Módulo1

Índice

DEFINICIÓN 5
EPIDEMIOLOGÍA 6
HIPERTENSIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR 7
FISIOPATOLOGÍA 7
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS 8
Terapia no Farmacológica 8
Terapia farmacológica 9
La monoterapia 9
Terapia combinada 9
FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS 10
Diuréticos Hidroclorotiazida 10
Betabloqueadores 11
Bloqueadores de los canales de calcio 13
Farmacos que actúan en el eje renina angiotensina 14
Bloqueadores de los resptores de angiotensina 16
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 23
 CARDIOSUN - Hipertensión

Hipertensión
arterial

DEFINICIÓN: Se considera como sujeto hipertenso a toda persona mayor

Según la Guía Latinoamericana de Hipertensión Arterial (HTA)
(1)
, la HTA es una condición clínica crónica, que fisiopatológi-
camente se asocia a cambios vasculares, tanto de forma fun-
cional como estructural, producto de la elevación persistente
de la Presión Arterial por encima de los parámetros estable-
cidos como “Normales”.
de 18 años con cifras de presión arterial sistémica iguales
o superiores a 140/90 mmHg, de acuerdo a la Guía para el
manejo de la Hipertensión Arterial de la European Society
of Cardiology (ESC) y de la European Society of Hypertension
(ESH) 2018 (Tabla 1)(2), mientras que la Guía para prevención,
detección, evaluación y manejo de la Hipertensión Arterial en
adultos, de la American College of Cardiology y de la Ameri-
can Heart Association la cifra que determina la condición de
hipertenso es 130/80 mmHg (Tabla 2)(3).

Tabla 1:
Clasificación de la Presión Arterial (según ESC/ESH 2018).
PAS PAD
CATEGORÍA
(mmHg) (mmHg)
Óptima < 120 y < 80
Normal 120 - 129 y/o 80 - 84
Normal-elevada 130 - 139 y/o 85 - 89
Hipertensión:
-Grado 1 140 – 159 y/o 90 - 99
-Grado 2 160 – 179 y/o 100-109
-Grado 3 > 180 y/o > 110
-Sistólica aislada > 140 y < 90
*Se clasifica según el valor más alto de la PAS o PAD

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 Hipertensión - CARDIOSUN

Tabla 2:
Clasificación de la Presión Arterial (según ACC / AHA 2017)

PAS PAD
Categoría*
(mmHg) (mmHg)
Normal < 120 y < 80
Elevada 120 - 129 y < 80
Hipertensión Estadío 1 130 – 139 o 80 - 89
Hipertensión Estadío 2 >140 y/o > 90
Si un individuo tiene la PA sistólica y diastólica en dos categorías, se le debe asignar la mayor
categoría de la presión.

Los autores de la guía americana hacen referencia a un me-
ta-análisis de 61 estudios prospectivos, que incluyó a 1 millón
de adultos sin enfermedad vascular previa, donde el riesgo
cardiovascular se incrementa en forma lineal desde niveles
de PA sistólica de 115 a más de 180 y de PA diastólica de 75
a más de 105 mmHg. El riesgo cardiovascular se duplica con
cada aumento de 20/10 mmHg en la presión.
EPIDEMIOLOGÍA:
En el año 1980 la población hipertensa mundial se estima-
ba que abarcaba a unas 691 millones de personas y en la
actualidad, casi treinta años después, la cifra se eleva a
mil millones, y de no realizar políticas de prevención para
el 2025 se calcula que los hipertensos serían alrededor de
1,500 millones(4).
Según la Organización Mundial de la Salud, la región del África
es la de mayor prevalencia con un 45%, mientras que en la
región de las Américas su frecuencia está en el orden de un
35% y mostrando una prevalencia global para el año 2014 de
un 39% (Figura 1)(5). En el Perú según el registro del estudio
TORNASOL II del 2010, realizado por la Sociedad Peruana de
Cardiología, la prevalencia es de 27%, siendo diagnosticado
sólo el 48% y se controla sólo al 20%(6,7).

Figura 1:
Prevalencia de HTA a nivel mundial.

6
 CARDIOSUN - Hipertensión
HIPERTENSIÓN Y RIESGO CAR-
DIOVASCULAR
La hipertensión arterial es un factor de riesgo para complica-
ciones futuras que ponen en riesgo la vida de los pacientes. El
estudio del corazón de Framingham, demostró que la enfer-
medad cardiovascular aumenta en forma lineal en relación al
incremento de las cifras de la presión arterial, tanto sistólica
(PAS) como diastólica (PAD).
Comparado con la población normotensa, el sujeto hipertenso
tiene en promedio:(8)
• 10 veces más riesgo de presentar un Accidente Cerebro-
Vascular (ACV),
• 5 veces más riesgo de presentar Enfermedad Coronaria
Isquémica,
Figura 2:
Hipertensión Arterial como Factor de Mortalidad(9)
FISIOPATOLOGÍA:
La presión arterial es la fuerza que ejerce la sangre (contenido)
sobre las paredes de las arterias (continente) y está regulado
por el sistema Adrenérgico, el sistema Renina-Angiotensina,
la capacidad del riñón de retener sodio-agua y por el estado
• 2-4 veces más riesgo de presentar Insuficiencia Cardiaca
Congestiva y
• 1,7 veces más riesgo de sufrir de Insuficiencia Renal Crónica.
Según el reporte de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
2013(5), en el mundo las enfermedades cardiovasculares son
responsables de aproximadamente 17,5 millones de muertes
por año (lo que representa un 31% de todas las muertes),
siendo la Hipertensión Arterial (HTA) uno los factores más
importantes (Figura 2) y frecuentes, así de las 7.4 millones
de muertes por enfermedad isquémica, el 49% son atribui-
bles a un control sub-óptimo de la Presión Arterial; y de las
6.7 millones de muertes por Enfermedad Cerebrovascular, el
62% son como consecuencia de un mal manejo de la Tensión
Arterial; por consiguiente se ha establecido que las complica-
ciones de la HTA causan anualmente 9,4 millones de muertes,
muchas de ellas prevenibles (4).
dinámico de la pared arterial (endotelio, resistencia vascular)
(Figura 3).
La carga genética, los factores de riesgo cardiovascular y el
medio ambiente influyen y pueden generar alteraciones de
los mecanismos regulatorios de la presión propiciando la HTA.
7

Figura 3.
Mecanismos Fisiopatológicos de la HTA (10).
El tratamiento farmacológico de la HTA está dirigido al mecanismo
alterado, así el uso de diuréticos será necesario cuando el riñón
retenga más sodio como consecuencia de una mayor ingesta de
sal o por factores genéticos; los betabloqueadores serán de elec-
ción cuando la actividad adrenérgica esté incrementada; mientras
que los Inhibidores de la ECA (IECA) o los Bloqueadores de los Re-
ceptores de Angiotensina AT1 (BRAT-1), serán indicados cuando el
eje Renina-Angiotensina esté alterado; y los calcio antagonistas
cuando se produzcan cambios hemodinámicos de la pared arterial.
Sin embargo el paciente hipertenso generalmente puede te-
ner más de un mecanismo comprometido, por lo que se de-
ben utilizar las combinaciones respectivas.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
El objetivo principal de la terapia antihipertensiva es
controlar la presión arterial, pero sobre todo reducir su
8
Hipertensión - CARDIOSUN
morbi-mortalidad, y para ello la estrategia terapéutica debe
ser siempre individualizada, considerando que el médico no
trata enfermedades sino más bien a un sujeto “enfermo”,
con sus características y peculiaridades, y que se enmarca
dentro de un medio socio-económico.
La terapia del paciente hipertenso está constituida básica-
mente por un régimen higiénico-dietético que busque corre-
gir estilos de vida desfavorables o factores de riesgo cardio-
vascular; y en segundo lugar utilizar estratégicamente una
terapia farmacológica.
TERAPIA NO FARMACOLÓGICA
La terapia no farmacológica debe ser la primera piedra en
todo tratamiento antihipertensivo, la cual se debe estimular
permanentemente por el profesional de la salud (Tabla 3).
 CARDIOSUN - Hipertensión

Tabla 3:
Beneficios de la Terapia No Farmacológica (2,3)

Reducción aproximada PAS/PAD

Modificación Recomendación
(rango)
Reducción de peso Mantener el peso corporal normal -1,1/-0,9 mmHg/1 kg de reducción
(IMC 18,5-24,9 kg/m2) de peso
Dieta tipo DASH Consumir una de dieta rica en frutas, vegetales y pocas -11,4 /-5,5 mmHg
grasas diarias saturadas y totales
Reducción de sodio en la Reducir el consumo de sodio a 1000 mg/día en la mayoría -5,1/-2,7 mmHg
dieta de adultos.
ESC/ESH <5g/día de sal
Actividad física Practicar ejercicio físico aeróbico regular, como caminar -4,9 /-3,7 mmHg
rápido, al menos 30 minutos al día, tres veces por sema-
na o casi todos
los días de la semana
Moderación en el consu- ACC/AHA: -3,9/-2,4 mmHg
mo de alcohol hombres <2 Unidades de bebida día
mujeres <1 Unidad de bebida día**
ESC/ESH:
hombres <14 unidades/sem y mujeres < 8 unidades/sem
** 1 Unidad de bebida estándar: 360 mL de cerveza o 150 mL de vino

TERAPIA FARMACOLÓGICA a todos los pacientes, se encuentran limitados por efectos

adversos, así mismo los mecanismos de acción de cada gru-
El uso de fármacos en el control de la HTA es en la mayoría
po es diferente. En el esquema secuencial es importante que
de los casos como consecuencia que la población no logra
las drogas deberían ser administradas por 4 semanas para
cambiar su estilo de vida desfavorable, sus costumbres pre-
evaluar su eficacia en forma apropiada.
dominan sobre la salud, obligando al médico a prescribir los
diversos antihipertensivos, bajo dos modalidades, la monote-
rapia o la terapia combinada.
TERAPIA COMBINADA:

en las últimas guías sobre el manejo de la hipertensión arte-

LA MONOTERAPIA:
se ha realizado por muchos años en los pacientes hiper-
tensos de acuerdo a esquemas clásicos de administrar una
droga de primera línea y cuando no se alcanzaba normalizar
la presión se añadía una segunda droga. La mayoría de los
agentes antihipertensivos de las diferentes clases terapéu-
ticas exhiben similar respuesta de aproximadamente 30 a
40%. Sin embargo no todas las drogas se pueden administrar
rial se destaca la necesidad de considerar la terapia combi-
nada en un importante número de pacientes, así tenemos:
ESH/ESC 2018: La mayoría de los pacientes requerirán una
combinación de tratamiento. El tratamiento combinado ini-
cial es invariablemente más efectivo para la reducción de la
PA que la monoterapia, e incluso el tratamiento combinado
a dosis bajas suele ser más efectivo que la monoterapia con
dosis máximas.

9

ACC/AHA 2017: Iniciar con 2 fármacos de primera línea, ya
sea en un comprimido o no, en adultos en estadío 2 y una PA
media más de 20/10 mmHg por encima de la PA meta.
Figura 4:
Fármacos anti-HTA que se pueden combinar (11)
FARMACOS ANTI-HIPERTENSI-
VOS:
DIURÉTICOS: HIDROCLOROTIAZIDA:
Mecanismo de acción: Los diuréticos tiazídicos son los in-
dicados en el tratamiento de la HTA mientras que la función
renal sea la adecuada, si existiera un deterioro renal con una
depuración menor del 30% recién en ese caso se tendría que
usar un diurético de asa.
La Hidroclorotiazda actúa inhibiendo el cotransporte de cloro
y sodio en la membrana del lumen del segmento de dilución
(parte inicial del tubuli contorneado distal); esto determina que
el volumen del fluido plasmático y extracelular por efecto de
la Hidroclorotiazida están disminuidos y el gasto cardíaco se
reduce. La Hidroclorotiazida es un diurético de potencia inter-
media (excretan un 5- 10% de la fracción de sodio filtrado)(12).
10
Hipertensión - CARDIOSUN
WHO/ISH 2015: Hasta un 30% requerirán 3 o más medica-
mentos. El diurético debe ser un componente de la terapia
combinada.
La Hidroclorotiazida tiene dos efectos sobre la presión arte-
rial, de acuerdo al tiempo del tratamiento:
• Efecto agudo: disminuye la volemia y por tanto dis-
minuye la precarga.
• Efecto crónico: efecto a nivel de la pared arterial,
ocasionando vasodilatación.
Los mecanismos humorales y contraregulatorios intrarrena-
les rápidamente restablecen la situación constante para que
el ingreso y excreción del sodio estén balanceados dentro del
3º al 9º días de permanencia de un volumen de fluido corporal
disminuido.
Con el uso crónico el volumen plasmático retorna parcial-
mente hacia lo normal pero al mismo tiempo, disminuye la
resistencia periférica debido a la activación de los canales de
Potasio regulados por ATP de las arteriolas.
 CARDIOSUN - Hipertensión
Bloquear la estimulación reactiva en el sistema Renina - An-
giotensina - Aldosterona al añadir un IECA o un BRAT-1; po-
tenciará la acción antihipertensiva de los diuréticos, con una
pequeña pérdida adicional del volumen de fluidos.
Farmacocinética: La Hidroclorotiazida se absorbe bastan-
te bien por la vía gastrointestinal (80%), observándose su
efecto diurético aproximadamente a las 2 horas, alcanzando
su pico máximo a las 12 horas. La Hidroclorotiazida no sufre
ningún metabolismo y tiene una vida media de 2,5 ± 0,2 horas,
lo que le confiere una duración de acción de 18 horas. Más del
95% se elimina por el riñón, sin cambios.
La dosis diaria recomendada de la Hidroclorotiazida en el tra-
tamiento antihipertensivo se inició con dosis altas de hasta
200 mg en la década de los 60, para finalmente utilizar en la
actualidad dosis de 6.25 a 12.5 mg. No se recomiendan en HTA
dosis mayores a 25 mg/día(13).
Eficacia de la hidroclorotiazida: Cuando se usan solas; los
diuréticos tiazídicos proporcionan eficacia similar a otros
antihipertensivos. Los pacientes de raza negra o ancianos
responden mejor a los diuréticos que aquellos que no lo son,
lo mismo que los jóvenes.
Potencian el efecto de otras drogas antihipertensivas, por lo
que su uso de la terapia combinada está muy difundida.
Efectos adversos
• Dislipidemia.
• Resistencia a la insulina e hiperglucemia.
• Aparición de diabetes de novo.
• Aumento de ácido úrico.
• Hipopotasemia.
Resistencia a los Diuréticos: Algunos pacientes ofrecen
resistencia a la acción natriurética y antihipertensiva de los
diuréticos por diversas razones:
• Excesiva ingesta de sodio en la dieta
• Insuficiencia renal (creatinina sérica mayor de 2.5
mg/dl o depuración menor de 30 ml/min.) donde las
tiazidas no funcionan.
• Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos que
interfieren parcialmente con los efectos de muchos
diuréticos, particularmente por los cambios induci-
dos en la hemodinámica renal a través de inhibir la
síntesis de prostaglandinas.
BETABLOQUEADORES:
Mecanismo de acción: El Sistema Nervioso Simpático ejerce
su efecto a través de la liberación de la Noradrenalina (aso-
ciada al estrés físico o mental), la cual interactúa con sus
receptores alfa y beta adrenérgicos del organismo.
Los receptores beta se subdividen principalmente en dos
grupos, los receptores beta-1 (RB1) que se encuentran
localizados a nivel del corazón (generando un incremen-
to de la frecuencia cardiaca –cronotropo positivo- y de
la contractilidad –inotropo positivo-), a nivel del aparato
yuxtaglomerular de los riñones (estimulando la secreción
de Renina) y en el páncreas (favoreciendo la liberación
de insulina); en tanto los receptores beta-2 (RB2) que se
encuentran a nivel de los bronquios ocasionan broncodi-
latación y a nivel vascular periférico determina vasodila-
tación.
Los primero fármacos betabloqueantes (propanolol) se unían
a los 2 receptores beta-adrenérgicos (RB1 y RB2), lo cual pro-
ducía un descenso de la presión arterial pero a la vez bronco-
constricción, lo cual limitaba su uso en pacientes con asma
o EPOC; hasta que aparecen los betabloqueantes cardiose-
lectivos que brindó una mayor seguridad en su uso. La unión
al receptor beta es específica y el complejo formado evita la
activación de dichos receptores; la inhibición es competitiva
y reversible, ejerciendo un efecto en el sistema nervioso cen-
tral como en el periférico(14).
Los betabloqueadores no ejercen un efecto de clase, debido a
que es una gran familia heterogénea de fármacos, en donde
la selectividad sobre los receptores beta es lo que determina
su agrupación.
11

Los mecanismos responsables del efecto antihipertensivo de
los betabloqueantes no están del todo dilucidado (15,16). Entre
ellos se describen:
1) Reducción del gasto cardiaco: Al tener los beta-
bloqueadores un efecto bloqueante Beta-1, a nivel
del corazón se reduce el inotropismo, por tanto la
menor contractilidad contribuye a reducir el Gasto
Cardiaco y por ende la Presión Arterial.
2) Inhibición de la liberación de Renina: Los beta-blo-
queadores al ejercer su efecto sobre los receptores
Beta-1 ubicados en las células yuxtaglomerulares
renales, ocasiona una inhibición en la liberación de
Renina, favoreciendo finalmente en la reducción de
la presión arterial.
3) Disminuye la actividad adrenérgica central: Los be-
tabloqueantes ejercen un efecto hipotensor a nivel
del Sistema Nervioso Central, producto de una re-
ducción del tono simpático y descenso de la presión
arterial tras su infusión intraventricular.
Clasificación de los Betabloqueadores: Dependiendo de la
selectividad por el tipo de receptor beta, los Betabloqueado-
res se clasifican en:
• No selectivos, que bloquean los Receptores Beta 1
y Receptores Beta 2, limitando su uso en pacien-
tes con Asma Bronquial o con Enfermedad Pulmo-
nar Obstructiva Crónica. Se subdividen a la vez en
aquellos que no tienen efecto vasodilatador (Pro-
panolol, Timolol) y aquellos que son vasodilatadores
al bloquear el receptor alfa de los vasos sanguíneos
(Carvedilol).
• Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los RB1. La selectividad es un fe-
nómeno dosis-dependiente, que desaparece al
incrementar la dosis del betabloqueante. También
se subdividen por su efecto a nivel vascular en va-
sodilatador (Nebivolol) y no vasodilatador (Atenolol,
Bisoprolol, Metoprolol).
12
Hipertensión - CARDIOSUN
Indicaciones de los Betabloqueadores en Cardiología
• Hipertensión Arterial.
• Angina de pecho.
• Insuficiencia cardiaca: sólo algunos betabloquea-
dores están recomendados: Metoprolol, Bisoprolol,
Carvedilol y Nebivolol.
• Prevención de nuevos infartos.
• Miocardiopatía hipertrófica.
• Algunas taquiarritmias.
Efectos Adversos
• Mareos e inestabilidad.
• Cansancio o astenia.
• Broncoconstricción en pacientes con hiperreactivi-
dad bronquial.
• Aumento de triglicéridos al inhibir la activación de la
lipasa en adipocitos.
• Disfunción eréctil.
• Frialdad en piernas y manos.
• Trastornos del estado de ánimo.
• Modifica la respuesta a la hipoglicemia (evita la ta-
quicardia y otros signos de hipoglicemia)
Contraindicaciones: No se deben administrar a pacientes
con asma o patología respiratoria grave, ni ante la presencia
de bradicardia o hipotensión sintomáticas. Se utilizarán con
sumo cuidado y preferentemente bajo control por personal
especializado en caso de insuficiencia cardiaca severa (gra-
do funcional III-IV), bradicardia o hipotensión asintomática,
mala tolerancia a dosis bajas de Betabloqueadores o necesi-
dad de retirada previa de los Betabloqueadores.
 CARDIOSUN - Hipertensión
Carvedilol***
El Carvedilol es una ariloxipropanolamina racémica lipofílica
que produce vasodilatación precapilar por bloqueo de los re-
ceptores Alfa-1 y bloqueo no selectivo de los receptores Beta-
1 y Beta-2, sin actividad simpaticomimética intrínseca (ISA).
Las concentraciones plasmáticas máximas y los primeros
efectos antihipertensivos se alcanzan a las 1-2 horas y son
proporcionales a las dosis, los alimentos interfieren con su
absorción demorando el inicio de su acción. Se metaboliza
principalmente en el hígado, siendo una de las principales
reacciones la glucuronidación, las drogas que inhiben la ci-
tocromo P450 incrementan la concentración plasmática de
Carvedilol, mientras que aquellas que aumentan la actividad
del citocromo P450 reducen las concentraciones de Carvedi-
lol. El promedio de la vida media de eliminación de carvedilol
es de 6 a 10 horas. La vía biliar es la principal vía de elimina-
ción, excretándose por las heces en forma de metabolitos(13).
Los primeros estudios clínicos han demostrado que la admi-
nistración única de Carvedilol 25-50 mg/día reduce la presión
arterial en forma efectiva y significativa por más de 24 horas
en comparación con el placebo(17).
Carvedilol tiene otras propiedades, como ser un potente an-
tioxidante, lo que le confiere tener efectos protectores en la
disfunción endotelial por radicales libres y evitar la oxidación
del LDL-Colesterol. A nivel renal favorece la reducción de la
microalbuminuria y previene la aparición de mecanismos
hipertensivos neuro-homonales, gracias al bloqueo alfa que
produce.
Una ventaja de Carvedilol sobre los otros betabloqueadores
es que no modifica los niveles plasmáticos de VLDL ni de
triglicéridos e incluso podrían aumentar los valores de HDL-
Colesterol(18).
BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE
CALCIO:
Mecanismo de acción: Los Bloqueadores de los Canales
de Calcio (BCC) o Calcio-Antagonistas, son fármacos cu-
yas estructuras químicas difieren profundamente entre
sí, pero tienen en común bloquear las corrientes iónicas
del calcio a través de los canales L dependientes de vol-
taje.
Cuando el BCC se une a su respectivo receptor, dificultan
la apertura del canal Lento de Calcio y permitiendo que
sólo se abra en pequeños intervalos, ocasionado una me-
nor concentración de calcio intracelular, lo que provoca
una menor contractilidad del músculo liso vascular (Va-
sodilatación arterial). No tienen efecto sobre los canales
rápidos de sodio.
Clasificación de los BCC
Farmacológicamente se dividen en tres grupos:
a, Fenilalquilamina: verapamilo
B. Benzotiazepina: diltiazem)
C. Las Dihidropiridinas (DHP): Nifedipino, nitrendipino,
nisoldipino, nimodipino, amlodipino, felodipino, la-
cidipino, lercanidipino y manidipino.
Farmacocinética: La absorción de los BCC es casi com-
pleta (90%) y tienen metabolismo hepático, a través de la
isoenzima CYP3A (la amlodipina además se metaboliza por
el CYP3A5)(Tabla 4). La vida media de los 3 BCC clásicos es
corta, lo que dificulta el tratamiento por ser 3 tomas al día;
por ello Nifedipino ha desarrollado formas de liberación pro-
longada de 1 toma dl día, lo mismo Diltiazem y Verapamilo han
mejorado su liberación. En el caso del amlodipino su vida me-
dia es prolongada (40-60 hs).
Cuando el paciente se encuentra el un tratamiento crónico
con BCC (7 a 10 días) se incrementa la biodisponibilidad y la
vida media, esto es producto de la saturación del metabolis-
mo hepático. Como los BCC se usan en pacientes ancianos,
se debe tener en cuenta que en ellos se prolonga la vida me-
dia de los BCC, por lo cual se recomienda empezar con dosis
bajas(13).
13
 Hipertensión - CARDIOSUN

Tabla 4:
Farmacocinética de los BCC

Vía oral Absorción Biodisponibilidad Metabolismo t ½ plasmática

  Dosis diaria % % Excreción Horas
Verapamilo 240-480 mg 90 25 hepático-renal 3-4,8
Diltiazem 180-360 mg 90 35 hepático-renal 4,1-5,6
Nifedipino 30-120 mg 90 65 hepático-renal 2,5 - 5

Eficacia de los BCC: Los resultados obtenidos en los estu-
dios clínicos como ALLHAT o INSIGHT, demuestran la eficacia
de estos fármacos en HTA. El estudio ACTION comparó nife-
dipino GITS vs placebo encontrándose reducciones del riesgo
relativo de 22% ACV incapacitante, 28% ACV/TIA y 29% en
casos de insuficiencia cardíaca a favor del tratamiento con
BCC(19). Los BCC presentan otras ventajas, sobre todo en el
proceso de la ateroesclerosis, el estudio INTACT demostró
que pacientes tratados con nifedipina de acción prolongada
tuvieron una reducción en la progresión de la ateroesclero-
sis. En el estudio PREVENT con amlodipino en pacientes con
lesiones coronarias angiográficas, luego de 3 años de trata-
miento hubo una reducción significativa del espesor íntima-
media(20).

Tabla 5:
Farmacología comparativa

Diltiazem Nifedipina Verapamil

Vasodilatación coronaria +++ +++ ++
Vasodilatación periférica + +++ ++
Contractilidad ↓+ acción refleja ↑ ↓+
Frecuencia cardíaca ↓+ acción refleja ↑ ↓↓
Conducción AV ↓ --- ↓↓

Efectos adversos FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL EJE

RENINA ANGIOTENSINA:
• Estreñimiento. Inhibidores de la ECA (IECA):
• Dolor de cabeza. Mecanismo de acción de los IECA: El sistema Renina-An-
giotensina es uno de los principales mecanismos fisiológicos
• Enrojecimiento facial.
que regulan la presión arterial, y la alteración de este me-
• Edema de miembros inferiores. canismo enzimático interviene en un alto porcentaje de la
población hipertensa.
• Palpitaciones.
Los IECA actúan sobre el sistema renina-angiotensina in-
• Mareos. hibiendo de forma competitiva, específica y reversible a la
Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) que es la res-
• Erupción cutánea.
ponsable de transformar el decapéptido Angiotensina I en
• Somnolencia. el octapéptido Angiotensina II, uno de los principales agen-
tes vasopresores del organismo. A la vez inhibe el sistema
• Náuseas. de degradación de las Bradikininas, las cuales estimulan a

14
 CARDIOSUN - Hipertensión

nivel endotelial la síntesis de óxido nítrico, el Factor Hiperpo-
larizante Derivado del Endotelio (EDHF) y de la Prostaciclina.
Por tanto los IECA tienen un doble mecanismo de acción, el
primero inhibir el paso de Angiotensina I a II (mecanismo más
conocido e importante) y el segundo evitar la degradación del
vasodilatador Bradikinina(13).
La inhibición se produce por la unión de un grupo químico
de fármaco con el átomo de Zn2+ de la convertasa (ECA),
formándose un complejo de inhibición que posteriormente
se disocia. Las características de este proceso van a deter-
minar en gran medida la duración de acción de los distintos
IECA.

Figura 5:
Mecanismo de acción antihipertensiva de los IECAS

Clasificación de los IECA: Desde el punto de vista de la es-
tructura químiica, se clasifican en tres grupos:
• IECA con radical sulfhidrilo (captoprilo).
• IECA con radical carboxilo (benazeprilo, cilazaprilo,
enalaprilo, espiraprilo, lisinoprilo, perindropilo, qui-
nalaprilo, ramiprilo, trandolaprilo).
• IECA con radical fosfínico (fosinoprilo).
Farmacocinética: Los IECA difieren en sus características
farmacocinéticas (Tabla 6) lo que determina en gran medida
la duración de acción de los distintos IECA, así como la dosis y
la pauta posológica recomendada. Exceptuando al captoprilo
y el lisinoprilo, que se comportan como fármacos activos, el
resto de los IECA son prodrogas y se formulan como ésteres
para mejorar su absorción oral, y necesitan ser hidrolizados
por las esterasas hepáticas para pasar a la forma activa (ena-
lapril a enalaprilato).

Tabla 6: Características Farmacocinéticas de los IECA

LIPOFILIA EXCRECION LATENCIA EFECTO MAX DOSIS HT DOSIS IC

Captopril 0.079 Renal 30 min 1.0h 25-50 mg 12.5-25 mg
Enalapril 0.108 renal 1.0-1.5h 3.0-4.0h 10-40mg 5-10mg
Lisinopril -2.439 Renal 1.0-2.0h 3.0-4.0h 10-40mg 5-20mg
Ramipril 0.923 renal 1.2-2.0h 3.0-4.0h 2.5-10mg 1.25-5mg

15

LIPOFILIA EXCRECION
Trandolapril 1.461 Renal 33%
HIgado 66%
Quinapril 1.442 Renal
Perindopril 1.40 Renal
Eficacia de los IECA: Actualmente, los IECA son conside-
rados como drogas de primera elección en el tratamiento
de la hipertensión, estando especialmente recomenda-
dos en pacientes diabéticos por su acción nefroprotec-
tora. Múltiples estudios clínicos han demostrado que los
IECA retrasan el deterioro de la función renal vinculada
a la nefropatía diabética, siendo más eficaces que otros
fármacos antihipertensivos. El mecanismo por el cual los
IECA protegen al riñón es que producen vasodilatación de
la arteriola aferente y eferente, disminuyendo la presión
intraglomerular(21).
Otras ventajas de los IECA es la disminución de la presión
sanguínea no va acompañada de taquicardia, como sucede
con otros antihipertensivos; no interfieren en el metabolismo
de los hidratos de carbono, lípidos y ácido úrico, por lo que su
indicación es más amplia y segura.
Efectos adversos: Los efectos adversos más comunes son
tos (5 a 10%), la cual se caracteriza por ser seca, persistente,
no productiva y repetitiva, se presenta en forma de ataques,
siendo más frecuente por las noches; y estaría relacionado al
incremento de la Bradikinina.
Otros efectos descritos son: cefalea, disgeusia, edema angio-
neurótico, reacciones alérgicas que van desde los rash cutá-
neos hasta el edema de glotis, azotemia e impotencia(13).
Contraindicaciones
• Individuos con una hipersensibilidad conocida a es-
tos compuestos.
• Individuos con antecedentes de edema angioneu-
rótico.
• En el embarazo, categoría D de la FDA.
16
Hipertensión - CARDIOSUN
LATENCIA EFECTO MAX DOSIS HT DOSIS IC
2h 3.0-5.0h 2-4mg
1h 2.0-4.0h 10-40mg
1-2h 4-6h 2-8mg 2mg
∙ Estenosis bilateral de arterias renales o de esteno-
sis unilateral en riñón único o con un aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min.
∙ Hiperpotasemia (K > 5,5 mEq/l)
BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES
DE ANGIOTENSINA:
Mecanismo de acción: Los Bloqueadores de los receptores de
Angiotensina tipo 1 (BRAT-1), también llamados Antagonista de
los Receptores de Angiotensina II (ARA II), son drogas que se
unen selectivamente al receptor AT1 y son antihipertensivos de
primera línea tanto como monoterapia o en terapia combinada.
La conversión de Angiotensina I a II es por la presencia de la ECA,
existen otras vías para esta activación y se denominan “Vías No
ECA”, de tal forma que al utilizar un IECA se puede estar gene-
rando Angiotensina II por esta otra vía y se mantendría la HTA
sin ser controlada en forma adecuada. Por lo que si bloquea far-
macológicamente el receptor de AII, independiente que sea por
vía ECA o No ECA, se controlaría mejor las cifras de la Presión
Arterial. Como este mecanismo no actúa en la degradación de
Bradiquininas ni de prostaglandinas (PGE2, PGI2), el efecto cola-
teral de la tos no se debería presentar, ofreciendo un mejor perfil
de seguridad a este grupo farmacológico (Figura 6).
Los BRAT-1 se unen selectivamente a los receptores de An-
giotensina II tipo 1 (AT-1) que principalmente se encuentran
en los vasos sanguíneos, el corazón, el riñón y el sistema ner-
vioso central; y ejercen un efecto de antagonismo competi-
tivo, produciendo vasodilatación por relajación de las células
musculares lisas de la pared de los vasos sanguíneos, no libe-
ración de Aldosterona, inhibición de la actividad simpática y
reduciendo la retención de sodio y agua por el riñón, todo ello
conlleva a un significativo y comprobado efecto hipotensor.
La unión al receptor AT1 es saturable por lo que mayores dosis
de las recomendables no genera ningún efecto adicional(13).
 CARDIOSUN - Hipertensión

Figura 6:
Mecanismo de Acción de los BRAT-1

Al no poder ingresar la Angiotensina II al receptor AT1, éste un efecto antiproliferativo, productor de óxido nítrico, va-
puede interactuar sobre el receptor AT2 (que se encuen- sodilatador, apoptótico, entre otros. Este efecto adicional
tra en el tejido fetal y en menor escala en el cerebro, las es potencialmente beneficioso para el paciente hipertenso
glándulas suprarrenales, el ovario y el útero), favoreciendo (Tabla 7)(22,23).

Tabla 7:
Características diferenciales de los receptores de angiotensina II en seres humanos

Características AT1 AT2

Distribución Abundante en adultos vasos, ri- Abundante en feto.
ñón, adrenal, corazón e hígado Raro en adultos: cerebro, adrenal, ovario
Función Funciones conocidas de la AII Antiproliferativo
Produce de Oxido Nitrico, Vasodilatador
Estructura Receptor de membrana acoplado a Receptor de membrana
proteína G
2do. mensajero AMPc, IP3, DAG Desconocido
Bloqueantes específicos BRAT-1 PD123319, CGP42112

Los BRAT-1 también han demostrado en ensayos clínicos un
efecto de nefroprotección en el paciente diabético tipo 2. El
compromiso renal por la diabetes es una de sus complicacio-
nes más importantes, siendo ésta progresiva e irreversible y se
caracteriza por incremento de la presión arterial, presencia de
microalbuminuria/proteinuria, y un filtrado glomerular dismi-
nuido. La presencia de Angiotensina II en el riñón produce va-
soconstricción de la arteriola aferente pero fundamentalmente
la arteriola eferente, lo que ocasiona un aumento de la presión
intraglomerular; también favorece la esclerosis mesangial

17
 Hipertensión - CARDIOSUN

y el depósito de fibronectina. El efecto de los BRAT-1 estaría
determinado por una vasodilatación sobre todo de la arteriola
eferente, lo que reduce la presión glomerular y la excreción de
albúmina; así mismo de proteger la glomeruloesclerosis. A di-
ferencia de los IECA, los BRAT-1 al bloquear el receptor AT1, la
Angiotensina II ejercería una activación sobre el receptor AT2,
lo cual brindaría una mayor protección renal al tener un efecto
vasodilatador y propiedades antiinflamatorias.
Clasificación de los BRAT-1: Los Bloqueadores de los Re-
ceptores de Angiotensina (BRAT-1)(Tabla 8) químicamente se
dividen en 2 categorías:
1. Derivados bifenil tetrazólicos: Losartán, Valsartán,
Irbesartán, Candesartán, Olmesartán.
1. Compuestos no bifenil tetrazólico: Telmisartán,
Eprosartán

Tabla 8:
Características farmacocinéticas de los BRAT-1

DOSIS Vida media Eliminación Interacción

ProFármaco Metabolito
mg/d horas biliar (%) Alimentaria
Losartan 50-100 2 y 6-9* 90 y 50* NO NO EXP-3174
Candesartan 8 a 32 9 40 SI NO Candesartan
Irbesartan 100-150 11–15 80 NO NO NO
Telmisartan 40-80 24 99 NO NO NO
Valsartan 80-320 6 83 NO SI NO
Olmesartan 20-40 13 50-65 SI NO Olmesartan
* Valores para losaran y EXP-3174 respectivamente.

Indicaciones: Los BRAT-1 son indicados fundamentales en el Estudio JIKEI HEART que se diseñó para valorar los efectos
tratamiento de beneficiosos cardiovasculares de la adición del antagonista
de los receptores de la angiotensina Valsartan a la terapia
• Hipertensión arterial, convencional. Participaron 3.081 pacientes de 20 a 79 años de
• Insuficiencia cardiaca, edad con HTA, cardiopatía isquémica o ICC (Tokio). Luego de
• Intolerancia al IECA, 3 años de seguimiento se concluyó que la adición del ARA II
Valsartan logró una reducción muy significativa del 39% de
• Enfermedad renal crónica proteinúrica, episodios cardiovasculares y del 40% de accidentes cerebro-
• Nefropatía diabética, vasculares (ictus) en pacientes hipertensos, con enfermedad
• Posinfarto miocárdico, coronaria y/o insuficiencia cardiaca (24).

• Proteinuria del paciente postrasplantado de riñón.
Eficacia de los BRAT-1: Los BRAT-1 tienen una extensa evi-
dencia científica que ha demostrado su eficacia clínica anti-
hipertensiva, aumentando la expectativa de vida y con exce-
lente tolerabilidad.
Entre los estudios clínicos de mayor trascendencia se en-
cuentran:
En el KYOTO HEART STUDY se evaluó el efecto de adicionar
Valsartan a una terapia convencional anti-HTA que no inclu-
yera BRAT-1, en pacientes de alto riesgo cardiovascular en la
morbi-mortalidad. Se incluyeron 3,031 pacientes japoneses (el
43% eran mujeres, con una edad promedio de 66 años). El
seguimiento fue de 3,27 años. El resultado fue que la adición
de Valsartan para mejorar el control de la PA previene más
eventos cardiovasculares que la terapia convencional sin
ARA2, en pacientes hipertensos de alto riesgo cardiovascular
en Japón.

18
 CARDIOSUN - Hipertensión
El estudio Valsartan Antihypertensive Long Term Use Evalua-
tion (VALUE) fue un estudio clínico, prospectivo, doble ciego,
controlado, randomizado, multicéntrico, y de grupos para-
lelos, donde participaron 15,245 hipertensos mayores de 50
años de edad y riesgo elevado de presentar episodios car-
diacos. Los pacientes recibieron un bloqueador del receptor
angiotensina II (ARA II), Valsartan o un antagonista de los ca-
nales de calcio (BCC), amlodipino. El estudio se inició en 1997
y terminó en el 2004, con un seguimiento de 4 años. Demostró
el estudio que los pacientes que alcanzaron una presión me-
nor a 140/90 tuvieron menos eventos cardiovasculares que
aquellos que no controlaron bien su presión, así mismo la im-
portancia de la reducción rápida de la presión: a los 3 meses
de tratamiento. Si bien el objetivo primario (morbi-mortalidad
cardiaca) no bubo diferencia en ambos grupos, la incidencia
de diabetes fue significativamente menor en el grupo de Val-
sartan con un RR = 0,77 (0,69-0,86)(25).
Valsartan se absorbe bien por vía oral (biodisponibili-
dad ~23%); alcanzando su Cmáx al cabo de 1-2 horas Se eli-
mina por heces (85%) y orina (15%); con una semivida es de
6-9 horas.
Valsartan, no es prodroga, el metabolismo oxidativo es muy
bajo; principalmente se excreta por la bilis (70%), como
compuesto inalterado. La absorción en el tubo digestivo es
rápida, los alimentos no interfieren con la farmacodinamia
Figura 7:
Resultados Finales del Estudio MARVAL
de Valsartan y las concentraciones plasmáticas máximas del
fármaco se producen aproximadamente 2 horas después de
su administración y la mayor reducción de la presión arterial
se observa en 4-6 horas. La vida media terminal es de 6 a 9
horas. La máxima normalización tensional se obtiene entre 2
y 4 semanas después.
En el estudio MARVAL (MicroAlbuminuric Reduction with
VALsartan)  se evaluó la reducción de la excreción urina-
ria de albúmina (EUA) con Valsartan (80-160 mg/una vez al
día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332
pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años;
265 hombres) con microalbuminuria (Valsartan: 58 μg/min;
amlodipino: 55,4 μg/min), presión arterial normal o eleva-
da y función renal conservada (creatinina en sangre < 120
μmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un
42% (–24,2 μg/min; IC del 95%: –40,4 al –19,1) con Valsartan
y aproximadamente en un 3% (–1,7 μg/min; IC del 95%: –5,6
al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de
reducción de la presión arterial en ambos grupos. Conclu-
yendo que Valsartan reduce la progresión y/o normalizan de
la microalbuminuria; el beneficio del Valsartan era superior
al del amlodipino, a pesar de que ambos fármacos produ-
cían una reducción similar de la presión arterial. Por tanto
en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microal-
buminuria, Valsartan ha demostrado reducir la excreción
urinaria de albúmina(26).
19

En el estudio IRMA 2 (IRbesartan MicroAlbuminuria y type 2
diabetic subjects) se comparó el efecto de Irbesartan contra
placebo en 590 pacientes con HTA, DM 2, microalbuminuria
persistente y función renal normal; fue un estudio doble cie-
go, randomizado, durante un periodo de 2 años. Los pacientes
tenían su tratamiento convencional pero no se permitió el uso
de IECAs u otros ARA II. Se utilizó 3 brazos de tratamiento:
Irbesartan 150 mg/d, Irbesartan 300 mg/d y placebo. La va-
riable primaria para establecer eficacia se definió como la
Figura 8:
Resultados Finales del Estudio IRMA 2
Irbesartan tiene la característica que se absorbe de forma
rápida y completa por vía oral y su biodisponibilidad (60-
80%) no se modifica por alimentos o antiácidos, alcanzando
su Cmáx al cabo de 1,5-2 horas. Irbesartan se metaboliza en
el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación
(citocromo P450 CYP2C9). Presenta una semivida de 15-17 h
y se elimina en forma de metabolitos inactivos por la bilis
(80%) y la orina (20%).
El estudio IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) de-
mostró que Irbesartan reduce la progresión de la nefropatía
en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria
franca. Se compararon Irbesartan, amlodipino y placebo. El
20
Hipertensión - CARDIOSUN
progresión hacia la nefropatía abierta. El resultado con Ir-
besartan 300mg/d fue de 5.2%, significativamente menor
(p<0.001) que Irbesartan 150mg/d (9.7%) y placebo (14.9%).
El porcentaje de pacientes que presentó restauración de nor-
moalbuminuria con Irbesartan 300 mg fue de 34%, mientras
que con placebo fue de 21%, mostrando una diferencia esta-
dísticamente significativa (p<0.001). Este estudio demuestra
la reducción de la microalbuminuria así como un retardo a la
evolución de la macroalbuminuria, con Irbesartan,
seguimiento fue de 2,6 años. Se incluyeron 1.715 pacientes
hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria ≥ 900 mg/día
y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los
pacientes se les ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis
de mantenimiento de 300 mg de Irbesartan, desde 2,5 mg
hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad.
Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la
variable principal combinada que incluye duplicación de los
niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT)
o mortalidad por cualquier causa. Este estudio concluye que
Irbesartan era efectivo en reducir la progresión de la nefro-
patía secundaria a diabetes.
 CARDIOSUN - Hipertensión
Figura 9:
Resultados Finales del Estudio IDNT
Uno de los mayores estudios que ha analizado estrategias de
tratamiento para la reducción de la morbilidad y la mortalidad
cardiovasculares en pacientes con alto riesgo cardiovascu-
lar es el estudio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and
in Combination with Ramipril Global Endpoint Triaes), en el
cual se incluyeron 25,620 pacientes (alrededor del 70% de
los pacientes eran hipertensos; el 36%, diabéticos; el 75%
tenían antecedentes de cardiopatía isquémica en prevención
secundaria, y un 12% tenía antecedentes de ictus), que fue-
ron aleatorizados en 3 brazos paralelos. Tras un tratamiento
inicial (2,5 mg de ramipril durante 3 días, seguido de 40 mg
de Telmisartan y 2,5 mg de ramipril durante 7 días y después
5 mg de ramipril más 40 mg de Telmisartan durante 11-18
días), se aleatorizó a los pacientes a recibir ramipril 10 mg/
día, Telmisartan 80 mg/día y la combinación de ambos hasta
las dosis máximas de cada uno, ramipril hasta 10 mg/día y
Telmisartan hasta 80 mg/día, con un seguimiento de 4,5 años.
El estudio concluyó que Telmisartan mostró un efecto similar
a ramipril en la reducción del criterio de evaluación primario
compuesto por de muerte cardiovascular, infarto de miocar-
dio no fatal, ictus no fatal, u hospitalización por insuficiencia
cardiaca congestiva. Por otro lado mostró la mejor tolerabili-
dad de Telmisartan frente a ramipril.
Con Telmisartan se ha observado un efecto favorable en el
perfil metabólico. En los receptores PPAR, donde actúa las
glitazonas y produce un incremento de la sensibilidad del
hígado y de los tejidos grasos a la insulina y la disminución
de la glucemia posprandial, así como la reducción de las con-
centraciones de insulina y ácidos grasos, Telmisartan tendría
un efecto similar por guardar un parecido estructural con la
pioglitazona. También en el caso de Irbesartan se ha observa-
do que actuaría como un agonista parcial de los PPAR-γ (28).
Efectos adversos: Los BRAT-1 tienen un buen perfil de se-
guridad, los efectos adversos observados en los estudios
clínicos son semejantes al grupo placebo, lo que le permite al
paciente tener una mayor adherencia al tratamiento en rela-
ción a los otros antihipertensivos (Figura 10). El vértigo es el
efecto adverso más frecuente (2-4%), también se describe
cefalea y astenia.
21
 Hipertensión - CARDIOSUN

Figura 10:
Adherencia a los diferentes antihipertensivos

Contraindicaciones • En el embarazo, categoría D de la FDA, ni en madres

• Los BRAT-1 tienen las mismas contraindicaciones
de los IECA.
• Hiperpotasemia (K > 5,5 mEq/l)
lactantes.
• Estenosis bilateral de arterias renales o de esteno-
sis unilateral en riñón único o con un aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min.

22
 CARDIOSUN - Hipertensión

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