+Model

ACCI-253; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS

Acta Colomb Cuid Intensivo. 2020;xxx(xx):xxx---xxx

Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo
www.elsevier.es/acci

ORIGINAL

Intermediarios del ciclo de Krebs en sepsis: una

revisión sistemática
Juan Daniel Caicedo Ruiz a,∗ , Juan José Diaztagle Fernández a,b,c ,
Jorge Iván Alvarado Sánchez a , Sergio Iván Latorre Alfonso b,c , Martin Ocampo Posada b,c
y Luis Eduardo Cruz Martínez a,b

a
Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá, Bogotá, Colombia
b
Facultad de Medicina, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá, Colombia
c
Departamento Médico, Servicio de Medicina Interna, Hospital de San José de Bogotá, Bogotá, Colombia

Recibido el 10 de octubre de 2019; aceptado el 13 de febrero de 2020

PALABRAS CLAVE Resumen

Ciclo del ácido Introducción: La persistencia del funcionamiento del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT)
cítrico; en estados de choque ha sido documentada, así como la «fragmentación» de sus reacciones
Ciclo de los ácidos enzimáticas en modelos celulares de hipoxia, lo que en conjunto permite la persistencia de
tricarboxílicos; reacciones catabólicas.
Sepsis; Objetivo: Identificar estudios que cuantificaron intermediarios del CAT en modelos animales de
Choque séptico; sepsis y en pacientes sépticos.
Metabolismo Fuentes de datos Búsqueda electrónica en PubMed, Embase, Cochrane y LILACS y revisión
intermediario; manual de bibliografía de artículos incluidos, hasta diciembre de 2018.
Disfunción Criterios de selección Investigaciones en las cuales se midieran intermediarios del CAT a nivel
mitocondrial tisular o sanguíneo en pacientes sépticos o modelos animales de sepsis.
Resultados: Se identificaron 2.478 artículos, 10 de los cuales fueron incluidos. Cinco se reali-
zaron en modelos animales, evaluaron los intermediarios en tiempos diferentes de evolución
y en diferentes tejidos, encontrando concentraciones aumentadas, normales y disminuidas de
los intermediarios. Los 5 restantes fueron en humanos y midieron los metabolitos en sangre.
En 4 se identificaron incrementos de las concentraciones de intermediarios en pacientes no
sobrevivientes y con peor pronóstico, y en 3 se reportaron descensos de las concentraciones en
sobrevivientes o en pacientes con descenso de la severidad de la disfunción orgánica.
Conclusiones: Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabolitos del CAT. Los resul-
tados indican diferentes cambios en las concentraciones de estos intermediarios a nivel tisular

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: jdcaicedor@unal.edu.co (J.D. Caicedo Ruiz)
.

https://doi.org/10.1016/j.acci.2020.02.002
0122-7262/© 2020 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo.

Cómo citar este artículo: Caicedo Ruiz JD, et al. Intermediarios del ciclo de Krebs en sepsis: una revisión sistemática.
Acta Colomb Cuid Intensivo. 2020. https://doi.org/10.1016/j.acci.2020.02.002
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2 J.D. Caicedo Ruiz et al.

y sanguíneo, lo cual puede corresponder a la respuesta metabólica órgano-específica que se

observa en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del metabolismo durante las
diferentes fases de la sepsis.
© 2020 Publicado por Elsevier España, S.L.U. en nombre de Asociación Colombiana de Medicina
Crı́tica y Cuidado lntensivo.

KEYWORDS Krebs cycle intermediates in sepsis: A systematic review

Citric acid cycle;
Abstract
Tricarboxylic acid
Introduction: The continued functioning of the tricarboxylic acids cycle (TAC) in shock states
cycle;
has been documented. Along with the ‘fragmentation’ of their enzymatic reactions in cellular
Sepsis;
models of hypoxia this enables the catabolic reactions to continue to take place.
Septic shock;
Objective: To identify studies that quantified TAC intermediaries in animal models of sepsis and
Intermediate
in septic patients.
metabolism;
Data sources Electronic search in PubMed, Embase, Cochrane and LILACS and manual review
Mitochondrial
of bibliography of articles included, until December 2018.
dysfunction
Selection criteria A study in which TAC intermediaries were measured at the tissue or blood
level in septic patients or animal models of sepsis.
Results: A total of 2,478 articles were identified, of which 10 were included. Five were perfor-
med in animal models. The intermediaries were evaluated at different times of evolution and
in different tissues, finding increased, normal and decreased concentrations. The remaining 5
were in humans, and measured blood metabolites. In 4 of them, there was an increase in the
concentrations of intermediaries in non-surviving patients and in those with a worse prognosis.
In 3 decreases in concentrations were reported in survivors or in patients with a decrease in
the severity of organic dysfunction.
Conclusions: Few articles were identified to evaluate CAT metabolites. The results indicate
different changes in the concentrations of these intermediates at tissue and blood levels, which
may correspond to the organ-specific metabolic response observed in sepsis and to the temporal
and dynamic behaviour of metabolism during the different phases of sepsis.
© 2020 Published by Elsevier España, S.L.U. on behalf of Asociación Colombiana de Medicina
Crı́tica y Cuidado lntensivo.

Introducción radica en la detención de la cadena transportadora de elec-

El ciclo de Krebs se considera tradicionalmente como una
vía cíclica que únicamente opera acoplada a la fosforila-
ción oxidativa y cuyo funcionamiento se encuentra limitado
por la biodisponibilidad de 3 factores: oxígeno, equivalen-
tes reductores en su forma oxidada (NAD+ - FAD+ ) y acetato.
Si se consideran las descripciones realizadas por Sir Hans A.
Krebs, es posible entender que es una vía destinada a la oxi-
dación del acetato (Acetil-CoA) sin generar un metabolito
«final» evitando la acumulación de un subproducto meta-
bólico gracias a su funcionamiento cíclico1 . El ciclo de los
ácidos tricarboxílicos (CAT) hace posible utilizar el esqueleto
de acetato mediante su condensación con oxalacetato sin-
tetizando citrato (ácido tricarboxílico de 6 carbonos), ácido
que mediante su descarboxilación secuencial genera 2 molé-
culas de dióxido de carbono (CO2 ) además de equivalentes
reductores (NADH y FADH)2 .
En condiciones hipóxicas se asume que el funcionamiento
del CAT se encuentra detenido. Esta suposición parte de una
perspectiva tradicional en la cual la ausencia de oxígeno
genera una alteración en el funcionamiento de la fosfori-
lación oxidativa3---5 . Se ha propuesto que esta alteración no
trones sino en su disfunción, lo cual conlleva la acumulación
de radicales libres y el descenso en la producción de ATP6,7 .
Dentro de este paradigma se asume que el CAT se encuen-
tra «apagado», y que su funcionamiento se limita debido al
incremento en la relación NADH/NAD+ .
En la sepsis y el choque séptico se ha propuesto que
ocurre un descenso en el funcionamiento cíclico del CAT
debido a que esta patología se encuentra asociada con una
disfunción microvascular que deriva en una limitación del
aporte de oxígeno (DO2 )8,9 . Sin embargo, las alteraciones
que impactan el consumo de oxígeno (VO2 ) en la sepsis no
se centran únicamente en el descenso del DO2 sino también
en alteraciones en su utilización. Esta disfunción en la uti-
lización del oxígeno se conoce como hipoxia citopática, la
cual se caracteriza por una alteración en el funcionamiento
mitocondrial y es una característica esencial en la fisiopato-
logía de la sepsis10---12 . En el anterior escenario se ha supuesto
que el CAT se encuentra inhibido ya que los factores de los
cuales depende su funcionamiento se hallan en cantidades
limitadas, como es el caso del oxígeno y del NAD+ , o bien se
encuentra comprometido su funcionamiento por la inhibi-
ción del ingreso del piruvato a la mitocondria, por tanto, la

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Ciclo de Krebs en sepsis
obtención de energía celular recae en la glucólisis debido a
su funcionamiento citoplasmático y a la posibilidad de obte-
ner ATP a partir de las reacciones de fosforilación a partir
del sustrato13,14 .
Sin embargo, el CAT posee ciertas características evo-
lutivas y bioquímicas que le confieren a sus enzimas un
funcionamiento diferencial pese al descenso de la biodispo-
nibilidad del oxígeno. Lo anterior se sustenta principalmente
en 3 hallazgos: 1) en condiciones de hipoxia y durante la
respuesta catabólica de la sepsis, se ha observado que las
reacciones que constituyen la anaplerosis (reacciones de
ingreso al ciclo) mantienen el CAT funcionante15 , especial-
mente la reacción de la enzima glutamato deshidrogenasa
(GDH) la cual es clave durante la reprogramación metabó-
lica que ocurre durante los estados de hipoxia tisular16 ; 2) las
enzimas del CAT operan de forma anaerobia en organismos
procariotas1,17 y en algún momento de la evolución del reino
eucarionte previo a la inclusión de la maquinaria mitocon-
drial; estas mismas enzimas hacían parte de rutas no cíclicas
que derivan en la acumulación de subproductos como el suc-
cinato manteniendo el estado óxido-reductor de la célula
mediante la oxidación del NADH sin depender de la presen-
cia de oxígeno18,19 ; 3) el funcionamiento del CAT es capaz de
fraccionarse, aunque la enzima alfa-cetoglutarato deshidro-
genasa (␣CGDH) es una enzima irreversible que depende de
NAD+ y se considera la enzima limitante del ciclo; en mode-
los de hipoxia celular se ha observado que el CAT fracciona
su funcionamiento y obtiene NAD+ a partir de la reversión de
la reacción catalizada por la malato deshidrogenasa (MDH),
permitiendo mantener el funcionamiento de la ␣CGDH20 .
Literatura reciente ha evidenciado el cambio en el
funcionamiento del CAT en condiciones de choque e
hipoxia21---23 . Igualmente, se ha establecido en otros esce-
narios la importancia del reordenamiento de las reacciones
del CAT para favorecer la reprogramación metabólica de
la célula y la tolerancia a la hipoxia24,25 . Adicionalmente,
existe evidencia experimental en torno a un fenómeno de
reprogramación metabólica durante la sepsis26 . El propósito
de esta revisión sistemática es identificar la evidencia en
torno a la cuantificación de los intermediarios del CAT en
modelos animales de sepsis y en humanos, con un interés en
identificar el comportamiento temporal de estos interme-
diarios en diferentes contextos.
Métodos
Para la realización de esta revisión sistemática se siguieron
las recomendaciones pertinentes de la declaración PRISMA27
(apéndice A del material adicional). Nuestra revisión no se
registró en PROSPERO. Los estudios seleccionados debían
desarrollarse en modelos animales de sepsis o ser producto
de observaciones realizadas en pacientes con diagnóstico
de sepsis o choque séptico. Dentro de la metodología y
los resultados del artículo se debía encontrar la medi-
ción de intermediarios del CAT a nivel tisular o sanguíneo;
no hubo restricción por tipo de estudio o idioma de la
publicación.
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en la
cual se incluyeron estudios originales publicados en formato
de texto completo. La búsqueda incluyó estudios desde el
primero de enero de 1950 hasta el 11 de diciembre de 2018,
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3
en las bases de datos Medline-PubMed, Embase-Elsevier,
Cochrane Library y LILACS. La estrategia de búsqueda
fue la siguiente: ((Citric Acid Cycle[MesH] OR Citric Acid
Cycle* OR Tricarboxylic Acid Cycle* OR Krebs Cycle) OR
(Mitochondria[MesH] OR Mitochondrion OR Mitochondria) OR
(citrates[MesH] OR Citrate) OR (Succinates[MesH] OR Succi-
nic OR succinate) OR (malate OR malic acid[supplementary
concept] OR malic) OR (fumarates[MesH] OR fumaric OR
fumarate OR Fumarate Esters) OR (Oxaloacetates[MesH]
OR Oxosuccinates OR Ketosuccinates OR Oxaloacetic Acids
OR Oxaloacetate) OR (Isocitrates[MesH] OR isocitrate) OR
(succinyl-coenzyme A[Supplementary Concept] OR succinyl-
CoA OR succinyl-coenzyme A OR succinyl CoA OR succinyl
coenzyme A) OR (lactate OR lactates[MesH]) AND ((Shock,
Septic[MesH] OR Septic Shock OR Toxic Shock OR Endotoxic
Shock) OR (sepsis[MesH] OR Severe Sepsis OR Pyemia* OR
Pyohemia* OR Pyaemia OR Septicemia OR Blood Poisoning
OR sepsis)).
Dos autores (JDC y JJD) revisaron los títulos y resúmenes
de la búsqueda, identificando los estudios que cumplieron
con los criterios de selección. Los desacuerdos entre los
investigadores se solucionaron mediante consenso con un
tercer autor (SLT), una vez leído el texto completo del artí-
culo.
Los datos obtenidos de cada estudio fueron: autores,
años de publicación, tipo de estudio (biomodelo animal o
estudio en humanos), mecanismo de inducción de sepsis o
endotoxemia en el caso de los biomodelos animales, defini-
ción de sepsis empleada en el caso de estudios realizados
en humanos, concentración a nivel sanguíneo o tisular de
los intermediarios del CAT y, en caso de estar disponible,
el tiempo entre el inicio de la sepsis y la obtención de las
muestras de tejido o sangre.
La evaluación del riesgo de sesgos se efectuó aplicando
la propuesta de Altman para los estudios en humanos28 , y
la herramienta SYRCLE para los estudios en animales. Esta
última herramienta utiliza un sistema de semaforización
para evaluar el riesgo de sesgo, que para el presente caso se
realizó sobre 5 dominios: selección, asignación, detección,
pérdida de animales y sesgo de reporte29 .
Resultados
Selección de estudios. Nuestra búsqueda identificó 2.478
artículos de los cuales 80 se enfocaban en la actividad del
CAT, y finalmente 10 de estos cuantificaban sus intermedia-
rios en modelos animales o humanos (fig. 1).
Características de los estudios. Cinco corresponden a
estudios en animales que midieron a nivel tisular estos inter-
mediarios y utilizaron como controles animales sin sepsis
(tabla 1). Los 5 estudios restantes midieron los intermedia-
rios a nivel sanguíneo en pacientes con diagnóstico de sepsis
(tabla 2).
Riesgo de sesgo de los estudios. La evaluación de la cali-
dad de los estudios se realizó con las clasificaciones de
Altman y SYRCLE (apéndice B del material adicional).
Síntesis de los resultados. Los estudios en animales se
realizaron en diferentes modelos de sepsis: 2 de endotoxe-
mia (uno canino y otro porcino) y 3 de punción cecal en ratas,
y evaluaron el CAT en tejidos renal, cardiaco y hepático. Dos
estudios mostraron el incremento de los intermediarios del
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4 J.D. Caicedo Ruiz et al.

Figura 1 Proceso de selección de los estudios.

Tabla 1 Características y resultados de estudios en animales

Autores/Año Tipo de biomodelo Muestra analizada Tiempo entre el inicio Comportamiento en
del modelo y la toma los intermediarios del
de la muestra CAT vs. controles
Liu y Zhang., 198530 Caninos. Choque por Tejido hepático 1h y 2h 1 h: ↓␣CG ≈ 50%
endotoxemia 2 h: ↓␣CG, ↓MAL ≈
LPS - B de E. coli (1 mg/kg en 50%
bolo) ↑OAA ≈ 200%
Hotchkiss et al., Ratas. Ligación y punción cecal Tejido cardiaco 36-42 h 36-42 h: CIT, ␣CG,
199132 MAL, ≈ sin cambios
significativos
Whelan et al., 201431 Ratas. Ligación y punción cecal Tejido hepático 8h 8 h: ↑CIT ≈ 400%,
↑SCO ≈ 183%,
↑FUM ≈ 142%, ↑ MAL
≈ 152%
Waltz et al., 201534 Ratas. Ligación y punción cecal Tejido renal 8h 8 h: ↓FUM ↓ MAL ≈
10-20%
SCOA, SUCC ≈ sin
cambios significativos
Lado-Abeal et al., Porcinos. Sepsis por Tejido cardiaco 72 h 72 h: CIT, SUCC, FUM,
201833 endotoxemia. LPS de E. coli MAL, ≈ sin cambios
O111 - B4 (3,5 ␮g/kg en bolo - significativos
infusión continua a
3,5 ␮g/kg/h)
␣CG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; FUM: fumarato; LPS: lipopolisacárido; MAL: malato; OAA:
oxalacetato; SCOA: succinil - CoA; SUCC: succinato.

CAT: Liu y Zhang30 reportaron un incremento temprano de encontraron estabilidad en las concentraciones de citrato,
los niveles del oxalacetato y Whelan et al.31 identificaron un cetoglutarato y malato al igual que Lado et al.33 , mientras
incremento de varios intermediarios del CAT. Otros 2 no mos- que en el estudio de Waltz et al.34 se reportó un descenso
traron variaciones de las concentraciones, Hotchkiss et al.32 de fumarato y malato a nivel renal.

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Ciclo de Krebs en sepsis 5

Tabla 2 Características y resultados de estudios en humanos

Autores/Año Tipo de estudio Definición de sepsis Tiempo entre el inicio Comportamiento en
(número de pacientes usada en el estudio del modelo y la toma los intermediarios del
sépticos) de la muestra CAT vs. controles
Langley et al., 201335 Prospectivo Sepsis: Consenso 2001 Posterior al Pacientes
Observacional diagnóstico de sepsis sobrevivientes vs.
(n = 173) control sano: ↓CIT -
MAL
Pacientes no
sobrevivientes vs.
control sano: ↑CIT -
MAL
Mickiewicz et al., Retrospectivo Choque séptico: Posterior al
201438 Observacional Consenso 2001 diagnóstico de ↑SUCC ≈ 127%
(n = 39) choque
Fedotcheva et al., Casos y controles Sepsis: Consenso 2001 Posterior al Pacientes con DMO vs.
201539 (n = 7) diagnóstico de DMO pacientes con SIRS:
↓FUM ≈ 60%, ↓␣CG,
↓SUCC ≈ 66%
↓MAL ≈ 90%
Liu et al., 201637 Prospectivo Choque séptico: Posterior al Pacientes no
Observacional Consenso 2001 diagnóstico de supervivientes vs.
(n = 50) choque supervivientes: ↑CIT
≈ 223%, ↑␣CG ≈
217%, ↑SUCC ≈ 266%,
↑MAL ≈ 383%
Cambiaghi et al., Prospectivo Choque séptico: Posterior al Pacientes con
201736 Observacional Consenso 2001 diagnóstico de descenso de SOFA ≥ 4
(n = 29) choque vs. descenso de
SOFA < 4: ↓CIT
␣CG: alfa-cetoglutarato; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos; CIT: citrato; DMO: disfunción multiorgánica; FUM: fumarato; MAL:
malato; OAA: oxalacetato; SCOA: succinil - CoA; SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SUCC: succinato.

En cuanto a los estudios realizados en humanos, el estu- Discusión

dio Langley et al.35 es el estudio con mayor fortaleza
metodológica (apéndice B del material adicional). En este
se reportó un descenso en la concentración de citrato y
malato en pacientes con sepsis que sobrevivieron en compa-
ración con controles con síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS) sin infección, hallazgo semejante a los
resultados de Cambiaghi et al.36 que evidenciaron la dis-
minución de los niveles de citrato en los pacientes que
disminuyeron el puntaje de SOFA. Sin embargo, en otros gru-
pos de pacientes con sepsis se ha encontrado un aumento
de los intermediarios del CAT. Langley et al.35 observa-
ron también un incremento en la concentración de estos
intermediarios en los pacientes no sobrevivientes en com-
paración con el grupo control. Liu et al.37 identificaron en
una cohorte de pacientes supervivientes con choque séptico
el incremento en la concentración de citrato, cetogluta-
rato, succinato y malato; y Mickiewicz et al.38 reportaron
el incremento de succinato en pacientes con choque séptico
vs. controles con SIRS, incluyendo el succinato en un modelo
predictivo de mortalidad en compañía de otros metabolitos.
Finalmente, Fedotcheva et al.39 evidenciaron el descenso de
varios intermediarios del CAT en el plasma de pacientes con
sepsis en distintas fases de falla orgánica en comparación
con individuos sanos.
En los resultados de la presente investigación, se identifica-
ron pocos estudios que midieran los metabolitos de CAT en
sangre o tejidos, de los cuales 5 fueron realizados en mode-
los animales. Liu y Zhang evaluaron tejido hepático de un
modelo canino de endotoxemia inducido por dosis altas de
lipopolisacárido, encontrando un descenso temprano en la
concentración de los intermediarios del CAT con una rela-
ción NADH/NAD+ conservada, lo cual implicaría un cambio
en el estado óxido-reductor intramitocondrial con una ten-
dencia hacia un estado más reductor donde se inhiben las
deshidrogenasas del CAT, sin afectar las relaciones de estos
equivalentes a nivel tisular30 . En este estudio la elevación
del oxalacetato es concordante con la inhibición de la ruta
gluconeogénica que se ha descrito en la sepsis y que se
relaciona con un descenso en los niveles de citrato. Este
descenso en la actividad del CAT se encuentra en conso-
nancia con los resultados de los estudios de Vary et al.,
quienes evidenciaron en la década de los 80 la inhibición de
la enzima PDH en modelos animales y celulares de choque
por endotoxina40 .
Sin embargo, estas observaciones contrastan con resul-
tados de estudios realizados en otros tipos de biomodelos
animales de sepsis y endotoxemia que analizaron tejido

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6 J.D. Caicedo Ruiz et al.
diferente al hepático. Hotchkiss et al. y Lado et al. evalua-
ron tejido cardiaco en modelos de endotoxemia en ratas y
porcinos, evidenciando la estabilidad a las 48 y 72 h, respec-
tivamente, de varios intermediarios del CAT32,33 . De manera
paralela, en estudios en pacientes con sepsis, Zhang et al.
reportaron que la proporción de piruvato que entra al CAT
mediante su conversión en Acetil-CoA durante la sepsis no
difiere de la encontrada en individuos normales41 , por lo
que no es posible asegurar la detención total y constante
de la actividad enzimática de la PDH durante la sepsis ya
que su funcionamiento depende de su regulación a nivel
tisular y de la temporalidad de la noxa séptica42---44 . Adicio-
nalmente, Whelan et al. en un modelo murino de punción
cecal observaron la persistencia en el funcionamiento del
CAT a nivel hepático, incluso en condiciones en las cua-
les la cadena transportadora de electrones se encontraba
inhibida, corroborando el funcionamiento del CAT a partir
de sustratos diferentes a la glucosa durante la sepsis31 ; sin
embargo, en un modelo de sepsis semejante al de estos auto-
res, Waltz et al. no reprodujeron los mismos resultados,
cuando evaluaron el CAT en tejido renal, observando una
disminución de fumarato y malato34 . A partir de estos resul-
tados se puede entender que a nivel tisular la actividad del
CAT durante la sepsis es órgano-específica y posiblemente
tiempo-dependiente, por lo que se puede observar su acti-
vación, su estabilidad o su inhibición dependiendo del tejido
y la severidad de la sepsis.
En cuanto al comportamiento de los intermediarios del
CAT en pacientes sépticos, su ascenso ha sido documen-
tado de manera indirecta en sepsis en estudios realizados
en pacientes en estado crítico45,46 , siendo posible suponer
que la elevación inicial de los intermediarios del CAT implica
la presencia de un metabolismo catalítico; en estas circuns-
tancias se genera la acumulación de metabolitos terminales
que ocupan diferentes partes del CAT como producto de un
alto consumo de fuentes energéticas, en especial lípidos y
glucosa, constituyendo así una respuesta hipermetabólica
que se ha descrito durante la sepsis y el trauma severo47,48 .
En los resultados de la revisión sistemática, los estudios
en humanos nos ofrecen perspectivas adicionales para el
análisis del funcionamiento del CAT. Los estudios de Langley
et al., Cambiaghi et al., y Liu et al.35---37 indican que diversos
intermediarios del CAT se encuentran disminuidos en sangre
en la población de pacientes que sobrevivieron o que tuvie-
ron menor disfunción orgánica, lo cual hace plausible que
el funcionamiento del CAT incorpore estos intermediarios a
través de su funcionamiento anaplerótico, y de esta forma el
funcionamiento del ciclo a nivel tisular favorece el descenso
de los intermediarios a nivel plasmático. A partir de estos
hallazgos, es posible suponer la ausencia de anaplerosis y por
tanto una acumulación de «combustibles» a nivel plasmático
en individuos no sobrevivientes. Este hallazgo se relaciona
con lo encontrado en las investigaciones de la década de los
80 de Cerra et al., quienes indicaron de una manera reve-
ladora para la época que los pacientes no supervivientes
exhiben un estado metabólico catabólico con un predomi-
nio sostenido de la elevación de aminoácidos ramificados49 .
La hipótesis de este comportamiento metabólico se cen-
traba en una capacidad preservada de los supervivientes
para incorporar sustratos del metabolismo intermediario en
el CAT, lo cual se encontraba limitado para los pacientes
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no supervivientes, dando lugar a su elevación plasmática de
manera sostenida.
En contraste con la interpretación anterior, Fedotcheva
et al. observaron niveles disminuidos de algunos metabo-
litos del CAT en pacientes con disfunción multiorgánica,
comparados con controles, y plantearon que en la etapa
de disfunción multiorgánica de la sepsis el descenso de los
intermediarios del CAT se puede explicar por la presen-
cia de un metabolismo hibernante, lo cual es interpretado
como un hipometabolismo con disminución de la actividad
mitocondrial39 .
Datos obtenidos de la biología animal y de otros modelos
animales de choque ofrecen otros argumentos en el camino
de poder explicar el comportamiento tisular y plasmático
de los intermediarios del CAT que se observa en los pacien-
tes sépticos. En la literatura sobre metabolismo hibernante
de especies de mamíferos, el descenso de los intermedia-
rios del CAT a nivel plasmático ejemplifica un metabolismo
persistentemente deprimido, lo cual permite conservar las
reservas energéticas tisulares50---52 , explicación que es con-
cordante con la interpretación de Fedotcheva et al.39 . Se
puede interpretar que el descenso en las concentraciones de
los intermediarios del CAT que se documenta en los indivi-
duos supervivientes corresponda a una fase de recuperación
metabólica en la cual el CAT reestablece su funcionamiento
basal y recupera el balance entre la cataplerosis y la ana-
plerosis. Un comportamiento diferente es el que se observa
en individuos con disfunción de órgano o en no supervivien-
tes, ya que en este caso el descenso en las concentraciones
del CAT se asociaría con la detención del funcionamiento
metabólico y la aparición de quiescencia metabólica a nivel
tisular.
La cinética de los intermediarios del CAT también se ha
investigado recientemente mediante análisis metabolómi-
cos en otros tipos de choque. Estos estudios reportan la
elevación de los intermediarios del CAT en fases tempra-
nas del choque hemorrágico23,53 al igual que en biomodelos
de isquemia/reperfusión21,22,54,55 . Los datos reportados en
estos análisis permiten asociar la elevación plasmática de los
intermediarios del CAT con un funcionamiento diferente del
ciclo en condiciones en las cuales la fosforilación oxidativa
se encuentra bajo condiciones de descenso en la biodisponi-
bilidad o en la utilización del oxígeno. En la última década,
en diferentes modelos celulares de hipoxia y modelos tumo-
rales, se ha documentado la reversión de algunas reacciones
bioquímicas del CAT20,51 . Específicamente, la reversión de
la reacción de la malato deshidrogenasa permite la oxida-
ción del NADH reestableciendo en algún grado el estado
óxido-reductor mitocondrial y con esto la preservación del
funcionamiento de la ␣CGDH que depende de NAD25,56 , man-
teniendo la continuidad del CAT en condiciones de hipoxia
tisular e incluso durante la inhibición de la PDH17,21 (fig. 2).
Este funcionamiento fraccionado del CAT permite mantener
el catabolismo de fuentes energéticas y como consecuencia
de su fragmentación se presenta la acumulación de subpro-
ductos metabólicos tal como el succinato.
Con los datos encontrados en la presente revisión y las
investigaciones en torno al metabolismo en sepsis es posi-
ble proponer una hipótesis frente al comportamiento de
los intermediarios del CAT: en una fase inicial, la eleva-
ción de los intermediarios a nivel sanguíneo y tisular puede
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Ciclo de Krebs en sepsis 7

Figura 2 En condiciones de hipoxia el CAT opera revirtiendo el funcionamiento de la MDH, lo que permite sostener la reacción
irreversible de la KGDHC y con esto la anaplerosis del ciclo. El funcionamiento fragmentado del CAT ocurre por dos vías: la vía
anterógrada (flechas verdes), que sigue el funcionamiento basal del CAT (flechas negras), y una vía retrógrada (flechas rojas), que
abraca la reversión de las reacciones llevadas a cabo por las enzimas MDH, FMS y SDH. Adaptado de Chinopoulos20 .

intermediarios en comparación con pacientes supervivientes

Figura 3 Se representa el cambio de la concentración de los
intermediarios del CAT a nivel sanguíneo conforme a la tempo-
ralidad de la noxa séptica de acuerdo con la interpretación de
los estudios recopilados en nuestra revisión.
corresponder a una respuesta catabólica que incorpora
múltiples sustratos del metabolismo intermediario hacia
la obtención de energía, incluso, durante un descenso en
la función de la fosforilación oxidativa34,38 (fig. 3). Sin
embargo, en una fase posterior, el sostenimiento de esta res-
puesta hipercatabólica puede ser producto de una alteración
severa en el metabolismo celular ya que en pacientes que
no sobreviven a la sepsis se encuentra la elevación de estos
y con pacientes con mejor pronóstico32,37,38 , en quienes se
observa un descenso a nivel plasmático de estos intermedia-
rios, lo cual implicaría la reversión de la fase hipercatabólica
inicial38 (fig. 3). En los individuos que persiste la respuesta
hipercatabólica inicial, el descenso posterior de los interme-
diarios del CAT se encontraría relacionado con la aparición
de un metabolismo hibernante36 en el que se preserva la
supervivencia celular a costa de la función tisular; esta res-
puesta es considerada como «adaptativa» y según algunos
autores es la causa primaria del desarrollo de la disfunción
multiorgánica en la sepsis12 (fig. 3).
Limitaciones. Nuestra búsqueda generó un gran número
de referencias iniciales y es posible que nuestros resultados
no sean repetibles si se incluye dentro de los criterios de
selección la cuantificación intracelular de los intermedia-
rios del CAT o la determinación de actividades enzimáticas.
Por otra parte, la cuantificación de los intermediarios del
CAT es metodológicamente compleja y algunos de sus inter-
mediarios poseen vidas medias muy cortas46 , lo cual hace
que la investigación en torno a sus niveles sea escasa.
Nuestras conclusiones parten de estudios en animales en
los cuales se ha documentado la respuesta metabólica a
nivel tisular mediante la inducción de condiciones que se
asemejan a la sepsis, como son los modelos de punción-
ligación cecal y endotoxemia por lipopolisacárido, por lo
tanto, no es posible extrapolar totalmente las respuestas
evidenciadas al metabolismo tisular humano durante la sep-
sis.
En cuanto a los estudios encontrados en humanos, estos
se caracterizaron por incluir un escaso número de pacientes.

Cómo citar este artículo: Caicedo Ruiz JD, et al. Intermediarios del ciclo de Krebs en sepsis: una revisión sistemática.
Acta Colomb Cuid Intensivo. 2020. https://doi.org/10.1016/j.acci.2020.02.002
+Model
ACCI-253; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
8 J.D. Caicedo Ruiz et al.
Todos llevaron a cabo un muestreo por conveniencia, no se
realizaron análisis estadísticos multivariados en la mayoría
de los estudios que evaluaron los metabolitos como variables
pronóstico (apéndice B del material adicional) y no todos los
artículos reportaron el origen de la sepsis, por lo que esta-
blecer paralelismos o divergencias entre sus reportes no está
exento de un grado variable de error. Adicionalmente, nin-
gún estudio utiliza la definición del SEPSIS-3, por lo que es
posible que estudios que utilicen la definición actual docu-
menten alteraciones metabólicas más severas y con esto sea
posible caracterizar de mejor manera la respuesta metabó-
lica a la sepsis.
Por último, dentro del paradigma de la investigación en
sepsis, la cuantificación del funcionamiento del CAT no se
ha profundizado en los últimos años debido a que tradicio-
nalmente se supone su inhibición en condiciones hipóxicas y
actualmente la reprogramación metabólica durante la sepsis
se estudia con otras metodologías.
Propuestas futuras. Es importante resaltar que para
intentar esclarecer el comportamiento del CAT en la sepsis
se hace necesario analizar la cinética de estos intermedia-
rios mediante estudios en modelos animales destinados a
cuantificar estos metabolitos durante el transcurso de la
sepsis bajo diferentes niveles de severidad. De acuerdo con
nuestra perspectiva, la investigación en torno a la anaplero-
sis y la cataplerosis del CAT contribuye al entendimiento de
la reprogramación metabólica que ocurre en la sepsis, repro-
gramación que no se limita únicamente a la alteración de la
fosforilación oxidativa y al daño por estrés oxidativo como
marcadores de disfunción mitocondrial, sino que también
incluye la respuesta dinámica del metabolismo intermedia-
rio a nivel tisular y plasmático.
Conclusión
Se identificaron pocos artículos que evaluaran los metabo-
litos del CAT a nivel tisular y plasmático. Los resultados
de los estudios muestran que hay múltiples «patrones» de
concentración de los intermediarios del CAT tanto a nivel
tisular como a nivel sanguíneo, lo cual puede corresponder
a la respuesta metabólica órgano-específica que se observa
en la sepsis y al comportamiento temporal y dinámico del
metabolismo durante las diferentes fases de la sepsis.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Anexo. Material adicional
Se puede consultar material adicional a este artículo
en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/
j.acci.2020.02.002.
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