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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Editor de manejo Josef S
Smolen
► El material adicional es
publicado solo en línea. Para
verlo, visite la revista en línea
(http://dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2020-218272).
1Departamento de Reumatología,
Hospital General "Asklepieion",
Atenas, Grecia
2Cuarto Departamento de Medicina
Interna, Hospital Universitario
"Attikon", Atenas, Grecia
3Reumatología, inmunología
clínica y alergia, Facultad de
Medicina de la Universidad de
Creta, Iraklio, Creta, Grecia
4Laboratorio de Autoinmunidad -
Inflamación, Instituto
de Biología Molecular y
Biotecnología, Heraklion, Creta,
Grecia
5Programa Conjunto de
Reumatología, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional y Kapodistrian
de Atenas, Atenas, Grecia
6Facultad de Medicina, Universidad
de Chipre, Nicosia, Chipre
7Laboratorio de Autoinmunidad e
Inflamación, Fundación de
Investigación Biomédica de la
Academia de Atenas, Atenas,
Chipre
Correspondencia a
Dr. Dimitrios T Boumpas, 4.o
Departamento de Asuntos Internos
Medicina, Hospital Universitario
"Attikon", Atenas 124 62, Grecia;
boumpasd@uoc.gr
Recibido el 9 de junio de 2020 Revisado
el 9 de septiembre de 2020 Aceptado el
10 de septiembre de 2020
© Autor (es) (o sus
empleador (es)) 2020. No
reutilización comercial. Ver
derechos y permisos. Publicado
por BMJ.
Citar: Fanouriakis A, Tziolos N,
Bertsias G, et al. Ann Rheum Dis
Publicación electrónica antes de la
impresión: [Por favor incluya Día
mes año]. doi: 10.1136 /
annrheumdis-2020-218272
Actualizar οn el diagnóstico y tratamiento del
lupus eritematoso sistémico
Antonis Fanouriakis ,1 Nikolaos Tziolos,2 George Bertsias
2,5,6,7
Dimitrios T Boumpas
RESUMEN
La heterogeneidad clínica, el curso impredecible y los brotes son
características del lupus eritematoso sistémico (LES). Aunque el LES
es, en general, una enfermedad sistémica, en ocasiones puede ser un
órgano dominante, lo que plantea desafíos para el diagnóstico. Hasta
la fecha, el diagnóstico de LES sigue siendo clínico y algunos casos
son negativos para las pruebas serológicas. Los criterios de
diagnóstico no están disponibles y los criterios de clasificación se
utilizan a menudo para el diagnóstico, aunque con salvedades
importantes. Los nuevos conjuntos de criterios (European League
Against Rheumatism (EULAR) / American College of Rheumatology
(ACR) 2019) permiten una clasificación más temprana y precisa del
LES. Se han reconocido varios endotipos de enfermedades a lo largo
de los años. Hay un mayor reconocimiento de los casos más leves en
el momento de la presentación, pero casi la mitad de ellos progresan
con el tiempo a una enfermedad más grave. Aproximadamente el
70% de los pacientes siguen un curso remitente-recidivante, y el
resto se divide a partes iguales entre una remisión prolongada y una
enfermedad persistentemente activa. Los objetivos del tratamiento
incluyen la supervivencia del paciente a largo plazo, la prevención de
exacerbaciones y daños en los órganos y la optimización de la calidad
de vida relacionada con la salud. Para el LES que pone en peligro la
vida o los órganos, el tratamiento generalmente incluye un período
inicial de terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar
la actividad de la enfermedad, seguido de un período más largo de
terapia menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir
recaídas. El manejo de las comorbilidades relacionadas con la
enfermedad y el tratamiento, especialmente las infecciones y la
aterosclerosis, es de suma importancia. Nuevos agentes biológicos y
convencionales modificadores de la enfermedad: usados solos,
LES: UNA ENFERMEDAD DESAFIANTE
CON CRÓNICA FASCINANTE
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
autoinmune sistémica crónica de gravedad y curso
variables, caracterizada por una tendencia a exacerbar (
Figura 1).1 En el LES, están implicadas respuestas
inmunitarias tanto innatas como adaptativas. La interacción
de genes con factores ambientales conduce a numerosas
alteraciones inmunológicas que culminan en respuestas
inmunes persistentes contra ácidos nucleicos autólogos. El
daño tisular, causado por autoanticuerpos o depósitos de
inmunocomplejos, se produce en los riñones, el corazón,
los vasos, el sistema nervioso central, la piel, los pulmones,
los músculos y las articulaciones, lo que provoca una
morbilidad significativa y un aumento de la mortalidad.1
La crónica del lupus en la corriente de la historia médica
es fascinante.2-4 Hipócrates (460-375 aC) puede haber
descrito por primera vez la enfermedad, llamándola
herpes esthiomenosἕρπης ἐσθιόμενος) o 'royendo
Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272
,3,4
dermatosis ». Herbernus de Tours aplicó el término
lupus a una enfermedad de la piel en el 916 d.C. En 1872,
Kaposi subdividió el lupus en eldiscoido y sistémico
introduciendo el concepto de enfermedad sistémica con un
desenlace potencialmente fatal.
Los principales hitos en la historia del LES incluyen la
descripción de la célula del lupus eritematoso; la
apreciación de su agregación familiar; el reconocimiento de
la falta de un patrón típico de enfermedad y la necesidad de
considerar el panorama general para su diagnóstico; y el
descubrimiento del modelo de ratón lupus F1 New Zealand
Black / New Zealand White F1. En 1954 se describió el lupus
inducido por hidralazina y en 1982 se publicaron los
criterios de clasificación ACR para LES. Durante 1964-1990,
se introdujo el tratamiento del LES grave con dosis altas de
glucocorticoides y fármacos inmunosupresores /
citotóxicos. En 2011, se aprobó la primera terapia biológica
para el LES (belimumab, Benlysta).
Protegido por derechos de autor.
En esta actualización, discutimos la evolución de los
conceptos en SLE. Por necesidad, esta no es una revisión
completa. Discutimos estudios seleccionados, la mayoría
publicados en los últimos 5 años, que destacan su impacto
en el campo y la atención de los pacientes con lupus. Al
mismo tiempo, mediante el uso extensivo de Tablas,
Figuras, Algoritmos y Recuadros, brindamos información
práctica y fácil de usar para su manejo.
EPIDEMIOLOGÍA Y CAUSAS
Epidemiología y carga: casos más leves en registros
comunitarios pero progresión con el tiempo
El LES tiene un predominio femenino notable, con casi 10
pacientes mujeres por cada hombre afectado por la
enfermedad. La incidencia oscila entre 0,3 y 31,5 casos por 100
000 personas por año y ha aumentado en los últimos 40 años,
probablemente debido al reconocimiento de casos más leves.
Las tasas de prevalencia ajustadas en todo el mundo se acercan
o incluso superan el 50-100 por 100000 adultos.5 En los registros
comunitarios de personas caucásicas, la mayoría de los
pacientes son mujeres de mediana edad y aproximadamente el
50% de los casos son leves en el momento de la presentación (
figura 2A).5 Sin embargo, una proporción de pacientes puede
progresar en gravedad, por lo que los casos leves, moderados y
graves se dividen por igual a lo largo del tiempo en un tercio en
cada categoría (figura 2B).5 6
La gravedad de la enfermedad puede variar según el origen
étnico y, por lo general, es peor en pacientes de ascendencia
africana y latinoamericanos. La calidad de vida relacionada con
la salud está muy comprometida.7 Los costos anuales directos
(relacionados con la atención médica) están muy relacionados
con la gravedad de la enfermedad y los órganos involucrados8
y se estima en al menos US $ 3000-12000 en
1
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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Figura 1 Historia natural del LES y el impacto potencial de una estrategia de tratamiento a objetivo. La enfermedad comienza con una fase preclínica, asintomática, caracterizada
inicialmente por la aparición de autoanticuerpos comunes a todas las enfermedades autoinmunes y, posteriormente, de autoanticuerpos específicos del lupus. El curso clínico
posterior se caracteriza por períodos de actividad variable de la enfermedad (medidos por los índices de actividad de la enfermedad del LES), con brotes frecuentes que dan
como resultado un daño irreversible provocado por la inflamación. El daño, medido por el índice de daño SLICC / ACR, aumenta la morbilidad y la mortalidad en el LES. El daño es
impulsado inicialmente por la inflamación y luego, con la progresión de la enfermedad, también por la terapia. Con el tiempo, las comorbilidades como las infecciones, la
aterosclerosis prematura y las neoplasias malignas se convierten en una parte importante de la carga de la enfermedad. La terapia eficaz dirigida a una baja actividad o remisión
de la enfermedad tiene el potencial de disminuir la frecuencia y gravedad de los brotes de lupus y el daño resultante. ACR, Colegio Americano de
Reumatología; LES, lupus eritematoso sistémico.

Protegido por derechos de autor.

EE.UU. y entre 2500 y 5000 euros en Europa para pacientes con enfermedad de producción de anticuerpos anti-ADN.11 Entre todos los autoanticuerpos
moderada a grave.8-10 relacionados con el lupus, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y anti-ADN
se han asociado con el tabaquismo.12 13

Factores ambientales, heredabilidad y co-segregación con otras
enfermedades autoinmunes
La radiación ultravioleta, el tabaquismo y las drogas son factores ambientales
bien establecidos relacionados con la patogénesis del LES.1 Se han asociado al
menos 118 fármacos con el lupus inducido, en particular procainamida e
hidralazina, mientras que los agentes antifactor de necrosis tumoral (infliximab,
adalimumab, etanercept) se han relacionado con
En general, se ha reconocido un modelo aditivo poligénico con
agregación familiar de casos de LES y también con otras enfermedades
autoinmunes. En un estudio nacional de Taiwán, los riesgos relativos (RR)
de LES fueron 315,9 para los gemelos de pacientes con LES, 23,7 para los
hermanos, 11,4 para los padres, 14,4 para la descendencia y
4.4 para cónyuges sin similitud genética.14 Se ha estimado que la
concordancia de LES en gemelos monocigóticos es de alrededor de

Figura 2 (A) Prevalencia y gravedad de la enfermedad en LES. En los registros comunitarios, la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad y aproximadamente el 50% de los
casos tienen una enfermedad leve en el momento de la presentación. Por el contrario, en los centros de referencia terciarios, la mayoría de los casos tienen una enfermedad moderada o
grave. Datos de Gergianakiet al.5 (B) Progresión de la enfermedad en LES. Aunque la mayoría de los pacientes con LES inicialmente presentan una enfermedad leve, una proporción puede
progresar en gravedad, de modo que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo largo del tiempo en un tercio en cada categoría. Datos de Nikolopouloset al.6 LES, lupus
eritematoso sistémico.

2 Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272


figura 3 Principales características y órganos implicados en el LES. Se representan las frecuencias acumuladas. Es de destacar que la frecuencia de nefritis no es tan común como se informó
anteriormente, lo que puede haber sido el resultado de sesgos de derivación en los principales centros de lupus. La enfermedad neuropsiquiátrica es una frontera emergente en la atención del
lupus. El LES infantil tiene una mayor actividad en el momento de la presentación, es más probable que sea severo y reciba una terapia más agresiva, además de acumular daño. Datos de
Nikolopouloset al.18 LES, lupus eritematoso sistémico.
25%.15 16 La heredabilidad determinada genéticamente se calculó en un
43,9%, mientras que los factores ambientales compartidos ('familiares') y
no compartidos representaron el 25,8% y el 30,3% de la susceptibilidad al
LES, respectivamente. Los RR en individuos con un familiar de primer
grado con LES por diversas enfermedades autoinmunes varían de 5,87
para el síndrome de Sjögren primario (SS), 5,40 para la esclerosis sistémica,
2,95 para miastenia gravis, 2,77 para miositis inflamatoria,
2,66 para artritis reumatoide (AR), 2,58 para esclerosis múltiple, 1,68 para
diabetes mellitus tipo 1, 1,39 para enfermedades inflamatorias del
intestino y 0,86 para vasculitis; Estos datos pueden proporcionar
información de orientación útil para asesorar a las familias con miembros
afectados y proporcionar una base para comprender la asociación (o la
falta de) con otras enfermedades autoinmunes. La agregación familiar de
SS, LES y AR primarios se ha delineado mediante el uso de la secuenciación
del exoma completo en 31 familias con enfermedades reumáticas
autoinmunes; las variaciones genéticas raras en la vía de señalización del
receptor de células T parecen ser el denominador común de esta
agregación.17
TODOS LOS FENOTIPOS DEL LUPUS: 'GRANDES Y PEQUEÑOS'
Diagnóstico de LES y confusión con clasificación versus
diagnóstico; 'elegir sabiamente' en LES
Las características clave de la enfermedad y su frecuencia al inicio de la
enfermedad y de forma acumulativa se pueden encontrar en figura 3.18 El
diagnóstico puede ser un desafío en (1) las primeras etapas de la enfermedad,
cuando puede estar presente un número limitado de características; (2) casos
negativos de anticuerpos antinucleares (ANA) o formas de órganos dominantes
y (3) presentaciones de enfermedades raras, que no obstante pueden ser graves
y requieren tratamiento inmediato. En nuestra experiencia, los no reumatólogos
no buscan sistemáticamente la artritis y no toman en consideración las
características de la enfermedad que no están presentes simultáneamente. Una
prueba de ANA negativa no puede descartar el diagnóstico de LES, porque hasta
el 20% de los pacientes pueden ser negativos (verdadero o falso negativo) en
varias etapas de la enfermedad, aunque típicamente la tasa de lupus ANA
negativo es mucho menor.19 Otras 'elecciones imprudentes' incluyen (a) repetir la
prueba de ANA (si una vez es positiva), (b) pruebas frecuentes de serología en
pacientes con enfermedad inactiva o en mejora constante y (c) omitir el análisis
de orina del control de laboratorio de rutina. Al igual que en otras
enfermedades crónicas, los médicos a menudo no descartan
Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272
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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
causas no relacionadas con el lupus al intentar explicar los
síntomas del paciente, con tendencia a atribuirlos al lupus. Entre
las muchas imitaciones del LES, deben considerarse y excluirse
las infecciones virales o parasitarias como la leishmaniasis y las
Protegido por derechos de autor.
neoplasias linfoides.20
El diagnóstico de LES es clínico, respaldado por investigaciones de
laboratorio que indican reactividad inmunitaria o inflamación en varios
órganos. Nuevos conjuntos de criterios de clasificación21-23 permiten la
clasificación más temprana del LES, con la combinación de los tres
conjuntos (ACR-1997, SLICC-2012 y EULAR / ACR-2019) asegurando la
captura de grupos de pacientes que no se superponen (aunque a
expensas de una especificidad reducida).18 Se requieren ANA u otra
positividad inmunológica (autoanticuerpos o hipocomplementemia) para
la clasificación del LES de acuerdo con SLICC-2012 y EULAR / ACR-2019,
pero no con los criterios ACR-1997. El cumplimiento de los criterios de
clasificación no es necesario para el diagnóstico de LES. En pacientes con
enfermedad temprana, el SLICC y EULAR / ACR son más sensibles que el
ACR, mientras que los criterios EULAR / ACR tienen una especificidad
superior. A pesar de este excelente desempeño, algunos pacientes con
enfermedades potencialmente graves aún pueden pasar desapercibidos.
La modificación de los criterios de clasificación puede mejorar su
sensibilidad, permitiendo un diagnóstico y tratamiento más tempranos de
más pacientes con alta carga de enfermedad (Figura 4).24 25
Endotipos y lupus órgano dominante
Entre los diversos endotipos, el LES de inicio en la infancia (LESc), el LES de
órgano dominante (dermatológico, musculoesquelético, llamado 'rhupus',
renal, neurológico, hematológico), el lupus con síndrome antifosfolípido
(SAF) y el SS han recibido más atención debido a a las diferencias en el
pronóstico y el tratamiento (figura complementaria en línea S1). El LESc
tiene mayor actividad en el momento de la presentación y es más
probable que sea grave y reciba una terapia más agresiva, además de
acumular daño. La presencia de SAF aumenta el riesgo de LES
neuropsiquiátrico (NPSLE), complicaciones trombóticas y obstétricas.1 En
nuestra experiencia, hasta un tercio de los pacientes con SAF primario
aparente pueden manifestar características similares al lupus. Del mismo
modo, los pacientes con presunta púrpura trombocitopénica idiopática,
anemia hemolítica, serositis, SAF o SS
3
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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Figura 4 Abordaje diagnóstico de un paciente con sospecha de LES y uso de criterios de clasificación para ayudar al diagnóstico clínico. El diagnóstico de LES es clínico y está
respaldado por anomalías de laboratorio, incluidos ensayos serológicos. Los criterios de diagnóstico no están disponibles para el LES y los criterios de clasificación a menudo se
utilizan como tales, pero con varias advertencias. Entre los criterios de clasificación, el EULAR / ACR-2019 tiene la mejor combinación de sensibilidad y especificidad, pero requiere

Protegido por derechos de autor.

ANA positivo como criterio de entrada. Sin embargo, para el diagnóstico, algunos pacientes pueden ser negativos a ANA; en tales casos, los niveles bajos de complemento y / o
anticuerpos anti-fosfolípidos positivos podrían usarse como un criterio de entrada alternativo en el algoritmo de clasificación. Para los pacientes que no alcanzan el umbral de
clasificación (es decir, puntuación EULAR / ACR <10), La inclusión de fotosensibilidad (definida como en los criterios ACR-1997) o una combinación de características inmunológicas y
clínicas aún puede usarse para el diagnóstico de LES. ACR, Colegio Americano de Reumatología; ANA, anticuerpo antinuclear; EULAR,
Liga europea contra el reumatismo; LES, lupus eritematoso sistémico.

tienen un mayor riesgo de desarrollar LES en comparación con los controles
emparejados.26 27
Evolución clínica, patrones de actividad y factores pronósticos
adversos
En una gran cohorte canadiense, aproximadamente el 70% de los pacientes con
LES siguieron un curso recurrente-remitente, y el 30% restante se dividió en
partes iguales entre remisión prolongada y enfermedad persistentemente activa
(figura complementaria en línea S2).28 Se han informado tasas de remisión más
altas en Italia, con un 37% de los pacientes que lograron una remisión
prolongada; vasculitis, glomerulonefritis y enfermedades hematológicas se
asociaron con una enfermedad que no remite.29 La remisión durante al menos
dos años consecutivos está asociada con la interrupción de la acumulación de
daños.30 cSLE, pacientes masculinos, pacientes con complemento bajo,
anticuerpos anti-ADN o aPL positivos, pacientes con alto índice de interferón
(IFN) y pacientes con índices de actividad moderados a altos tienen más
probabilidades de desarrollar LES grave.1 Idealmente, estos pacientes deben ser
remitidos a centros donde se ofrece atención multidisciplinaria y regresar a su
médico una vez que se haya establecido un plan terapéutico.
Evaluación Nacional (SELENA) -SLEDAI Physician Global Assessment (PGA).
31 Cada índice puntúa los signos y síntomas generales de la actividad de la
enfermedad en varios órganos, y el SLEDAI también puntúa la serología
del lupus, como los niveles de anti-dsDNA y del complemento sérico. El
SLEDAI está ponderado, mientras que BILAG proporciona un conjunto
completo de definiciones para la actividad leve, moderada y grave en
múltiples órganos y de acuerdo con el concepto de intención de tratar (p.
Ej., BILAG A requiere el uso de glucocorticoides y / o inmunosupresores en
dosis altas). La PGA debe complementar los índices de actividad objetiva,
porque estos últimos pueden pasar por alto ciertos elementos de la
actividad de la enfermedad o carecer de sensibilidad a los cambios
longitudinales. En nuestra práctica, utilizamos la versión SLEDAI-2K de
SLEDAI (que permite calificar la actividad persistente, en lugar de la de
inicio reciente, en alopecia, úlceras mucosas, erupción cutánea y
proteinuria),32 combinado con PGA, y las definiciones SELENA-SLEDAI para
bengalas (tabla 1). Se ha propuesto una puntuación de actividad de la
enfermedad del LES (SLE-DAS; accesible en http://sle-das.eu/) con más
elementos para incluir manifestaciones menos comunes, aunque graves,
como miositis, anemia hemolítica, manifestaciones cardiopulmonares y
gastrointestinales. sensibilidad mejorada a los cambios en comparación
con el SLEDAI, manteniendo una alta especificidad y facilidad de uso.33

METROLOGÍA Y FUNDAMENTOS PARA MEDIR LOS

ÍNDICES DE ACTIVIDAD Y DAÑOS
Debido a la participación de múltiples órganos, existe la necesidad de utilizar índices de
actividad de la enfermedad validados, tanto globales como específicos de órganos,
para guiar la terapia y servir como resultado de los ensayos clínicos. Tres son los
instrumentos más utilizados: (1) Índice de actividad de la enfermedad del LES (SLEDAI);
(2) Índice del Grupo de Actividad del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y (3)
Seguridad de los estrógenos en el lupus eritematoso
En el LES, daño orgánico evaluado por el índice de daño SLICC / ACR
(SDI)34 (tabla 1) se asocia con resultados clínicos adversos y muerte. Aunque
algunos ítems de SDI están definidos de forma poco clara, actualmente
representa la herramienta clínica única, validada y fácil de usar para
monitorear las complicaciones o disfunciones en una amplia gama de
órganos debido al LES activo, tratamientos administrados (especialmente
glucocorticoides) o comorbilidades asociadas. Con un

4 Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272

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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
tabla 1 Características, advertencias y trampas de los índices principales utilizados en SLE: el SLEDAI-2K, el índice de llamaradas SELENA-SLEDAI y el daño SLICC / ACR
Índice

Índice Características y relevancia clínica Cómo usar, advertencias y trampas

SLEDAI-2K Características ► Combine SLEDAI con una Evaluación global del médico (PGA)
► Puntúa la actividad de 24 presentaciones clínicas en un período de 28 días (calificado de 0 a 3 en una línea recta de 10 cm de largo)
► Evalúe el PGA antes de calcular el SLEDAI, para evitar sesgos en la
► La afectación de órganos se pondera de 1 a 8 (rango 0-105) evaluación del médico
Clasificación de severidad ► Califique los elementos solo si tiene confianza atribuido al lupus

► SLEDAI = 0 Remisión ► Errores: piuria debida a ITU o bacteriuria asintomática; pérdida de cabello o leucopenia

► SLEDAI = 1–4 Baja actividad debido a efectos secundarios del fármaco; accidente cerebrovascular debido a

► SLEDAI = 5–10 Actividad moderada aterosclerosis; Otras manifestaciones neuropsiquiátricas debidas a anomalías

► SLEDAI> 10 Alta actividad metabólicas, efectos secundarios de fármacos o infecciones del SNC Califique los

Cambios clínicamente importantes elementos solo si sonreversible

► Incrementar> 3 = Flare ► Escollos: alopecia cicatricial; erupción de lupus "fija" con cicatriz;
► Disminuir <3 = Mejora 'proteinuria fija' Tiempo necesario para completar: 5-10 min
► Cambio ± 3 = Actividad persistente
Índice de llamaradas SELENA-SLEDAI Bengalas definidas por: ► Los pacientes se clasifican para un brote si está presente ≥1 criterio para el brote

► cambios en la puntuación SLEDAI y / o manifestaciones individuales y / o ► Los cambios de tratamiento califican para un brote, incluso en caso de actividad

cambios en el tratamiento y / o necesidad de hospitalización y / o cambios persistente en lugar de exacerbación

en PGA ► Un cambio de tratamiento no siempre se correlaciona con la evaluación médica

Brote leve / moderado de la actividad de la enfermedad.

► Cambio en la puntuación del instrumento SELENA-SLEDAI de 3 puntos o más (pero ► Un 'brote importante' puede resultar de pequeña aumentos en la actividad de la

no a> 12) enfermedad de diferentes dominios

► Aumento de prednisona, pero no> 0,5 mg / kg / día ► Sin discriminación entre brotes leves y moderados
► Adición de AINE, hidroxicloroquina para la actividad del LES ► Tanto el número como la gravedad de las erupciones se han asociado con la
► Aumento ≥ 1.0 en la puntuación PGA, pero no a> 2.5 acumulación de daños irreversibles (aumento del SDI)

Llamarada severa ► Tiempo necesario para completar: 10-20 minutos

► Cambio en la puntuación del instrumento SELENA-SLEDAI a> 12 puntos

► Aumento de prednisona a> 0,5 mg / kg / día

► Nueva ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, MMF o biológicos

Protegido por derechos de autor.

para la actividad del LES
► Hospitalización por LES
► Aumento de la puntuación PGA a> 2,5

SLICC / ACR Características ► Puntuación de daño que ocurre Solo después Inicio de LES

DAÑO ► Califica la acumulación de daños irreversibles en 12 sistemas de órganos ► Puntaje de elementos presentes para al menos 6 meses (tenga cuidado con las

ÍNDICE ► Daño debido a una enfermedad o efectos secundarios de medicamentos manifestaciones potencialmente reversibles, p. ej., proteinuria, alopecia)

(IDE) (p. Ej., Glucocorticoides o ciclofosfamida) ► Dado que los elementos dañados son irreversibles, SDI solo puede aumentar con el tiempo (a

Clasificación de daño diferencia de, por ejemplo, el Cuestionario de evaluación de la salud en RA)

► SDI 0 Sin daños ► Los elementos individuales obtienen la misma puntuación si están presentes, independientemente de la

► SDI≥1 Daño irreversible presente extensión del daño y el impacto en la vida del paciente

► SDI≥3 Daño severo presente Ejemplos: accidente cerebrovascular con secuelas

Relevancia clínica neurológicas mínimas frente a déficit neurológico
► Cualquier incremento en el IDE es significativo desde el punto de vista pronóstico, asociado
grave; fibrosis pulmonar limitada vs extensa
con una mayor acumulación de daños y mortalidad.
► Tiempo necesario para completar: 10-20 minutos

ACR, Colegio Americano de Reumatología; SNC, sistema nervioso central; MMF, micofenolato de mofetilo; AINE, fármacos antiinflamatorios no esteroides; RA, artritis reumatoide; Índice de daños SDI, SLICC / ACR;
SELENA, Evaluación nacional de seguridad de los estrógenos en el lupus eritematoso; LES, lupus eritematoso sistémico; SLEDAI, índice de actividad de la enfermedad del LES;
SLICC, Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico; ITU, infección del tracto urinario.

puntuación máxima de 46, cualquier incremento en el IDE es
clínica y pronósticamente significativo, lo que refleja la carga de
la enfermedad. El uso de índices de actividad y daños validados
se ha incluido en las directrices EULAR para el manejo del LES,34
que recomiendan la evaluación de al menos un índice de actividad en cada
visita y de la IDE una vez al año. Se pueden encontrar calculadoras en línea
gratuitas para ambos instrumentos en https://qxmd.com/calculate/
calculator_335/sledai-2k y https://qxmd.com/calculate/calculator_ 336 /
slicc-acr-damage-index.
MEDIDAS DE RESULTADO Y CORRECCIÓN DEL FALLO DE
PRUEBAS MÚLTIPLES DE LUPUS
Durante las últimas tres décadas, los programas de desarrollo clínico de
fase tardía (IIb y III) que incluían al menos 40 agentes nuevos han
fracasado. Si bien los ensayos anteriores de la Clínica Mayo y los Institutos
Nacionales de Salud de los Estados Unidos utilizaron medidas de resultado
específicas de órganos (por ejemplo, en la nefritis), los ensayos posteriores
han empleado medidas de resultado globales para capturar la actividad y
respuesta general del LES.33 35–37 En los ensayos de belimumab, el LES
El Índice de respuesta (SRI) se desarrolló como un resultado compuesto
que incorpora una modificación de SELENA SLEDAI, BILAG y una escala
analógica visual de 0-3 de PGA para determinar la mejoría del paciente. La
Evaluación Compuesta de Lupus basada en BILAG (BICLA), desarrollada en
base a datos de ensayos clínicos de epratuzumab, requiere que los
pacientes cumplan con los criterios de respuesta en tres herramientas de
evaluación, a saber, SLEDAI, BILAG y PGA. Como era de esperar, las
diferencias en la estructura de estos dos índices compuestos se reflejan en
las diferencias en las tasas de respuesta en los ensayos clínicos recientes
de LES.
Una mejor apreciación de la heterogeneidad de la enfermedad y su
curso; la falta de sincronización de la participación y el tiempo de
respuesta de diferentes órganos terminales; la respuesta diferencial de
pacientes de diversas ascendencias y ubicaciones geográficas; la inclusión
de pacientes con enfermedad leve; la alta dosis de glucocorticoides y otros
medicamentos de base utilizados; y finalmente, las deficiencias de los
criterios de inclusión del ensayo (como serología, biomarcadores) y
criterios de valoración38 han llevado a la comunidad a creer que se
necesitan métricas mejoradas para la respuesta al tratamiento y

Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 5

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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Figura 5 Recomendaciones EULAR para la gestión de SLΕ fármacos, estrategia de tratamiento, objetivos de la terapia y terapia complementaria. La determinación
de la gravedad del LES se basa en (a) la afectación de los órganos principales o de una enfermedad potencialmente mortal; (b) actividad concomitante de múltiples
órganos no principales; y (c) la necesidad del uso de altas dosis de glucocorticoides y / o terapia inmunosupresora. aPL, anticuerpo antifosfolípido; AZA,
azatioprina; BEL, belimumab; CNI, inhibidores de calcineurina; CYC, ciclofosfamida en pulsos; EULAR, Liga europea contra el reumatismo; GC, glucocorticoides;
HCQ, hidroxicloroquina; MMF, micofenolato de mofetilo; RTX, rituximab; SLEDAI, LES Índice de actividad de la enfermedad.

Debe reconsiderarse el uso de criterios de valoración específicos de órganos. actualización reciente, también se proporcionaron recomendaciones específicas
Estas advertencias han obligado a los investigadores de ensayos más recientes a para enfermedades cutáneas, neuropsiquiátricas, hematológicas y renales. Los

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prestar más atención a estos problemas y modificar los diseños y las medidas de
resultado en consecuencia. Se dispone de taxonomía molecular y
biomarcadores novedosos para el diagnóstico, la monitorización y el
tratamiento, pero es necesario definirlos más. Por ejemplo, mientras que el 75%
de los pacientes con LES tienen una firma de IFN, solo el 50% de los pacientes
responden a los inhibidores de IFN-α.36
Se ha intentado definir criterios de respuesta y estados de enfermedad
más rigurosos, como la remisión y el estado de baja actividad de la
enfermedad del lupus (LLDAS).33 34 39 (caja suplementaria online
1). LLDAS es un resultado pragmático y clínicamente relevante, teniendo en
cuenta que (a) la remisión en el LES es deseable, pero no siempre alcanzable, y
(b) los pacientes que pasan más del 50% de su tiempo observado en LLDAS
tienen una acumulación de daño significativamente reducida.40 Flare es un
resultado de ensayo emergente definido como cualquier aumento en la
actividad de la enfermedad que lleve a la intensificación de la terapia.
pacientes con LES deben ser evaluados por su estado de anticuerpos aPL, perfil
de riesgo de enfermedades infecciosas y cardiovasculares (ECV), y las estrategias
preventivas deben ajustarse en consecuencia.
Consideraciones Especiales
Nefritis lúpica
La nefritis lúpica (NL) es una de las principales causas de morbilidad, aumento
de los gastos médicos y mortalidad en el LES.44 El riesgo de por vida de nefritis
grave es de aproximadamente 20%, aunque los informes anteriores pueden
haber sobrestimado estas tasas. Los pacientes más jóvenes, especialmente los
varones, aquellos con serología activa o con lupus no renal activo de moderado
a grave, tienen un mayor riesgo de afectación renal.44 En referencia a los
hallazgos histológicos, los fuertes predictores de progresión a enfermedad renal
en etapa terminal (ESRD) incluyen la presencia de fibrosis intersticial extensa /
atrofia tubular y semilunas.45

(tabla complementaria en línea S1). En un estudio de un solo centro de

GESTIÓN DEL LES: GANAR LA GUERRA PROMEDIENDO EN
MÚLTIPLES BATALLAS
Principios generales, objetivos de la terapia y recomendaciones.
EULAR publicó recomendaciones de gestión en 2008 y se actualizaron en 2019
en función de los nuevos datos emergentes.34 41 Es de destacar que estas
recomendaciones representan solo una guía, no instrucciones estrictas.42 43 Los
objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia del paciente a largo plazo, la
prevención del daño orgánico y la optimización de la calidad de vida relacionada
con la salud. La terapia debe tener como objetivo la remisión o al menos una
baja actividad de la enfermedad y la prevención de los brotes. Todos los
pacientes con lupus deben recibir hidroxicloroquina, en una dosis que no
exceda los 5 mg / kg de peso corporal real (Figura 5). Durante el tratamiento de
mantenimiento crónico, los glucocorticoides deben reducirse al mínimo a menos
de 7,5 mg / día (equivalente de prednisona) y, cuando sea posible, retirarse. La
iniciación adecuada de agentes inmunomoduladores (metotrexato, azatioprina,
micofenolato) puede acelerar la disminución / interrupción de los
glucocorticoides. En caso de enfermedad persistentemente activa o en
llamarada, se debe considerar la adición de belimumab; rituximab o
ciclofosfamida (CY) se pueden considerar en la enfermedad refractaria que
amenaza los órganos. En el
Milán que revisó casos desde 1976 hasta 2016, los factores de riesgo de
ERT fueron el sexo masculino, la hipertensión, el aumento de la creatinina
basal, los índices altos de actividad histológica y cronicidad, y el no uso de
inmunosupresión de mantenimiento.46 La supervivencia libre de ESRD
aumentó del 80% al 90% a los 20 años, atribuida principalmente a biopsias
diagnósticas más tempranas y al pronto establecimiento de terapia
inmunosupresora (recuadro complementario 2 en línea).46
En las recomendaciones actualizadas de la Asociación Europea de
Diálisis y Trasplantes (ERA-EDTA) de 2019 EULAR / European Renal
Association para NL,44 el objetivo de la terapia se estableció como una
reducción de la proteinuria en ≥25% con una tasa de filtración
glomerular estable (TFG; ± 10% del valor inicial) en los primeros 3
meses después del inicio del tratamiento; reducción ≥50% de la
proteinuria a los 6 meses; y proteinuria <0,5–0,7 g / 24 horas a los 12–
24 meses (todos con TFG estable).47
En la NL proliferativa activa, tratamiento inicial (de inducción) con
dosis bajas de CY intravenoso (500 mg × 6 dosis quincenales) o
micofenolato de mofetilo (MMF; 2-3 g / día, o ácido micofenólico en
dosis equivalente), ambos combinados con glucocorticoides (pulsos).
de metilprednisolona intravenosa, luego prednisona oral

6 Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272


0,3-0,5 mg / kg / día). La combinación de MMF con inhibidores de
calcineurina o CY en dosis altas son regímenes alternativos para pacientes
con proteinuria en rango nefrótico y factores de pronóstico adverso,
respectivamente. Debe seguir un tratamiento de mantenimiento a largo
plazo posterior con MMF o azatioprina. Se ha prestado más atención a la
necesidad de minimizar la exposición del paciente a los glucocorticoides;
en las recomendaciones actualizadas de EULAR / ERA-EDTA, después de la
metilprednisolona intravenosa en pulso, la dosis inicial recomendada es de
0,3 a 0,5 mg / día de equivalente de prednisona, que debe reducirse
gradualmente a ≤7,5 mg / día a los 3 a 6 meses. El tratamiento en los niños
sigue los mismos principios que las enfermedades de los adultos. Los
algoritmos de tratamiento basados en recomendaciones EULAR para NL
proliferativa y membranosa se pueden encontrar en las figuras
complementarias en línea S3 y S4.
NPSLE: trombótico o inflamatorio y el problema de atribución
Los eventos neuropsiquiátricos son diversos y la mayoría ocurren alrededor del
diagnóstico de LES.48 Entre ellos, las convulsiones, los eventos cerebrovasculares
y la disfunción cognitiva son los más frecuentes. El riesgo de accidente
cerebrovascular isquémico es más del doble en comparación con la población
general, con RR más altos dentro del primer año después del diagnóstico de LES.
49 Esto presenta una oportunidad para que los reumatólogos examinen a los
pacientes en busca de factores de riesgo e intervengan de manera temprana.42 43
Es importante destacar que aproximadamente el 60% de los accidentes
cerebrovasculares ocurren en presencia de actividad lúpica generalizada, lo que tiene
implicaciones para su manejo (ver más abajo). Aunque la mayoría de los eventos se
resuelven, se asocian con una reducción de la calidad de vida relacionada con la salud y
un exceso de mortalidad.48
La disfunción cognitiva es un problema significativo en el LES y a menudo
ocurre con anomalías cerebrales estructurales limitadas o nulas en la resonancia
magnética convencional. Utilizando la resonancia magnética funcional en la
evaluación de la función cognitiva, Barracloughet al50 demostraron que los
pacientes con LES tienen un desempeño más pobre en una tarea de atención
sostenida y respuestas cerebrales alteradas, particularmente en las regiones de
la red en modo predeterminado y el caudado. El estudio destacó que es
probable que los pacientes con LES empleen mecanismos cerebrales
compensatorios para mantener el rendimiento cognitivo y pueden obtener una
puntuación similar a los controles sanos en medidas objetivas de cognición,
pero pueden fatigarse más rápido.
La atribución de manifestaciones neuropsiquiátricas al LES (el llamado 'NPSLE
primario') es compleja y requiere un enfoque integral y multidisciplinario para
descartar imitaciones (infecciones, malignidad, comorbilidades y otras),
considerando: (a) riesgo ('factores favorables ') tales como el tipo y el momento
de la manifestación, la presencia de actividad de la enfermedad no neurológica
generalizada, neuroimagen anormal y análisis del líquido cefalorraquídeo,
anticuerpos aPL positivos; y (b) factores de confusión que favorecen los
diagnósticos alternativos.51 Las nuevas técnicas de resonancia magnética pueden
ayudar a diferenciar la NPSLE primaria de los eventos neuropsiquiátricos no
relacionados con el lupus. El primero se caracteriza por hipoperfusión en la
sustancia blanca cerebral que parece normal en la resonancia magnética
convencional; Recientemente demostramos que el co-registro de la resonancia
magnética con el flujo sanguíneo medido por resonancia magnética de
contraste de susceptibilidad dinámica en el centro semioval del cerebro sugiere
NPSLE primario.52
Se recomienda terapia inmunosupresora para NPSLE de presunto
origen inflamatorio, terapia anticoagulante / antiplaquetaria para
manifestaciones presuntamente trombóticas o embólicas y su
combinación si ambos mecanismos se consideran posibles.34 Un gran
estudio de autopsia que incluyó a pacientes con NPSLE (70% de los
cuales tuvieron accidentes cerebrovasculares, principalmente en el
contexto de actividad lúpica generalizada) mostró que los
microtrombos se encontraron únicamente en NPSLE y estaban
asociados con depósitos de C4d y C5b-9, lo que sugiere que el
Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272
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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
El depósito puede ser un factor clave en la interacción entre los
autoanticuerpos circulantes y las lesiones tromboisquémicas observadas
en el LES.53 Estos datos indirectos apoyan la recomendación EULAR de un
umbral bajo para el tratamiento inmunosupresor en el accidente
cerebrovascular, especialmente en presencia de actividad lúpica
generalizada y ausencia de anticuerpos aPL y factores de riesgo
ateroscleróticos. Se puede encontrar un algoritmo para la gestión de
NPSLE en la figura complementaria en línea S5.
Enfermedad hematológica y fenotipos hematológicos emergentes
Las citopenias autoinmunes son frecuentes en el LES. Las
manifestaciones hematológicas que requieren tratamiento
inmunosupresor en pacientes con LES incluyen trombocitopenia
inmunitaria (ver figura complementaria S6 en línea para su
tratamiento) y anemia hemolítica.34 La presencia de trombocitopenia
debe impulsar el examen del frotis periférico para descartar anemia
hemolítica microangiopática (MAHA) y microangiopatía trombótica
(MAT). MAHA es una hemólisis no inmune resultante de la
fragmentación intravascular de los glóbulos rojos que produce
esquistocitos en el frotis de sangre periférica. La MAT es un síndrome
diverso que incluye, entre otros, la púrpura trombocitopénica
trombótica clásica (PTT) y se caracteriza por MAHA y daño orgánico
debido a trombosis arteriolar y capilar, con anomalías patológicas
endoteliales y de la pared de los vasos sanguíneos características que
conducen a trombosis microvascular.54 No todos los MAHA son
causados por un síndrome de TMA, pero prácticamente todos los
TMA causan MAHA y trombocitopenia. En casos raros, MAHA puede
ser una manifestación de APS catastrófico.
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La mayoría de los expertos están de acuerdo en que la TTP y el LES son
síndromes clínicos distintos y rara vez coexisten. Los pacientes con lupus
pueden tener niveles reducidos de la metaloproteinasa ADAMTS 13, un
hallazgo clásico en TTP, que puede deberse a la presencia de
autoanticuerpos contra la proteína; esto puede plantear dificultades para
distinguir el LES de la TTP / TMA y las características superpuestas, como la
afectación grave del SNC, pueden hacer que la TTP sea indistinguible de la
exacerbación del LES; en tales casos, se puede considerar el uso de
plasmaféresis o rituximab. Sin embargo, en la mayoría de los casos, MAHA
en LES responde a la terapia inmunosupresora y no requiere
plasmaféresis.
El síndrome de activación de macrófagos (MAS) es una complicación
rara pero potencialmente fatal del LES, que se presenta con citopenia
febril que imita brotes de lupus. El MAS puede coincidir o seguir al
diagnóstico de LES y puede recaer hasta en un 10% de los pacientes.55
Los glucocorticoides en dosis altas solos se utilizan como tratamiento de
primera línea; También se utilizan inmunoglobulina intravenosa, CY, rituximab y
etopósido, y los regímenes basados en etopósido y CY tienen la mejor eficacia.55
Hipertensión pulmonar y afectación del corazón.
La hipertensión arterial pulmonar es una complicación poco frecuente
pero grave del LES. Los datos recientes sugieren dos fenotipos distintos, el
vasculopático con baja actividad de la enfermedad de lupus ("HAP pura") y
el llamado "vasculítico" con alta actividad de la enfermedad de lupus, que
pueden ser más sensibles a la terapia inmunosupresora.56 57 Los pacientes
con lupus también pueden desarrollar hipertensión pulmonar a través de
otros mecanismos: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
debido a oclusión no resolutiva de la vasculatura pulmonar o, con menor
frecuencia, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar
intersticial que causa hipoxemia. Si bien la pericarditis es la manifestación
cardíaca más frecuente, en el LES se pueden detectar valvulopatías y, con
menor frecuencia, miocarditis. Tanto el LES como la presencia de aPL
aumentan el riesgo de enfermedad valvular cardíaca.58 59 La miocarditis es
rara, pero se reconoce cada vez más en el LES después del advenimiento
de la resonancia magnética cardíaca y su uso.
7
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Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Figura 6 Salud, fertilidad y embarazo de la mujer en mujeres con LES. El LES tiene un impacto en las relaciones personales y la planificación familiar debe discutirse lo antes posible
después del diagnóstico. La mayoría de las mujeres pueden tener embarazos satisfactorios y se pueden tomar medidas para reducir los riesgos de resultados adversos maternos o
fetales. Una estratificación del riesgo de embarazo debe tener en cuenta las características de la madre, las características de la enfermedad (actividad, presencia de
autoanticuerpos) y los medicamentos recibidos. La baja actividad de la enfermedad antes y durante el embarazo y el uso de hidroxicloroquina mejoran los resultados del embarazo.
Recientemente se ha informado de un uso insuficiente del uso de aspirina en dosis bajas y una alta prevalencia de factores de riesgo de preeclampsia entre las mujeres
embarazadas, lo que apunta a una brecha importante entre las prácticas y las recomendaciones actuales para las mujeres embarazadas con LES. SLE, lupus eritematoso sistémico.

de las pruebas de troponina de alta sensibilidad.58 59 La miocardiopatía infarto, (b) un trastorno sistémico del tejido conectivo y (c) el desarrollo de
inducida por antipalúdicos es una complicación rara, probablemente poco cualquiera de las 15 enfermedades autoinmunes comunes.69

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reconocida, del tratamiento antipalúdico prolongado. Se presenta como
una miocardiopatía hipertrófica restrictiva con o sin alteraciones de la
conducción.60
Salud, fertilidad y embarazo de la mujer en LES
El riesgo de displasia cervical de alto grado y cáncer de cuello uterino es
1,5 veces mayor en mujeres con LES.61 En consecuencia, se debe
recomendar la inmunización contra el virus del papiloma humano en todas
las mujeres con LES. El LES está afectando las relaciones personales y la
decisión de tener hijos.62 La planificación familiar debe discutirse lo antes
posible después del diagnóstico. La anticoncepción hormonal y la terapia
de reemplazo de la menopausia (si hay una fuerte indicación) se pueden
usar en pacientes con enfermedad estable / inactiva y bajo riesgo de
trombosis (figura 6).63–65
La mayoría de las mujeres pueden tener embarazos satisfactorios y se
pueden tomar medidas para reducir los riesgos de resultados adversos
maternos o fetales. Los factores de riesgo de resultados adversos del embarazo
incluyen LES activo; LN activo anterior o actual; hipertensión o proteinuria más
de 1 g / día; presencia de actividad serológica o anticuerpos aPL; morbilidad
vascular y gestacional previa; y uso de prednisona, un sustituto de la
enfermedad activa. Por el contrario, existen beneficios del uso de
hidroxicloroquina y antiagregantes plaquetarios / anticoagulantes.66 El aumento
de Bb y sC5b-9, al comienzo del embarazo, es un fuerte predictor de resultados
adversos del embarazo, lo que respalda la función de activación del
complemento de la vía alternativa.67 Recientemente se han informado tasas
bajas de uso de aspirina en dosis bajas y alta prevalencia de factores de riesgo
de preeclampsia entre las mujeres embarazadas en una cohorte multinacional
de inicio de LES, lo que apunta a una brecha importante entre las prácticas y las
recomendaciones actuales para el cuidado de las mujeres embarazadas con LES.
68
Comorbilidades
Infecciones
El riesgo neto de infección en el LES se asocia tanto con factores
relacionados con la enfermedad como con el tratamiento. Los pacientes
deben recibir vacunas de acuerdo con las recomendaciones de EULAR.70
La inmunización contra la influenza estacional y la infección neumocócica
(tanto PCV13 como PPSV23) se administra preferiblemente durante la
enfermedad estable. La vacunación contra el herpes zóster con la vacuna
viva (Zostavax) está disponible para la población general. En 90 pacientes
con LES estable que no recibieron inmunosupresión intensiva, Zostavax
fue bien tolerado y provocó una respuesta inmunitaria.71 Shingrix, una
vacuna no viva más nueva, es segura y más eficaz para prevenir el herpes
zóster en la población general, aunque no se han realizado estudios en
pacientes con lupus. Los pacientes con LES pueden tener un estado neto
variable de inmunosupresión, por lo que la infección debe tratarse en caso
de duda. Una proteína C reactiva elevada hace que una infección
bacteriana sea más probable que un brote de enfermedad.72 El
reconocimiento y el tratamiento oportunos de la sepsis son esenciales; Las
puntuaciones validadas, como la puntuación rápida de insuficiencia
orgánica aguda relacionada con la sepsis (SOFA), identifican a los
pacientes con mayor riesgo de un resultado desfavorable en la sala de
emergencias o en pacientes hospitalizados, mediante la puntuación de
tres variables (estado mental alterado, taquipnea e hipotensión).
Enfermedad cardiovascular
El LES es un factor de riesgo independiente de ECV, atribuido tanto a factores de
riesgo tradicionales como relacionados con la enfermedad, como la actividad
persistente de la enfermedad, NL, presencia de aPL y uso de glucocorticoides.73
El uso de estatinas debe considerarse en función de los niveles de lípidos y la

El bloqueo cardíaco congénito (HBC) se puede desarrollar en aproximadamente el
1% de los fetos de mujeres positivas a anti-Ro / SSA, incluido el LES. En un registro de
atención médica a nivel nacional, las personas con HBC tenían un riesgo
significativamente mayor de: (a) comorbilidad cardiovascular manifestada como
miocardiopatía y / o insuficiencia cardíaca y cerebral
presencia de otros factores de riesgo tradicionales. Se recomienda el cálculo del
riesgo de ECV a 10 años utilizando, por ejemplo, la Evaluación Sistemática del
Riesgo Coronario (SCORE),74
aunque el riesgo real está subestimado en pacientes con LES. Mantener la
presión arterial por debajo de 140/90 mm Hg puede reducir

8 Fanouriakis A, et al. Ann Rheum Dis2020;0:1-12. doi: 10.1136 / annrheumdis-2020-218272

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eventos vasculares, por lo tanto, esto debe considerarse el objetivo general para
los pacientes con LES.75 Sin embargo, los pacientes con presión arterial> 130/80
mm Hg y ECV clínica o un riesgo de ECV estimado alto (> 10%) deben ser
tratados con un objetivo <130/80 mm Hg.76 77 Además, los pacientes con
enfermedad renal se benefician de objetivos de presión arterial más bajos, es
decir, por debajo de 120/80 mm Hg y el uso de inhibidores del sistema renina-
angiotensina-aldosterona.44 En un estudio de la Base de Datos de Investigación
Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
pacientes menores de 40 años. Los resultados no son tan buenos cuando se
mira el panorama global del LES. Después de un período de mejora importante,
la supervivencia en el LES se ha estancado desde mediados de la década de 1990
en una revisión de 125 estudios.81 En los países de ingresos altos, la
supervivencia a 5 años supera el 95% tanto en adultos como en niños. En los
países de ingresos bajos / medianos, la supervivencia a 5 y 10 años fue menor
entre los niños que entre los adultos.81

del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, el LES fue un predictor independiente

de la mortalidad hospitalaria después de la angioplastia coronaria percutánea
(PCI) y se asoció de forma independiente con la mortalidad general, la
revascularización repetida y los eventos cardiovasculares adversos importantes.
El estudio demuestra los riesgos inherentes asociados con el LES en pacientes
sometidos a PCI y destaca la necesidad de mejorar la atención y las estrategias
de prevención secundaria para estos pacientes de alto riesgo.78
Neoplasias
Las tasas de neoplasias malignas difieren en pacientes con LES en
comparación con la población general.79 Existe un mayor riesgo de
cáncer hematológico, pulmonar, tiroideo, hepático, cervical y
vulvovaginal, pero menor riesgo de cáncer de mama y próstata. El
riesgo de linfoma aumenta aproximadamente tres veces y se ha
relacionado con una mayor actividad de múltiples citocinas
inflamatorias, así como con posibles causas virales.80
SUPERVIVENCIA Y MORTALIDAD E IMPACTO DE LOS INGRESOS
En los países occidentales, las tasas estandarizadas de mortalidad por todas las causas
y por causas específicas disminuyeron significativamente con el tiempo,
ENSAYOS CLÍNICOS RECIENTES: PREPARANDO EL CAMINO PARA EL
FUTURO
Los nuevos agentes biológicos y convencionales modificadores de la
enfermedad utilizados solos, en combinación o secuencialmente, han mejorado
las tasas de logro de los objetivos del tratamiento, incluida la minimización del
uso de glucocorticoides. Más específicamente, los estudios han demostrado que
el MMF o el micofenolato de sodio con recubrimiento entérico es igualmente
eficaz que el CY y superior a la azatioprina en los estudios de pacientes con
lupus general o NL.34 82 Los inhibidores de la calcineurina añadidos a la terapia de
inducción de atención estándar para la NL (la denominada terapia
"multiobjetivo") pueden aumentar las tasas de remisión renal completa y
mantener la remisión. El primer régimen probado incluyó tacrolimus en
combinación con MMF y glucocorticoides, tanto como terapia de inducción
como de mantenimiento.83 84 El estudio de fase 2 AURA-LN probó la eficacia y
seguridad del nuevo inhibidor de calcineurina voclosporina en LN activa. Su
adición a MMF y glucocorticoides para la terapia de inducción de LN activa dio
como resultado una respuesta renal superior, pero se observaron tasas más
altas de eventos adversos, incluida la muerte.85
Un estudio de fase 3 posterior confirmó recientemente una eficacia superior sin
preocupaciones de seguridad (todavía en forma de resumen).86

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probablemente reflejando los avances en el tratamiento del LES y ciertas En referencia a los productos biológicos, nuevos estudios han confirmado
comorbilidades. Sin embargo, las tasas de mortalidad son particularmente altas para datos anteriores sobre la eficacia de belimumab. En pacientes con LES de

Figura 7 Patogenia y terapias novedosas en LES. En el LES, las interacciones genéticas y ambientales culminan en una regulación aberrante de las respuestas inmunes tanto innatas
como adaptativas, con una producción excesiva de IFN-α y autoanticuerpos. La activación aberrante de los linfocitos debido a un umbral de activación alterado y / o una función
defectuosa de las células T reguladoras son características patogénicas clave del LES. En la figura se muestran las células y moléculas del sistema inmunológico que se han dirigido o
están en proceso de prueba de eficacia clínica en el LES: (1) célula B (1; 2) célula plasmática; (3) coestimulación de células B-T; (4) IFN o sus receptores; (5) quinasas intracelulares; (6)
citocinas o sus receptores. La terapia combinada dirigida a respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas puede ser más eficaz para asegurar respuestas clínicas
importantes y sostenidas en el LES. Figura de la derecha modificada de Klavdianou
K, Lazarini A y Fanouriakis A. Biofármacos 2020; 34: 133–147. APRIL, un ligando inductor de la proliferación; BAFF, factor de activación de células B; BTK, tirosina quinasa de Bruton;
CD, clúster de diferenciación; ICOS, coestimulador inducible de células T; ICOSL, ligando ICOS; IFN, interferón; IL, interleucina; JAK, quinasa de Janus; PC, célula plasmática; pDC,
célula dendrítica plasmocitoide; LES, lupus eritematoso sistémico; STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; TACI, activador transmembrana e interactor CAML.

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En el noreste de Asia, el belimumab mejoró significativamente la actividad de la
enfermedad y redujo los brotes graves al tiempo que redujo el uso de
prednisona. Un estudio reciente comparó la progresión del daño orgánico en
pacientes que recibieron belimumab en el estudio de extensión a largo plazo
BLISS con pacientes con puntaje de propensión emparejados tratados con
atención estándar de la cohorte de lupus de Toronto. Los pacientes que
recibieron belimumab tuvieron un 61% menos de probabilidades de progresar a
una puntuación SDI más alta durante un año determinado en comparación con
los pacientes tratados con SoC (HR 0,39).87 En adultos con LN activo, el estudio
Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con LN activo (BLISS-LN), en el
que participaron 448 pacientes, cumplió su criterio de valoración principal, lo
que demuestra que un número mayor y estadísticamente significativo de
pacientes alcanzó la respuesta renal de eficacia primaria durante 2 años cuando
tratados con belimumab más terapia estándar en comparación con placebo
(43% versus 32%, OR (IC del 95%) 1,55 (1,04 a 2,32).88
Anifrolumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la
subunidad 1 del receptor de IFN tipo I, no tuvo un efecto
significativo en el SRI (criterio de valoración principal) en el
ensayo de fase 3 del Tratamiento del lupus no controlado
mediante la vía del interferón (TULIP) -1. Por el contrario, el
ensayo de fase 3 de TULIP-2 utilizó como criterio de
valoración principal la evaluación de lupus compuesta basada
en el British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (BICLA),
un criterio de valoración secundario del ensayo TULIP-1. Una
respuesta BICLA requiere (1) reducción en cualquier actividad
de la enfermedad de base moderada a grave y no
empeoramiento en ninguno de los nueve sistemas de
órganos en el índice BILAG, (2) no empeoramiento en el
SLEDAI, (3) no aumento de ≥0,3 puntos en PGA , (4) sin
interrupción de la intervención del ensayo y (5) sin uso de
medicamentos restringidos por el protocolo.37
PREGUNTAS ABIERTAS, TERAPIAS EMERGENTES Y FUTURAS NECESIDADES
INCUMPLIDAS
El LES sigue siendo una enfermedad desafiante e incapacitante, pero
ahora hay una mejor comprensión de sus causas, un reconocimiento más
temprano de sus síntomas y signos y medicamentos más efectivos y
menos tóxicos. Tras la aprobación de belimumab,89 90 Los avances en la
investigación del lupus han dado lugar a nuevos ensayos clínicos de
fármacos en investigación, cada uno con un mecanismo de acción único (
figura 7). Estos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos dirigidos a
células B o células T o su interacción, células dendríticas, IFN y otras
citocinas y, finalmente, IL-2 en dosis bajas para estimular la función
reguladora de las células T. Éxitos recientes, como el ensayo de baricitinib
91 y los resultados positivos del estudio TULIP-2 de anifrolumab,36 así como
IL-2 en dosis bajas,92 dar lugar a un optimismo cauteloso. NPSLE es una
frontera emergente para la investigación y el cuidado del lupus, que
abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas y mecanismos
fisiopatológicos complejos que aún no se conocen bien.93
El tratamiento de otros aspectos del LES, como la piel, las enfermedades
neuropsiquiátricas y hematológicas, o de síntomas como la fatiga y el
dolor de cabeza, sigue siendo problemático. No está claro si existe una
firma molecular, biológica o de imagen para estos endotipos. Con este fin,
el desarrollo de medidas de resultado específicas de órganos (como el
índice de gravedad y área de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo
(CLASI), para el lupus cutáneo) puede facilitar
itate el desarrollo de fármacos para diferentes subtipos de la enfermedad.
Gorjeo Dimitrios T Boumpas @none
10
Ann Rheum Dis: publicado por primera vez como 10.1136 / annrheumdis-2020-218272 el 13 de octubre de 2020. Descargado de http://ard.bmj.com/ el 16 de octubre de 2020 en la Biblioteca de la Universidad Macquarie.
Agradecimientos Agradecemos al Dr. D Vassilopoulos por la revisión crítica del
manuscrito.
Colaboradores DTB concibió y redactó el manuscrito. NT contribuyó a la preparación
de figuras. AF y GB editaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el
formulario final.
Fondos Parte de este trabajo ha sido financiado por becas de investigación de FOREUM
(Fundación para la Investigación en Reumatología) a DTB y GB y del Consejo Europeo de
Investigación (ERC) en el marco del programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020
de la Unión Europea (acuerdo de subvención no 742390) a DTB .
Conflicto de intereses Ninguno declarado.
Consentimiento del paciente para la publicación No requerido.
Procedencia y revisión por pares No encargado; revisado externamente por pares.
Material complementario Este contenido ha sido proporcionado por los autores. No ha sido
examinado por BMJ Publishing Group Limited (BMJ) y es posible que no haya sido revisado
por pares. Todas las opiniones o recomendaciones discutidas pertenecen únicamente a los
autores y no cuentan con el respaldo de BMJ. BMJ renuncia a toda responsabilidad que surja
de la confianza depositada en el contenido.Cuando el contenido incluye material traducido,
BMJ no garantiza la precisión y confiabilidad de las traducciones (incluidas, entre otras, las
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medicamentos), y no es responsable de ningún error y / u omisión que surja de la traducción
y adaptación o de otro tipo.
ID de ORCID
Antonis Fanouriakis http://orcid.org/0000-0003-2696-031X
George Bertsias http://orcid.org/0000-0001-5299-1406
Dimitrios T Boumpas http://orcid.org/0000-0002-9812-4671
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