticamente alejadas y se considera un m ecanismo de propagacin de un estmulo. Se han sugerido varios mecanismos para explicar el efecto antiepilptico, de ellos el ms probable es el bloqueo de los canales de Na+ voltage-dependientes. La carbamazepina al igual que la fenitoina produce un bloqueo de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada y cuando se activa repetidamente. Aunque no se sabe con seguridad que este sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los canales de sodio inactivados e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden abrirse. Los otros mecanismos propuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico, aunque son producidos a dosis farmacolgicas. La carbamazepina es tambin antagonista de los receptores A1 de adenosina e interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos. Adems de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la neuralgia del trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por lo que muchas veces se emplea en pacientes manaco-depresivos. Es un agente til en las convulsiones tnicoclnicas generalizadas y en las convulsiones parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre convulsiones de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til para las convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva con otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamaz epina ha reemplazado tanto a la fenitona como al fenobarbital como anticonvulsivante de primera eleccin para una serie de alteraciones convulsivas peditricas.

CARBAMAZEPINA Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos tricclicos. La aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue retrasada en EEUU debido a reportes iniciales

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A pesar de la presencia de un metabolito activo (carbamazepina epxido), hay un rango teraputico estrecho cuando se usa la carbamazepina como monoterapia. El rango teraputico es ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo de la droga es m i portante. La carbamazepina se absorbe bien, tiene una distribucin de volumen aparente similar a la del agua corporal, y se une moderadamente a las protenas plasmticas (60-80%). Se metaboliza en el hgado a por lo menos un metabolito activo (epxido) a una velocidad variable. La vida media plasmtica tienen un amplio rango (860h) y puede ser ms corta y variable en recin nacidos y nios pequeos. Su clearance metablico puede estar genticamente controlado. El metabolismo puede ser inducido por otras drogas as como por la misma carbamazepina. En algunos pacientes la autoinduccin puede acortar la vida media lo sufi ciente como para justificar dos o an tres administraciones diarias. Los cambios en el EEG no se correlacionan con la eficacia, pero el monitoreo de la droga es til para guiar el ajuste de dosis y demostr incrementar la eficacia. El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina est evolucionando. Es comn la leucopemia transitoria, pero la depresin de la mdula sea (incluyendo agranulocitosis fatal) es rara. Se han reportado muchos efectos adversos, incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gastrointestinales, serias reacciones de piel, dao heptico, funcin cardiovascular alterada, hiponatremia por secrecin de ADH n i apropiada, disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las convulsiones a altas concentraciones. La disfuncin cognocitiva es mucho menos comn que con la fenitona o el fenobarbital, pero puede ocurrir an dentro del rango teraputico, especialmente si se usa la carbamazepiana en politerapia. En ratas sometidas a dosificacin crnica se han encontrado atrofia testicular y tumores gentitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga en perros a altas dosis. La importancia de estos hallazgos para los humanos an no est clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a largo plazo es de suma importancia en n ios. Adems del monitoreo de la droga se recomienda el seguimiento peridico de los recuen-

tos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y heptica, y exmenes oftalmolgicos. La aparicin de rashes menores de piel, probablemente resuelvan solas. Tambin se han comunicado reacciones dermatolgicas serias tales como sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso y lupus eritematoso. Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad para alterar la biodisponibilidad del valproato, la carencia de una preparacin para administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y la posibilidad de efectos teratognicos, lo que ha aumentado la preocupacin con respecto a su uso en mujeres embarazadas. Existen reportes que comunican la aparicin de espina bfida cuando se utiliza carbamazepina durante el embarazo. An siendo cambiante, el rol de la carbamazepina en el tratamiento de las convulsiones contina siendo promisorio debido a su eficacia en mltiples tipos de convulsiones, tox icidad limitada y aparente capacidad para mejorar el nimo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es especialmente til para pacientes institucionalizados o retardados. HIDANTOINAS (fenitona o difenihidantona) La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada del SNC. La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no inhibe el comienzo de las descargas epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la potenciacin postetnica del foco (PPT) del mismo modo que la carbamacepina. Se piensa que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por el bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La fenitona produce una inhibicin del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl ulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los canales que se abren y cierran contiinuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a concentraciones farmacolgicas no modifica la excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones tx icas). Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo (cerrados), tambin tiene baja afinidad por el estado abierto del

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canal y bloquea principalmente los canales cuando estn inactivados. No se sabe la manera exacta por la cual la fenitona bloquea canales de sodio inactivados, probablemente evita que el canal pase al estado de reposo para que pueda volver a abrirse. Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores g abargicos o sobre aminocidos excitatorios no parecen influir en su efecto anticonvulsivante. En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje sensibles estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad, reduce la potenciacin postetnica y previene la detonacin de focos corticales a reas adyacentes. De las hidantonas solo tres han tenido un uso apreciable. La fenitona fue la primera que se introdujo y es la ms prescripta. La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprime las convulsiones parciales simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente generalizadas. La fenitona tambin es de alguna utilidad en estados epilpticos, pero su eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes como las benzodiacepinas. La concentracin ptima se determina en cierto grado por la severidad y duracin de las convulsiones. Los pacientes con convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a concentraciones menores. Algunos estudios han d ocumentado una frecuencia incrementada de convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha correlacin negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del paciente. Los pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y los pacientes difciles de controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la frecuencia de convulsiones aumenta con el incremento de las concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la llamada convulsin paradjica). Cuando esto ocurre usualmente se asocia a concentraciones de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto puede producir una ausencia incrementada o convulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es importante considerar a este fenmeno siempre que se incremente la frecuencia de convulsiones junto con concentraciones mximas o por encima del rango teraputico, especialmente porque esto puede ocurrir sin otros signos de toxicidad (por ejemplo nistagmus).

Las caractersticas de absorcin de la fenitona se complican por sus caractersticas qumicas, las diversas preparaciones disponibles, y su farmacocintica. Se han documentado problemas con la biodisponibilidad de la fenitona. La va intramuscular de administracin produce una absorcin impredecible y por lo tanto debe ser evitada. Aunque hay muchos productos genricos que se absorben bien es mejor evitar cambiar los productos ya que el clearance dependiente de la dosis de la fenitona hace que los cambios de biodisponibilidad se vuelvan potencialmente peligrosos. Del mismo modo que con fenobarbital, se necesitan dosis diarias de feniotona mayores y ms frecuentes para mantener niveles teraputicos en algunos pacientes. Probablemente por las diferencias en la composicin del cuerpo, absorcin, tamao relativo de los rganos, distribucin y metabolismo de la droga ms rpidos. La fenitona es metabolizada casi completamente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos inactivos. por un proceso que es saturable, donde los pequeos cambios en la dosis producen cambios desordenados en la concentracin sangunea, clearance y en el efecto. Los pequeos cambios en la dosis o en la cantidad absorbida pueden resultar en grandes cam bios tanto en la concentracin eve ntual como en el tiempo que toma alcanzar concentraciones mximas. Se han ideado una serie de mtodos para dosificar a la fenitona. Esta droga es un clsico ejemplo en el cual puede ser til el monitoreo de su concentracin. Hay un escaso rango teraputico, gran variabilidad interpacientes en el clearance y algunos efectos txicos (por ejemplo disfu ncin congocitiva) solo se sospechan clnicamente ante concentraciones elevadas. Se deben medir las concentraciones de la droga luego de iniciar la terapia y luego de cualquier cambio en la condicin clnica, regimen de dosis, formulacin usada o administracin conjunta de otras drogas. El monitoreo de la droga es especialmente importante en nios, ya que estos parecen necesitar mayores dosis de mantenimiento que los adultos, el cumplimiento frecuentemente es un problema, el tiempo de transito intestinal es

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variable. Muchos efectos neuropsicolgicos son difciles de reconocer en nios lo mismo que otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico alterado, sangrado neonatal y posibles efectos teratognicos o inmunognicos. Los efectos colaterales txicos ms comunes son neurolgicos y estn relacionados con las concentraciones sanguneas. La incidencia real de toxicidad a diversas concentraciones sanguneas es desconocida. Sin embargo, generalmente, los signos neurolgicos son poco comunes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsiones paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml. Los efectos neurolgicos menos comunes n icluyen neuropata perifrica, embotamiento, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor, dolor de cabeza, y disturbios psicticos. La toxicidad parece estar relacionada tanto a las concentraciones plasmticas o sricas como a la duracin de la terapia. Es posible que los niveles excesivos prolongados produzcan lesiones permanentes en el SNC, incluyendo degeneracin de las clulas de Purkinje. Esta posibilidad es de particular m i portancia en un nio que se encuentra en desarrollo. Sin embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea reversible, el efecto de la temporaria alteracin cognocitiva o psicomotora durante el periodo de aprendizaje merece especial consideracin. Debido a que hay tratamientos alternativos, se debe tener especial precaucin antes de usarse la fenitona en cualquier nio en el cual los signos tempranos de toxicidad al SNC sean difciles de reconocer. Tambin se describen numerosos sntomas gastrointestinales no especficos y sntomas dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos y las hidantonas estructuralmente similares. Raramente ocurren alteraciones hematolgicas incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leucocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, monocitosis, y anemias, como alteraciones linfoproliferativas malignas o premalignas. Tambin han sido comunicadas otras reacciones pocos comunes, incluyendo metabolismo de vitamina D alterado en pacientes que reciben mltiples drogas y tienen limitada exposicin al sol (osteomalacia y raquitismo).

Los dos efectos colaterales ms comunes (hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmticos, pero pueden ser molestos. El monitoreo de la droga y la buena higiene oral pueden disminuir pero no eliminar las posibilidades de sufrir estos efectos adversos. La fenitona parece ser ms segura que los barbituricos en sobredosis agudas. Causan delirio cerebelar agudo, pero raramente coma. La sobredosis oral raramente causa la toxicidad cardaca vista con una administracin endovenosa rpida. Esto se debe, por lo menos en parte, a que la toxicidad de la fenitona endovenosa es secundaria al diluyente usado en la preparacin parenteral (40% de propilenglicol y un pH >12 ). El uso durante el embarazo puede estar asociado al sangrado neonatal o a teratognesis. Aunque el riesgo teratognico se incrementa el doble o el triple en madres epilpticas tratadas con fenitona es difcil discernir los riesgos de la enfermedad de los de la droga. Las decisiones de tratamiento durante el embarazo se basan en los riesgos relativos de drogas alternativas o de tratamietno sin drogas y convu lsiones versus el riesgo incrementado de malformaciones (especialmente labio leporino y lesiones cardacas congnitas). Tanto la dosis requerida como las concentraciones efectivas de la droga deben ser menores en mujeres embarazadas. Se ha descripto un sndrome de Hidantona fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio superior, hipoplasia de las falanges distales, retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia mental. La fenitona es una droga muy efectiva. El uso de hidantona se limita ms por la toxicidad que por la carencia de eficacia, y se puede evitar solo algo de esta toxicidad con monitoreo clnico y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona es qumica y farmacolgicamente muy similar a la fenitona. Su metabolismo parece ser ms rpido que el de la fenitona pero fue menos estudiado. Se dice que la m efenitona es teraputicamente superior a la fenitona, pero la toxicidad seria, (especialmente rashes y di scrasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su metabolito N-dimetilado es activo y responsable de algo de su teraputica as como tambin de sus efectos txicos. La mefenitona es similar a muchas otras hidantonas que son efectivas pero que se usan solo raramente debido a su

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toxicidad. La etotona por otra parte parece ser menos txica y menos eficaz que la fenitona. Numerosas drogas incrementan las concentraciones o los efectos de la fenitona debido a alteraciones del metabolismo o de unin a las protenas. Pueden producir interacciones: isoniazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran, cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato, clorpromazina, estrgenos, etosuximida, y e fnilbutazona. Han sido descriptos niveles de fenitona disminudos con fenobarbital, prim idona, carbamazepina, y cido valproico.

las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles para convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de uso existen relativamente pocos e studios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad. Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores, incluyendo la presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin de tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin de estas drogas, especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos. La absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo heptico. Sin embargo, cuando el metabolismo es lento, el clearance renal se vuelve mportante i (por ejemplo en casos de sobredosis y en r ecin nacidos). Puede producir autoinduccin o induccin e nzimtica para otras drogas. An en nios pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente adecuada, salvo en el caso raro del nio que presenta respuestas farmacolgicas indeseables (sedacin o hiperactividad). El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios est limitado por la aparicin relativamente comn de alteraciones en la conducta o funcin cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC. Tambin puede producir depresin. Su larga vida media permite una sola toma diaria, y usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se adquiere rpidamente un estado estable siguiendose luego con dosis mucho menores (26mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de ataque en dos semanas se alcanza el estado estable. Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar un barbiturico. Por medio de un proceso saturable

BARBITURICOS: Fenobarbital El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por pentilentetrazol. Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno. Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N ) podran ser importantes pero an no se aclar su rol. El fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el glutamato , pero este efecto se produce por unin a los receptores no-NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo (podra ser quealgunos receptores de aminocidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, porr lo que frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa ms alto. Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para

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se metaboliza a fenobarbital. No est claro cuanta actividad anticonvulsivante itene la primidona en humanos por encima de sus dos metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser pequeas con incrementos graduales que dependen de la eficacia, toxicidad, y de la apreciacin de que los metabolitos (especialmente el fenobarbital) continuarn acumulndose durante semanas antes de que se a dquiera el estado estable. Las concentraciones de primidona son difciles de interpretar sin medicin de sus metabolitos activos, especialmente el fenobarbital. El efecto txico ms comn de los barbituricos es la excitacin y la conducta hiperactiva. El efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aunque de pequea magnitud, es importante. La incidencia de excitacin e hiperactividad es difcil de establecer, pero ocurren frecuentemente en nios pequeos. Las reacciones de tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia tambin pueden aparecer en infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos comunes o menos documentados incluyen malestar gastrointestinal, ictericia y anemia megaloblstica (que responde al tratamieto con cido flico). Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del metabolismo de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser considerado cuando se ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente, especialmente al comenzar o terminar con el tratamiento con barbituricos en un paciente ya estabilizado.

Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero tambin es til para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, simples parciales y complejas parciales, mioclnicas menores y acinticas. Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos hepatotxicos depende de la dosis o de la concentracin. La absorcin es rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca droga sin cambios. Los metabolitos que han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2propi glutrico), y un metabolito cetona que causa una reaccin de cetona falso positiva en orina. Se sabe poco acerca de los efectos de los estados de enfermedad sobre la cintica o efectos del cido valproico. Pueden ser de importancia la enfermedad heptica, as como tambin las alteraciones en la glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de cadena corta determinadas genticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a vida media prolongadas. La vida media vara desde 6 a 15 horas, con vida media ms corta (y mayor toxicidad) en pacientes que reciben mltiples drogas. Se deben individualizar las dosis sobre la base de la respuesta. Puede tardarse semanas en ver los efectos completos. Puede ser necesario administrar mltiples dosis por da con la comida para disminuir los efectos colaterales gastrointestinales (nauseas y vmitos). Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello, aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis, alteraciones en la funcin plaquetaria, edema perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis fulminante. En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxic idad testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos (defectos en el tbo neural, espina bfida).

ACIDO VALPROICO (valproato) Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972. El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido carboxlico aliftico saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce. Se han hecho m uchas sales del cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se usan el cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente en su velocidad y cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero no est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.

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Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el cido valproico. Acortan la vida media del cido valproico la fenitona, fenobarbital, primidona y carbamazepina. El cido valproico tambin incrementa las concentraciones totales de carbamazepina y enobarbital. f Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados de ausencia. A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical) Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr. 400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml. Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta 60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento

lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y el canal de cloro. El diazepan es un compuesto liposoluble, que se absorbe rpida y completamente luego de la administracin oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el hgado a un metabolito activo (Ndesmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2= 25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan. Este es glucuroconjugado y luego excretado por v a renal. Algunos metabolitos son sometidos a recirculacin heptica. La vida media plasmtica se prolonga a edades extremas y por la presencia de enfermedad heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,11,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis divididas, aunque puede ser posible la administracin una vez por da. Cuando se usa clonazepan en forma crnica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg) para minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren dosis crnicas de hasta 0,2 mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe ser individualizado sobre la base de efectos adversos de la droga ms que concentraciones de la misma. El diazepan es la droga de eleccin en los estados epilpticos, donde se deben administrar 0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la vena ms grande posible. La administracin rectal, aunque no la intramuscular, de la preparacin endovenosa tambin es efectiva y podra ser considerada para uso no hospitalario. El clonazepan parece ser tan efectivo como el diazepan para el tratamietno de estados epilpticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg). En comparacin a las drogas anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas muy seguras. Los efectos colaterales ms comunes son la sedacin y la hipersalivacin. Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos y psiquitricos, muchos de los cuales pueden ser difciles de reconocer en nios, especialmente en aquellos con funciones neurolgicas anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitacin paradjica, irritabilidad, o agresin a cualquier edad pero son ms comunes a edades extremas. Pueden producir trastornos respiratorios, y estn relacionados a depresin respiratoria e hipersecrecin. En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,

BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan) Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptgeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad anticonvulsiva se r elaciona con su accin facilitadora de la transmisin gabargica a travs de sus receptores que estn dentro del receptor GABA-A. Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada para el tratamiento crnico de la epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses de tratamiento. El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cual es el mecanismo de accin anticonvulsiva. El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los estados epilpticos, pero el lorazepan puede ser igualmente o ms efectivo. Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las convulsiones mioclnicas, akinticas, y de ausencia. Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares, muchos de los cuales pueden ser interconvertidos m etablicamente. Todos tienen propiedades farmacocinticas similares al diazepan. M uchos metabolitos son activos. La configuracin qumica de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas intervienen con la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido gama-aminobutrico (GABA). Existen receptores endgenos especficos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema

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prdida de cabello, rash cutneo, edema perifrico y sntomas no especficos gastrointestinales, urinarios, musculoesquelticos, hemtopoyticos y hepticos. Pueden producir dependencia y sndrome de abstinencia ante la retirada brusca, aunque la tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad ms limitante. Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por va rectal) sera interesante en vista a la preocupacin reciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital. Clobazam Es un agente benzodiacepnico ansioltico que fue introducido en 1975 y mucho tiempo despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible como coadyuvante antiepilptico en ms de 50 pases, incluso Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y clonazepam, es menos probable que cause sedacin y debilidad psicomotora. Sus efectos anticonvulsivantes se deben en parte a la potenciacin de la transmisin gabargica. Varios ensayos clnicos doble ciego controlados han demostrado que el clobazam puede ser efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios abiertos han indicado que esta droga es til en crisis parciales, aunque se vio que la droga es til en pacientes con crisis de ausencia tpicas y atpicas, en aquellas con convu lsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas ; en crisis atnicas y en aquellas con sndrome de L enox -Gastaud. El clobazam ha sido usado como monoterapia en un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 nios estuvieron libres de crisis. El clobazam puede administrarse intermitentemente, como profilaxis de la epilepsia catamenial, en dosis de 30 mg/d antes de la menstruacin y por 5-7 das despus. Una dosis de 30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes predispuestos a sufrir de clusters convulsivos en un solo da. Cloabazam, es un agente seguro, barato y efectivo como coadyuvante antiepilptico, con escasos efectos adversos. El clobazam se absorbe por va oral, se une en un 80% a protenas plasmticas, se metaboliza principalmente por desalkilacin e hidroxilacin a N-desmetil-clobazam, que es un metabolito activo y luego se transforma en 4-hidroxiclobazam. La vida media del clobazam y su

metabolito activo es de 30-46 horas, respectivamente, y es un poco ms prolongada en ancianos. Como con las otras benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la administracin intermitente. Los efectos adversos ms comunes son sedacin y mareos, tambin puede producir cambios de carcter con irritabilidad, depresin, agresin y desinhibicin.

SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida, y metsuximida) Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es la droga de eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La metsuximida tambin puede til para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas. El mecanismo de accin anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente aclarado (Coulter y col. 1989). La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin y de inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas. Al ser un frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de ausencia podran ser producidas por los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay adems otros mecanismos en la gnesis de esta afeccin. Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica, se ha descri pto el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de los pacientes estn controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml. El clearance de la etosuximida ocurre por metabolismo heptico, el cual parece ser ms rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h). Se conoce poco acerca de la eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad.

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Las dosis iniciales deben ser pequeas y el incremento debe ser gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones de la droga. La frecuencia de las convulsiones puede disminuir dramticamente con bajas concentraciones. Los efectos colaterales ms comunes son eosinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la mdula sea, hepticas, renales, disquinesias neurolgicas y alteraciones psiquitricas. Se recomiendan recuentos sanguneos y tests de funcin renal y heptic a a repeticin. Los efectos colaterales menos comunes incluyen alteraciones dermatolgicas, neuropsiquitricas y urinarias. Algunos de los efectos en la conducta son difciles de distinguir. OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y parametadiona) La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la trimetadiona. Aunque es qumicamente similar a los barbituricos y a las hidantonas, las oxazolidindionas (trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis de ausencia. Otros tipos de crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome de Lennox-Gastaut), no responden. Tanto la trimetadiona como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen libremente en el agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin heptica a metabolitos activos (especialmente dimetadiona), los cuales se eliminan luego por el rin. La toxicidad aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es posible administrar una dosis diaria de trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se elimina muy lentamente. Se ven comunmente efectos colaterales especialmente visuales. Se reportaron cambios renales glomerulares, proteinuria, y sindrome nefrtico, especialmente con parametadiona. Las reacciones menos comunes, pero ms serias involucran la piel, mdula sea, e hgado. Se debe considerar con preocupacin cualquier rash porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus, eritema multiforme, alopeca, prurito o dermatitis exfoliativa severa. Se han r eportado fatalidades secundarias a estas enfermedades derm a-

tolgicas as como tambin a hepatitis, nefrosis, y discrasias sanguneas. Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria, sntomas gastrointestinales inespecficos tales como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdom inal o anorexia. Puede producir cambios de la personalidad, dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como tambin sindrome miastnico. A menudo se recomienda un tratamiento profilctico junto con la droga para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas porque se sabe que las crisis de ausencia pueden incrementarse ligeramente, y que otros tipos de convulsiones (especialmente las tnico-clnicas generalizadas) pueden comenzar o incrementarse cuando se administran estas drogas. Aunque estas drogas son teratognicas, esto raramente es un problema debido a que las crisis de ausencia son poco comunes en mujeres en edad reproductiva y porque hay disponibilidad de drogas alternativas. Estas drogas se usan raramente. El uso futuro de estas drogas depender de los resultados de estudios comparativos y de percepciones clnicas de la efectividad de otros agentes menos tx icos.

NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo investigadas o usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos anim ales. La vigabatrina, un inhibidor de la G ABA transaminasa que recientemente fue introducido en el Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje racional exitoso para el tratamiento de la epilepsia crnica". VIGABATRINA Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas logr reducir un 50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial simple o compleja refractaria a otras drogas.

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Se administra por va, se absorbe en el tracto GI, el pico plasmtico se observa a las 0,5 - 3 horas. No se liga a protenas plasmticas y su eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13 horas. Est indicada en las crisis parciales con o sin generalizacin, refractarias a otras drogas. Sus principales efectos adversos son centrales: somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y aumento de peso. no es inductor ni inhibidor enzimtico. Su empleo en monoterapia parece alentador, sobre todo en el tratamiento de las crisis parciales complejas, que en adultos son las ms refractarias a tratamiento. En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo multicntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa est indicada en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos infantiles (sndrome de West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada por crisi incontrolables y con severo deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin fue fectiva como monoterapia en pequeos estudios randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de epilepsia. Como la vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se relaciona poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la m ayora de los pacientes y luego de 3 das de suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida. FELBAMATO Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante o como monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de LenoxGastaud. Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones

producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin GABA. El felbamato induce el citocromo P450 y a umenta el metabolismo de la carbamazepina con una disminucin de niveles plasmticos de 2530%. Inhibe competitivamente el metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 3045% y tambin puede aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%. El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias. Como monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis. Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20-25%, vida media de 20 horas aproximadamente. Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales como anorexia, nuseas y v mitos. Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somnolencia. El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria en adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de 1994). La retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de crisis de rebote. El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las diferentes crisis que se producen en el sndrome de Lennox Gastaut. Tambin es efectivo como coadyuvante y en monoterapia en crisis parciales que son refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efectos adversos son generalmente leves y autolimitados. Fue bien tolerado en los diferentes ensayos clnicos, pero despus de tratar a ms de

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100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sido descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes, 10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500 a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en 19 pacientes, 5 de los cuales m urieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA recomienda que solo se prescriba felbamato a pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones. Se deben hacer test hematolgicos y hepticos cuando se prescribe este agente. El felbamato interacciona con otros antiepilpticos : el cido valproico reduce el clearance de felbamato, la carbamacepina, fenitona y fenobarbital pueden incrementar el clearance de felbamato. OXCARBAZEPINA Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero con m i portantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente es reducida en el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde se ha comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar. La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se elimina por glucuronocopnjugacin. A diferencia de la m ayora de las drogas antiepilpticas la o xcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del citocromo P450. La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razn no presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que se observan a este nivel con los dems antiepilpticos. Al igual que la carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas mioclnicas. Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que en adultos. Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o asintomtico. No produce autoinduccin en enzimas metabolizadoras hepticas.

Aunque no se relaciona qumicamente con otros antiepilpticos, tiene semejanzas con la fenitona. Acta en canales de sodio voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la liberacin de neurotrasnmisores excitatorios, especialmente glutamato, posee actividad antiflica. Reduce las descargas inducidas por estimulacin focal de corteza/hipocampo en animales de experimentacin. Disminuye el nmero y duracin de respuestas Kindling (estmulo que regularmente aplicado lleva a la produccin de convulsiones motoras generalizadas, anlogas a crisis parciales en el hombre) Lamotrigina es efectiva como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales refractarias a fenitona, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta una completa absorcin a nivel gastrointestinal, se une en un 50% a protenas plasmticas y su vida media es de 12 a 50 horas. Sus concentraciones plasmticas pueden disminuir cuando se administra con fenitona o carbamazepina y pueden aumentar cuando se asocia a cido valproico, tiene escaso metabolismo heptico se excreta por va renal en un 71-94% y por va fecal 2%. Lamotrigina tambin es efectiva como monoterapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24 de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de lamotrigina por da fuew ms efectiva que el placebo, en pacientes con crisis parciales intratables, tambin hay reportes de utilizacin de lamotrigina por va i.v. para tratar el status epilepticus. Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos a dversos son leves y autolimitados. Es un agente nuevo y podra ser de utilidad en crisis parciales. Es efectiva como monoterapia, recientemente se analiz un ensayo clnico doble ciego cruzado que comparaba lamotrigina con carbamazepina en pacientes con diagnstico reciente de crisis parciales o crisis tnico-clnicas generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue similar. Fue efectiva en chicos con mltiples tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Lenox -Gastaud. Se absorbe bien por va oral, su vida media es de aproximadamente 25 horas. Los agentes con capacidad inductora de enzimas metabolizadoras hepticas (fenobarbital, fenitona, car-

LAMOTRIGINA (Lamictal)

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bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la vida media de lamotrigina. El cido val[proico, por el contrario, disminuye el m etabolismo de lamotrigina y puede polongar su vida media por ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduccin de la dosis. Los efectos adversos reporteados hasta la e fcha son rash, astenia, diplopla, cefalea, somnolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos, nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes padecen cefaleas o nauseas con dosis bajas, mientras que otros toleran dosis tan altas como 800 mg/da (con concentraciones plasmticas mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un signo de dosis alta. En un 5% de pacientes adultos puede desarrollarse rash, que desaparece a pesar de la continuacin del tratamiento, en otros el rash puede ser ms serio, puede ir acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia. En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S. Jhonson. Los pediatras tienen especial inters en la a lmotrigina por ser efectiva en nios con convulsiones generalizadas idiopticas, ya que parece no alterar la parte cognoscitiva. GABAPENTINA (Neurontin) Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en EEUU. Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que lamotrigina se expende como tratamiento coadyuvante para crisis parciales (t nico, clnicas) o generalizadas mal controladas con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a la vigabatrina. La gabapentina es un aminocido estructuralemnte relacionado con el GABA. A diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA. aunque aumenta su concentracin en el cerebro. Su mecanismo prec iso de accin no se conoce bien, se piensa que se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio voltaje dependientes. En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados se ha demostrado al eficacia de gabapentina en adultos. En uno de los estudios con dosis incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se observ que hubo una disminucin de las crisis dosis dependiente, con una disminucin de un 50% de las mismas en los pacientes que t omaban altas dosis comparada con un 9% en los pacientes que recibieron placebo. (N.Engl. J.M, Vol 334, 1583-89; No 24, jun, 1996)

La gabapentina se absorbe por un sistema de captacin de aminocidos saturables a nivel intestinal. Las concentraciones plasmticas alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une a protenas plasmticas y no estimula enzimas microsomales hepticas. Se elimina en forma intacta por orina. Se deben reducir las dosis en insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada por dilisis. Los efectos adversos ms comunes son somnolencia, vrt igo y ataxia, en menor frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopa. Se recibieron comunicaciones de depresin, agresividad, confusin, delirio y alucinaciones. No se han comunicado casos de erupciones alergicas ni aumento de peso. No se hallaron interacciones con otros anticonvulsivantes, debido a la falta de metabolismo hepatico. Aunque pueden producirse interacciones farmacodinmicas (efectos aditivos). En estudios aleatorios controlados con crisis parciales resistentes al tratamiento con fenitona, carbamazepina y valproato, la gabapentina como terapia suplementaria en dosis de 600 a 1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo placebo. Los anticidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce la eliminacin de gabapentina en un 12%, cambio que tiene escasa significacin clnica. La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios, mal controlados con la terapia normal. Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o secundarios como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir menos efectos secundarios. Las dosis se pueden aumentar rpidamente sin necesidad de medir concentraciones plasmaticas. Es temprano para determinar si este agente es til como monoterapia para pacientes con crisis parciales o generales secundarias. TIAGABINA Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA, prolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas formas de inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA son variables dependiendo de que liberacin de neurotransmisor sea inhibida.

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Los ensayos clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales o parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina puede reducir en un 50% las crisis focales y las tnicoclnicas. Los efectoas colaterales fueron confusin, debiliadd, mareos y trastornos gastrointestinales.

ZONISAMIDA Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio que puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente generalizadas. En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un 50% la frecuencia de crisis en p acientes con crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan predisponer a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la paricin de los mismos.

Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacientes fueron expuestos a topiramato, principlamente pacientes con epilepsia parcial. De estos pacientes 665 fueron tratados por ms de un ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5 ensayos clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes reciban dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms com unes se relaci onaban con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti asis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a topiramato una prdida de peso leve. El riesgo de formacin de clculos renales se incrementa en 1-2% similar al riesgo de la acetazolamida y es especilmente alto en personas con predisposicin a nefrolitiasis. Fue aprobada en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de tratamiento en crisis parciales refractarias, est en revisin para su aprobacin en EEUU.

Otras drogas nuevas para la epilepsia: Existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y leviracetam, estn en estadios tempranos de investigacin clnica. Dos formulaciones nuevas estn por ser aprobadas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona hidrosoluble, prodroga de la fenitona que puede administrarse por va intramuscular e intravenosa y parece ser menos irritante que la fenitona. Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta de carbamacepina diseada para administracin oral, 2 veces/da. EFECTOS ADVERSOS POR EL TRATAMIENTO CRNICO CON ANTIEPILPTICOS

TOPIRAMATO (Topamac) El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina pero tambin parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas drogas. Su mecanismo de accin no se conoce bien pero puede bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas de kainato en receptores de aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA. Es un agente que segn los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en secundarimente generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y no requirieron discontinuacin de la droga. Entre los efectos producidos por el uso crnico de estas drogas, uno de los ms importantes son las alteraciones cognoscitivas. Estas son ms frecuentes con el fenobarbital y las benzodiacepinas. Su incidencia aumenta en los pacientes tratados con politerapia. El uso crnico de fenitona puede producir hiperplasia gingival e hipertricosis. El efecto quelante de Ca++ de esta droga , as como la disminucin de las concentraciones de vitam ina D, pueden producir interferencia con el crecimiento seo normal. El dficit de folatos (por inhibicin de su absorcin) puede producir anemia megaloblstica. Tambin puede produ-

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cir una polineuropata sensitiva e hiperplasia de los ganglios linfticos. El uso crnico de cido valproico produce frecuentemente trastornos gastrointestinales, que han reducido su incidencia desde que aparecieron comprimidos con capa entrica. Las lesiones hepticas se pueden producir por dos mecanismos: -Uno es dosis dependiente, reversible y se manifiesta en general por aumento de transaminasas sricas. -El segundo, ms infrecuente: 1 cada 30.000 pacientes, es la hepatitis fatal. Estara implicado un metabolito, el cido 2-n-propyl-4pentenoico, aunque no estn identificados o tdos los factores predisponentes ni se conocen los mecanismos involucrados. Este efecto es ms frecuente en nios menores de 2 aos, en pacientes con alteraciones metablicas previas o en pacientes con politerapia, esto ltimo podra a deberse que varios antiepilpticos son inductores enzimticos, aumentando la produccin del metabolito txico. El cido valproico, pero con menor frecuencia que los trastornos hepticos puede producir pancreatitis medicamentosa y trastornos de la coagulacin y tambin alopeca que son r eversibles con la suspensin de la droga. El uso crnico de carbamazepina puede producir trastornos gastrointestinales y aumento de la presin ocular. Puede producir hiponatremia (sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica), tambin se observ esto ltimo con oxcarbamazepina. TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILPTICO El estatus epilptico es una crisis convulsiva que dura ms de 30 minutos o varios episodios ms breves, cabalgando uno sobre otros, sin que se recupere la conciencia entre ellos. Es un trastorno que pone en peligro la vida del paciente. Su mortalidad vara entre el 3 y 35% (Working group on status epilepticus, 1993). La finalidad del tratamiento es la terminacin rpida de la actividad convulsiva clnica y elctrica, cuando ms se retarde el tratamiento, ms difcil ser controlar la crisis y ms probable que ocurra lesin permanente. Es importante llevar a cabo un plan bien definido, con frmacos adecuados y control de la hipoventilacin e hipotensin, incluso se puede brindar asistencia respiratoria temporal en caso de hipoventilacin sumada por frmacos e mpleados. En general se deben utilizar frmacos

por va i.v., si esto no es posible, una alternativa es la administracin de diazepam o paraaldehdo por va rectal. En general se comienza con una benzodiaz epina, la droga de eleccin es el diazepam (0,2 mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al cerebro y detiene las convulsiones, pero se redistribuye con excesiva rapidez en tejidos grasos y su efecto desaparece en 15-60 minutos, pudiendo hacer una recurrencia las convulsiones. En algunos pases se comenz a preferir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene un efecto ms prolongado; puede administrarse por va sublingual y posee buena absorcin por va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele administrarse fenitona, para prevenir las recurrencias. En caso de fallar cualquiera de las anteriores se administra fenobarbital i.v.(20 mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg de peso). Debe instaurarse adems un tratamiento general de apoyo (oxgeno, monitorizacin cardaca, valores inicos plasmticos, etc.). Una vez abolidas las convulsiones se debe realizar un tratamiento de mantenimiento por va oral. Con diazepam y/o fenobarbital tambin se pueden controlar las urgencias convulsivas relacionadas con intoxicacin farmacolgica y las convulsiones inducidas por frmacos (por ejemplo anstsicos locales) en pacientes que antes no haban tenido convulsiones y no eran epilpticos. TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL EMBARAZO En la embarazada se deben tener en cuenta los efectos teratognicos de los frmacos y el peligro de la hipoxia durante una crisis motora o incluso estatus epilptico si la crisis no est bien controlada. En general se trata de disminuir la dosis del antiepilptico, en forma individualizada y controlar siempre cualquier deficiencia de cido flico. Muchos recin nacidos de madres tratadas nacen con trastornos de la coagulacin, por alteraciones de factores K dependientes, se evita administrando vitamina K a la madre, previa al nacimiento. En el recin nacido lactante el efecto ms frecuente es somnolencia, en general no se acon-

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seja la lactancia materna en estas circunstancias. EFECTOS DE FRMACOS ANTICONVULSIVANTES SOBRE EL EMBRIN O FETO: Existe la posibilidad de producir teratognesis por drogas antiepilpticas utilizadas durante el embarazo. El riesgo de la poblacin expuesta a malformacines se halla incrementado en m adres epilpticas y que adems toman drogas antiepilpticas en una proporcin de 3:1. El tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo en una proporcin de 10:1 con respecto a la poblacin general. Diversos anticonvulsivantes pueden provocar alteraciones fetales, aunque es difcil diferenciar el efecto teratgeno de las drogas, de los efectos teratognicos de las crisis convulsivas a repeticin y los factores genticos. Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es epilptica y el 95,7 de ellas estn bajo terapia anticonvulsivante que se contina durante el embarazo y la lactancia. Las evidencias indican que las drogas anticonvulsivantes pueden producir 2 a 3 veces mayor incidencia de malformaciones en los chicos de madres epilpticas. Con excepcin del sndrome d e alcoholismo fetal, las malformaciones inducidas por anticonvulsivantes, especficamente el sndrome de hidantona fetal, representa la ms comnmente reconocida malformacin inducida por teratgenos. Es sabido que el hijo de madre epilptica tiene alto riesgo de padecer una malformacin estructural y retardo del crecimiento intrauterino. Tambin es difcil determinar individualmente la droga responsable de las malformaciones porque en estos casos generalmente se usa ms de una droga. -Oxazolidindionas (Trimetadiona, parametadiona): son agentes de tercera eleccin en el tratamiento de las crisis de ausencia o "petit mal epilptico". Son las drogas anticonvulsivantes que mayores manifestaciones teratognicas producen. El 80% de los nios e xpuestos a estos agentes durante el perodo prenatal han presentado muerte intrauterina o malformaciones caractersticas: facies con hipoplasia medio-facial, nariz corta y respingada, sinofridia con cejas en V y anomalas de las cejas, retardo del crecimiento intrauterino y dficit mental. Tambin se observ que estos agentes aumentan la incidencia de otras malformaciones como labio leporino, fisura palatina, malformaciones cardacas y urogenitales, prc-

ticamente son agentes que han cado en desuso. -Hidantonas: La fenitona (difenilhidantona) es probablemente uno de los ms eficaces y ampliamente utilizados anticonvulsivantes. Si consideramos que la fenitona pasa fcilmente a travs de la placenta a los tejidos fetales y a travs del epitelio mamario a la leche materna es justificable decir que esta droga es potencialmente teratognica. En el ao 1975 fue descripto el "sndrome de hidantona fetal". Desde las primeras descripciones se observ una variabilidad interindividual, aproximadamente el 5 -10% de los f etos expuestos presenta afectacin grave. El cuadro es ms frecuente en determinadas familias, mientras que en otras los chicos no son afectados, probablemente por diferencias genticas en la capacidad metabolizadora de drogas y en la interaccin droga receptor. Los nios afect ados presentan una facies caracterstica: hipoplasia medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo y arco del labio superior acentuado (arco de Cupido), fisura labio-palatina, microcefalia, hipoplasia de las falanges distales y displasia ungeal, retraso del crecimiento i ntrauterino y deficiencia mental. Estudios en humanos han demostrado que la exposicin in tero a hidantona puede inducir, entonces, malformaciones anatmicas. Adems se ha demostrado claramente que la adminis tracin peripartum de fenitona puede producir defectos bioqumicos y del comportamiento a largo plazo, en dosis con baja capacidad de inducir malformaciones estructurales. Pudiendo aparecer dficit neurolgicos y del comportamiento con retraso del desarrollo motor, disfuncin locomotora persistente y dficit en el aprendizaje, as como reducida fertilidad, esto indica que la fenitona puede tener una accin teratognica sobre el des arrollo cerebral. Adems de sus acciones anticonvulsivantes, la fenitona tiene tambin accin inductora de las enzimas monooxigenasas (citocromo P-450, por ejemplo) que normalmente metabolizan cidos grasos, prostaglandinas, esteroides y xenobiticos, pudiendo causar un defecto permanente en la capacidad metabolizadora de drogas, muchas veces conocido como defecto "silencioso" en el sistema de monoxigenasas, el cual bloquea la respuesta a diferentes inductores. Entonces la exposicin a fenitona puede alterar en forma irreversible un importante mecanismo homeosttico que normalmente res-

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ponde diariamente a agentes inductores endgenos y exgenos. -Barbitricos: La exposicin perinatal a fenobarbital o primidona, puede producir disfunciones neurolgicas que incluyen comportamiento sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y memoria relacionados con daos del SNC. Se ha demostrado que la exposicin prenatal al fenobarbital puede producir disfunciones r eproductivas con un retardo en la aparicin de la pubertad, ciclos menstruales irregulares y reducida fertilidad. Estos cambios biolgicos se asocian con alteraciones sricas en los niveles de hormona luteinizante, estradiol y progesterona, as como receptores de estrgeno. En el sexo masculino puede causar retardo en el descenso testicular por una disminucin de la secrecin de testosterona y gonadotrofinas, y en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad. Estas disfunciones sexuales reproductivas e xpresadas en el adulto pueden ser el resultado de interferencia teratognica en diferenciacin sexual normal del cerebro perinatal. -cido valproico: Es un antiepilptico que se utiliza como droga de primera eleccin para las crisis de ausencia en nuestro pas y combinado con otros agentes en otros tipos de epilepsia. Este agente se asocia con la aparicin de espina bfida. Ciertos individuos poseen "riesgo gentico", esto implica que es ms fcil que ocurra una malformacin espontneamente y que la exposicin a frmacos u otros xenobiticos puede causar la misma malformacin. El cido valproico actualmente se asocia con una constelacin de anormalidades craneofaciales y anormalidades de los miembros, constituyendo un "sndrome valproico fetal". Aunque no relacionado con este sndrome existe un riesgo de espina bfida, como v imos. El uso combinado de carbamacepina, cido valproico y fenitona o fenobarbital, se asocia con una mayor incidencia de alteraciones faciales y retraso mental. Sndrome valproico fetal

-Carbamacepina: Comunicaciones recientes han demostrado que la carbamacepina al igual que el cido valproico puede producir espina bfida. Tambin se ha descripto un sndrome fe tal por carbamazepina. Sndrome carbama zepina fetal Microcefalia Pliegue epicanto Fisura palpebral inclinada hacia arriba Nariz corta Dedos hipoplsicos Philtrum largo Retardo en el desarrollo

-Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam, lorazepam). Estos agentes psicofarmacolgicos ansiolticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes pueden producir teratogenicidad del comportamiento. Algunos autores asocian a las benzodiazepinas con una mayor incidencia de labio leporino o fisura labio-palatina, aunque los estudios no son concluyentes. Malformaciones y anomalas asociadas a agentes antiepilpticos Malformacin y anom ala Hipertelorismo Hipoplasia digital distal Espina bfiday otros defectos del tubo neural Hipoplasia craneo facial Paladar hendido Labio leporino Defecto septal ventricular Droga Fenitona Valproato Carbamazepina Fenobarbital Fenobarbital Fenitona Primidona

TRATAMIENTO FEBRILES

DE

LAS

CONVULSIONES

Anomalias craneofaciales Pliegue epicanto inferior Puente nasal plano Nariz pequea antevertida Boca cada y plegada Labio superior grueso Philtrum poco profundo

La convulsin febril se asocia a fiebre pero sin evidencia de infeccin intracraneana o enfermedad neurolgica reconocida. La mayora de las convulsiones febriles son tnico-clnicas o tnicas, de corta duracin (menos de 15 minutos), se dividen en simples y complejas. El 80% son de tipo simple y se caracterizan por: a- Menos de 15 minutos de duracin.

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b- Crisis generalizadas tnico-clnicas o tnicas. c- Una sola crisis en el mismo episodio febril. d- No dejan secuelas La convulsin febril compleja se caracteriza por: a- Duracin mayor de 15 minutos b- Crisis parciales c- Repite en el mismo episodio febril d- Puede dejar un dficit neurolgico La mayora de los nios tienen una sola convulsin febril en su vida, pero entre un 30-40 tienen una segunda y solo un 10% hace 3 o ms crisis. La recurrencia es ms frecuente entre los nios que presentaron su primera crisis antes del ao de edad sin que se haya demostrado que la repeticin de las crisis aumenten la posibilidad de tener epilepsia posterior. El tratamiento profilctico de las convulsiones febriles se recomienda en los nios que presentan uno o ms factores de riesgo (antecedentes familiares de epilepsia, desarrollo neurolgico anormal, convulsin febril compleja). Para algunas escuelas, la droga de eleccin es el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/da). La segunda droga que se puede administrar, es el cido valproico (15-40 mg/kg/da en 3 dosis). Su uso est limitado por el costo y por la toxicidad heptica. La carbamacepina y la fenitona no previenen la recidiva de las convulsiones febriles. La duracin del tratamiento debe ser un ao como mnimo ya que el 70% de los que repiten lo hacen en este ao siguiente o preferiblemente 2 aos con lo que se cubrira el 92%. Los nios que no tienen factores de riesgo pueden desarrollar epilepsia alrededor de un 1%. Los que tienen un factor de riesgo solo tienen epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o ms factores de riesgo el 10% de probabilidades de desarrollar epilepsia posterior

prevenir las recidivas se debe hacer individualizado, en general se emplea fenobarbital, valproato o diazepam. El fenobarbital es el agente ms ampliamente prescripto para prevenir las convulsiones febriles, actualmente se tienen muy en cuenta sus efectos adversos sobre el rea cognoscitiva . Es por ello la tendencia actual de administrar diazepam solo durante los episodios febriles como agente seguro y efectivo para prevenir las recurrencias de convulsiones febriles. El diazepam oral o rectal administrado solo cuando hay fiebre, reducira el riesgo de recurrencias. Se debe administrar diazepam oral en los primeros sntomas de enfermedad febril y se debe continuar mientras dure la fiebre y se debe parar despus de 1 o 2 das si no se desarrolla fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg cada 8 horas. (N. Engl. J. Med. 1993, 329:7984)

En conclusin: La terapia con anticonvulsivantes est cambiando. Se estn procesando a travs de investigacin clnica y preclnica una variedad de compuestos qumicamente nicos y algunos relacionados, en la bsqueda de anticonvulsivantes menos txicos. Debido a los efectos adversos y las interacciones que producen los frm acos es preferible la monoterapia . Cuando se usan en nios conviene evitar frmacos que produzcan alteraciones en la capacidad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (fenitona, fenobarbital, etc). El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4 aos) y no existen criterios stndard sobre la retirada del tratamiento, que debe ser lenta para evitar recidivas o fenmenos de rebote. Existen controversias sobre el tiempo que debe permanecer libre de crisis un epilptico antes de la suspensin del tratamiento. En general se considerada la retirada de la medicacin, cuando el paciente permanece asintomtico por ms de 4 aos y con EEG normal, con ello se obtiene un control total de un 60-70% de los casos. Sin embargo, tratamientos ms cortos de 2 aos libres de crisis han demostrado similares resultados. El tratamiento corto (2 aos) se recomienda en nios con factores de buen pronstico: ausen-

Las convulsiones febriles se producen generalmente en nios de 3 meses a 5 aos (2-4% de esta poblacin). Para otras escuelas, la administracin debe ser intermitente, es decir cuando el nio tiene fiebre. Un tratamiento aceptado es administrar diazepam por va rectal, preferentemente en solucin, cuando comienza el episodio convulsivo. El riesgo de recidiva es relativo por lo que el tratamiento profilctico para

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cia de dao neurolgico, antecedentes negativos de dao del SNC, desarrollo psicomotor normal, crisis poco frecuentes, control de las mismas despus del tratamiento, etc. La convulsiones febriles deben distinguirse de la epi-

lepsia que se caracteriza por la recurrencia de crisis no febriles. En el futuro la terapia con anticonvulsivantes debera ser menos txica, ms racional y efectiva.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA GABAPENTINA LAMOTRIGINA FELBAMATO CLOBAZAM VIGABATRINA OXCARBAZEPINA ZONISAMIDA TIAGABINA TOPIRAMATO PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RARO

Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gastrointestinales Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopa, cefaleas, tras- Sindrome de Stevenstornos gastrointestinales Johnson Irritabilidad, insomnio, anorexia, nuseas, cefaleas Anemia aplstica, insuficiencia heptica Sedacin, mareos, irritabilidad, depresin, desinhibicin Cambios de carcter, depresin, sedacin, fatiga, Psicosis aumento de peso, trastornos gastrointestinales Mareos, diplopa, ataxia, cefalea, debilidad, rash, hiponatremia Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, clculos renales Confusin, mareos, trastornos gastrointestinales, anorexia, fatiga Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefalea, fatiga, trastornos gastrointestinales, clculos renales.

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