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El diario Nueva Inglaterra de medicina
TERAPIA TEMPRANA DIRIGIDA A OBJETIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE
Y CHOQUE SÉPTICO
miMANUEL RIVERS, Doctor en Medicina, MPH, BRYANT norteGUYEN, MD, SUZANNE HAVSTAD, MA, JMIENTES RESSLER, BS, ALEXANDRIA
METROUZZIN, BS, BERNHARD KNOBLICH, MD, EADELANTE PAGSETERSON, PAGSH.D., Y METROICHAEL TOMLANOVICH, MD,
PARA EL miARLY GRAMOOAL-DIRECTADO THERAPIA COLABORATIVO GRAMOROUP*
ABSTRACT
Fondo Se ha utilizado la terapia dirigida a objetivos
por sepsis severa y shock séptico en la unidad de cuidados
intensivos. Este enfoque implica ajustes de la precarga cardíaca, la
poscarga y la contractilidad para equilibrar el suministro de oxígeno
con la demanda de oxígeno. El propósito de este estudio fue
evaluar la eficacia de la terapia temprana dirigida por objetivos
antes de la admisión a la unidad de cuidados intensivos.
Métodos Asignamos al azar a los pacientes que llegaron a
un departamento de emergencias urbano con sepsis grave o
shock séptico para recibir seis horas de terapia temprana
dirigida por objetivos o terapia estándar (como control) antes
de la admisión a la unidad de cuidados intensivos. Los médicos
que posteriormente asumieron el cuidado de los pacientes
estaban cegados a la asignación del tratamiento. La mortalidad
intrahospitalaria (el resultado primario de eficacia), los puntos
finales con respecto a la reanimación y las puntuaciones de
fisiología aguda y evaluación de la salud crónica (APACHE II) se
obtuvieron en serie durante 72 horas y se compararon entre
los grupos de estudio.
Resultados De los 263 pacientes inscritos, 130
fueron asignados al azar a la terapia temprana dirigida
por objetivos y 133 a la terapia estándar; no hubo
diferencias significativas entre los grupos con respecto
a las características basales. La mortalidad hospitalaria
fue del 30,5 por ciento en el grupo asignado a la terapia
temprana dirigida por objetivos, en comparación con el
46,5 por ciento en el grupo asignado a la terapia
estándar (P = 0,009). Durante el intervalo de 7 a 72
horas, los pacientes asignados a la terapia temprana
dirigida por objetivos tuvieron una saturación de
oxígeno venosa central media (± DE) significativamente
más alta (70,4 ± 10,7 por ciento frente a 65,3 ± 11,4 por
ciento), una concentración de lactato más baja (3,0 ± 4,4
por ciento). frente a 3,9 ± 4,4 mmol por litro), un déficit
de base más bajo (2,0 ± 6,6 frente a 5,1 ± 6,7 mmol por
litro) y un pH más alto (7,40 ± 0,12 frente a 7,36 ± 0,12)
que los pacientes asignados a la terapia estándar ( P
<0,02 para todas las comparaciones).
Conclusiones La terapia temprana dirigida por objetivos
proporciona beneficios significativos con respecto al resultado
en pacientes con sepsis grave y shock séptico. (N Engl J Med
2001; 345: 1368-77.)
Copyright © 2001 Sociedad Médica de Massachusetts.
1368 · N Engl J Med, vol. 345, núm. 19· 8 de noviembre de 2001 · www.nejm.org
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Copyright © 2001 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
T
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica por
EH puede ser autolimitado o puede progresar a
sepsis grave y shock séptico.1 A lo largo de este
continuo, las anomalías circulatorias (intra-
depleción del volumen vascular, vasodilatación periférica,
depresión miocárdica y aumento del metabolismo) conducen a un
desequilibrio entre el suministro de oxígeno sistémico y la
demanda de oxígeno, lo que da como resultado hipoxia o shock
tisular global.2 Un indicador de enfermedad grave, la hipoxia tisular
global es un acontecimiento clave que precede al fallo
multiorgánico y la muerte.2 La transición a una enfermedad grave
ocurre durante las “horas doradas” críticas, cuando el
reconocimiento y el tratamiento definitivos brindan el máximo
beneficio en términos de resultado. Estas horas doradas pueden
transcurrir en el servicio de urgencias,3 sala de hospital,4
o la unidad de cuidados intensivos.5
Evaluación hemodinámica precoz basada en hallazgos
físicos, signos vitales, presión venosa central,6 y gasto urinario7
no detecta la hipoxia tisular global persistente. Una estrategia
de reanimación más definitiva implica la manipulación
orientada a objetivos de la precarga cardíaca, la poscarga y la
contractilidad para lograr un equilibrio entre el suministro de
oxígeno sistémico y la demanda de oxígeno.2
Los puntos finales que se utilizan para confirmar el logro de dicho
equilibrio (en lo sucesivo denominados puntos finales de
reanimación) incluyen valores normalizados para la saturación de
oxígeno venoso mixto, la concentración de lactato arterial, el déficit
de bases y el pH.8 Se ha demostrado que la saturación venosa mixta
de oxígeno es un sustituto del índice cardíaco como objetivo de la
terapia hemodinámica.9 En los casos en los que la inserción de un
catéter en la arteria pulmonar no sea práctica, se puede medir la
saturación de oxígeno venoso en la circulación central.10
Mientras que la incidencia de shock séptico ha aumentado
constantemente durante las últimas décadas, las tasas de
mortalidad asociadas se han mantenido constantes o han
disminuido solo ligeramente.11 Estudios de intervenciones
como inmunoterapia,12 optimización hemodinámica,9,13
o cateterismo de la arteria pulmonar14 inscribió a los pacientes
hasta 72 horas después de la admisión a la unidad de cuidados
intensivos. Los resultados negativos de los estudios sobre el uso de
variables hemodinámicas como puntos finales (“hemodinámica
De los Departamentos de Medicina de Urgencias (ER, BN, JR, AM,
BK, MT), Cirugía (ER), Medicina Interna (BN) y Bioestadística y Epidemiología
(SH, EP), Henry Ford Health Systems, Case Western Reserve University, Detroit.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Rivers en el Departamento de
Medicina de Emergencia, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Blvd., Detroit,
MI 48202, o en erivers1@hfhs.org.
* Los miembros del Grupo colaborativo de terapia dirigida por objetivos tempranos
se enumeran en el Apéndice.
 TERAPIA TEMPRANA DIRIGIDA POR OBJETIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE Y EL CHOQUE SÉPTICO

optimización ”), en particular, generó sugerencias de que los talidad y el uso de recursos sanitarios entre
estudios futuros involucren a pacientes con causas similares de pacientes con sepsis grave o shock séptico.
enfermedad13 o con hipoxia tisular global (reflejada por
concentraciones elevadas de lactato)15 y que ellos ex- MÉTODOS
Las intervenciones con aminas comenzaron en una etapa más temprana de la
Aprobación del diseño del estudio
enfermedad.16,17
Este estudio prospectivo y aleatorizado fue aprobado por la junta de
Examinamos si la terapia temprana dirigida por objetivos
revisión institucional para la investigación en humanos y se llevó a cabo bajo
antes de la admisión a la unidad de cuidados intensivos reduce los auspicios de un comité independiente de seguridad, eficacia y seguimiento
efectivamente la incidencia de disfunción multiorgánica, más de datos.

Criterios SIRS y sistólico

presión arterial «90 mm Hg
o lactato »4 mmol / litro

Evaluación
y
consentimiento

Terapia estándar en Objetivo temprano

Departamento de Emergencia Aleatorización terapia dirigida

(n = 133) (n = 263) (n = 130)

Signos vitales, laboratorio

datos, monitorización cardíaca,
pulsioximetría urinaria
cateterismo arterial y
cateterismo venoso central

CVP »8–12 mm Hg CVP »8–12 mm Hg

Estándar Continuo
MAPA »65 mm Hg MAPA »65 mm Hg
cuidado ScvO2 supervisión
y
Producción de orina temprano dirigido a objetivos Producción de orina

»0,5 ml / kg / h terapia durante »6 h »0,5 ml / kg / h

Hospital
admisión ScvO2 »70%

SaO2 »93%
Constantes vitales y laboratorio
datos obtenidos cada
12 horas durante 72 horas Hematocrito »30%

No No Índice cardíaco
completar 6 horas completar 6 horas
Hacer un seguimiento
(n = 14) (n = 13)
◊O2

Figura 1. Descripción general de la inscripción de pacientes y el apoyo hemodinámico.

SIRS denota síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, presión venosa central de PVC, presión arterial media de MAP, ScvO2 saturación venosa
central de oxígeno, SaO2 saturación arterial de oxígeno y ◊O2 consumo de oxígeno sistémico. Los criterios para el diagnóstico de SRIS fueron
temperatura mayor o igual a 38 ° C o menor a 36 ° C, frecuencia cardíaca mayor a 90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria mayor a 20
respiraciones por minuto o presión parcial de dióxido de carbono arterial menor a 32 mm Hg y recuento de glóbulos blancos superior a 12.000 por
milímetro cúbico o inferior a 4000 por milímetro cúbico o la presencia de más del 10 por ciento de formas de bandas inmaduras.

N Engl J Med, vol. 345, núm. 19· 8 de noviembre de 2001 · www.nejm.org · 1369

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Elegibilidad
Los pacientes adultos elegibles que acudieron al departamento
de emergencias de un hospital académico de atención terciaria de
850 camas con sepsis grave, shock séptico o síndrome de sepsis
desde marzo de 1997 hasta marzo de 2000 fueron evaluados para
su posible inscripción de acuerdo con la inclusión.18,19 y criterios de
exclusión (Fig. 1). Los criterios de inclusión fueron el cumplimiento
de dos de los cuatro criterios para el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica y una presión arterial sistólica no superior a
90 mm Hg (después de una prueba de provocación con líquidos
cristaloides de 20 a 30 ml por kilogramo de peso corporal durante
30 minutos). período) o una concentración de lactato en sangre de
4 mmol por litro o más. Los criterios de exclusión del estudio fueron
edad menor de 18 años, embarazo o presencia de evento vascular
cerebral agudo, síndrome coronario agudo, edema pulmonar
agudo, estado asmático, arritmias cardíacas (como diagnóstico
primario), contraindicación para cateterismo venoso central,
hemorragia gastrointestinal activa, convulsiones, sobredosis de
fármacos, quemaduras, traumatismos, necesidad de cirugía
inmediata, cáncer no curado (durante la quimioterapia),
Los médicos que evaluaron a los pacientes en esta etapa desconocían las
asignaciones de tratamiento de los pacientes. Después de obtener el consentimiento
informado por escrito (de conformidad con la Declaración de Helsinki20), los pacientes
fueron asignados aleatoriamente a una terapia temprana dirigida por objetivos o a
una terapia estándar (control) en bloques generados por computadora de dos a ocho.
Las asignaciones de los grupos de estudio se colocaron en sobres sellados, opacos y
clasificados al azar, que fueron abiertos por un miembro del personal del hospital que
no era uno de los investigadores del estudio.
Tratamiento
comenzó con una dosis de 2.5 µg por kilogramo de peso corporal por
minuto, una dosis que se incrementó en 2.5 µg por kilogramo por
minuto cada 30 minutos hasta que la saturación de oxígeno venoso
central fue del 70 por ciento o más o hasta una dosis máxima de 20 µg
por se le dio kilogramo por minuto. Se redujo la dosis de dobutamina o
se suspendió si la presión arterial media era inferior a 65 mm Hg o si la
frecuencia cardíaca era superior a 120 latidos por minuto. Para disminuir
el consumo de oxígeno, los pacientes en los que no se pudo lograr la
optimización hemodinámica recibieron ventilación mecánica y sedantes.
Medidas de resultado
La temperatura, la frecuencia cardíaca, la producción de orina, la presión
arterial y la presión venosa central de los pacientes se midieron continuamente
durante las primeras 6 horas de tratamiento y se evaluaron cada 12 horas
durante 72 horas. Valores de gases en sangre arterial y venosa (incluida la
saturación de oxígeno venoso central medida por cooximetría in vitro; Nova
Biomedical, Waltham, Mass.), Concentraciones de lactato y variables
relacionadas con la coagulación y variables clínicas necesarias para la
determinación de la fisiología aguda y la salud crónica Puntuación de la
evaluación (APACHE II) (en una escala de 0 a 71, donde las puntuaciones más
altas indican una disfunción orgánica más grave),23 el Simplified Acute
Physiology Score II (SAPS II, en una escala de 0 a 174, donde los puntajes más
altos indican una disfunción orgánica más grave),24 y el puntaje de disfunción
orgánica múltiple (MODS, en una escala de 0 a 24, donde los puntajes más
altos indican una disfunción orgánica más grave)25 se obtuvieron en la línea
base (0 horas) y a las 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 y 72 horas.2,26 Los resultados de las
pruebas de laboratorio requeridas solo para los fines del estudio se dieron a
conocer solo a los investigadores del estudio. Los pacientes fueron seguidos
durante 60 días o hasta la muerte. También se examinó el consumo de
recursos sanitarios (indicado por la duración de la terapia vasopresora y la
ventilación mecánica y la duración de la estancia hospitalaria).

Los pacientes fueron tratados en una unidad de nueve camas en el

departamento de emergencias por un médico de emergencias, dos residentes Análisis estadístico
y tres enfermeras.3 El estudio se realizó durante el tratamiento de rutina de
La mortalidad hospitalaria fue el criterio principal de valoración de la eficacia. Los
otros pacientes en el servicio de urgencias. Después del cateterismo arterial y
puntos finales secundarios fueron los puntos finales de la reanimación, las
venoso central, los pacientes del grupo de terapia estándar fueron tratados a
puntuaciones de disfunción orgánica, las variables relacionadas con la coagulación,
discreción de los médicos de acuerdo con un protocolo de apoyo
los tratamientos administrados y el consumo de recursos sanitarios. Suponiendo una
hemodinámico.21 (Fig. 1), con consulta de cuidados críticos, y fueron
tasa de rechazo o exclusión del 10 por ciento, una tasa de error de tipo I bilateral del 5
ingresados para la atención hospitalaria lo antes posible. Se obtuvieron
por ciento y una potencia del 80 por ciento, calculamos que se requería un tamaño de
muestras de sangre, orina y otras muestras relevantes para cultivo en el
muestra de 260 pacientes para permitir la detección de una reducción del 15 por
servicio de urgencias antes de la administración de antibióticos. Los
ciento. en la mortalidad hospitalaria. Las estimaciones de mortalidad de Kaplan-Meier,
antibióticos se administraron a discreción de los médicos tratantes. La terapia
junto con las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95 por ciento, se
antimicrobiana se consideró adecuada si las sensibilidades in vitro de los
utilizaron para describir el riesgo relativo de muerte. Las diferencias entre los dos
microorganismos identificados coincidían con el antibiótico particular
grupos en la línea base se probaron con el uso de la prueba t de Student, la prueba de
solicitado en el servicio de urgencias.22
chi-cuadrado o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Se realizaron análisis
Los pacientes asignados a la terapia temprana dirigida por objetivos recibieron un
incrementales del área bajo la curva para cuantificar las diferencias durante el
catéter venoso central capaz de medir la saturación de oxígeno venoso central
intervalo desde la línea base hasta seis horas después del inicio del tratamiento. Para
(Edwards Lifesciences, Irvine, California); estaba conectado a un espectrofotómetro
los datos a las seis horas, se utilizó el análisis de covarianza con los valores de la línea
computarizado para monitoreo continuo. Los pacientes fueron tratados en el
base como covariables. Se utilizaron modelos mixtos para evaluar el efecto del
departamento de emergencias de acuerdo con un protocolo para la terapia temprana
tratamiento sobre las variables secundarias preespecificadas durante el intervalo de 7
dirigida por objetivos (Fig. 2) durante al menos seis horas y fueron trasladados a las
a 72 horas después del inicio del tratamiento.27 Un comité externo independiente de
primeras camas disponibles para pacientes hospitalizados. Luego se suspendió la
12 miembros de seguridad, eficacia y monitoreo de datos revisó los análisis
monitorización de la saturación de oxígeno venoso central. Los médicos de cuidados
provisionales de los datos después de que se inscribieron un tercio y dos tercios de los
críticos (intensivistas, becarios y residentes que brindan cobertura interna las 24
pacientes y en ambos momentos recomendó que el ensayo continuara. Para ajustar
horas) asumieron la atención de todos los pacientes; estos médicos desconocían las
los dos análisis intermedios, la función de gasto alfa de DeMets y Lan28 se utilizó para
asignaciones del grupo de estudio de los pacientes. Los investigadores del estudio no
determinar que un valor de P de 0,04 o menos se consideraría como indicador de
influyeron en la atención del paciente en la unidad de cuidados intensivos.
significación estadística.

El protocolo fue el siguiente. Se administró un bolo de 500 ml de cristaloides

cada 30 minutos para lograr una presión venosa central de 8 a 12 mm Hg. Si la
presión arterial media era inferior a 65 mm Hg, se administraban vasopresores RESULTADOS
para mantener una presión arterial media de al menos 65 mm Hg. Si la presión
Características de línea base
arterial media era superior a 90 mm Hg, se administraban vasodilatadores
hasta que alcanzaba los 90 mm Hg o menos. Si la saturación de oxígeno Evaluamos a 288 pacientes; El 8,7 por ciento fueron excluidos o
venoso central era inferior al 70 por ciento, se transfundían glóbulos rojos para no dieron su consentimiento para participar. Los 263 pacientes
lograr un hematocrito de al menos el 30 por ciento. Después de optimizar la
inscritos fueron asignados al azar para someterse a terapia
presión venosa central, la presión arterial media y el hematocrito, si la
saturación de oxígeno venosa central era inferior al 70 por ciento, la estándar o terapia temprana dirigida por objetivos; 236 pacientes
administración de dobutamina era completaron el período de estudio inicial de seis horas.

1370 · N Engl J Med, vol. 345, núm. 19· 8 de noviembre de 2001 · www.nejm.org

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 TERAPIA TEMPRANA DIRIGIDA POR OBJETIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE Y EL CHOQUE SÉPTICO

Oxígeno suplementario ±
intubación endotraqueal y
Ventilacion mecanica

Venoso central y
cateterismo arterial

Sedación, parálisis
(si está intubado),
o ambos

Cristaloide
<8 mm Hg
CVP
Coloide
8-12 mm Hg

<65 mm Hg
MAPA Agentes vasoactivos
> 90 mm Hg

»65 y« 90 mm Hg

»70%
<70% Transfusión de glóbulos rojos
ScvO2 <70%
hasta hematocrito »30%

»70%
Agentes inotrópicos

Objetivos

logrado
No

sí

Admisión hospitalaria

Figura 2. Protocolo para la terapia temprana dirigida por objetivos.

CVP denota presión venosa central, presión arterial media de MAP y ScvO2 saturación venosa central de oxígeno.

Los 263 se incluyeron en los análisis por intención de tratar. Los
pacientes asignados a la terapia estándar permanecieron un
tiempo significativamente más corto en el departamento de
emergencias que los asignados a la terapia temprana dirigida por
objetivos (media [± DE], 6,3 ± 3,2 frente a 8,0 ± 2,1 horas; P <0,001).
No hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguna de
las características iniciales, incluida la adecuación y la duración de la
terapia con antibióticos (Tabla 1). Los signos vitales, los puntos
finales de reanimación, las puntuaciones de disfunción orgánica y
las variables relacionadas con la coagulación también fueron
similares en los dos grupos de estudio al inicio del estudio (Tabla 2).
Veintisiete pacientes no completaron la inicial
período de estudio de seis horas (14 asignados a la terapia
estándar y 13 asignados a la terapia temprana dirigida por
objetivos), por las siguientes razones: interrupción del
tratamiento médico agresivo (en 5 pacientes en cada grupo),
interrupción del tratamiento quirúrgico agresivo (en 2
pacientes en cada grupo), la necesidad de cirugía inmediata (en
4 pacientes asignados a la terapia estándar y en 3 asignados a
la terapia temprana dirigida por objetivos), la necesidad de
procedimientos urológicos, cardiológicos o angiográficos
intervencionistas (en 2 pacientes en cada grupo), y negativa a
seguir participando (en 1 paciente de cada grupo) (P = 0,99
para todas las comparaciones). No hubo diferencias
significativas entre los pacientes que completaron

N Engl J Med, vol. 345, núm. 19· 8 de noviembre de 2001 · www.nejm.org · 1371

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TPODER 1. BPlaza bursátil norteamericana-LINE CHARACTERÍSTICAS DEL PAGSATIENTES. *

STANDARD THERAPIA miARLY GRAMOOAL-DIRECTADO

VARIABLE (N = 133) THERAPIA (N = 130)

Edad (año) 64,4 ± 17,1 67,1 ± 17,4

Sexo (%)
Mujer 49,6 49,2
Masculino 50,4 50,8
Tiempo desde la llegada al servicio de urgencias hasta
inscripción
Media (h) 1,5 ± 1,7 1,3 ± 1,5
Mediana (min) 50,5 59,0
Criterio para entrar

Temperatura (° C) 36,6 ± 2,3 35,9 ± 3,2

Frecuencia cardíaca (latidos / min) 114 ± 27 117 ± 31
Presión arterial sistólica (mm Hg) Frecuencia 109 ± 34 106 ± 36
respiratoria (respiraciones / min) 30,2 ± 10,6 31,8 ± 10,8
Presión parcial de dióxido de carbono (mm Hg) 30,6 ± 15,1 31,5 ± 15,7
Recuento de glóbulos blancos (por mm3) Lactato (mmol / 14.200 ± 9.600 13.600 ± 8.300
litro) 6,9 ± 4,5 7,7 ± 4,7
Valores de laboratorio de referencia
Brecha aniónica (mmol / litro) 21,4 ± 8,5 21,7 ± 7,6
Creatinina (mg / dl) 2,6 ± 2,0 2,6 ± 2,0
Nitrógeno ureico en sangre (mg / dl) 45,4 ± 33,0 47,1 ± 31,3
Bilirrubina total (mg / dl) 1,9 ± 3,0 1,3 ± 1,7
gramo-Glutamiltransferasa (U / litro) 123 ± 130 117 ± 159
Albúmina (g / dl) 2,8 ± 0,7 2,8 ± 0,7
Condiciones crónicas coexistentes (%) †
Consumo de alcohol 38,7 38,5
Insuficiencia cardíaca congestiva 30,2 36,7
Enfermedad de las arterias coronarias 23,5 26,5
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o 13,4 18.0
enfisema
Diabetes 31,9 30,8
Infección por el virus de la inmunodeficiencia 1,7 4.3
humana Hipertensión 66,4 68,4
Enfermedad del higado 23,5 23,1
Historia de cáncer 10.1 12,8
Enfermedad neurológica 31,9 34,2
Insuficiencia renal 21,9 21,4
De fumar 31,1 29,9
Diagnóstico (%)†
Condición médica 93,3 90,6
Neumonía 39,5 38,5
Urosepsis 27,7 25,6
Peritonitis 4.2 3.4
Otro 21,9 23,1
Condición quirúrgica 6,7 9.4
Proceso intraabdominal 5.9 7.7
Absceso de brazos o piernas. 0,8 1,7
Tipos y características de la sepsis (%)
Sepsis severa 48,7 45,3
Shock séptico 51,3 54,7
Síndrome de sepsis 71,4 75,2
Cultura positiva 76,5 76,1
Cultura negativa 23,5 23,9
Hemocultivo positivo 36,1 34,2
Terapia con antibióticos
Antibióticos administrados en las primeras 6 h 92,4 86,3
(%) Antibióticos adecuados (%) 94,3 96,7
Duración (Días) 11,3 ± 15,8 11,7 ± 16,2

* Los valores más-menos son medias ± DE. No hubo diferencias significativas entre grupos en ninguna de las
variables. Para convertir los valores de creatinina a micromoles por litro, multiplique por 88,4; para convertir los
valores de nitrógeno ureico en sangre a milimoles por litro, multiplique por 0,357; y para convertir los valores de
bilirrubina total a micromoles por litro, multiplique por 17,1.
† Los valores suman más del 100% porque los pacientes pueden tener más de una condición.

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TPODER 2. VITAL SIGNS, RESUSCITACIÓN miDAKOTA DEL NORTE PAGSPomadas, ORGAN-DYSFUNCTION SNÚCLEOS, Y COAGULACIÓN VARIABLES. *

VARIABLE Y BPlaza bursátil norteamericana LINE VARIABLE Y BPlaza bursátil norteamericana LINE

TREATAMIENTOS GRAMOROUP (0 horas) HNUESTRO DESPUÉS START DE THERAPIA TREATAMIENTOS GRAMOROUP (0 horas) HNUESTRO DESPUÉS START DE THERAPIA
6 0–6 † 7-72 ‡ 6 0–6 † 7-72 ‡

Frecuencia cardíaca (latidos / min) MODS

Terapia estándar 114 ± 27 105 ± 25 108 ± 23 99 ± 18 Terapia estándar 7,3 ± 3,1 6,8 ± 3,7 - 6,4 ± 4,0
EGDT 117 ± 31 103 ± 19 105 ± 19 96 ± 18 EGDT 7,6 ± 3,1 5,9 ± 3,7 - 5,1 ± 3,9
Valor p 0,45 0,12 0,25 0,04 Valor p 0,44 <0,001 <0,001
Presión venosa central Hematocrito (%)
(mm Hg) Terapia estándar 34,7 ± 8,5 32,0 ± 6,9 - 30,1 ± 4,1
Terapia estándar 6,1 ± 7,7 11,8 ± 6,8 10,5 ± 6,8 11,6 ± 6,1 EGDT 34,6 ± 8,3 33,3 ± 4,8 - 32,1 ± 4,2
EGDT 5,3 ± 9,3 13,8 ± 4,4 11,7 ± 5,1 11,9 ± 5,6 Valor p 0,91 0,03 <0,001
Valor p 0,57 0,007 0,22 0,68 Tiempo de protrombina
Presión arterial media (segundo)

(mm Hg) Terapia estándar 16,5 ± 6,3 17,5 ± 8,1 - 17,3 ± 6,1
Terapia estándar 76 ± 24 81 ± 18 81 ± 16 80 ± 15 EGDT 15,8 ± 5,0 16,0 ± 3,6 - 15,4 ± 6,1
EGDT 74 ± 27 95 ± 19 88 ± 16 87 ± 15 Valor p 0,17 0,02 0,001
Valor p 0,60 <0,001 <0,001 <0,001 Tromboplasto parcial
Oxígeno venoso central tiempo de estaño (seg)

saturación (%) Terapia estándar 32,9 ± 12,0 37,6 ± 21,0 - 37,0 ± 14,2
Terapia estándar 49,2 ± 13,3 66,0 ± 15,5 65,4 ± 14,2 65,3 ± 11,4 EGDT 33,3 ± 20,4 32,6 ± 8,7 - 34,6 ± 14,1
EGDT 48,6 ± 11,2 77,3 ± 10,0 71,6 ± 10,2 70,4 ± 10,7 Valor p 0,17 0,01 0,06
Valor p 0,49 <0,001 <0,001 <0,001 Fibrinógeno (mg / dl)
Lactato (mmol / litro) Terapia estándar 361 ± 198 319 ± 142 - 358 ± 134
Terapia estándar 6,9 ± 4,5 4,9 ± 4,7 5,9 ± 4,2 3,9 ± 4,4 EGDT 370 ± 209 300 ± 157 - 342 ± 134
EGDT 7,7 ± 4,7 4,3 ± 4,2 5,5 ± 4,2 3,0 ± 4,4 Valor p 0,51 0,01 0,21
Valor p 0,17 0,01 0,62 0,02 Productos de división de fibrina

Déficit base (mmol / litro) (µg / dl)

Terapia estándar 8,9 ± 7,5 8,0 ± 6,4 8,6 ± 6,0 5,1 ± 6,7 Terapia estándar 39,0 ± 61,6 54,9 ± 84,0 - 62,0 ± 71,4
EGDT 8,9 ± 8,1 4,7 ± 5,8 6,7 ± 5,6 2,0 ± 6,6 EGDT 44,8 ± 71,3 45,8 ± 66,0 - 39,2 ± 71,2
Valor p 0,81 <0,001 0,006 <0,001 Valor p 0,76 0,13 <0,001
PH arterial D-Dímero (µg / ml)
Terapia estándar 7,32 ± 0,19 7,31 ± 0,15 7,31 ± 0,12 7,36 ± 0,12 Terapia estándar 3,66 ± 8,45 5,48 ± 11,95 - 5,65 ± 9,06
EGDT 7,31 ± 0,17 7,35 ± 0,11 7,33 ± 0,13 7,40 ± 0,12 EGDT 4,46 ± 10,70 3,98 ± 9,41 - 3,34 ± 9,02
Valor p 0,40 <0,001 0,26 <0,001 Valor p 0,71 0,05 0,006
Puntaje APACHE II Recuento de plaquetas

Terapia estándar 20,4 ± 7,4 17,6 ± 6,2 - 15,9 ± 6,4 (por mm3)
EGDT 21,4 ± 6,9 16,0 ± 6,9 - 13,0 ± 6,3 Terapia estándar 205 000 ± 164 000 ± - 144 000 ±
Valor p 0,27 <0,001 <0,001 110 000 84.000 84.000
SAPS II EGDT 220 000 ± 156 000 ± - 139 000 ±
Terapia estándar 48,8 ± 11,1 45,5 ± 12,3 - 42,6 ± 11,5 135 000 90.000 82 000
EGDT 51,2 ± 11,1 42,1 ± 13,2 - 36,9 ± 11,3 Valor p 0,65 0,001 0,51
Valor p 0,08 <0,001 <0,001

* Los valores más-menos son medias ± DE. EGDT denota terapia temprana dirigida por objetivos, evaluación de la salud crónica y fisiología aguda APACHE II, puntuación II de
fisiología aguda simplificada SAPS II y puntuación de disfunción de múltiples órganos de MODS.
† Para el período comprendido entre la línea base (0 horas) y 6 horas, se calculó el área bajo la curva, excepto para las variables no continuas (como se indica mediante guiones).
‡ Para el período de 7 a 72 horas, el valor medio ajustado se obtuvo de un modelo mixto.

el período de estudio inicial de seis horas y aquellos que no lo hicieron Todos los pacientes alcanzaron 65 mm Hg o más. El objetivo
en ninguna de las características de referencia o signos vitales de del 70 por ciento o más para la saturación de oxígeno venoso
referencia, puntos finales de reanimación, puntuaciones de disfunción central fue alcanzado por el 60,2 por ciento de los pacientes en
orgánica o variables relacionadas con la coagulación (datos no el grupo de terapia estándar, en comparación con el 94,9 por
mostrados). ciento de los del grupo de terapia temprana (P <0,001). Los
objetivos hemodinámicos combinados para la presión venosa
Signos vitales y puntos finales de reanimación
central, la presión arterial media y la producción de orina (con
Durante las seis horas iniciales después del inicio de la ajuste para pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal)
terapia, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos se lograron en el 86,1 por ciento del grupo de terapia estándar,
de estudio en la frecuencia cardíaca media (P = 0,25) o la en comparación con el 99,2 por ciento del grupo de terapia
presión venosa central (P = 0,22) (Tabla 2). Durante este temprana. grupo (P <0,001). Durante este período, los
período, la presión arterial media fue significativamente menor pacientes asignados a la terapia estándar tuvieron una
en el grupo asignado a la terapia estándar que en el grupo saturación de oxígeno venoso central significativamente menor
asignado a la terapia temprana dirigida por objetivos (P (P <0,001) y un mayor déficit de bases (P = 0,006) que los
<0,001), pero en ambos grupos el objetivo de asignados a la terapia temprana dirigida por objetivos; los dos

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los grupos tenían concentraciones de lactato similares (P = La diferencia entre los grupos en la mortalidad a los 60 días
0,62) y valores de pH similares (P = 0,26). reflejó principalmente la diferencia en la mortalidad
Durante el período de 7 a 72 horas después del inicio del intrahospitalaria. Se obtuvieron resultados similares después
tratamiento, los pacientes asignados a la terapia estándar tenían de que los datos de los 27 pacientes que no completaron el
una frecuencia cardíaca significativamente más alta (P = 0,04) y una período inicial de estudio de seis horas fueron excluidos del
presión arterial media significativamente más baja (P <0,001) que análisis (datos no mostrados). La tasa de muerte
los pacientes asignados a la meta temprana. -terapia dirigida; los intrahospitalaria debido a un colapso cardiovascular súbito fue
dos grupos tenían una presión venosa central similar (P = 0,68). significativamente mayor en el grupo de terapia estándar que
Durante este período, los asignados a la terapia estándar también en el grupo de terapia temprana (P = 0.02); la tasa de muerte
tuvieron una saturación de oxígeno venoso central por falla multiorgánica fue similar en los dos grupos (P = 0.27).
significativamente menor que los asignados a la terapia temprana
Tratamientos administrados
dirigida por objetivos (P <0,001), así como una mayor concentración
de lactato (P = 0,02), un mayor déficit de bases. (P <0,001) y un pH Durante las seis horas iniciales, los pacientes
más bajo (P <0,001). asignados a la terapia temprana dirigida por
objetivos recibieron significativamente más
Variables de disfunción orgánica y coagulación
líquido que los asignados a la terapia estándar (P
Durante el período de 7 a 72 horas, la puntuación APACHE II, <0,001) y recibieron con mayor frecuencia
SAPS II y MODS fueron significativamente más altas en los transfusión de glóbulos rojos (P <0,001) y apoyo
pacientes asignados a la terapia estándar que en los pacientes inotrópico (P <0,001). ), mientras que
asignados a la terapia temprana dirigida por objetivos (P proporciones similares de pacientes en los dos
<0,001 para todas las comparaciones) (Tabla 2). Durante este grupos requirieron vasopresores (P = 0,62) y
período, el tiempo de protrombina fue significativamente ventilación mecánica (P = 0,90) (Tabla 4). Sin
mayor en los pacientes asignados a la terapia estándar que en embargo, durante el período de 7 a 72 horas, los
los asignados a la terapia temprana dirigida por objetivos (P = pacientes asignados a la terapia estándar
0,001), al igual que la concentración de productos de división recibieron significativamente más líquido que los
de fibrina (P <0,001) y la concentración deD-dímero (P = 0,006). asignados a la terapia temprana dirigida por
Los dos grupos tuvieron un tiempo de tromboplastina parcial objetivos (P = 0,01) y con mayor frecuencia
similar (P = 0,06), concentración de fibrinógeno (P = 0,21) y recibieron transfusión de glóbulos rojos (P <0,001)
recuento de plaquetas (P = 0,51) (Tabla 2). y vasopresores. (P = 0,03) y se sometieron a
ventilación mecánica (P <0,001) y cateterismo
Mortalidad
pulmonar (P = 0,04); la tasa de uso de agentes
Las tasas de mortalidad hospitalaria fueron significativamente inotrópicos fue similar en los dos grupos (P = 0,14)
más altas en el grupo de terapia estándar que en el grupo de (Tabla 4).
terapia temprana (P = 0,009), al igual que la mortalidad a los 28 días
(P = 0,01) y 60 días (P = 0,03) (Tabla 3 ). La dif-

TPODER 3. KUN PLAN-METROEIER miESTIMACIONES DE METROORTALIDAD Y CAUSOS DE Inorte-HOSPITAL DEATH. *

miARLY
GRAMOOAL-DIRECTADO
STANDARD THERAPIA THERAPIA RELATIVO RISK
VARIABLE (N = 133) (N = 130) (IC del 95%) PVALUE

No. (%)

Mortalidad hospitalaria †
Todos los pacientes 59 (46,5) 38 (30,5) 0,58 (0,38–0,87) 0,009
Pacientes con sepsis grave 19 (30,0) 9 (14,9) 0,46 (0,21–1,03) 0,06
Pacientes con shock séptico 40 (56,8) 29 (42,3) 0,60 (0,36–0,98) 0,04
Pacientes con síndrome de sepsis 44 (45,4) 35 (35,1) 0,66 (0,42–1,04) 0,07
Mortalidad a los 28 días † 61 (49,2) 40 (33,3) 0,58 (0,39–0,87) 0,01
Mortalidad a los 60 días † 70 (56,9) 50 (44,3) 0,67 (0,46–0,96) 0,03
Causas de muerte intrahospitalaria ‡
Colapso cardiovascular repentino 25/119 (21,0) 12/117 (10,3) - 0,02
Insuficiencia multiorgánica 26/119 (21,8) 19/117 (16,2) - 0,27

* CI denota intervalo de confianza. Los guiones indican que el riesgo relativo no es aplicable. † Los
porcentajes se calcularon mediante el método de límite de producto de Kaplan-Meier.
‡ Los denominadores indican el número de pacientes de cada grupo que completaron el período inicial de estudio de seis horas.

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 TERAPIA TEMPRANA DIRIGIDA POR OBJETIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS GRAVE Y EL CHOQUE SÉPTICO

un tiempo significativamente más largo en el hospital que los

TPODER 4. TREATAMIENTOS ADMINISTRADO. * asignados a la terapia temprana dirigida por objetivos (18,4 ± 15,0
frente a 14,6 ± 14,5 días, P = 0,04).
TREATAMIENTOS HNUESTRO DESPUÉS DEL START DE THERAPIA
0–6 7-72 0–72
DISCUSIÓN
La sepsis severa y el shock séptico son comunes y están
Fluidos totales (ml)
Terapia estándar 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 13.358 ± 7.729 asociados con una mortalidad sustancial y un consumo
EGDT 4981 ± 2984 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 sustancial de recursos de atención médica. Se estima que
Valor p <0,001 0,01 0,73
Transfusión de glóbulos rojos (%)
hay 751.000 casos (3,0 casos por 1000 habitantes) de sepsis
Terapia estándar 18,5 32,8 44,5 o choque séptico en los Estados Unidos cada año, y son
EGDT 64,1 11,1 68,4 responsables de tantas muertes cada año como infarto
Valor p <0,001 <0,001 <0,001
Cualquier vasopresor (%) †
agudo de miocardio (215.000, o el 9,3 por ciento de todas
Terapia estándar 30,3 42,9 51,3 las muertes).29 En las personas mayores, la incidencia de
EGDT 27,4 29,1 36,8 sepsis o shock séptico y las tasas de mortalidad
Valor p 0,62 0,03 0,02
Agente inotrópico (dobuta- relacionadas son sustancialmente más altas que en las
Mia) (%) personas más jóvenes. El crecimiento proyectado de la
Terapia estándar 0,8 8.4 9.2
EGDT 13,7 14,5 15,4
población anciana en los Estados Unidos contribuirá a un
Valor p <0,001 0,14 0,15 aumento en la incidencia de 1.5 por ciento por año,
Ventilacion mecanica (%) produciendo un estimado de 934,000 y 1,110,000 casos
Terapia estándar 53,8 16,8 70,6
EGDT 53,0 2.6 55,6 para los años 2010 y 2020, respectivamente.29 El costo
Valor p 0,90 <0,001 0,02 anual actual de esta enfermedad se estima en $ 16.7 mil
Cateterismo de arteria pulmonar
millones.29
terización (%) ‡
Terapia estándar 3.4 28,6 31,9 La transición del síndrome de respuesta inflamatoria
EGDT 0 18.0 18.0 sistémica a la sepsis grave y el choque séptico implica una
Valor p 0,12 0,04 0,01
miríada de cambios patogénicos, incluidas anomalías
* Los valores más-menos son medias ± DE. Debido a que algunos pacientes circulatorias que dan lugar a hipoxia tisular global.1,2 Estos
recibieron un tratamiento específico tanto durante el período de 0 a 6 horas como cambios patogénicos han sido el objetivo terapéutico de
durante el período de 7 a 72 horas, los totales acumulados para esos dos períodos no
necesariamente son iguales a los valores para el período de 0 a 72 horas. EGDT
estudios de resultados previos.12 Aunque esta transición se
denota terapia temprana dirigida por objetivos. produce con el tiempo, tanto fuera del hospital como en el
† Los vasopresores administrados incluyeron norepinefrina, hospital, en los estudios de resultados las intervenciones
epinefrina, dopamina y clorhidrato de fenilefrina. suelen iniciarse después del ingreso en la unidad de cuidados
‡ Todos los catéteres de arteria pulmonar se insertaron mientras los pacientes estaban en la unidad
intensivos.12 En los estudios de optimización hemodinámica
de cuidados intensivos.
dirigida por objetivos, en particular, no hubo beneficio en
términos de resultado con respecto a los puntos finales
hemodinámicos normales y supranormales, así como aquellos
guiados por la saturación venosa mixta de oxígeno.9,13 Por el
contrario, a pesar de que incluimos pacientes con menor
La terapia ed recibió vasopresores (P = 0,02) y ventilación saturación de oxígeno venoso central y menor presión venosa
mecánica (P = 0,02) y se sometió a un cateterismo de la central que los estudiados por Gattinoni et al.9 y con una
arteria pulmonar (P = 0,01), y una proporción menor concentración de lactato superior a las estudiadas por Hayes et
requirió transfusión de glóbulos rojos (P <0,001). Aunque al.,13 Encontramos beneficios significativos con respecto al
similar entre los grupos en la línea base (P = 0,91), el resultado cuando la terapia dirigida por objetivos se aplicó en
hematocrito medio durante este período de 72 horas fue una etapa más temprana de la enfermedad. En pacientes con
significativamente menor en el grupo de terapia estándar shock séptico, por ejemplo, Hayes et al. observamos una tasa
que en el grupo de terapia temprana (P <0,001). A pesar de de mortalidad hospitalaria más alta con una optimización
la transfusión de glóbulos rojos, fue significativamente hemodinámica agresiva en la unidad de cuidados intensivos
menor que el valor obtenido en la línea base en cada grupo (71 por ciento) que con la terapia de control (52 por ciento),
(P <0.001 para ambas comparaciones) (Tabla 2). mientras que observamos una tasa de mortalidad más baja en
los pacientes con choque séptico asignados a una terapia
Consumo de recursos sanitarios temprana dirigida por objetivos ( 42,3 por ciento) que en los
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos asignados a la terapia estándar (56,8 por ciento).
en la duración media de la terapia vasopresora (2,4 ± 4,2 Los beneficios de la terapia temprana dirigida por objetivos en
frente a 1,9 ± 3,1 días, P = 0,49), la duración media de la términos de resultado son multifactoriales. La incidencia de muerte
ventilación mecánica (9,0 ± 13,1 frente a 9,0 ± 11,4 días, P = por colapso cardiovascular repentino en el grupo de terapia
0,38), o la duración media de la estancia en el hospital (13,0 estándar fue aproximadamente el doble que en el grupo asignado a
± 13,7 frente a 13,2 ± 13,8 días, p = 0,54). Sin embargo, de la terapia temprana dirigida por objetivos, lo que sugiere que una
los pacientes que sobrevivieron al alta hospitalaria, los transición abrupta a una enfermedad grave es una causa
asignados a la terapia estándar se habían quedado importante de muerte temprana. La identificación temprana

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de pacientes con enfermedad insidiosa (hipoxia tisular
global acompañada de signos vitales estables) hace posible
la implementación temprana de la terapia dirigida por
objetivos. Si se puede prevenir el colapso cardiovascular
repentino, disminuye la necesidad subsiguiente de
vasopresores, ventilación mecánica y cateterismo de la
arteria pulmonar (y sus riesgos asociados). Además de ser
un estímulo del síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica, la hipoxia tisular global contribuye de forma
independiente a la activación endotelial y la alteración del
equilibrio homeostático entre la coagulación, la
permeabilidad vascular y el tono vascular.30 Estos son
mecanismos clave que conducen a insuficiencia
microcirculatoria, hipoxia tisular refractaria y disfunción
orgánica.2,30 Cuando la terapia temprana no es integral, la
progresión a la enfermedad grave puede estar bastante
avanzada en el momento de la admisión en la unidad de
cuidados intensivos.dieciséis Optimización hemodinámica
agresiva y otras terapias12 emprendido a partir de entonces
puede ser incompletamente eficaz o incluso perjudicial.13
Se ha debatido el valor de las mediciones de la saturación de
oxígeno venoso en la aurícula derecha o la vena cava superior
(saturación de oxígeno venoso central) en lugar de en la arteria
pulmonar (saturación de oxígeno venoso mixto).31 en particular,
cuando los valores de saturación están por encima del 65 por
ciento. En los pacientes de la unidad de cuidados intensivos que
tienen un choque séptico hiperdinámico, la saturación de oxígeno
venoso mixto rara vez está por debajo del 65 por ciento.32
Por el contrario, nuestros pacientes fueron examinados
durante la fase de reanimación en la que se requiere el
suministro de oxígeno suplementario (caracterizado por una
disminución de la saturación de oxígeno venoso mixto y un
aumento de la concentración de lactato), cuando la saturación
de oxígeno venoso central generalmente excede la saturación
de oxígeno venoso mixto. .33,34 La saturación de oxígeno venosa
central inicial fue inferior al 50 por ciento en ambos grupos de
estudio. Se estima que la saturación de oxígeno venoso mixto
es del 5 al 13 por ciento más baja en la arteria pulmonar33 y un
15 por ciento más bajo en el lecho esplácnico.35
Aunque no son numéricamente equivalentes, estos rangos de
valores son patológicamente equivalentes y están asociados con
una alta mortalidad.32,36 Entre todos los pacientes del estudio actual
en los que se cumplieron los objetivos con respecto a la presión
venosa central, la presión arterial media y la producción de orina
durante las primeras seis horas, el 39,8 por ciento de los asignados
a la terapia estándar todavía se encontraban en esta fase
dependiente de oxígeno. de reanimación a las seis horas, en
comparación con el 5,1 por ciento de los asignados a la terapia
temprana dirigida por objetivos. La mortalidad intrahospitalaria
combinada del 56,5 por ciento de este 39,8 por ciento de los
pacientes, que tenían un alto riesgo de compromiso
hemodinámico, es consistente con los resultados de estudios
previos en la unidad de cuidados intensivos.32,36
En un ensayo abierto, aleatorizado y parcialmente ciego, hay
interacciones inevitables durante el período inicial del estudio.
A medida que avanzaba el estudio, los pacientes del grupo de
terapia estándar pueden haber recibido alguna forma de
terapia dirigida por objetivos, lo que reduce el tratamiento.
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efecto. Esta reducción puede haber sido compensada por
el sesgo leve pero inherente que resulta de la influencia
directa de los investigadores en la atención de los
pacientes en el grupo de tratamiento. El período potencial
de sesgo fue del 9,9 ± 19,5 por ciento de la estancia
hospitalaria total en el grupo de terapia estándar y del 7,2
± 12,0 por ciento de la del grupo asignado a la terapia
temprana dirigida por objetivos (P = 0,20). Este intervalo
fue mínimo en comparación con los de estudios anteriores.
9,13 porque los médicos que asumieron la responsabilidad
del resto de la hospitalización estaban completamente
cegados al orden de aleatorización.
Llegamos a la conclusión de que la terapia dirigida por
objetivos proporcionada en las primeras etapas de la sepsis
grave y el shock séptico, aunque solo representa un breve
período en comparación con la estancia hospitalaria general,
tiene importantes beneficios a corto y largo plazo. Estos
beneficios surgen de la identificación temprana de pacientes
con alto riesgo de colapso cardiovascular y de una intervención
terapéutica temprana para restablecer el equilibrio entre el
suministro de oxígeno y la demanda de oxígeno. En el futuro,
los investigadores que realicen ensayos de resultados en
pacientes con sepsis deben considerar la calidad y el momento
de la reanimación antes de la inscripción como una variable de
resultado importante.
Con el apoyo del Henry Ford Health Systems Fund for Research, una beca de
resucitación de Weatherby Healthcare, Edwards Lifesciences (que proporcionó
equipos de oximetría y catéteres) y Nova Biomedical (que proporcionó equipos
para ensayos de laboratorio).
Estamos en deuda con las enfermeras, los residentes, el personal superior
que atiende a los médicos, los farmacéuticos, los defensores de los pacientes,
los técnicos y el personal administrativo y de facturación del Departamento de
Medicina de Emergencia; a los enfermeros y técnicos de las unidades de
cuidados intensivos médico-quirúrgicos; ya los miembros del personal del
Departamento de Terapia Respiratoria, Departamento de Patología,
Departamento de Registros Médicos y Departamento de Admisión y Alta por
su paciencia y su cooperación para hacer posible este estudio.
APÉNDICE
Las siguientes personas participaron en el estudio: Comité externo de seguridad,
eficacia y seguimiento de datos: A. Connors (Charlottesville, Virginia), S. Conrad
(Shreveport, Luisiana), L. Dunbar (Nueva Orleans), S. Fagan (Atlanta),
M. Haupt (Portland, Oreg.), R. Ivatury (Richmond, Va.), G. Martin (Detroit), D.
Milzman (Washington, DC), E. Panacek (Palo Alto, California), M. Rady
(Scottsdale, Ariz.), M. Rudis (Los Ángeles) y S. Stern (Ann Arbor, Michigan); el
Grupo Colaborativo de Terapia Dirigida por Objetivos Tempranos: B.
Derechyk, W. Rittinger, G. Hayes, K. Ward, M. Mullen, V. Karriem, J. Urrunaga,
M. Gryzbowski, A. Tuttle, W. Chung, P. Uppal, R. Nowak, D. Powell, T. Tyson, T.
Wadley, G. Galletta, K. Rader, A. Goldberg, D. Amponsah,
D. Morris, K. Kumasi-Rivers, B. Thompson, D. Ander, C. Lewandowski,
J. Kahler, K. Kralovich, H. Horst, S. Harpatoolian, A. Latimer, M. Schubert,
M. Fallone, B. Fasbinder, L. Defoe, J. Hanlon, A. Okunsanya, B. Sheridan,
Q. Rivers, H. Johnson, B. Sessa-Boji, K. Gunnerson, D. Fritz, K. Rivers,
S. Moore, D. Huang y J. Farrerer (Hospital Henry Ford, Detroit).
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N Engl J Med, vol. 345, núm. 19· 8 de noviembre de 2001 · www.nejm.org · 1377

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