Estado ácido-base para determinar la brecha aniónica

La acidosis metabólica es una alteración del equilibrio ácido-base del cuerpo a través de la pérdida
de bicarbonato, reducción de la excreción renal o aumento de la producción de ácidos. La
determinación del estado ácido-base es importante en la evaluación de un paciente con un
defecto metabólico hereditario potencial, porque la acidosis metabólica con desequilibrio aniónico
alto suele ser causada por la acumulación de ácidos orgánicos, incluidos el ácido láctico, los
cuerpos cetónicos o ácidos inusuales y sus derivados. Por el contrario, la diarrea y la acidosis
tubular renal son las principales causas de acidosis metabólica con un anión gap normal (11). Si
hay acidosis, debe evaluarse junto con otros estados metabólicos como hipo e hiperglucemia,
cetosis, hiperlactatemia e hiperamonemia. La mayoría de los IEM que se presentan con acidosis
metabólica abrumadora y cetosis son acidemias orgánicas (es decir, acidemia metilmalónica,
acidemia propiónica, acidemia isovalérica). Por otro lado, la acidosis metabólica con hipoglucemia
y sin cetosis puede ser el único hallazgo en un defecto de oxidación mitocondrial de ácidos grasos
subyacente, donde el rescate de hipoglucemia se ve afectado por la incapacidad de producir
energía a partir del metabolismo de los ácidos grasos y un aumento en la producción de
intermedios fisiológicos de ácido dicarboxílico (12). La acidosis metabólica y la hiperlactatemia en
ausencia de ácidos orgánicos elevados distintos del ácido láctico y el ácido pirúvico se pueden
encontrar en trastornos del metabolismo del ácido pirúvico, así como en defectos de la cadena
respiratoria.

Glucosa en sangre

La hipoglucemia grave es una afección potencialmente mortal que se encuentra en muchos

trastornos metabólicos, incluidos los trastornos del metabolismo de las proteínas, como las
acidurias orgánicas y ciertas aminoacidopatías. Sin embargo, la hipoglucemia crítica es una
característica que se encuentra en los trastornos que afectan directamente el metabolismo de los
carbohidratos como GSD, defectos de la gluconeogénesis (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa,
deficiencia de fructosa-1,6-bifosfato) y defectos de oxidación de ácidos grasos mitocondriales, que
producen un agotamiento severo de carbohidratos circulantes y de reserva secundarios a una
producción de energía alternativa defectuosa (Figura 2) (13,14).

Al evaluar la hipoglucemia, un enfoque lógico es considerar primero si el paciente es cetósico o no

cetótico. Los trastornos de la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales, el metabolismo de los
carbohidratos, el metabolismo de los cuerpos cetónicos y las acidemias orgánicas pueden causar
hipoglucemia. Los trastornos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales y la cetogénesis,
incluida la deficiencia de HMG-CoA liasa y la deficiencia de HMG-CoA sintasa, así como la
hiperinsulinemia, se asocian con hipoglucemia hipocetósica con o sin acidosis metabólica grave,
mientras que otros trastornos como acidemias orgánicas, defectos del metabolismo de los cuerpos
cetónicos y con menos frecuencia, la enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD),
generalmente causa hipoglucemia cetótica (15,16).

Durante las condiciones fisiológicas normales cuando sobreviene la hipoglucemia, se produce el

inicio simultáneo de la conversión de glucógeno hepático en glucosa y un aumento del
catabolismo de los ácidos grasos libres. Los defectos de oxidación de los ácidos grasos
mitocondriales producen hipoglucemia profunda debido al agotamiento de la glucosa circulante y
del glucógeno hepático.

Amoníaco

Al igual que la hipoglucemia, la hiperamonemia también es una afección potencialmente mortal;

por lo tanto, el nivel de amoníaco en plasma debe evaluarse en todos los pacientes con alteración
de la conciencia y encefalopatía, particularmente en niños pequeños. La hiperamonemia puede
ser causada por muchas afecciones no metabólicas, como enfermedad hepática, derivación
portocava, hiperactividad de la glutamato deshidrogenasa o toxicidad por ácido valproico. Sin
embargo, una marcada elevación del amoníaco, típicamente de 10 a 100 veces el límite superior
de lo normal, puede asociarse con trastornos del ciclo de la urea. Aunque algunas acidemias
orgánicas y trastornos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales también pueden causar
hiperamonemia, suele ser menos importante.

El amoníaco, el subproducto neurotóxico de la desaminación de aminoácidos, se convierte en urea

excretable por el ciclo de la urea en una serie de pasos enzimáticos que ocurren en el citosol o en
la mitocondria. Aunque es muy eficiente en condiciones normales, el ciclo de la urea es un proceso
metabólico comparativamente frágil que puede verse afectado por trastornos metabólicos
hereditarios a través de una variedad de mecanismos diferentes (Figura 3).

Los trastornos del ciclo de la urea son deficiencias hereditarias en cualquiera de las enzimas del
ciclo de la urea, o en la producción del cofactor alostérico N-acetilglutamina, lo que resulta en una
hiperamonemia primaria grave. La hiperamonemia es también un hallazgo secundario
relativamente común en las acidurias orgánicas, en las que los sustratos acumulados o los
intermedios de ácidos orgánicos inhiben la enzima N-acetilglutamato sintasa (NAGS) del ciclo
proximal de la urea, lo que produce una reducción general de la eficacia desintoxicante del ciclo de
la urea. Entre las acidurias orgánicas, la acidemia propiónica y la acidemia metilmalónica en
particular pueden presentarse con hiperamonemia secundaria intermitente debido a la capacidad
inhibidora de la propionil-CoA acumulada. Los trastornos metabólicos en los que los niveles
circulantes de ornitina, citrulina o arginina están disminuidos debido a pérdidas renales o
producción endógena reducida también pueden producir hiperamonemia, ya que los tres son
intermedios del ciclo de la urea. Cuando los niveles circulantes o intracelulares de estos
aminoácidos disminuyen, la eficiencia del ciclo de la urea puede disminuir, lo que resulta en
hiperamonemia; las pérdidas más profundas de aminoácidos importantes para el ciclo de la urea
se encuentran en la cistinuria y la intolerancia a la proteína lisinúrica, donde la reabsorción renal
de ornitina y arginina puede reducirse severamente debido a la competencia por un transportador
de aminoácidos dibásico compartido. Por el contrario, los trastornos de oxidación de ácidos grasos
mitocondriales pueden presentarse con hiperamonemia debido a los efectos combinados de
agotamiento del sustrato e inhibición del ciclo de la urea por especies tóxicas de acilcarnitina. El
nivel de acetil-CoA, el producto final de la oxidación beta de los ácidos grasos, disminuye cuando
se reduce el flujo general a través de la vía. La acetil-CoA es necesaria para la producción de N-
acetilglutamato, que activa alostéricamente la enzima carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1); CPS1
convierte el amoníaco en carbamoil fosfato en el primer paso limitante del ciclo de la urea. En
ciertos defectos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga, la acilación grasa de un residuo del
sitio activo de CPS1 afecta directamente la capacidad de desintoxicación del ciclo de la urea.
Finalmente, algunos trastornos pueden producir hiperamonemia secundaria a daño orgánico. Por
ejemplo, en los trastornos lisosomales que incluyen las mucopolisacaridosis, así como en algunos
trastornos peroxisomales, la acumulación y el almacenamiento de moléculas grandes complejas
dentro del hígado conduce a daño hepatocelular, que a su vez provoca una disminución en la
eficiencia del ciclo de la urea (21-26).

Ácido láctico

El equilibrio fisiológico del ácido láctico circulante sostenido por la producción de ácido láctico a
través de la glucólisis citoplasmática y el consumo de mitocondrias de tejidos múltiples puede
verse alterado por condiciones metabólicas y no metabólicas. La acidosis láctica puede ocurrir
debido a un aumento en la producción de lactato o una disminución de su metabolismo. La
mayoría de los trastornos metabólicos que se presentan con hiperlactatemia tienen cetosis
concurrente, con la excepción de la deficiencia de pirúvica deshidrogenasa (PDH), glucogenosis
tipo I o ciertos trastornos de oxidación de ácidos grasos (27).

La acidosis láctica es causada con mayor frecuencia por hipoxia tisular debido a una mala
circulación o un suministro inadecuado de oxígeno por múltiples causas, incluido el shock
cardiogénico o hipovolémico. Las fuentes no metabólicas de hiperlactatemia no suelen ir
acompañadas de cetosis. Sin embargo, varios IEM que incluyen acidurias orgánicas, trastornos del
metabolismo energético mitocondrial o defectos de la gluconeogénesis también pueden
presentarse con acidosis láctica. Una vez descartada una etiología no metabólica de la
hiperlactatemia, los orígenes más frecuentes de la hiperlactatemia secundaria a la alteración de la
energía mitocondrial por metabolitos tóxicos son los trastornos de oxidación de ácidos grasos,
acidurias orgánicas y, en casos muy raros, defectos del ciclo de la urea. Otras causas hereditarias
de hiperlactatemia persistente incluyen trastornos del metabolismo del glucógeno, trastornos que
afectan la gluconeogénesis y trastornos que afectan directamente al ciclo de Krebs o al
metabolismo del ácido pirúvico. En defectos de gluconeogénesis como la deficiencia de fructosa-1,
6 fosfatasa y GSD tipo IA [deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (G-6PD)], la hiperlactatemia alcanza su
punto máximo en ayunas o en situaciones de hipoglucemia. En los trastornos que afectan la
degradación del glucógeno, la hiperlactatemia alcanza su punto máximo posprandial. La
hiperlactatemia puede diferir en los trastornos que afectan directamente al metabolismo del ácido
pirúvico (28,29). En la deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), la deficiencia de alfa-
cetoglutarato deshidrogenasa y los trastornos de la cadena respiratoria, la hiperlactatemia suele
ocurrir con la alimentación, mientras que en la deficiencia de piruvato carboxilasa, la
hiperlactatemia ocurre tanto en ayunas como en estado de alimentación. Cuando se evalúa a un
paciente para detectar hiperlactatemia, una relación que a menudo se pasa por alto es el
equilibrio entre las proporciones de ácido láctico / ácido pirúvico y 3-OH ácido butírico / ácido
acetoacético. La relación molar de ácido láctico / ácido pirúvico en plasma se correlaciona con la
relación NAD + / NADH y puede reflejar indirectamente la redox citosólica.

(30-32), mientras que la relación ácido 3-hidroxibutírico / ácido acetoacético refleja el estado
redox intramitocondrial.
Cetonas

Los cuerpos cetónicos ácido 3-hidroxibutírico, ácido acetoacético y acetona son los productos
finales naturales de la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales. La cetonuria, un aumento
en la excreción urinaria de cetonas, se encuentra fisiológicamente al final de la infancia, niñez y
adolescencia, pero no se considera normal en el recién nacido. La cetosis fisiológica no se
acompaña de acidosis metabólica, hiperlactatemia o hipoglucemia, marcadores de estrés
metabólico; es un hallazgo común después de ayuno, vómitos, consumo de una dieta cetogénica o
estados de aumento del catabolismo. Sin embargo, debido a que las cetonas son ácidos orgánicos,
la cetonuria grave que produce acidosis metabólica no debe considerarse fisiológica e indicar un
EIM. El momento de la cetonuria en relación con la alimentación o el ayuno es un diferenciador
importante que puede apuntar al tipo potencial de trastorno metabólico subyacente. Por ejemplo,
cetonuria severa con hipoglucemia en ayunas o hiperglucemia posprandial con hiperlactatemia
son hallazgos comunes en ciertos trastornos de la glucogenosis. Por el contrario, la cetonuria
marcada pura en estado de ayuno y alimentación puede ocurrir en trastornos de manipulación de
cuerpos cetónicos como la deficiencia de succinil-CoA transferasa (SCOT) o deficiencia de beta-
cetotiolasa (BKT). La MSUD y las acidemias orgánicas como la acidemia propiónica y la acidemia
isovalérica pueden presentarse con acidosis metabólica con desequilibrio aniónico alto y
cetonuria. A diferencia de otros marcadores de estrés metabólico, la cetosis es clínicamente
relevante tanto cuando está aumentada como cuando está ausente. Si bien una reducción severa
en la excreción de cetonas junto con niveles bajos de glucosa circulante (hipoglucemia
hipocetósica) es un hallazgo común en los vómitos, anorexia o estados catabólicos generalizados,
este patrón también es un indicador significativo de un posible trastorno de la oxidación de ácidos
grasos mitocondriales. con o sin sobreutilización de glucosa. Sin embargo, es importante señalar
que varios trastornos de oxidación de ácidos grasos mitocondriales pueden presentarse con
episodios intermitentes de cetonuria leve a grave cuando la enzima afectada está lo
suficientemente distal en la vía degradativa de la beta-oxidación que el metabolismo de los ácidos
grasos de cadena larga todavía es capaz de realizar. generando algunas cetonas, como en el caso
de deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (HAD) o deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena media (MCAD), o en la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
(VLCAD), donde la oxidación de los ácidos grasos insaturados se ve afectada principalmente,
mientras que la oxidación de los ácidos grasos saturados permanece prácticamente intacta (15,33-
36).

Aparte de las investigaciones enumeradas anteriormente, otras pruebas iniciales importantes

incluyen CBC, pruebas de función hepática, estudios de coagulación, niveles de creatina quinasa,
pruebas de función renal, BUN, ácido úrico, perfiles de lípidos y estudio de células en LCR y glucosa
en LCR. Las pruebas que no son de laboratorio también pueden ser críticas para el diagnóstico de
un IEM. Los estudios de neuroimagen que incluyen resonancia magnética y espectroscopia de
resonancia magnética pueden mostrar hallazgos cerebrales específicos característicos de ciertos
defectos hereditarios, como ganglios basales simétricos y afectación talámica observada en
trastornos mitocondriales, derrames subdurales y opercularización reducida observada en la
acidemia glutárica tipo I (GA1), un pico de creatina ausente demostrado por espectroscopia de RM
en trastornos congénitos del metabolismo de la creatina y cambios de la sustancia blanca en
trastornos como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X y la leucodistrofia metacromática
(37).

Con base en la presentación clínica del paciente y el resultado de los análisis de laboratorio de
rutina, una vez que se ha establecido la sospecha de un trastorno metabólico, las pruebas
posteriores más informativas dependerán del trastorno potencial o grupo de trastornos incluidos
en el diagnóstico diferencial. Las pruebas de laboratorio que arrojan una amplia red y pueden
usarse para diagnosticar múltiples IEM incluyen análisis de ácido orgánico en orina, aminoácidos
en plasma y orina, acilcarnitina en plasma y ácidos grasos de cadena muy larga en suero. Debido a
que la deficiencia secundaria de carnitina resultante de la pérdida de carnitina como ésteres de
acilcarnitina en la orina es un hallazgo común en muchos trastornos metabólicos, incluidos los
trastornos de oxidación de ácidos grasos y acidurias orgánicas, la cuantificación de carnitina sérica
también debe incluirse al evaluar a un paciente por un posible trastorno metabólico. Cuando se
solicitan tales pruebas de diagnóstico, el tipo de muestra más informativo depende no solo de los
metabolitos anormales esperados, sino también de si el trastorno potencial se debe a una
deficiencia enzimática o un defecto del transportador (Tabla 2) (38,39).

Algunos trastornos producen aumentos en los metabolitos intermedios circulantes que, a través
de su patrón característico, forman la base para el diagnóstico y el control dietético (es decir,
aumento de la fenilalanina plasmática y disminución de la tirosina en la fenilcetonuria, aumento
de los ácidos grasos libres en los trastornos de oxidación de ácidos grasos o aumento de la cadena
ramificada aminoácidos en MSUD); otros trastornos dan como resultado un aumento de la
excreción de metabolitos clave que pueden usarse para los mismos fines (es decir, cistina urinaria
elevada en la cistinuria), mientras que algunos trastornos producen ambos. Las elevaciones de
metabolitos anormales en plasma también se pueden detectar en orina si la concentración en
sangre alcanza el umbral renal para ese analito. En general, los trastornos del metabolismo de los
aminoácidos que afectan los pasos metabólicos proximales (es decir, fenilcetonuria o MSUD)
darán lugar a perfiles de aminoácidos plasmáticos anormales. Los trastornos del metabolismo de
los aminoácidos que afectan los pasos enzimáticos distales (es decir, acidemia isovalérica o
aciduria glutárica tipo I) pueden mostrar o no anomalías en el análisis de aminoácidos plasmáticos,
pero por lo general producen perfiles anormales de ácidos orgánicos en orina. Los trastornos que
afectan a los transportadores de aminoácidos en el riñón (es decir, cistinuria o intolerancia a la
proteína lisinúrica) generalmente se diagnostican mejor mediante un perfil de aminoácidos en la
orina. Las condiciones que afectan diferentes pasos en una vía metabólica compartida pueden
producir patrones anormales de metabolitos intermedios comunes; en tales casos, pueden ser
necesarias más pruebas para delimitar el diagnóstico, como cuando se detecta un nivel elevado de
3-hidroxiisovaleril- / 2-metil-3-hidroxibutirilcarnitina (C5OH) en un perfil de acilcarnitina
plasmática. Este analito se encuentra en varios trastornos que afectan el metabolismo de los
aminoácidos de cadena ramificada. En tales casos, es posible que se requiera un análisis de ácido
orgánico en orina o pruebas bioquímicas o moleculares complementarias adicionales para
confirmar los hallazgos iniciales o para hacer un diagnóstico definitivo (Figuras 1-3).

En algunas otras condiciones, el análisis de la actividad enzimática y / o el análisis molecular

pueden ser necesarios para un diagnóstico específico; Cabe señalar que algunas pruebas
enzimáticas requieren procedimientos invasivos como una biopsia de hígado para la enfermedad
por almacenamiento de glucógeno hepático o una biopsia de piel para cultivo de fibroblastos para
estudios de oxidación de ácidos grasos (28,40-42). En los casos en los que un paciente finalmente,
a pesar de la reducción de la morbilidad y la mortalidad tras la implementación de NBS
generalizadas, las mejoras en la terapia y la identificación de la presentación clínica de inicio tardío
de la mayoría de los IEM, es inevitable que algunos pacientes fallezcan antes se hace un
diagnóstico. En estos casos, es importante recolectar muestras de sangre y orina post mortem
siempre que sea posible, para ayudar a identificar cualquier trastorno metabólico subyacente.

FENILCETONURIA

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno del metabolismo de los aminoácidos aromáticos en el que

la fenilalanina no se puede convertir en tirosina (figura 15.1). La enzima defectuosa, fenilalanina
hidroxilasa, se expresa solo en el hígado. Esta enfermedad es un modelo para un enfoque de salud
pública para el control de enfermedades hereditarias, ya que el tratamiento dietético es eficaz
para prevenir el desarrollo mental deteriorado. Los programas de cribado neonatal de rutina han
sido más eficaces en los países desarrollados del mundo. Por estas razones, el cuadro completo de
la enfermedad clásica rara vez se observa hoy en estos países. Sin embargo, ocurre y es
importante que se reconozca.

El trastorno fue descubierto por Folling [1] quien analizó la orina de dos hermanos, traída a él por
su madre, mediante la adición de cloruro férrico y notó el color verde intenso que resulta de la
presencia de ácido fenilpirúvico (Figuras 15.1 y 15.2). . El término "fenilcetonuria" fue propuesto
por primera vez por Penrose [2], quien reconoció la enfermedad como la primera en la que había
una causa química de deterioro mental. Jervis [3] descubrió el lugar del defecto molecular en la
reacción de la fenilalanina hidroxilasa y descubrió que la conversión de fenilalanina en tirosina no
podía llevarse a cabo in vitro mediante las preparaciones de hígado obtenidas de pacientes con
PKU. Se ha identificado el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y se ha encontrado que
tiene 13 exones en el cromosoma 12, y se han identificado un gran número de mutaciones [4, 5].
Algunos alelos mutantes representan la mayoría de los cromosomas mutantes humanos. Ocho
mutaciones han dado lugar a más de dos tercios de los alelos mutantes europeos.

La incidencia de la PKU clásica ha quedado clara a partir de la experiencia con los programas de
detección en todo el mundo. La incidencia en los Estados Unidos es de aproximadamente 1:
10,000. Aproximadamente 1 de cada 50 es portador del gen.
GENÉTICA Y PATOGÉNESIS

La fenilcetonuria se transmite por un gen autosómico recesivo en el cromosoma 12q22-24.1. Se ha

clonado el gen de la HAP humana. Se han descubierto cientos de alelos diferentes, más del 90 por
ciento de los cuales causan enfermedades [16, 17], pero solo cinco son responsables de la mayoría
de las enfermedades humanas; el resto son raros. Casi dos tercios son mutaciones sin sentido; El
13 por ciento son pequeñas deleciones; 12 por ciento de mutaciones en el sitio de empalme; 6 por
ciento de mutaciones sin sentido; y 1 por ciento de pequeñas inserciones. Las deleciones grandes
son raras.

La expresión de los genes mutantes y la evaluación de la actividad enzimática in vitro ha permitido

correlaciones del fenotipo con el genotipo [4]. Las correlaciones con las concentraciones de
fenilalanina antes del tratamiento y la tolerancia a la fenilalanina y la respuesta a la carga oral con
proteínas fueron bastante fuertes.

Se han encontrado diferentes mutaciones en otras poblaciones. La mayoría de ellas han sido
mutaciones sin sentido, como la que conduce a la inactivación completa de la enzima en judíos del
norte de África [20].

También se ha informado de la relación entre las mutaciones de PAH y los fenotipos bioquímicos y
metabólicos [29]. La interacción de BH4 y su impacto en el plegamiento de la proteína PAH es de
gran importancia en el tratamiento de la hiperfenilalaninemia con ciertos fenotipos de PAH [30].
La BH4 aumenta la actividad de la HAP actuando como un acompañante químico que previene el
plegamiento incorrecto de las proteínas, protegiendo así la HAP de la inactivación [31]. El
dihidrocloruro de sapropterina (kuvan), que es el análogo sintético del cofactor natural, el isómero
6R de la tetrahidrobiopterina, tiene el mismo mecanismo de activación que la HAP [32].

La fenilalanina hidroxilasa, la enzima defectuosa en la PKU, tiene un cofactor tetrahidrobiopterina

que se requiere para la hidroxilación de la fenilalanina. En la reacción de la hidroxilasa, se forma
una quinonoide dihidrobiopterina. La reducción de este compuesto para reformar la
tetrahidrobiopterina es catalizada por la dihidropteridina reductasa [33, 34]. El producto de
oxidación quinonoide es inestable y, a menos que se reduzca rápidamente, forma la 7,8-
dihidrobiopterina y ya no es un sustrato de la dihidropteridina reductasa, pero puede reducirse
mediante la dihidrofolato reductasa en presencia de la forma reducida de dinucleótido de
nicotinamida-adenosina. fosfato (NADPH). La síntesis de biopterina comienza con guanosina
trifosfato y avanza a través de neopterina reducida (a-D-eritro-7,8-trifosfato de dihidroneopterina)
hasta un dihidro-precursor de tetrahidrobiopterina [35, 36]. Se han encontrado tres isoenzimas de
fenilalanina hidroxilasa en el hígado [37]. Las tres isoenzimas tienen pesos moleculares y
constantes cinéticas idénticos, pero difieren en la carga [37, 38]. En la PKU clásica, faltan las tres
isoenzimas. El estudio inmunoquímico de la fenilalanina hidroxilasa de hígado humano
fenilcetonúrico no ha revelado ningún material de reacción cruzada con anticuerpos que
reaccionen con enzimas hepáticas normales [39]. La actividad de la fenilalanina hidroxilasa en la
FCU clásica se ha descrito como indetectable [3, 40-43]. En presencia de un defecto en la
fenilalanina hidroxilasa, el primer compuesto que se acumula es la propia fenilalanina. En la PKU
clásica, la concentración plasmática de fenilalanina prácticamente siempre está por encima de
1200 μmol / L. Se transamina (Figura 15.1) para formar ácido fenilpirúvico, la fenilcetona que dio
nombre a la enfermedad. Existe una relación aproximadamente lineal entre las concentraciones
de fenilalanina en sangre y la excreción urinaria de ácido fenilpirúvico [44]. Este es el compuesto
responsable de la prueba positiva de cloruro férrico (FeCl3). Se observa un color verde intenso al
agregar un 10 por ciento (FeCl3) a la orina de pacientes con PKU no tratada (Figura 15.2). El ácido
fenilpirúvico se convierte posteriormente en ácido feniláctico, ácido fenilacético y
fenilacetilglutamina. El fenilpiruvato también se hidroxila en la posición orto, produciendo
finalmente ácido ortohidroxifenilacético. Estos no son metabolitos anormales, sino normales que
ocurren en cantidades anormales en la PKU.

Existe una variedad de efectos secundarios de la acumulación de fenilalanina y sus metabolitos. La

disminución de la pigmentación se ha relacionado con la inhibición de la tirosinasa por la
fenilalanina. Los niveles disminuidos de 5-hidroxitriptamina (serotonina) parecen deberse a la
inhibición de la 5-hidroxitriptófano descarboxilasa por los ácidos fenilpirúvico, feniláctico y
fenilacético.

La disminución de las cantidades de epinefrina, norepinefrina y dopamina se debe

presumiblemente a la inhibición de la dopamina descarboxilasa. Los metabolitos que se acumulan
en la PKU también inhiben la descarboxilasa del ácido glutámico en el cerebro, y esto disminuiría
los niveles de ácido 4-aminobutírico (GABA). Los estudios de síntesis y recambio de proteínas in
vivo mediante la infusión continua de 13C-leucina no han revelado ninguna anomalía en la PKU
[45].

ANOMALÍAS CLÍNICAS

La manifestación más importante y, a veces, la única de PKU es el deterioro mental (Figuras 15.3,
15.4, 15.5, 15.6, 15.7 y 15.8). La inteligencia de todos menos el 1% de los pacientes no tratados es
muy baja, con cocientes de inteligencia (CI) generalmente por debajo de 50 [6, 7]. Algunos
pacientes con PKU no tratada han tenido una inteligencia límite.

Los bebés fenilcetonúricos parecen normales al nacer. El desarrollo mental deteriorado puede no
ser evidente durante meses. El vómito puede ser un síntoma temprano prominente. Puede ser lo
suficientemente grave como para sugerir un diagnóstico de estenosis pilórica, y se ha realizado
piloromiotomía en estos pacientes [8, 9]. También pueden observarse muy temprano en la vida
irritabilidad, una erupción eccematoide (Figura 15.3) y un olor inusual. El olor del paciente
fenilcetonúrico es el del ácido fenilacético (Figura 15.1). Se ha descrito de diversas maneras como
ratonil, granero, parecido a un lobo o mohoso.
Los pacientes con PKU suelen ser niños bastante guapos. Son rubios, de piel clara y de ojos azules
en más del 90 por ciento de los casos (Figuras 15.4 y 15.5).

[4]. Sin embargo, no hay cantidad de pigmento en la piel, el cabello o el iris que excluya el
diagnóstico. En una familia, la pigmentación del niño afectado no tratado es menor que la de los
miembros no afectados (Figura 15.7). La dermatitis suele ser leve (figura 15.3) y está ausente en
las tres cuartas partes de los pacientes, pero puede ser un síntoma molesto.

Los pacientes pueden quejarse de picazón intratable en ausencia de lesiones cutáneas visibles. Se
ha notificado piel esclerodermatosa [10] en un lactante con PKU.

Las manifestaciones neurológicas no suelen ser prominentes, pero alrededor de un tercio de los
pacientes pueden tener todos los signos de parálisis cerebral [11]. Tienen espasticidad e
hipertonía y tienen reflejos tendinosos profundos aumentados. Solo alrededor del 5 por ciento
tiene estas manifestaciones en un grado grave.

Otro tercio de los pacientes que no reciben tratamiento no presentan signos neurológicos, salvo
deterioro mental. Las convulsiones ocurren en aproximadamente una cuarta parte de los
pacientes [7]. Por lo general, no son prominentes ni difíciles de manejar. No obstante, alrededor
del 80 por ciento tiene anomalías en el electroencefalograma (EEG) [12]. Son comunes la
hiperactividad y los problemas de comportamiento. Pueden observarse movimientos sin
propósito, balanceo rítmico, estereotipias, temblores y atetosis. El desarrollo somático tiende a ser
normal, pero la estatura puede ser baja. Los pacientes tratados desde el período neonatal son de
estatura normal. Algunos pacientes tienen malformaciones menores [13]. Estos incluyen dientes
incisivos muy espaciados, pie plano, sindactilia parcial y epicanto (Figura 15.3).

La cardiopatía congénita parece ser más común en la PKU que en la población general [14].
Algunos pacientes tienen microcefalia [11]. Se ha calculado que, en ausencia de tratamiento, un
paciente puede perder 50 puntos de CI en el primer año de vida [15]. En el pasado, la mayoría de
los pacientes con PKU no tratada requerían atención institucional (Figura 15.5).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de PKU debe realizarse en el período neonatal. Esto se logra mediante la detección
de rutina de todos los bebés para detectar una concentración elevada de fenilalanina en la sangre.
Generalmente se lleva a cabo al alta del hospital después del inicio de la alimentación que
contiene proteínas. Una gota de sangre extraída del talón sobre papel de filtro se analiza en busca
de fenilalanina mediante el método de inhibición bacteriana desarrollado por Guthrie y Suzi [46], o
mediante una determinación cuantitativa de la concentración de fenilalanina. Esto ahora se
incorpora en programas ampliados de detección que emplean espectrometría de masas en
tándem (MS / MS). Por lo general, se repite una prueba de detección positiva. Un segundo positivo
se sigue con un ensayo cuantitativo de las concentraciones de fenilalanina y tirosina en la sangre
que confirma la fenilalaninemia y excluye la tirosinemia transitoria del recién nacido, una causa
común de una prueba de detección positiva. En presencia de una concentración elevada de
fenilalanina y tirosina normal o reducida, el paciente puede ser hospitalizado, donde se controla
cuidadosamente la ingesta de proteínas y fenilalanina y se recogen muestras de orina fresca. Los
pacientes con PKU clásica que ingieren una dieta normal presentan un aumento muy rápido de
fenilalanina plasmática a niveles muy por encima de 1800 μmol / L. Una concentración de 1200
μmol / L o más es diagnóstica de PKU.

En ese momento se pueden descartar anomalías de cofactores (capítulo 21). La determinación

precisa de la concentración de fenilalanina en sangre es de gran importancia. En este sentido, el
uso de la prueba de Guthrie es inapropiado, particularmente en regiones del mundo donde la
hepatitis neonatal y los nacimientos inmaduros no son raros. En tales casos, la tirosinemia también
ocurre junto con la hiperfenilalaninemia (HPA). Un mejor diagnóstico para HPA es medir
simultáneamente fenilalanina y tirosina en sangre. Su relación, si es superior a 3,2, indica HPA.

El diagnóstico de PKU a menudo se desafía [48] con fenilalanina dietética 90-110 días después del
diagnóstico y nuevamente después de un año de edad [15]. Un desafío convencional en un bebé
de tres a seis meses es una ingesta de 3 días de 24 oz de leche evaporada: agua (1: 1) que
proporciona 180 mg / kg de fenilalanina. El desafío se puede ajustar a 180 mg / kg de fenilalanina
para un niño mayor y más grande. En la mayoría de los pacientes con PKU clásica, la provocación
produce un aumento brusco de la concentración plasmática de fenilalanina a 1800 a 2400 μmol / L
en 48 horas, momento en el que se detiene la provocación.

Es importante recordar que este desafío fue desarrollado para su uso con bebés, y la experiencia
predominante es a nivel de tres meses. Una dosis de 180 mg / kg por día de fenilalanina durante 3
días sería un desafío considerable para un niño mayor o un adulto con PKU.

La fenilalaninemia transitoria puede representar un retraso aislado en la maduración de las

enzimas metabolizadoras de fenilalanina. Es debido a este fenómeno que los pacientes con
fenilalaninemia son evaluados de forma rutinaria para determinar su tolerancia dietética a la
fenilalanina durante el primer año de vida.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la PKU es el suministro de una dieta lo suficientemente baja en fenilalanina para

que las concentraciones séricas se mantengan en un rango razonable y los metabolitos
desaparezcan de los fluidos corporales. Esto requiere el suministro de suficiente fenilalanina para
cumplir con los requisitos normales de este aminoácido esencial para el crecimiento. También
requiere la evaluación cuantitativa frecuente de la concentración de fenilalanina en la sangre
(tabla 15.1). Los niveles recomendados como aceptables han oscilado entre 180 y 900 μmol / L. Sin
embargo, Smith et al. [51] han recomendado una ventana más pequeña entre 120 y 300 μmol / L.
Sus datos muestran una relación lineal entre el coeficiente intelectual y la concentración media
durante la terapia superior a 300 μmol / L, pero las diferencias no fueron claras hasta que los
niveles superaron los 800 μmol / L. Establecer el nivel más bajo en 120 μmol / L es menos seguro;
los pacientes con períodos prolongados por debajo de este nivel parecían tener niveles de CI
bajos, solo en la cohorte temprana nacida antes de 1971, y no se evaluó ningún otro límite
inferior.
Nos esforzamos por mantener los niveles por debajo de 300 μmol / L y encontramos que la
mayoría de los pacientes en estado estable no se acercan a ningún límite inferior.

Un paciente detectado en el período neonatal y tratado con estas pautas debe tener un
coeficiente intelectual en el rango normal (Figura 15.9). La prevención de la enfermedad clínica
mediante la restricción de la fenilalanina en la dieta ha proporcionado la evidencia más sólida para
el concepto de que las manifestaciones clínicas de la enfermedad son el resultado del medio
químico anormal que sigue al defecto genético. Ahora se dispone de preparaciones que facilitan el
tratamiento a largo plazo (Lofenalac-Mead-Johnson; Analog XP-Ross) y se dispone de listados del
contenido de fenilalanina de los alimentos y fuentes de productos con bajo contenido proteico
[52].

El dihidrocloruro de sapropterina (kuvan), que es el análogo sintético del cofactor natural, el

isómero 6R de la tetrahidrobiopterina, se utiliza como chaperona química que previene el
plegamiento incorrecto de las proteínas protegiendo así a los PAH de la inactivación [32]. Su uso
está aprobado en Estados Unidos, la Unión Europea y Japón. A una dosis diaria de 20 mg / kg,
kuvan puede resultar en una mayor tolerancia dietética a la fenilalanina o, en raras ocasiones, el
reemplazo de la dieta restringida en fenilalanina. Tiene el potencial para el tratamiento de
aquellos con hiperfenilalaninemia leve que no están a dieta, desafiando a los recién nacidos que
tienen hiperfenilalaninemia identificada mediante cribado neonatal y el tratamiento de mujeres
embarazadas con PKU [53, 54].

Además, hubo dificultades en los problemas de adaptación con el rendimiento en la escuela y

anomalías en el EEG. De manera similar, entre 47 pacientes con PKU, tratados en el Hospital for
Sick Children de Londres, que recibieron una dieta normal entre los cinco y los 15 años, hubo una
caída estadísticamente significativa en el CI de 5-9 puntos después de suspender el tratamiento
[56]. El cambio en el coeficiente intelectual fue uniformemente negativo y progresivo. Entre los 21
pacientes tratados en la Universitats-Kinderklinik, Heidelberg, que recibieron una dieta relajada
baja en fenilalanina en lugar de una dieta normal aproximadamente al mismo tiempo que el grupo
de Londres, hubo caídas más pequeñas y no significativas en el coeficiente intelectual. Los datos
del Estudio Colaborativo de los Estados Unidos sobre 115 niños sugirieron que interrumpir el
tratamiento dietético a los seis años de edad conducía a una reducción del coeficiente intelectual
[57]. Hubo diferencias significativas en el desempeño escolar medido por la Prueba de Logros de
Amplio Rango.

En realidad, el coeficiente intelectual por sí solo puede no ser el criterio más sensible en el que
basar esta decisión en un paciente individual. Otros aspectos de la condición clínica que podrían
beneficiarse del tratamiento más tiempo del necesario para producir un coeficiente intelectual
estable podrían afectar la forma en que un niño funciona en la sociedad.

Las anomalías del comportamiento son comunes en los niños con PKU, a pesar de un diagnóstico y
tratamiento tempranos y un coeficiente intelectual normal. Se han notificado manierismos,
hiperactividad y signos de ansiedad en niños de ocho años tratados desde el diagnóstico neonatal
temprano, y aquellos cuya dieta estaba menos estrictamente controlada tenían el doble de
probabilidades de mostrar comportamientos anormales que los más estrictamente controlados
[58]. Por otro lado, un estudio [59] de 586 pacientes alemanes de diez años con PKU a través de un
cuestionario de personalidad no reveló diferencias con los controles. El efecto a largo plazo del
tratamiento sobre la inteligencia de los pacientes con PKU se evaluó en un estudio británico de 15
individuos bien manejados con PKU tratados antes de los dos años de edad, que tenían un
coeficiente intelectual normal. Se encontró que tenían defectos en los dominios de planificación y
atención [60].

NIPERGLICEMIA NO CETOCICA

La hiperglicinemia no cetósica (encefalopatía por glicina) es un error innato del metabolismo de los
aminoácidos en el que se acumulan grandes cantidades de glicina en los fluidos corporales y no
hay acumulación demostrable de ácidos orgánicos. La mayoría de los pacientes tiene el fenotipo
clásico en el que la enfermedad potencialmente mortal comienza en los primeros días de vida y la
mayoría de los pacientes muere si no se mantiene mediante el uso de ventilación mecánica. Los
supervivientes suelen mostrar poco desarrollo cognitivo y suelen tener convulsiones
prácticamente continuas.

La enfermedad fue descrita por primera vez por Gerritsen et al. En 1965 [1]. Se denominó
"hiperglicinemia no cetósica" [2, 3] para distinguirla de otros trastornos, como la acidemia
propiónica (capítulo 2), en la que se produce hiperglicinemia.

La alta concentración de glicina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la relación entre su

concentración y la del plasma proporcionan el método habitual de diagnóstico. El análisis de los
ácidos orgánicos de la orina es útil para excluir la acidemia orgánica. El análisis de enzimas
generalmente no está disponible; la enzima se expresa completamente solo en el hígado y el
cerebro.

El defecto molecular está en el sistema de escisión de la glicina (EC 2.1.2.1.0) (Figura 22.1), que es
un complejo multienzimático con cuatro componentes proteicos [4]. Estos han sido etiquetados
como proteína P (glicina descarboxilasa, GLDC), proteína T (aminometil transferasa, AMT),
proteína H (la proteína que contiene ácido lipoico) y proteína L (una lipoamida deshidrogenasa).

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS

La deficiencia de cualquiera de los componentes de la escisión de la glicina se transmite de forma

autosómica recesiva [33].

El sistema de escisión de la glicina (Figura 22.1) es un complejo mitocondrial con cuatro

componentes proteicos individuales [4, 26, 46]. La proteína P es una glicina descarboxilasa
dependiente de piridoxal fosfato. Las proteínas P y H, proteínas que contienen ácido lipoico, son
necesarias para la formación de CO2 a partir de glicina. Los cuatro son necesarios para la
conversión de glicina en CO2, NH3 y un derivado de tetrahidrofolato de un carbono (FH4), que
luego puede funcionar en una transferencia de carbono, como en la formación de serina a partir
de glicina. La proteína T contiene FH4 y la proteína L es una lipoamida deshidrogenasa.
El gen de la proteína P [5, 6] se ha localizado en el cromosoma 9p13-23 [51], como sugirió por
primera vez un paciente con hiperglicinemia no cetósica y síndrome 9p- [52]. Contiene 25 exones
de más de 135 kb. El gen de la proteína H codifica una proteína precursora de 173 aminoácidos y
una proteína madura de 125 aminoácidos [53]. El gen de la proteína T se asigna al cromosoma
3p21.2-21.1 [54]. Tiene 6 kb sobre nueve exones. La proteína H se asignó al cromosoma 16q24
[55]. Tiene una extensión de 13,5 kb y contiene cinco exones.

La hiperglicinemia no cetósica es común en el norte de Finlandia, donde ocurre en uno de cada

12.000 nacimientos [56]. Se descubrió que esta forma grave de la enfermedad era el resultado de
una mutación puntual de una G a T en el nucleótido 1691 que resultaba en un cambio de serina a
leucina en el residuo número 564 de la proteína P [57].

Las mutaciones en el gen de la proteína T han incluido una transición de G a A que codifica una
sustitución de glicina a ácido aspártico en 269 (G269D) en un paciente con enfermedad neonatal
clásica [7], un cambio de A a G que conduce a una histidina a arginina sustitución en 42 (H42R) en
una familia árabe-israelí [59], una deleción (183delC) que causa un cambio de marco y un cambio
de G a C que causa D276H [8]. Un paciente atípico fue un compuesto para dos cambios de G a A,
G47R y R320H. Se encontró una nueva mutación en el sitio de empalme en tres familias no
relacionadas [60].

Las concentraciones de glicina están elevadas en sangre, orina y LCR. A pesar de las grandes
cantidades de glicina que se encuentran en la orina, es posible pasar por alto a un paciente con
hiperglicinemia cuando se analiza la orina en busca de aminoácidos mediante cromatografía en
papel o electroforesis. La mancha de glicina normal es muy prominente. Además, a menudo se
estudia a los pacientes cuando están gravemente enfermos, no comen y se mantienen con
líquidos administrados por vía parenteral. En estas circunstancias, la excreción de glicina en
pacientes hiperglicinémicos puede ser normal. En general, es mejor detectar hiperglicinemia
analizando sangre en lugar de orina. Las concentraciones sanguíneas rara vez se sitúan en el rango
normal.

Las concentraciones de glicina están excepcionalmente elevadas en el LCR. Las concentraciones en

los pacientes notificados han variado de 130 a 360 mmol / L [11, 62, 63].

La relación entre la concentración de LCR y la del plasma es sustancialmente mayor en pacientes

con hiperglicinemia no cetósica que en pacientes hiperglicinémicos con acidemia orgánica.

Ahora está claro que la glicina es un neurotransmisor excitador con una profunda influencia en el
receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), que normalmente responde al aminoácido excitador
glutamato [66, 67]. La glicina funciona como un agonista alostérico que permite que el glutamato
sea excitador en contracciones mucho más pequeñas.

ANOMALÍAS CLÍNICAS

En el fenotipo clásico, el bebé parece normal al nacer y hay una pausa, generalmente de hasta 48
horas, pero que varía desde unas pocas horas hasta 8 días, en la que el paciente permanece bien.
Luego, por lo general, después del inicio de la alimentación que contiene proteínas, se desarrolla
letargo, junto con anorexia y falta de alimentación o más tarde de succionar. Puede iniciarse la
alimentación por sonda nasogástrica. Puede haber algunos vómitos, pero esta no suele ser una
característica destacada. El letargo es progresivo hasta el coma, y dentro de las 24 a 48 horas
posteriores al primer síntoma, el paciente está flácido, no responde por completo a los estímulos y
tiene apnea (figura 22.2) [1-3, 11-18]. La mayoría de los pacientes probablemente mueran en este
momento.

Algunos son ventilados artificialmente con un respirador durante el tiempo suficiente para
permitir el diagnóstico. El tratamiento posterior con exanguinotransfusión, diálisis peritoneal o
benzoato de sodio puede provocar el inicio de respiraciones espontáneas y la interrupción del
respirador. Sin embargo, rara vez hay mucha evidencia de desarrollo cerebral y la mayoría de los
pacientes mueren durante el primer año de vida. El trastorno se diagnostica de manera cada vez
más frecuente en las unidades de cuidados intensivos neonatales de los principales centros
médicos, pero es probable que la misma cantidad o más mueran por muerte neonatal sin el
beneficio del diagnóstico.

En el bebé, el llanto puede ser agudo. Las respuestas de chupar, agarrar y Moro son pobres. Rara
vez se ha observado edema [11, 17]. Las convulsiones pueden ser mioclónicas o gran mal [15]. Son
prominentes en casi todos los pacientes y pueden ser prácticamente continuos [1, 17, 19]. El hipo
es común y, a menudo, persistente [11] y, con cierta frecuencia, hemos obtenido evidencia
histórica de hipo prenatal recurrente. Se han descrito oftalmoplejía intermitente o movimientos
oculares errantes [20]. El EEG suele ser difusamente anormal [21-25]. El patrón típico de supresión
de ráfagas es una de áreas periódicas o pseudoperiódicas de ondas nítidas de gran amplitud sobre
un fondo de bajo voltaje [21-23]. El patrón de supresión de estallidos se ha observado ya a los 30
minutos del nacimiento [23]. Este patrón, típico del recién nacido, puede cambiar a hipsarritmia en
la infancia tardía. Puede haber descargas epileptiformes multifocales [24]. Los potenciales
evocados auditivos del tronco encefálico pueden ser anormales [24].

Los pacientes que sobreviven a la crisis neonatal aguda desarrollan un patrón de parálisis cerebral
con espasticidad e hipertonía [1, 3], aunque pueden estar hipotónicos durante la infancia [3, 11].
Los reflejos tendinosos profundos están exagerados y hay clonus del tobillo. Es común una
posición de opistótonos. El paciente puede desconocer por completo los alrededores y tener
pocos movimientos espontáneos. No hay control de la cabeza u otra evidencia de desarrollo
psicomotor, como sentarse o darse la vuelta, y no hay comportamiento social o adaptativo
(Figuras 22.3 y 22.4). Los movimientos de los ojos pueden desconjugar.
Es posible que se requiera alimentación por sonda o gastrostomía.

La hiperglicinemia no cetósica es heterogénea y, aunque la mayoría de los pacientes presentan el

fenotipo clásico, se ha informado de un pequeño número en el que se han observado diversas
formas más leves.

La resonancia magnética (MRI) del cerebro (figura 22.6) [36-38], o tomografía computarizada (CT),
en esta enfermedad muestra atrofia progresiva y mielinización retardada. El cuerpo calloso fue
anormalmente delgado en todos los pacientes y la pérdida de volumen fue tanto supra como
infratentorial. Las imágenes potenciadas en T2 revelaron mielinización disminuida o ausente en el
blanco supratentorial. Estas observaciones son consistentes con la neuropatología informada,
incluida la atrofia y el adelgazamiento del cuerpo calloso. Se han observado con regularidad
rarefacción esponjosa y vacuolación de mielina (figura 22.7), así como gliosis variable [39, 40]. La
hiperglicinemia no cetósica transitoria representa una presentación clínica indistinguible de la
clásica hiperglicinemia neonatal no cetósica [41].

El EEG puede mostrar el patrón de supresión de ráfagas y las concentraciones de glicina en plasma
y LCR, y las proporciones de LCR a plasma pueden ser diagnósticas. Sorprendentemente, a las 2-8
semanas de edad, los niveles de glicina han vuelto a la normalidad. Se ha informado una función
cognitiva y neurológica normal durante el seguimiento. Se han informado al menos 12 pacientes,
pero con la llegada del diagnóstico molecular, se ha demostrado que muchos de estos pacientes
tienen mutaciones en los genes GLDC.

TRATAMIENTO

El manejo de esta enfermedad es considerablemente menos que satisfactorio. La

exanguinotransfusión o la diálisis, o el benzoato de sodio, pueden salvar vidas en el período
neonatal y pueden permitir el destete del ventilador, pero muchas familias conscientes del
pronóstico nefasto prefieren no seguir estos pasos. Las concentraciones plasmáticas de glicina
pueden reducirse mediante restricción dietética o mediante la administración de benzoato de
sodio. Ahora está claro que el tratamiento con grandes cantidades de benzoato, que se une a la
glicina para formar hipurato que luego se excreta en la orina, en realidad puede reducir la
concentración de glicina en el LCR, y que existen relaciones dosis-respuesta [68]. Los pacientes así
tratados tuvieron una disminución sustancial de las convulsiones. Las dosis empleadas han
oscilado entre 250 y 700 mg / kg por día. El progreso del desarrollo ha sido decepcionante,
excepto en un paciente que se informó como un desarrollo normal [69].

Nosotros y otros [70] hemos agregado dextrometorfano al régimen de benzoato como un

antagonista no competitivo en el receptor de NMDA. La dosis empleada ha estado en el rango de 5
a 22 mg / kg por día.

Se ha observado que el tratamiento con benzoato conduce a una deficiencia de carnitina en

pacientes con esta enfermedad [73, 74]. Parece prudente complementar a los pacientes en
tratamiento con carnitina y medir los niveles. También es prudente evitar el tratamiento con
valproato en esta enfermedad, ya que provoca un aumento de los niveles de glicina [75] e inhibe
la actividad del sistema de escisión de la glicina [76].
LA ENFERMEDAD DE LA ORINA CON JARABE DE ARCE (MSUD)

es un trastorno del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada en el que se acumulan

cantidades elevadas de leucina, isoleucina y valina y sus correspondientes oxoácidos en los fluidos
corporales [1].

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1954 por Menkes et al. [2], quienes observaron un
olor inusual muy parecido al del jarabe de arce en la orina de cuatro niños que murieron de una
enfermedad encefalopática progresiva en las primeras semanas de vida. Westall et al [3]
encontraron cantidades elevadas de los aminoácidos de cadena ramificada, y Menkes [4] aisló e
identificó los oxoácidos derivados de cada uno de estos aminoácidos como sus 2,4-
dinitrofenilhidrazonas [4]. Dancis et al [5] demostraron una descarboxilación defectuosa del 14C-
oxoácido en leucocitos.

El defecto fundamental está en la actividad del complejo multienzimático oxoácido

deshidrogenasa de cadena ramificada (Figuras 19.1 y 19.2) [1, 6, 7]. Los componentes son E1 (una
descarboxilasa), E2 (una acil transferasa) y E3 (una flavoproteína lipoamida deshidrogenasa
(dihidrolipoil deshidrogenasa)). E1 está compuesto por dos proteínas en una estructura a2b2. El
complejo enzimático, que fue purificado hasta homogeneidad por Pettit et al. [7], es análogo al
complejo piruvato deshidrogenasa (PDHC) (capítulo 49); de hecho, el componente E3 de los dos
complejos es la misma proteína, y en la deficiencia de E3 (capítulo 50) se produce una actividad
defectuosa de cada enzima deshidrogenasa. Los estudios de expresión han demostrado que el
complejo no se ensambla espontáneamente; las proteínas E1 ayb requieren chaperoninas para el
plegado y ensamblaje [8].

Se ha clonado el ADNc de cada uno de los genes componentes. El gen E1a se ha localizado en el
cromosoma 19q13.1-13.2 [9], E1b en 6p21-22 [10], E2 en 1p31 [10] y E3 en 7q31-32 [11]. Se han
identificado mutaciones en cada gen. Hasta la fecha, la mayoría ha estado en los genes E1a y E2.
La mutación en la población menonita en la que la MSUD es común es una transición de T a A que
produce un cambio de tirosina sin sentido a asparagina (Y393N) en la posición 393 del gen E1a
[12]. En la población judía asquenazí, la mutación p.R183P en el gen E1b se ha encontrado con alta
frecuencia [13].

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS

La MSUD se transmite como un rasgo autosómico recesivo. Esto es cierto para cada una de las
variantes. La MSUD clásica se ha observado en todo el mundo y en todos los grupos étnicos.

Es común entre los menonitas de Pensilvania en quienes la incidencia es de uno en 760. En el

programa de detección de Nueva Inglaterra, se encontró una incidencia de uno en 290.000 [57]. La
detección de heterocigotos por ensayo enzimático puede no ser confiable. Una vez que se
identifica una mutación en un probando, se pueden utilizar técnicas moleculares para establecer el
estado de portador.
La actividad está ampliamente distribuida en los tejidos de los mamíferos. La enzima se encuentra
en la superficie interna de la membrana mitocondrial interna.

La actividad puede medirse en hígado, riñón y leucocitos humanos, fibroblastos o linfoblastos en

cultivo y células del líquido amniótico [59-62].

En la reacción, como en el caso del piruvato o a-cetoglutarato, primero hay una conversión del
grupo carboxilo en CO2 mediada por pirofosfato de tiamina (TPP) y la formación de una enzima
unida covalentemente, TPP, complejo de sustrato (Figura 19.2). A continuación, hay una
transferencia oxidativa a la segunda enzima portadora de ácido lipoico, liberando TPP, después de
lo cual se transfiere a la coenzima A y se regenera el ácido lipoico. La regulación de la enzima
implica compuestos de acilCoA, y la actividad es estimulada por la carnitina [63], presumiblemente
mediante la formación de ésteres de acilcarnitina de compuestos de acilCoA y la prevención de la
inhibición del producto.

La enzima es inhibida por el adenosinifosfato (ADP), una condición bajo la cual se estimula la
descarboxilación del piruvato. Se ha demostrado una regulación adicional en un ciclo de
fosforilación / desfosforilación en el que el complejo de deshidrogenasa se inactiva mediante una
fosforilación catalizada por quinasa y se activa mediante la acción de la fosfatasa.

La medición de la actividad de la descarboxilasa de cetoácido de cadena ramificada in vitro en

fibroblastos o leucocitos se ha llevado a cabo generalmente mediante el estudio de la conversión
de leucina-14C, isoleucina-14C, valina-14C o ácido α-oxoisocaproico-14C en 14CO2. En pacientes
con MSUD clásica, cada actividad ha sido prácticamente nula [6, 64]. Por el contrario, la oxidación
del ácido isovalérico-14C a 14CO2 es normal.

La actividad defectuosa del complejo deshidrogenasa conduce a concentraciones elevadas de

leucina, isoleucina y valina en el plasma y la orina (cuadro 19.1) [3, 15, 16].

Los pacientes también excretan los productos oxoácidos de la transaminación de cada uno de
estos aminoácidos (tabla 19.2), de acuerdo con el sitio del bloqueo enzimático (figura 19.1) [15,
16, 81]. No se encuentran ácido isovalérico, ácido a-metilbutírico ni ácido isobutírico. Entre los
aminoácidos, la concentración de leucina es prácticamente siempre superior a la de isoleucina y
valina [3]. Una excepción fue una variante del paciente descrita como valina tóxica [82]. Otros dos
pacientes fueron inusuales en el sentido de que la mayoría de los oxoácidos ramificados derivaban
de la isoleucina [83, 84].

Los análogos de oxoácidos de leucina e isoleucina suelen estar presentes en cantidades mucho
mayores que los correspondientes hidroxiácidos. Por el contrario, el ácido 2-hidroxiisovalérico
suele estar presente en una concentración mucho mayor que su oxoácido. La aloisoleucina
también se encuentra con regularidad [81]. Este producto de la acumulación de isoleucina se
confundió originalmente con metionina en el analizador de aminoácidos, creando cierta confusión
en el manejo de los pacientes tempranos. La concentración de alanina en el plasma de estos
pacientes disminuye [14]. Durante la enfermedad, a medida que aumenta la leucina, la alanina
disminuye. La relación molar de leucina a alanina es una medida más sensible que la leucina sola y
puede ser útil en diagnóstico o cribado neonatal [20]. En una serie de 18 recién nacidos con MSUD,
la proporción fue de 1,3 a 12,4 (normal, 0,12 a 0,53).
La detección de la enfermedad se ha realizado mediante la adición de 2,4-dinitrofenilhidrazina,
que produce un precipitado amarillo de dinitrofenilhidrazonas [85] en presencia de oxoácidos. Los
oxoácidos individuales se han distinguido por cromatografía de gases-espectrometría de masas
(GCMS) de las oximas [86]. La prueba de cloruro férrico en la orina puede producir un color gris
verdoso.

La detección rápida de MSUD ahora se realiza mejor mediante espectrometría de masas en

tándem (MS / MS), y esto constituye la base de todos los programas de detección neonatal de esta
enfermedad. El método no es útil para el manejo porque no distingue entre leucina e isoleucina,
pero esto no es un problema para la detección. La proporción de leucina (isoleucina) alanina [20]
debería ser una evaluación útil en estos programas.

En realidad, la hidroxiprolina y la aloisoleucina son isobáricas con la leucina y la isoleucina; por lo

que la evaluación del recién nacido no separa a ninguno de ellos. Un cribado positivo va seguido
de un análisis de aminoácidos plasmáticos, que los distingue todos y descarta la hidroxiprolinemia.
Un liquido

Se ha desarrollado un método de cromatografía de espectrometría de masas (LC-MS / MS) para

aloisoleucina, que sirve como prueba de segundo nivel para la detección neonatal de manchas de
sangre seca [87].

ANOMALÍAS CLÍNICAS

Los bebés con MSUD clásica parecen normales al nacer, pero por lo general permanecen bien solo
por unos pocos días. Los vómitos o la dificultad para alimentarse pueden ser síntomas tempranos.
Por lo general, al final de la primera semana se vuelven letárgicos y el deterioro neurológico
progresivo es rápido [14-16]. El grito puede ser agudo. Puede haber períodos de flacidez, en los
que los reflejos tendinosos profundos y el reflejo de Moro están ausentes, alternando con
hipertonicidad. La rigidez muscular general es común.

El cuadro absolutamente característico es el de un bebé marcadamente comatoso o

semicomatoso con hipertonía en una posición opistotónica (Figura 19.3). El opistótono extremo de
este grado es muy inusual en un bebé de solo unos días de edad. Puede haber extensión distónica
de los brazos o apariencia de descerebración. En raras ocasiones, un lactante puede presentar
hipotonía y flacidez (figura 19.4). Puede haber movimientos oculares anormales. Las convulsiones
ocurren con regularidad. Estos síntomas derivan en apnea, coma y muerte, a menos que se
instaure un programa terapéutico vigoroso [14]. Puede observarse edema cerebral y una imagen
de pseudotumor cerebral, lo que se ha documentado mediante tomografía computarizada (TC) o
resonancia magnética (RM) [17-20].
En raras ocasiones, un lactante que no recibe un tratamiento eficaz puede sobrevivir a esta fase
temprana de la enfermedad y quedar con anomalías neurológicas importantes y un desarrollo
mental gravemente deteriorado (Figuras 19.5, 19.6, 19.7, 19.8 y 19.9). Cualquier paciente con
MSUD sigue siendo candidato a nuevos episodios de enfermedad aguda abrumadora y coma,
cualquiera de los cuales puede ser fatal o provocar daño neurológico. La enfermedad episódica a
menudo se desencadena por el estado catabólico que acompaña a la infección. También puede ser
consecuencia de una indiscreción dietética en la que se consume la cantidad de proteína ingerida
por bebés o niños normales. Se han notificado casos de edema cerebral y muerte en cuatro
lactantes de entre tres y cinco años durante el tratamiento de la acidosis metabólica grave y la
deshidratación, que se produjo con una infección intercurrente [18]. Se documentó que cuatro
pacientes con edema cerebral tenían hiponatremia y disminución de la osmolaridad en el suero
[20].

El olor característico puede detectarse tan pronto como se desarrollen los síntomas neurológicos.
Al mismo tiempo, cabe señalar que no todos los pacientes con esta enfermedad son reconocibles
por el olor. Los bebés con este cuadro clínico deben someterse a pruebas de detección de
enfermedades metabólicas, tanto si se detecta un olor como si no. Es particularmente probable
que el olor esté ausente en un paciente comatoso que no ha recibido proteínas durante días y ha
recibido grandes cantidades de líquido parenteral antes de ser transferido de un hospital de
derivación. El olor se puede encontrar en el cabello, el sudor o el cerumen. Por lo general, se
aprecia mejor en la orina. Congelar la orina puede resaltar el olor al concentrarlo en un aceite que
se congela mal o no se congela en la parte superior de la muestra congelada (Figura 19.10).

El olor es dulce, a malta o a caramelo. Realmente evoca una imagen olfativa de jarabe de arce. El
olor del paciente con la enfermedad apareció una vez en las provincias norteamericanas debido a
la aparición localizada de jarabe de arce. Luego, Mediterraneans y otros [21-23] se dieron cuenta
de que este olor era producido por la ingestión de fenogreco (foenum graecum) de Trigonella por
un bebé o por la madre antes del parto. El compuesto responsable del olor se aisló e identificó
como sotolona (4,5-dimetil-3-hidroxi-2 [5H] -furanona). Este compuesto, derivado de la isoleucina,
ahora se ha aislado de la orina de pacientes con enfermedad de la orina del jarabe de arce, así
como del jarabe de arce mismo.

Puede observarse hipoglucemia en el episodio agudo de la enfermedad, pero no es frecuente [25,

26]. La acidosis tampoco es una característica importante, aunque el paciente puede estar
cetonúrico.

Las neuroimágenes muestran con mayor frecuencia una disminución de la atenuación de la

sustancia blanca compatible con una mielinización retardada o anormal [16, 29, 32, 33]. Esta
apariencia se resuelve después de algunos meses de tratamiento exitoso.
El hallazgo neuropatológico habitual en pacientes que mueren de MSUD es un estado esponjoso
generalizado de la sustancia blanca similar al observado en la fenilcetonuria y la hiperglicinemia no
cetósica [36].

En la actualidad, se han descrito varias variantes de oxoaciduria de cadena ramificada además de

la forma clásica, grave o neonatal [39]. Cada uno es más leve en su presentación clínica que la
MSUD clásica. El primero de estos que se describirá [40-44] se ha denominado cetoaciduria
intermitente de cadena ramificada. Las personas involucradas pueden no tener problemas excepto
en presencia de un estrés especial, como una infección o una cirugía. Por otro lado, este trastorno
también puede ser letal. Los pacientes que no presentan ningún síntoma durante un período de
años pueden desarrollar repentinamente coma, convulsiones y la muerte después de una
infección aparentemente leve [44]. Más comúnmente, estos pacientes tienen episodios
intermitentes de ataxia aguda. En un informe, la acidosis grave fue un hallazgo clínico destacado
[43].

Otra variante puede distinguirse por el hecho de que las anomalías bioquímicas se corrigen
mediante la administración de altas dosis de tiamina [53]. Esta MSUD sensible a tiamina o
oxoaciduria de cadena ramificada sensible a tiamina se describió originalmente en un paciente con
sintomatología clínica relativamente leve que respondió con tan solo 10 mg de tiamina por día
[53]. Todos los pacientes descritos hasta la fecha han tenido actividad residual de la enzima [54,
55], pero se han requerido dosis de hasta 300 mg / día y dos de ellos presentaron enfermedad
clínica clásica en la infancia [56]. Estos pacientes han sido bastante heterogéneos y ha sido
necesaria una terapia nutricional. Un paciente con deficiencia de E3 [56] presentó dificultades
para alimentarse en la primera semana, vómitos y retraso del crecimiento.

A las 6 semanas, era evidente un retraso severo en el desarrollo junto con hipotonía y muy mal
control de la cabeza. A los ocho meses presentó acidosis láctica (10 mmol / L) y dificultad
respiratoria. Murió en acidosis severa luego de una biopsia de hígado a los 18 meses de edad. La
deficiencia de E3 se considera en el capítulo 50.

TRATAMIENTO

El tratamiento de emergencia de un lactante en coma requiere una reducción rápida de los niveles
de leucina y otros aminoácidos de cadena ramificada. Esto se ha abordado anteriormente
mediante exanguinotransfusiones, diálisis peritoneal o ambas; pero las mediciones directas han
indicado la eliminación de pequeñas cantidades de aminoácidos de esta manera.

La hemodiálisis es sin duda eficaz, pero es formidable en un lactante pequeño y es imposible

considerar la posibilidad de repetir la diálisis con cada infección respiratoria en los primeros años
de vida.

incluidas mezclas de aminoácidos enterales, y la concentración de leucina fue superior a 1700

μmol / L. En cada uno, la disminución de leucina fue logarítmica y usualmente alcanzó <1000
μmol / L en 24 horas, mientras que la tasa de disminución con terapia enteral después del cese de
la diafiltración fue una caída lineal más lenta. Los niveles de desarrollo de seguimiento en esta
serie fueron alentadores; algunos tenían cocientes de inteligencia superiores a 100 con un
seguimiento de hasta tres a cinco años.

Las mezclas comerciales adecuadas para uso enteral en un volumen mínimo para el tratamiento
de los episodios agudos ahora están disponibles en los Estados Unidos (Complex® MSUD Amino
Acid Blend; Applied Nutrition, Randolph, NJ, EE. UU.). En la tabla 19.3 se proporciona un protocolo
para el tratamiento agudo. La tabla proporciona un enfoque para la prevención de deficiencias de
isoleucina y / o valina que ocurren regularmente durante la reducción de leucina, porque
virtualmente siempre hay más leucina que los otros aminoácidos de cadena ramificada. La
deficiencia de cualquiera de estos aminoácidos esenciales conduce a la degradación de la piel.

El manejo crónico consiste en restringir la ingesta de cada uno de los tres aminoácidos de cadena
ramificada a los esenciales para el crecimiento y nada más. Este tipo de manejo dietético es mucho
más difícil que el de la fenilcetonuria. Requiere una regulación muy estrecha de una dieta artificial
y un acceso frecuente a un analizador de aminoácidos.

Los mejores resultados se observan en aquellos en quienes el tratamiento se inició antes. La

mayor experiencia con el manejo de esta enfermedad es la de Snyderman et al. [14, 98] y Morton
et al. [20], y ambos han escrito que puede haber pocas dudas sobre el efecto beneficioso de la
terapia en este trastorno. Hay productos comerciales disponibles que son útiles en el tratamiento
de este trastorno (Ketonex-Ross, MSUD-Mead-Johnson) [99]. En la MSUD sensible a la tiamina, las
dosis empleadas han oscilado entre 10 y 300 mg / día [53, 55]. Ha parecido razonable analizar a
cada paciente con cantidades mayores antes de decidir que la tiamina no es un complemento útil
de la terapia. Sin embargo, esto se complica por los datos que indican que no se absorben más de
unos pocos miligramos de una dosis oral [100], lo que implica que la administración parenteral
puede ser necesaria para evaluar los efectos de dosis mayores. La alitiamina puede ser útil por vía
oral.

El tratamiento de enfermedades intercurrentes es particularmente importante en esta

enfermedad [101], y se debe enseñar a los padres a ser socios eficaces en el reconocimiento y el
tratamiento oportuno. Los protocolos escritos o las cartas a los médicos de la sala de emergencias
para usar cuando ocurre una enfermedad en situaciones fuera de la ciudad son complementos
útiles. Es útil un régimen de restricción de la ingesta de leucina al primer signo de enfermedad, la
continuación de otros aminoácidos (incluidos 10 mg / kg de isoleucina y valina) y el suministro de
abundantes calorías, particularmente como glucosa o polímero de glucosa.

El trasplante de hígado es una opción en el tratamiento de la MSUD [102-106]. En dos pacientes

con la enfermedad se realizó trasplante ortotópico de hígado por causas no metabólicas. Ambos
tenían insuficiencia hepática, uno por hepatitis A [102] y el otro por intoxicación con vitamina A
[103]. Ambos se han mantenido metabólica y neurológicamente estables sin ninguna restricción
de la ingesta de proteínas durante más de dos años. Un tercer paciente [5, 104] fue trasplantado
debido a la solicitud de los padres interesados con retraso en el desarrollo psicomotor y frecuente
descompensación metabólica. En cada paciente, se produjo inmediatamente una disminución
dramática de los niveles plasmáticos de aminoácidos de cadena ramificada, alcanzando niveles
casi normales en 10 horas a pesar del estrés catabólico postrasplante. Ninguno de los pacientes
tuvo otro episodio de trastorno metabólico.

LA HOMOCISTINURIA

fue descrita por primera vez en 1962 por Carson, Neill et al. [1, 2]. El defecto enzimático fue
identificado por Mudd et al. [3], dos años después.

El defecto molecular está en la enzima cistationina sintasa (EC 4.2.1.22) (Figura 18.1). Esta enzima
se encuentra en la vía metabólica de la metionina y los pacientes pueden ser reconocidos por un
aumento en la concentración de metionina en la sangre. Esta propiedad forma la base para la
inclusión de la homocistinuria en la mayoría de los programas de detección sistemática neonatal.
En algunos pacientes, la acumulación de metionina puede producir un olor desagradable y
prominente.

El cuadro clínico incluye habitualmente muchas características, como la subluxación del cristalino,
que son características de un trastorno del tejido conectivo. La extrema variabilidad de la
presentación clínica es una consecuencia de si hay o no eventos trombóticos y, de ser así, qué
áreas del cuerpo sufren infarto. La variabilidad también se debe al hecho de que hay dos
poblaciones distintas de pacientes homocistinúricos, una de las cuales responde al tratamiento
con piridoxina y la otra no [4].

GENÉTICA Y PATOGÉNESIS

La deficiencia de cistationina sintasa se transmite de forma autosómica recesiva. Ocurre con una
frecuencia de uno en 50.000 en Irlanda y Nueva Inglaterra y uno en un millón en Japón; la
frecuencia total está entre uno en 200.000 y 300.000. La enzima defectuosa puede demostrarse
en cultivos de linfocitos y fibroblastos, así como en tejidos como el hígado. Los rangos de actividad
son del cero al 10 por ciento de la media de control. Los pacientes que responden a la piridoxina
siempre tienen algo de actividad residual y se ha documentado un aumento de la actividad de las
enzimas hepáticas en respuesta al tratamiento. Se delinearon tres tipos de enzimas: actividad
residual cero; actividad reducida y afinidad normal por el piridoxalfosfato; y actividad y afinidad
reducidas [32].

La enzima cistationina b-sintasa es un tetrámero de 63 kDa [34], que experimenta un aumento

proteolítico postraduccional en su actividad con una disminución de tamaño a 48 kDa. Tiene sitios
de unión para el hosfato de piridoxal, así como para la homocisteína y la serina. La S-
adenosilmetionina y el hemo son activadores [35, 36]. En la mayoría de los pacientes, el tamaño
de la enzima es normal, pero se han encontrado excepciones [37].
El locus de la cistationina b-sintasa humana se asignó al cromosoma 21 mediante híbridos de
células humanas de hámster chino [38], y se utilizó ADNc preparado a partir de ARNm
inmunopurificado [39] para verificar el locus en la región subtelomérica del cromosoma 21q22.3
[40 ], donde es sinténico con aA-cristalina. Hay 23 exones en unos 28 kb [41], de los cuales los 551
aminoácidos están codificados por los exones 1-14 y 16. El corte y empalme alternativo puede
incluir el exón 15, que está representado en unas pocas moléculas de ARNm, pero sus 14
aminoácidos codificados no se encuentran en la enzima expresada. También hay un empalme
alternativo entre cinco exones (designados de -1a a -1e) en la región no traducida de 5 ¢. Se han
identificado más de 140 mutaciones [42], y los sistemas de expresión han confirmado las
consecuencias funcionales de muchas de ellas.

La deficiencia de la enzima conduce a la acumulación de homocistina y su excreción en grandes

cantidades en la orina. Los pacientes generalmente tienen concentraciones elevadas de metionina
en sangre, y los programas de cribado neonatal se han basado en los niveles de metionina en
sangre [51].

En el pasado, la detección de homocistina urinaria se realizaba con mayor facilidad utilizando las
pruebas de nitroprusiato (Figura 18.14) [52, 53], que son pruebas para la excreción de
aminoácidos que contienen azufre, o mediante la tinción de un cromatograma en papel o
electroferograma con yodoplatinato .

El diagnóstico se puede confirmar mediante la cuantificación de los aminoácidos de la orina,

donde se encuentran la homocistina y el disulfuro mixto de cisteína y homocistina. Dado que la
mayor parte de la homocisteína en el plasma se une a la proteína [54], el método preferido es
determinar la homocisteína plasmática total agregando un agente reductor para liberar la
homocisteína unida antes de la desproteinización, después de lo cual la cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC ) con detección de un reactivo tiol fluorescente [55] o espectrometría de
masas [56].

La heterocigosidad se ha documentado mediante el ensayo de cistationina sintasa en linfocitos,

fibroblastos e hígado [3]. El diagnóstico prenatal se ha logrado mediante el ensayo de la enzima en
amniocitos cultivados y se han detectado fetos afectados [57, 58]. La actividad en el material de
las vellosidades coriónicas normales es tan baja que se excluye el diagnóstico prenatal mediante
este método. Los programas de detección neonatal dependen principalmente de la detección de
concentraciones elevadas de metionina en sangre. Claramente, pasan por alto una cierta cantidad
de pacientes, particularmente aquellos que responden a la piridoxina y, por lo tanto, son más
susceptibles a la terapia, pero proporcionan un diagnóstico temprano para algunos pacientes.

La detección de heterocigotos se ha llevado a cabo mediante un ensayo enzimático de fibroblastos

cultivados, pero existe una superposición entre el portador y los controles [59, 60]. Se ha estimado
que hasta el 90 por ciento de los portadores son detectables midiendo los niveles plasmáticos
máximos de homocistina después de una sobrecarga de metionina [61].

ANOMALÍAS CLÍNICAS
La ectopia lentis es una manifestación llamativa y fácilmente reconocible de la enfermedad
(Figuras 18.2, 18.3, 18.4 y 18.5). Puede ser la única manifestación [4-8] y, a los 38 años de edad,
sólo el 3% de los pacientes tiene ambos lentes colocados. La luxación suele estar presente a los
diez años de edad.

Se dice que la dislocación suele ser hacia abajo, pero no siempre, lo opuesto a la situación en la
enfermedad de Marfan.

Su presencia puede ser señalada por iridodonesis, un baile o brillo del iris. La microscopía
electrónica revela zónulas parcialmente rotas, unión zonular anormal y una apariencia capsular
esponjosa [8]. Las complicaciones pueden incluir dislocación hacia la cámara anterior y glaucoma
de bloqueo papilar (Figura 18.3). Otras anomalías oculares incluyen miopía, atrofia óptica,
cataratas o desprendimiento de retina [9].

La pigmentación del iris puede ser más clara que la de los miembros de la familia y lo mismo
puede ocurrir con la piel y el cabello. En Irlanda se reconoció por primera vez un enrojecimiento
malar pronunciado [10], pero también lo hemos visto en pacientes con una pigmentación cutánea
considerable (Figuras 18.2 y 18.3).

De lo contrario, la piel puede presentar eritema con manchas y palidez, y el livido reticularis [11]
es particularmente común en las extremidades distales, que pueden estar bastante frías y mostrar
otros signos de inestabilidad vascular.

Las anomalías esqueléticas son prominentes, especialmente genu valgo (figura 18.6). El valgo
también puede estar presente en los tobillos, a menudo junto con el pie cavo. Los pies pueden
estar evertidos (Figura 18.7). Algunos pacientes pueden ser altos y delgados y tener un aspecto
marfanoide (Figuras 18.8 y 18.9), pero la verdadera aracnodactilia es rara y algunos pacientes
presentan retraso del crecimiento o baja estatura.

Puede haber pectus excavatum o carinatum (Figura 18.9). Hay una osteoporosis generalizada. Este
es el cambio musculoesquelético más común y el 50 por ciento de los pacientes tienen
osteoporosis al final de la segunda década. Las radiografías (Figuras 18.10, 18.11 y 18.12) revelan
de manera característica platispondias. Puede haber una apariencia de boca de pez o bicóncava
posterior, y puede haber fracturas por compresión impresionantes o cifoescoliosis [12, 13].

El desarrollo mental deteriorado es común pero no invariable. Probablemente esto sea una
función de la presencia o ausencia de enfermedad trombótica o vascular que afecte al sistema
nervioso. En los pacientes que res pondieron a la piridoxina, el coeficiente intelectual medio
fue de 78, mientras que el de los que no respondieron fue de 64 [4]. Las puntuaciones de CI entre
los hermanos afectados fueron similares [14]. Las convulsiones que ocurren en aproximadamente
el 20 por ciento de los pacientes y las anomalías del electroencefalograma (EEG), también
comunes, probablemente también reflejen la naturaleza variable del accidente vascular en esta
enfermedad. Se ha observado que muchos pacientes tienen accidentes cerebrovasculares típicos,
con hemiplejía transitoria o permanente. Un pequeño número de pacientes ha tenido distonía [14-
19]. La tortícolis espasmódica puede marcar el comienzo de una distonía fatal.

Se han observado anomalías psiquiátricas en más de la mitad de una serie de 63 pacientes [14]. Se
informó que tres niños tenían un comportamiento periódico que respondía al folato, incluidos los
ataques de ira [20, 21]. Un niño de tres años tuvo un comportamiento repetitivo episódico que se
cree que representa convulsiones psicomotoras [20]. Los adultos han sido diagnosticados como
esquizofrénicos o deprimidos [14], o con trastornos de la personalidad.

La neuroimagen por tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) puede ser
normal hasta la aparición de la enfermedad cerebrovascular. Se ha obtenido evidencia de infarto
en pacientes que presentan hemiparesia, con o sin papiledema. La trombosis de las venas
cerebrales y los senos durales ha sido demostrada por TC y confirmada por angiografía por
sustracción digital [22].

El estudio neuropatológico ha revelado oclusión de vasos, trombos nuevos y antiguos,

degeneración esponjosa y pérdida neuronal [23-25]. En el paciente que murió a los 18 años por
distonía, el cerebro era histológicamente normal [17].

La enfermedad vascular en la homocistinuria afecta los vasos mismos, así como la tendencia de la
sangre a coagularse (Figura 18.13). Las trombosis pueden ser arteriales o venosas y pueden ser
fatales. La enfermedad cerebrovascular se produjo en un tercio de 147 pacientes, y el 32 por
ciento de esos eventos tromboembólicos fueron accidentes cerebrovasculares [4]. Diez pacientes
tuvieron infarto de miocardio.

Hubo un 11 por ciento de oclusiones arteriales periféricas, un 51 por ciento de oclusiones venosas
periféricas y 32 de estos pacientes tuvieron émbolos pulmonares. La cirugía puede estar
especialmente asociada a accidentes tromboembólicos [26].

La degeneración medial de los vasos y la proliferación de la íntima son ambos lúmenes estrechos
de los vasos, y la lesión inicial va seguida de la adherencia de plaquetas inusualmente pegajosas. El
resultado final es un estrechamiento severo de las arterias. Esto puede demostrarse
angiográficamente, al igual que la dilatación aneurismática [27].

Se ha informado de pancreatitis aguda [28] en dos pacientes, uno de los cuales desarrolló un gran
seudoquiste que se drenó quirúrgicamente. Se ha informado de neumotórax espontáneo en tres
pacientes con esta enfermedad, uno de los cuales tuvo dos episodios [29, 30].

Se ha informado de homocistinuria y embarazo [31] en 11 mujeres (15 embarazos), seis de ellas

responden a piridoxina y cinco no responden. Las complicaciones del embarazo incluyeron
preeclampsia en dos y trombosis venosa en una pierna en una. Hubo dos abortos espontáneos y
uno inducido. De 12 recién nacidos vivos, diez eran normales y dos tenían anomalías múltiples,
una de las cuales era el síndrome de Beckwith-Wiedemann, que se consideró no relacionado con
la homocistinuria.

TRATAMIENTO

La respuesta a la piridoxina debe determinarse en todos los pacientes con homocistinuria y los que
responden deben recibir tratamiento. Esta es la característica principal que actualmente
determina el pronóstico [4]. De seis pacientes tratados desde el período neonatal, las
puntuaciones de CI variaron de 82 a 110 [4]. En la experiencia de 23 pacientes, 19 diagnosticados
mediante cribado neonatal, se informó de que el tratamiento temprano que induce un buen
control de los niveles de homocisteína (<11 μmol / L) previene el deterioro mental [62]. De 13
pacientes que cumplieron, el coeficiente intelectual medio fue de 106, que coincidió con el de diez
controles, mientras que los que no cumplieron tenían un coeficiente intelectual medio de 81; dos
pacientes no tratados tenían coeficientes intelectuales de 52 y 53.

Está claro que la reducción de los niveles de homocistina con piridoxina evitará los episodios
tromboembólicos [4]; Las complicaciones tromboembólicas disminuyen entre los que responden a
la piridoxina incluso en los tratados tardíamente. Las dosis oscilan entre 100 y 1200 mg / día y
deben determinarse individualmente. Se ha producido neuropatía periférica en individuos
tratados con grandes dosis de piridoxina [63]. Las dosis de hasta 500 mg / día parecen ser seguras.
Una recomendación reciente fue de 300 a 600 mg / día [64]. Los pacientes que requieran dosis
mayores para reducir los niveles de homocistina ciertamente deben ser monitoreados con pruebas
de conducción nerviosa. La deficiencia de folato debe evitarse mediante el tratamiento
concomitante con folato. La terapia dietética es mucho menos eficaz, pero debe emplearse en
pacientes que no responden a B6, especialmente en la infancia, donde es más fácil garantizar el
cumplimiento. Una dieta pobre en metionina generalmente se complementa con cisteína [4, 64].
Las concentraciones de homocisteína también pueden reducirse en pacientes que no responden a
B6 mediante el tratamiento con betaína [65]. Las dosis han oscilado entre 86 y 280 mg / kg. Es
necesaria una terapia especialmente rigurosa para asegurar que se mantengan niveles mínimos de
homocistina en preparación para la cirugía [4]. Se ha propuesto que la vitamina C mejora la
función endotelial [66].

Los agentes antiplaquetarios se utilizan en pacientes con accidente cerebrovascular para prevenir
la recurrencia [66].

Pueden ser necesarias medidas de apoyo complementarias. Puede ser necesaria una intervención
ortopédica para el pie plano y el valgo de las extremidades inferiores. Queda por establecer la
utilidad de agentes como los bisfosfonatos para aumentar la mineralización ósea. La ectopia lentis
puede requerir lentes de contacto afáquicos o anteojos; La intervención quirúrgica, como la
lensectomía, puede estar indicada, y aunque existe controversia sobre la utilidad de la
implantación dado el limitado soporte capsular posoperatorio [67], se pueden considerar los
implantes de lentes intraoculares
ACIDEMIAS ORGANICAS

La presentación clásica de las acidemias orgánicas es en la infancia, a menudo en el período

neonatal, seguida de episodios recurrentes de descompensación metabólica, generalmente
precipitados por una infección. El bebé comienza a vomitar y anoréxico. Esto puede ir seguido de
la respiración profunda y rápida de la acidosis. Puede apreciarse un olor cetótico. Puede haber una
progresión rápida del letargo al coma, o puede haber convulsiones. La hipotermia puede ser la
única manifestación, además de la falta de alimentación y el letargo. La progresión adicional es la
apnea y, en ausencia de intubación y ventilación asistida, la muerte.

La evaluación de laboratorio inicial implica pruebas que están fácilmente disponibles en la mayoría
de los laboratorios de química clínica. Los más importantes en la discriminación temprana son los
electrolitos y el amoníaco. Los gases en sangre son a menudo los primeros datos disponibles en un
bebé muy enfermo. La acidosis y la hiperamonemia son indicativas de una acidemia orgánica. Por
el contrario, un paciente con un defecto del ciclo de la urea tiene hiperamonemia y alcalosis. Es
importante no retrasar el tratamiento de la acidosis por creer que el problema es un defecto del
ciclo de la urea. Debe tratarse la hiperamonemia independientemente de la causa. La
hipocalcemia puede ser un presagio inespecífico de enfermedad metabólica. Los niveles elevados
de lactato en ausencia de enfermedad cardíaca, shock o hipoxemia se observan a menudo en las
acidemias orgánicas, así como en las acidemias lácticas de la enfermedad mitocondrial.

El hemograma es útil para indicar la presencia o ausencia de infección. Más importante aún, la
neutropenia con o sin trombocitopenia o incluso con pancitopenia es característica de la acidemia
orgánica.
En presencia de acidosis que sugiera aciduria orgánica, los ensayos de elección son el análisis de
ácidos orgánicos de la orina y el perfil de acilcarnitina del plasma. Varios de los trastornos de los
ácidos orgánicos se encuentran en las vías catabólicas de los aminoácidos de cadena ramificada u
otros aminoácidos, pero el sitio del defecto enzimático se elimina lo suficiente del paso en el que
se pierde el grupo amino que los aminoácidos. no se acumulan y, por lo tanto, estos trastornos no
se detectan mediante métodos de análisis de aminoácidos. Permanecieron en gran parte
desconocidos hasta el desarrollo de métodos de detección, en particular cromatografía de gases-
espectrometría de masas (GCMS) [1], que eran de suficiente generalidad como para no depender
de un solo grupo funcional para la detección. El análisis orgánico cuantitativo es un aspecto
importante de esta metodología.

La espectrometría de masas en tándem (MS / MS) [2, 3] (Tabla 1.2) ha agregado otro método
importante de detección de ácidos orgánicos como sus ésteres de carnitina; esta metodología ha
convertido a estas enfermedades en sujetos de cribado neonatal. La cromatografía de gases y la
espectrometría de masas ha sido la base para monitorear los niveles de metabolitos relevantes en
el curso del manejo. La intervención terapéutica, incluido el cofactor u otra dosis y la restricción
dietética, dependen del conocimiento preciso de las concentraciones de los compuestos que se
acumulan detrás del bloque. La espectrometría de masas en tándem también puede servir para
este propósito. En general, la eficacia terapéutica es mejor cuando las concentraciones de
metabolito (s) acumulados se mantienen al mínimo.

nivel alcanzable. Rara vez es cero, excepto en los errores innatos que responden a los cofactores,
como la deficiencia de carboxilasa múltiple que responde a la biotina (capítulos 5 y 6). Más
comúnmente, se alcanza un nivel de meseta de metabolito, en el cual una mayor restricción de la
ingesta de metabolitos conduce al catabolismo y un aumento en la acumulación de metabolitos,
así como a un deterioro del aumento de peso y un balance de nitrógeno negativo. En los
trastornos en los que el ácido orgánico es producto del metabolismo de los aminoácidos, como la
aciduria metilmalónica, también medimos las concentraciones de aminoácidos en plasma, y,
mientras nuestros pacientes tienen niveles de los aminoácidos precursores mucho más bajos de
los habitualmente recomendados como normales , los mantenemos por encima de aquellos en los
que el aumento de peso se detiene o el balance de nitrógeno se vuelve negativo [3]. Mantenemos
la ingesta entre dichos niveles mínimos y un techo en el que se supera la meseta y aumentan los
niveles de metabolitos.

La cuantificación del análisis de ácidos orgánicos es esencial para la gestión; también puede ser
importante en el diagnóstico. Por ejemplo, la presencia de hidroxiisovalerato, hidroxipropionato y
metilcitrato puede sugerir un diagnóstico de deficiencia de carboxilasa múltiple, pero estos
compuestos también se encuentran en la acidemia propiónica. Los dos se distinguen fácilmente
por cuantificación. En la deficiencia de carboxilasa múltiple, las cantidades de hidroxiisovalerato
son grandes y las de los otros compuestos, pequeñas, mientras que en la acidemia propiónica
ocurre lo contrario. El diagnóstico erróneo de acidemia proprónica como deficiencia de carboxilasa
múltiple ha sido catastrófico.

Se ha aplicado otra metodología a la detección de ácidos orgánicos. La espectrometría de

resonancia magnética nuclear (RMN) se ha hecho disponible para estos fines, ya que la resolución
de las máquinas ha mejorado considerablemente [4]. La capacidad de analizar orina u otros fluidos
biológicos sin una preparación de muestras compleja aumenta la posibilidad de un diagnóstico
mucho más rápido. Una aplicabilidad más amplia debería reducir el costo de los procedimientos
de diagnóstico. La aplicación de la EM / EM [2, 5] a la detección de acidemias orgánicas resulta
especialmente beneficiosa en emergencias, ya que acorta el tiempo necesario para el diagnóstico.

El análisis de ácidos orgánicos y la aparición de metabolitos únicos ha llevado a métodos rápidos y

muy precisos de diagnóstico prenatal por GCMS del líquido amniótico, especialmente con
monitorización de iones seleccionados y estándares internos de dilución de isótopos estables [6].
La mayor parte de la experiencia está relacionada con el análisis de metilcitrato y ácidos
metilmalónicos en el diagnóstico prenatal de acidemia propiónica y acidemia metilmalónica.
También se dispone de metodología para el diagnóstico prenatal de aciduria orótica [7],
tirosinemia hepatorrenal [8], deficiencia de holocarboxilasa sintetasa [9], galactosemia [10],
acidemia mevalónica [11], deficiencia de glutaril CoA-deshidrogenasa [12] y 4 -aciduria
hidroxibutírica [13].

El análisis de los ácidos orgánicos de la orina puede detectar la presencia de un trastorno de la

función de los neurotransmisores, aunque el diagnóstico generalmente se realiza mediante el
análisis de los neurotransmisores o sus productos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) [14]. Un
paciente con hipoglucemia neonatal y acidosis metabólica desarrolló distonía, crisis oculógira e
hipotermia a los ocho meses. En el análisis de ácido orgánico de la orina se encontró que tenía
niveles aumentados de ácido vainilláctico en el neonato y más tarde de ácido vainillpirúvico y
acetilvanilalanina. Los niveles de estos compuestos en el LCR fueron muy altos, mientras que los
de ácido 5-hidroxiindolacético y ácido homovanílico fueron bajos. El ensayo enzimático reveló una
actividad de descarboxilasa de L-aminoácido aromático casi indetectable [15].

El análisis de ácidos orgánicos a menudo se confunde por la presencia de compuestos que surgen
de metabolitos bacterianos intestinales, agentes farmacológicos, suplementos nutricionales o
deficiencias nutricionales. Kumps et al. Han publicado un compendio de metabolitos encontrados
en análisis de ácidos orgánicos en errores innatos del metabolismo y en otras situaciones.
[dieciséis]. Algunos de los metabolitos de confusión más comunes se muestran en la Tabla 1.3. El
análisis de ácidos orgánicos se solicita comúnmente en pacientes durante la enfermedad, y
muchas enfermedades se acompañan de cetosis con su excreción elevada de acetoacetato y 3-
hidroxibutirato. La cetosis acompañante es un aumento en la excreción de 3-hidroxiisovalerato, 3-
hidroxiisobutirato y ácidos dicarboxílicos, incluidos los compuestos 3-hidroxi de cadena larga. De
esta forma, el patrón puede confundirse con la deficiencia de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de
cadena larga (LCHAD) (capítulo 40), pero, por supuesto, en la deficiencia de LCHAD la cetonuria es
inapropiadamente baja. Esta distinción descarta otros trastornos de oxidación de ácidos grasos
sugeridos por la aciduria dicarboxílica. En los trastornos de la oxidación de ácidos grasos, puede
haber cetonuria, pero la proporción de ácido adípico urinario con respecto al ácido 3-
hidroxibutírico es> 0,5 [17]. La acidemia láctica y la aciduria láctica también pueden ser confusas
debido al aumento asociado no solo del ácido pirúvico, sino también de los ceto e hidroxiácidos de
cadena ramificada, como se encuentra en los defectos de la subunidad E3 del complejo piruvato
deshidrogenasa. El metabolismo bacteriano en el intestino es otra variable de confusión, que se
vuelve particularmente prominente en los síndromes de malabsorción. Entre los compuestos que
se encuentran en la orina se encuentra el ácido láctico; este es el ácido D-láctico, pero el
cromatograma no distingue las formas D de las L.
Se debe hacer una distinción enzimática específica o de otro tipo, o el paciente podría ser tratado
con neomicina o metronidazol oral y volver a analizar la orina.

Otros compuestos resultantes de las bacterias intestinales son los metabolitos del propionato, que
incluyen metilmalonato, y compuestos aromáticos como p-hidroxifenilacetato, p-
hidroxifenilactato, fenilacetilglutamina, fenilpropionilglicina, benzoato e hipurato. La aciduria
glutárica también puede deberse al metabolismo bacteriano intestinal. La infección bacteriana del
tracto urinario también produce aciduria D-láctica; es característico el aumento de la excreción de
2-oxoglutarato; también pueden aumentar el succinato y el 3-hidroxipropionato.

La administración de ácido valproico produce varios de sus metabolitos, que pueden causar
confusión, pero su reconocimiento permite comprender los efectos secundarios que tiene el
fármaco en muchas áreas del metabolismo. Los ácidos orgánicos que se encuentran en pacientes
que reciben el fármaco incluyen 3-hidroxiisovalerato, 5-hidroxihexanoato, p-hidroxifenilpiruvato,
hexanoil glicina, tiglilglicina, isovalerilglicina y una variedad de ácidos dicarboxílicos. La aciduria
dicarboxílica también es un resultado destacado de la ingesta de triglicéridos de cadena media que
se encuentran cada vez más en las fórmulas para lactantes. El 5-hidroxihexanoato puede servir
como pista, pero se encuentran otros ácidos dicarboxílicos de cadena media, adípico, subérico y
sebácico. Se encuentran grandes cantidades de ácido adípico en la orina de los niños que ingieren
gelatina.