ANTIDEPRESIVOS

R A FA E L S A N T I A G O C Á R D E N A S
R E S I D E N T E D E P R I M E R A Ñ O , P S I Q U I AT R Í A
T E R A P I A P S I C O FA R M A C O L Ó G I C A
PAROXETINA
 GENERALIDADES
• Inhibe la receptación de serotonina y noradrenalina
• Disponibilidad

Forma farmacéutica Dosis

Tableta 10,20,30,40 mg
Capsulas 7.5 mg(Brisdelle)
Suspensión 10 mg/5 ml
Tabletas de liberación prolongadas 12.5, 25, 37.5 mg

Schatzberg AF, NemeroffCh(Eds). Textbook of Psychopharmacology. The American Psychiatric Association Publishing, 5 th ed. 2017. Cap 12
 INDICACIONES

Trastorno
Depresión Fobia social
de pánico

TAG TOC TEPT

Menopausi
PMDD
a

Schatzberg AF, NemeroffCh(Eds). Textbook of Psychopharmacology. The American Psychiatric Association Publishing, 5 th ed. 2017. Cap 12
 HISTORIA

• 1972: Fluoxetina como primer ISRS

• 1988:Introducción Fluoxetina en mercado
estadounidense
• 1992:Paroxetina se convierte en 3 IRSR aprobado
para depresión(Paxil) por GlaxoSmithKline.
• 1999:Aprobación para otros trastornos
• 2012: Multa por $3 mil millones por ocultar
información y por preparar un artículo tras las
donde falsamente reportó su efectividad para
tratar la depresión en adolescentes.

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 ESTRUCTURA, ACTIVIDAD Y PERFIL
FARMACOLÓGICO
• Inhibidor mas potente de 5-HTT de los ISRS
• Unión de transportador se mantiene hasta 14 días
después de 4 semanas de TTO
• Inhibidor mas potente de NET de los ISRS
• Se distingue de sertralina por alta afinidad por NET y
baja por DAT
• Efectos anticolinérgicos por afinidad a receptor
muscarínico

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 FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
• Lipofilica
• No se ve afectada por alimentos

DISTRIBUCIÓN
• 95% unión a proteínas
• Metabolismo de primer paso importante
• Concentración plasmática máxima en 5 horas

METABOLISMO
• Inhibidor y sustrato de sistema CYP2D6
• T/12 1 día.
• Perfil farmacocinético no lineal

ELIMINACIÓN
• Principalmente renal(62%) y fecal(36%)
• Requiere ajuste de dosis en Insuficiencia renal y hepática
• Estado estable: 4-14 días
 FARMACOGENÓMICA

POLIMORFISMO ¿QUÉ CODIFICA?

Polimorfismo de región 5-HTT
promotora SLCA4

Polimorfismo de un solo 5HT2-A

nucleótido T102C(rs6313)

Polimorfismos de gen BDNF Factor neurotrofico derivado

del cerebro(BDNF)

Polimorfismo de gen ABCB1 Transportador de casete de

unión a ATP ABCB1

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 MECANISMO DE ACCIÓN

• Elevación inmediata de 5-HT

5HTT
• Disminución paradójica inicial de neurotransmisión.
• Después de 2 semanas, los receptores 5-HT1A están
insensibilizados
• Pindolol como coadyuvante?

• Depresión: hiperactividad del eje HPA e hipersecreción

HPA
CRF
• En estudios en animales, tratamiento crónico con
paroxetina, revierte estos efectos.

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INDICACIONES
 TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

Vs Placebo
• Metanalisis : Superioridad d=0.32(Sugarman y col 2014)
• Escalas de Hamilton, MADRS, CGI.

Vs ATC
• Montgomery(2001): no diferencia significativa.
• Paroxetina se tolero mejor, menor tasa de interrupción y mayor efecto
sobre ansiedad.

Vs ISRS
• Eficacia = frente a fluoxetina en TDM y ansiedad asociada.
• Mayor tasa de abandono frente a sertralina y escitalopram.
• Escitalopram superior en fase aguda de tratamiento(Purgato y cols 2014)

Vs Otros
• Mirtazapina superior, Raboxetina inferior en respuesta temprana
• Tasas mas altas de remisión con Venlafaxina XR
• Paroxetina superior a antagnositas NK1.(sustancia P)

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 DEPRESIÓN EN ANCIANOS

• Mas posibilidad de experimentar recaídas tempranas

• ISRS : Tratamiento de elección
• Paroxetina presenta buena tolerancia, mejora
funcionamiento cognitivo y tiene buenas tasas de
respuesta.(Geretsegger y cols 1995)
• Mayor riesgo de mareos vs placebo
• Metanálisis(Ruxton y cols. 2015): No se asoció
significativamente con riesgo de caídas en adultos
mayores.

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 OTRAS CONSIDERACIONES
• Superior a placebo, inferior a escitalopram.
MANTENIMIENT
• Iniciar con dosis de 20 mg y titular hasta 50 mg en formas IR y 75 mg en CR
O DE DEPRESIÓN

• Eficacia y seguridad como adyuvante en depresión bipolar

• Superior a amitriptilina en pacientes con litio(Bauer y cols. 1999)
DEPRESION • No se asoció con una mayor tasa de cambio a manía o hipomanía.
BIPOLAR

• Eficaz en tratamiento concomitante de AR, síndrome intestino irritable, Parkinson,

enfermedad cardiovascular.
DEPRESION CON • Eficaz en prevención de depresión inducida por interferón en pacientes con melanoma.
ENFERMEDADES
MÉDICAS (Musselman y cols 2001)

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 EFECTO DE PAROXETINA SOBRE
INTERFERÓN ALFA INDUCIDO

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 DEPRESIÓN EN NIÑOS Y
ADOLESCENTES

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 DEPRESIÓN EN NIÑOS Y
ADOLESCENTES
• 2003: FDA emite declaración sobre aumento de riesgo de pensamientos e intentos suicidas en
niños en tto con paroxetina para TDM(3.4% vs 1.2%) y eficacia limitada(Keller y cols. 2001)
• 2015: beneficios menores y riesgos mayores de los iniciales.(Keller y cols 2015)
• Mayoría de eventos suicidas en los primeros 6 meses con ISRS , sin diferencia significativa en
los distintos ISRS(Schneeweiss y cols. 2010)
• Farmacocinética distinta:

Aumento de 10 mg: aumenta 6 veces los niveles: activación, acatisia, desinhibición.

10% de niños metabolizadores lentos

Vida media corta: síndrome de interrupción de ISRS y disforia

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TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Trastorno de pánico
• Primer ISRS aprobado por la FDA.
• TCC + Paroxetina es mas eficaz que TCC sola (Bakker y cols 1999)
• 40 mg/dia dosis mínima efectiva. Duración estándar= 6 a 12 meses , aunque recaídas mayores que TDM

Fobia social
• Sugerida por primera vez en ensayos clínicos abiertos en 1996.
• Paroxetina, sertralina, fluvoxamina CR y venlafaxina XR, únicos aprobados por FDA
• 20-40 mg dosis óptima

TAG
• Primer estudio 1997 lo comparó con imipramina y BDZ., mostrando la superioridad sobre BDZ en HAM-
A
• Dosis habitual eficaz de 20 mg al día.

TOC
• Igual eficacia que clomipramina con mayor tolerabilidad para paroxetina(Zohan 1996)
• Eficacia para TOC pediátrico con buena tolerancia(Geller y cols 2004)
• Generalmente dosis>60 mg/dia Mejoría clínica 10-12 semanas .
OTROS TRASTORNOS
TEPT
• Sertralina y paroxetina aprobadas por FDA
• Mejorías significativas en síntomas de re experimentación, evitación e hiperactivacion
comparado a placebo(Marshal y cols 2001)
• Exposición prolongada es superior para remisión de síntomas(Popiel y cols. 2015)

TDPM
• Fluoxetina, sertralina y paroxetina aprobadas por FDA
• Paroxetina CR mayor eficacia en tratamiento comparado a placebo(Cohen 2004)
• Dosificación en fase lútea y fase continua, superior a placebo para síntomas psicológicos

Síntomas vasomotores menopausia

• 2013: capsulas de 7.5 mg, primer medicamento no hormonal aprobado por FDA
• Mecanismo de acción: aumento de niveles plasmáticos de BDNF
• Se ha observado mayor riesgo de muerte por cáncer en mujeres que toman tamoxifeno y
paroxetina(Kelly y cols. 2010)
 EFECTOS SECUNDARIOS(BOYER 1992)

Sequedad de
Nauseas Cefalea Somnolencia
boca

Mareos y
Astenia Sudoración Estreñimiento
temblores

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 EFECTOS SECUNDARIOS

• Efectos anticolinérgico mas comunes en fármacos de

comparación: ATC(Jenner 1992)
• Efectos mas común asociado a interrupción: nauseas
• Las nauseas disminuyen notablemente con
administración prolongada
• Pacientes de edad avanzada no parecen ser mas
susceptibles a efectos secundarios

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 EFECTOS SECUNDARIOS SEXUALES
Todos los ISRS Y IRSN se asocian con disfunción
sexual masculina y femenina

Clayton y cols 2002: paroxetina presentó las tasas mas

altas de disfunción entre todos los antidepresivos.

Efectos son dosis dependientes y reversibles al mes de

descontinuar medicación

Efedrina + paroxetina, mejores resultados que

fluoxetina+ Efedrina para disfunción sexual

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 SUICIDIO

GlaxoSmithKline : Barbui y col 2008: Cooper y cols 2014 Valenstein y Cols

2006 • OR 2.55 NND 142. • Estudio de cohorte 2012
• OR 6.7 paroxetina vs retrospectivo de 36.842 • Estudio retrospectivo de
placebo en intento de niños. No diferencias 500.000 pacientes,
suicidio entre IRSN Y ISRS menor riesgo de muerte
con fluoxetina y
sertralina.

Limitaciones:
• Procedimientos para evaluar tendencias suicidas no estandarizados
• Depresión como FR para comportamiento suicida en personas en tratamiento
 OTRAS CONSIDERACIONES

Seguridad
• No se asocia con anomalías en pruebas de laboratorio, EEG o ECG
• No disminuye FC como otros IRSN
• Menor riesgo de prolongación QT
médica • Puede causar SIADH en pacientes de edad avanzada, reversible.

Síndrome de
• Mas frecuente en paroxetina y duración media de 10.2 días(Price
1996)
• Síntomas: mareo, parestesia, agitación, ansiedad, sudoración

descontinuación • Prevención: reducir gradualmente dosis para suspensión de paroxetina

• Rara vez se asocia con morbilidad o mortalidad a comparación de ATC

o venlafaxina.
Sobredosis • Barbey y Roose 1998: 28 muertes relacionadas con sobredosis de
paroxetina pero no se pudo determinar causalidad.

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 EMBARAZO Y LACTANCIA
• Único ISRS en categoría D de embarazo

• Mujeres metabolizadores lentas: mayores niveles de paroxetina y mayor riesgo de teratogenicidad fetal.

• GlaxoSmithKline : OR 1.46 para defectos cardiacos en el primer trimestre.

• Anomalías mas frecuentes: defectos del tabique interventricular

• Síntomas recién nacidos expuestos a ISRS: temblor, hipertonicidad, irritabilidad, convulsiones, llanto
débil o ausente y mala alimentación. Se resuelven en 2 semanas

• Orsolini y cols 2015: paroxetina y sertralina con mejor perfil de seguridad en lactancia materna.
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 INTERACCIONES

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 INTERACCIONES

• Fármacos metabolizados por CYP2D6, sujetos a aumento de sus

concentraciones.
• Paroxetina disminuye eficacia de tamoxifeno y aumenta mortalidad
de Cáncer de mama
• Distonia en combinación con algunos antipsicóticos(Budman 1995)
• Paroxetina puede aumentar niveles de fármaco libre de otros
medicamentos como warfarina, digoxina y litio
• IMAO + IRSS: contraindicado por síndrome serotoninergico.
• Paroxetina no potencia efectos psicomotores de BDZ o de alcohol.

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 CONCLUSIONES

Tratamiento eficaz para varios trastornos psiquiátricos

Fármaco bien tolerado disponible en formas IR y CR

Alivio sintomático dentro de 4 semanas

Potencial de interacciones bajo, a excepción de IMAO y tamoxifeno

Precaución en pacientes pediátricos y en el embarazo

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BUPROPIÓN