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Los nuevo engl y revista de medicamento

Artículo original

Tafenoquina versus primaquina para prevenir

Recaída de Plasmodium vivax Malaria
A. Llanos-Cuentas, MVG Lacerda, TT Hien, ID Vélez, C. Namaik-larp,
CS Chu, MF Villegas, F. Val, WM Monteiro, MAM Brito, MRF Costa,
R. Chuquiyauri, M. Casapía, CH Nguyen, S. Aruachan, R. Papwijitsil,
FH Nosten, G. Bancone, B. Angus, S. Duparc, G. Craig, VM Rousell,
SW Jones, E. Hardaker, DD Clover, L. Kendall, K. Mohamed, GCKW Koh,
VM Wilches, JJ Breton y JA Green

ABSTRACTO

ANTECEDENTES

Tafenoquina, una terapia de dosis única para Plasmodium vivax paludismo, se ha asociado con Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
la prevención de recaídas mediante la eliminación de P. vivax parasitemia e hipnozoitos,
Apéndice. Dirija las solicitudes de
denominada "cura radical". reimpresión al Dr. Green en GlaxoSmithKline,
Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex,
MÉTODOS
UB11 1BT, Reino Unido, o en justin.a.green @
Realizamos un ensayo de fase 3, prospectivo, doble ciego, doble simulación, aleatorizado y controlado gsk.com.
para comparar tafenoquina con primaquina en términos de seguridad y eficacia. El ensayo se realizó
Drs. Llanos-Cuentas y Lacerda contribuyeron
en siete hospitales o clínicas en Perú, Brasil, Colombia, Vietnam y Tailandia e involucró a pacientes con igualmente a este artículo.
actividad enzimática de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) normal y pacientes femeninas con
N Engl J Med 2019; 380: 229-41.
deficiencia moderada de la enzima G6PD; todos los pacientes habían confirmado P. vivax parasitemia. DOI: 10.1056 / NEJMoa1802537
Los pacientes fueron asignados al azar, en una proporción de 2: 1, para recibir una dosis única de 300 Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.

mg de tafenoquina o 15 mg de primaquina una vez al día durante 14 días (administrada bajo

supervisión); todos los pacientes recibieron un ciclo de 3 días de cloroquina y fueron seguidos
durante 180 días. El resultado de seguridad primario fue una disminución definida por el protocolo en
el nivel de hemoglobina (> 3,0 g por decilitro o ≥ 30% desde el valor inicial o hasta un nivel de <6,0 g
por decilitro). Libertad de recurrencia de P. vivax La parasitemia a los 6 meses fue el resultado de
eficacia principal en un metanálisis planificado a nivel de paciente del ensayo actual y otro ensayo de
fase 3 de tafenoquina y primaquina (poblaciones por protocolo), y una razón de probabilidades de
recurrencia de 1,45 (tafenoquina vs. primaquina) se utilizó como margen de no inferioridad.

RESULTADOS

Se produjo una disminución definida por el protocolo en el nivel de hemoglobina en 4 de 166

pacientes (2,4%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,9 a 6,0) en el grupo de tafenoquina y en 1 de 85
pacientes (1,2%; IC del 95%, 0,2 a 6,4) en el grupo de primaquina, para una diferencia entre los grupos
de 1,2 puntos porcentuales (IC del 95%, -4,2 a 5,0). En el metanálisis a nivel de paciente, el porcentaje
de pacientes que no presentaron recurrencia a los 6 meses fue del 67,0% (IC del 95%, 61,0 a 72,3)
entre los 426 pacientes del grupo de tafenoquina y del 72,8% (IC del 95%, 65,6%). a 78,8) entre los 214
pacientes del grupo de primaquina. No se demostró que la eficacia de la tafenoquina no sea inferior a
la de la primaquina (razón de probabilidades de recurrencia, 1,81; IC del 95%, 0,82 a 3,96).

CONCLUSIONES

Entre los pacientes con actividad enzimática G6PD normal, la disminución del nivel de
hemoglobina con tafenoquina no difirió significativamente de la de primaquina. La
tafenoquina mostró eficacia para la curación radical de P. vivax paludismo, aunque no se
demostró que la tafenoquina no sea inferior a la primaquina. (Financiado por GlaxoSmithKline
y Medicines for Malaria Venture; número de GATHER ClinicalTrials.gov, NCT02216123.)

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PAG lasmodium vivax causa casi la mitad
los casos de malaria fuera de África. 1 los
P. vivax el ciclo de vida incluye un hígado inactivo
etapa, el hipnozoito. La reactivación periódica de los hipnozoitos
induce recaídas clínicas repetidas. Los hipnozoitos son
indetectables y constituyen un reservorio de transmisión
silenciosa, desafiando los esfuerzos para eliminar la malaria. 2
Liquidación de P. vivax la parasitemia y la eliminación de
hipnozoítos (denominada “curación radical”) requieren un
tratamiento combinado con primaquina (15 mg administrados
por vía oral una vez al día durante 14 días) y un esquizonticida. 3
Tafenoquine es un medicamento antihipnozoíto de acción más
prolongada registrado recientemente en la Administración de
Alimentos y Medicamentos y la Administración de Productos
Terapéuticos de Australia para la cura radical de P. vivax
malaria. Administrada en una sola dosis de 300 mg en
combinación con un esquizonticida, la tafenoquina
tiene una ventaja considerable sobre el ciclo de 14 días
de primaquina en términos de conveniencia. 4,5
Tanto la primaquina como la tafenoquina causan
hemólisis inducida por fármacos en personas con
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). 6-8
Esta enzimopatía ligada al cromosoma X tiene una
prevalencia del 1 al 30% en poblaciones con riesgo de P.
vivax malaria. 9 Las pruebas rápidas cualitativas de G6PD
actualmente disponibles utilizan un umbral de actividad
enzimática de G6PD de aproximadamente el 30% de lo
normal (definido como el valor medio entre voluntarios
varones sanos) para clasificar a las personas como
deficientes en G6PD. Este umbral identifica de forma fiable
hemicigotos masculinos y homocigotos femeninos que
tienen el gen deficiente en G6PD y están en riesgo de
hemólisis grave. Sin embargo, de acuerdo con estos
ensayos, hembras heterocigotas para el G6PD El gen que
tiene niveles de actividad de G6PD de 30 a 70% de lo normal
puede identificarse como “G6PD normal” pero sigue en
riesgo de hemólisis. 8,10,11 El riesgo hemolítico con
tafenoquina en relación con el de primaquina se ha
caracterizado entre voluntarios sanos con actividad normal
de la enzima G6PD y voluntarios que eran heterocigotos
para la deficiencia de G6PD. 8 Sin embargo, una posible
interacción entre los efectos de los fármacos y la hemólisis
inducida por la malaria requiere una evaluación formal del
riesgo hemolítico entre los pacientes con
P. vivax malaria.
La eficacia de una dosis única de tafenoquina se
evaluó en dos ensayos comparativos (el ensayo de
dosis y eficacia que evalúa la cloroquina y la
tafenoquina en los ensayos de fase 2b y 3 de
eliminación de Vivax [DETECTIVE]), que mostró que
el riesgo de malaria recurrente a los 6 meses era
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aproximadamente un 70% menos con tafenoquina que
con placebo. 4,5 Los datos históricos de los ensayos
clínicos de primaquina muestran que el riesgo de
malaria recurrente fue aproximadamente un 60%
menor con primaquina que con placebo. 12 aunque no se
observó ningún beneficio de la primaquina
(administrada por el paciente sin supervisión). 12,13 Sin
embargo, una comparación directa entre tafenoquina y
primaquina (administrada bajo supervisión) en
términos de eficacia es fundamental para la toma de
decisiones por parte de los médicos.
Aquí, presentamos datos comparativos sobre la
seguridad y eficacia de la tafenoquina, en comparación con
la primaquina, para lograr una cura radical para P. vivax
malaria. El ensayo controlado aleatorizado Global
Assessment of Tafenoquine Hemolytic Risk
(GATHER) tuvo como objetivo comparar el riesgo
hemolítico entre pacientes con actividad
enzimática normal de G6PD y pacientes
femeninas con deficiencia moderada de G6PD (
≥40 a <70% del valor mediano de actividad
enzimática de G6PD entre voluntarios varones
sanos con actividad normal de G6PD, según se
determina en cada sitio de ensayo [en lo
sucesivo, el valor normal específico del sitio]). La
seguridad de la tafenoquina y la primaquina
también se comparó en un análisis de seguridad
integrado de los ensayos DETECTIVE de fase 2b y
3 y el ensayo GATHER. Aunque se probó
primaquina en estos ensayos, no tenían el poder
estadístico para comparar la eficacia entre
tafenoquina y primaquina. Por lo tanto, P. vivax
parasitemia a los 6 meses con tafenoquina, en
comparación con primaquina. 5
Métodos
Diseño y supervisión de ensayos
El ensayo GATHER fue un ensayo de fase 3, prospectivo,
doble ciego, doble simulación, aleatorizado y controlado
que se llevó a cabo en siete hospitales o clínicas en Perú,
Brasil, Colombia, Vietnam y Tailandia entre el 30 de abril de
2015 y 4 de noviembre de 2016. Se llevó a cabo de acuerdo
con las directrices de la Conferencia Internacional sobre
Armonización de Buenas Prácticas Clínicas, los principios de
la Declaración de Helsinki (2013) y los requisitos
reglamentarios pertinentes. El comité de ética o la junta de
revisión institucional de cada sitio participante brindó la
aprobación ética. Todos los pacientes proporcionaron su
consentimiento informado por escrito o
 Tafenoquina frente a primaquina en Plasmodium vivax Malaria

Se administró a los pacientes el consentimiento por escrito con el consentimiento por escrito
de su placebo en el padre o tutor tafeno. grupo quine y placebo emparejado con tafenoquina
El protocolo, que incluye cinco enmiendas, se administró a pacientes en la primaquina disponible con el
texto completo de este artículo en el grupo NEJM en los días de tratamiento programados. Tratar-
. org. Los patrocinadores del ensayo (GlaxoSmithKline ment se interrumpió cuando un paciente tenía un y
Medicines for Malaria Venture) contribuyeron con la disminución definida por el protocolo en la
hemoglobina al desarrollo del protocolo. Nivel de GlaxoSmith (> 3,0 g por decilitro o ≥ 30% del valor inicial
Kline gestionó la realización del ensayo, recogió o hasta un nivel <6,0 g por decilitro), administró
clínicamente y gestionó los datos, controló al personal del ensayo, cambios significativos en el perfil
químico hepático, realizó el análisis estadístico y proporcionó una prolongación del intervalo QT (corregido
con todos los fármacos utilizados en el ensayo para el tratamiento inicial de la fórmula de Fridericia) a más
de 500 mseg. Los autores dan fe de la exactitud y / o de un evento adverso de grado 4 (Tabla S1 en la
completitud de los datos y de la fidelidad del Apéndice plementario, disponible en NEJM.org). el ensayo al
protocolo. Los métodos fueron
similares a los utilizados en la fase 3 DETECTIVE Procedimientos
prueba 5 y se describen brevemente aquí. Los pacientes del ensayo fueron hospitalizados los días 1 a
3, y las visitas del ensayo se llevaron a cabo los días 5, 8, 11
Pacientes y 15 durante el período de tratamiento y los días 12, 29, 60,
Los pacientes eran elegibles para la inscripción en el ensayo. 90, 120, 150 y 180 durante el período de tratamiento.
si tenían al menos 16 años y tenían un microperíodo de seguimiento. Seguridad, clínica, laboratorio y
escópicamente confirmada P. vivax infección (> 100 y las evaluaciones parasitológicas fueron consistentes
con <100.000 parásitos por microlitro). Otros incluyen los de la fase 3 del ensayo DETECTIVE. 5 P. vivax
Los criterios de selección fueron similares a los criterios del ensayo de fase 3 DETECTIVE de genotipado y
citocromo P450 2D6 (CYP2D6), 5 excepto que el genotipado femenino se realizó como se describe en los
pacientes que debían tener un ensayo DETECTIVE de fase 3 de la enzima G6PD. 5,14-18 La incidencia de nivel
que fue al menos el 40% del sitio específico genéticamente homólogo o heterólogo P. vivax
Se requirió el valor normal y los pacientes masculinos para la infección se evaluó con el uso de previamente tener
un nivel de enzima G6PD que fuera al menos 70% de los marcadores publicados. 15 El fenotipo de G6PD fue des del
valor normal específico del sitio. Los pacientes fueron terminados por medio de espectrofotografía cuantitativa -
requerido para tener un nivel de hemoglobina de al menos 7 g de análisis métrico (Trinity Biotech). 5 Además, un
por decilitro, excepto para las pacientes con una prueba cualitativa de G6PD (CareStart, AccessBio), tuvo una
actividad enzimática de G6PD moderada, que se repitió en el cribado, pero se requirió que los hallazgos tuvieran
un nivel de hemoglobina de al menos 8 g. no se utiliza para determinar la elegibilidad. Genotipo G6PD
por decilitro. se determinó para todas las pacientes femeninas y para los
pacientes masculinos que tenían una disminución definida por
Aleatorización y tratamientos el protocolo en el nivel de hemoglobina durante el tratamiento.
Los fármacos del ensayo fueron el período de fosfato de cloroquina. 19,20
(Tabletas de 300 mg [West Ward Pharmaceuticals] o tabletas de 150 mg [Alliance
Pharmaceuticals]), Poblaciones de ensayos y resultados
tafenoquina (comprimidos recubiertos con película de 150 mg [Glaxo- La población de seguridad incluyó a todos los
pacientes que utilizaron SmithKline]) y fosfato de primaquina (15 mg se aleatorizaron y recibieron al menos comprimidos
sobreencapsulados [Sanofi]) (las dosis son una dosis de un ensayo medicación en un hombre ciego administrado para la
forma de base libre). Todos los pacientes recibieron ner. La población por intención de tratar fue de menos de 600 mg de
cloroquina de etiqueta abierta el día 1 y el grupo de pacientes de la población de seguridad que recibió 2 mg y 300 mg el
día 3. Los pacientes fueron confirmados microscópicamente al azar. P. vivax parásito asignado, en una proporción de 2: 1,
para recibir una única emia de 300 mg. La población por protocolo fue una subdosis de tafenoquina durante la
hospitalización el día 1 o un grupo de pacientes de la población por intención de tratar 2 o 15 mg de primaquina una vez al
día durante 14 días que no tuvieron violaciones importantes del protocolo. a partir del día 1 o 2. Todos los tratamientos se
realizaron en el ensayo GATHER, el principal resultado de seguridad
ministrado oralmente con comida. Para asegurar que la venida fuera una disminución definida por el protocolo en los
pacientes y los investigadores no estaban al tanto del nivel de hemoglobina (> 3,0 g por decilitro o ≥ 30% de asignaciones
de grupo de ensayo, con primaquina emparejada desde el inicio o hasta un nivel de <6,0 g por decilitro).

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Los resultados secundarios de seguridad fueron la ocurrencia en este porcentaje entre los grupos de tratamiento
y la gravedad de los eventos adversos y la ocurrencia se informó con intervalos de confianza del 95%. de
resultados anormales de las pruebas de laboratorio clínico, elec- En el ensayo GATHER, los porcentajes de
trocardiogramas, signos vitales o hallazgos de pacientes que estaban libres de recurrencia a los 4 meses de
evaluaciones oftálmicas. La seguridad de tafeno- y 6 meses y los tiempos de eliminación de quine y
primaquina también se compararon en un análisis de seguridad integrado estimado de parásitos,
gametocitos y fiebre que incluyó datos del uso del método de Kaplan-Meier, como la seguridad poblaciones
en el ensayo GATHER y descritas en el ensayo de fase 3 DETECTIVE. 5 Todos los ensayos de fase 2b y 3
DETECTIVE. Los otros resultados secundarios se resumieron con los resultados de eficacia del uso en el
ensayo GATHER que fueron de estadística descriptiva.
libertad de recurrencia de P. vivax parasitemia En el metanálisis a nivel de paciente, no infecciosos
a los 4 meses y 6 meses y otros resultados ority de tafenoquina a primaquina con respecto
a aquellos en la fase 3 DETECTIVO a la ausencia de recurrencia a los 6 meses fue un
ensayo y se evaluó en el protocolo por protocolo y en las poblaciones por protocolo en las
poblaciones por intención de tratar. 5 Ensayo GATHER y ensayo DETECTIVE fase 3.
El resultado primario de eficacia de la ausencia de Los márgenes de no inferioridad se derivaron de la
recurrencia de P. vivax parasitemia a los 6 meses, se evaluó el ensayo DETECTIVE de fase 2b con el uso de a
en un meta- 75% de efecto conservado de primaquina a nivel de paciente planificado. 4 La falta de análisis
de las poblaciones por protocolo en el margen de ferioridad fue un cociente de riesgos instantáneos para el
ensayo GATHER recurrente y el ensayo DETECTIVE de fase 3. rencia de 1,21, o si se definió la suposición de
propor- La libertad de reincidencia se definió como riesgos iniciales tionales no se cumplió, una razón de
probabilidades fue para la eliminación de la parasitemia (se debe calcular el número de parásitos. El límite
de detección en una quine espesa a primaquina en el frotis de sangre DETECTIVO de fase 2b y permaneció
indetectable en un ensayo, con ajuste por región, fue de 8,66 (segundo frotis del 95% recogido 6 a 12 horas
después), con intervalo de confianza [IC] , 2,80 a 26,85). El no-out del paciente que presenta P. vivax margen
de inferioridad asexual de 1,45 utilizado en los parásitos en la etapa meta en cualquier punto del ensayo,
más un análisis se derivó de tomar el 75% de pre-negativos P. vivax frotis dentro del efecto servido
aceptable del límite de confianza inferior del 95%
ventana de tiempo para la evaluación de 6 meses. de 2,80. El análisis final se basó en una razón de
probabilidades de un modelo de regresión logística
Análisis estadístico que se ajustó por ensayo, región e interacción entre
Un tamaño de muestra de 300 pacientes - 250 varones y tratamiento y región. Un análisis de sensibilidad
fue de pacientes mujeres con actividad de la enzima G6PD normal, realizado en la población por intención
de tratar. y 50 pacientes mujeres con G6PD moderada Como consecuencia de una deficiencia enzimática de
interacción significativa (> 40 a <70% del sitio específico entre el tratamiento y la región, un valor sensitivo
post hoc) - se planificó en el análisis de actividad GATHER se realizó, en el que se realizó el ensayo de datos.
El tamaño de la muestra se determinó en el sudeste asiático en la fase 3 DETECTIVO, se excluyó la base de
un requisito reglamentario para obtener un ensayo. Se determinó una diferencia post hoc en la base de
datos de seguridad general apropiada para el riesgo de tafeno- con el uso de Mantel-quine (300 mg) en
pacientes con P. vivax malaria método de Haenszel, con estratificación según quién tenía G6PD normal o
moderadamente deficiente por ensayo y región.
actividad. Los análisis se realizaron con el uso del software SAS,
versión 9.4 (SAS Institute). Todos los datos de seguridad del
Resultados
ensayo GATHER y del análisis de seguridad integrado del ensayo
GATHER Pacientes
y se sumaron los ensayos de fase 2b y 3 DETECTIVE. Se reclutó un total de 251 pacientes en el marizado con el uso
de estadística descriptiva. REUNIR ensayo; El 74,5% eran de América del Sur. Para el resultado primario de
seguridad en el GATHER (Fig. 1 y Tabla 1). En el ensayo puntual cualitativo de G6PD, el porcentaje de pacientes que
se sometieron a una prueba pro-cuidado, en comparación con la disminución cuantitativa definida por tocol en el
ensayo del nivel de hemoglobina, identificó 1 de 6 pacientes con G6PD en- en cada grupo de tratamiento fue
informado con niveles de zyme del 95% inferiores al 70% de los intervalos de confianza específicos del sitio, y el
valor de la mediana de la diferencia absoluta como "normal". Un total de 82 de 83

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Se evaluó la elegibilidad de 369 pacientes

118 fueron excluidos

65 No cumplió con los criterios de inclusión
o cumplió con los criterios de exclusión

50 Fueron retirados por un

médico 3 Retiró

251 se inscribieron y se sometieron a aleatorización

en las siguientes ubicaciones:
100 En Iquitos, Perú
68 En Manaus, Brasil
19 En Colombia
15 En Montería
4 en Cali
44 En Ciudad Ho Chi Minh, Vietnam
20 en Tailandia
15 En Umphang
5 en Mae Sot

166 fueron asignados para recibir cloroquina más 85 fueron asignados para recibir cloroquina
una dosis única de 300 mg de tafenoquina más 15 mg de primaquina durante 14 días

166 Fueron incluidos en la intención de tratar 85 Fueron incluidos en la intención de tratar

y poblaciones de seguridad y poblaciones de seguridad

160 Completaron el ensayo
6 Fueron retirados
4 Se perdieron durante el
seguimiento 2 Se retiraron
135 Fueron incluidos en el
población por protocolo
31 Fueron excluidos
15 visitas perdidas
8 Haber recibido un
medicamento prohibido en
el protocolo 4 No cumplido
4 Se perdieron durante el
seguimiento 2 Se retiraron
2 Tuvo problemas relacionados con la
evaluación o el procedimiento 2 No
cumplió con los criterios de elegibilidad
75 Fueron incluidos en el 83 Completó la prueba
población por protocolo 2 Se perdieron durante el
10 fueron excluidos seguimiento y se retiraron
4 visitas perdidas
3 Había recibido un medicamento
prohibido en el protocolo 2 Se
perdieron durante el seguimiento
1 No se cumplió
1 Tuvo problemas relacionados con
la evaluación o el procedimiento 1
Tuvo vómitos o diarrea intensos

Figura 1. Poblaciones de inscripción, aleatorización y prueba en la prueba GATHER.

La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis de un medicamento de prueba de
forma ciega. La población por intención de tratar fue un subgrupo de pacientes de la población de seguridad que habían confirmado microscópicamente
Plasmodium vivax parasitemia. La población por protocolo fue un subgrupo de pacientes de la población por intención de tratar que no tenían violaciones
importantes del protocolo. Los pacientes pueden haber tenido más de un motivo de exclusión de las poblaciones de análisis. REUNIR denota
Evaluación global del riesgo hemolítico de tafenoquina.

pacientes (98,8%; 2 pacientes se perdieron durante el seguimiento; el análisis de seguridad incluyó 483
pacientes que recibieron) en el grupo de primaquina que cumplió los criterios para tafenoquina y 264
pacientes que recibieron primaquina (≥12 dosis tomadas, como maquina (Tablas S2 a S4 en el suplemento,
evaluado por recuento de píldoras y medición de sangre mental (Apéndice).
niveles de primaquina y su metabolito 7-carboxi- En el metanálisis a nivel de paciente de la
primaquina los días 8 y 15). El ensayo GATHER integrado y el ensayo DETECTIVE de fase 3, el

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Tabla 1. Características clínicas y demográficas basales de los pacientes del ensayo GATHER (intención de tratar
y poblaciones de seguridad). *

Tafenoquina Primaquina
Característica (N = 166) (N = 85)

Sexo masculino - no. (%) 114 (68,7) 53 (62,4)

Edad - año 37,5 ± 14,3 37,7 ± 14,7

Peso corporal - kg 65,5 ± 14,1 63,7 ± 11,0

Región - no. (%)

Sudamerica 125 (75,3) 62 (72,9)
El sudeste de Asia 41 (24,7) 23 (27,1)
Raza o grupo étnico - no. (%) †
indio americano 87 (52,4) 43 (50,6)
asiático 41 (24,7) 23 (27,1)
Múltiple 36 (21,7) 19 (22,4)
Negro 2 (1,2) 0
Mediana no. de P. vivax formas asexuales (rango) por 3618 (102–45,410) 5079 (104–82,650)
μl Mediana no. de P. vivax gametocitos (rango) por μl 45 (0-2015) 60 (0–5340)
Paludismo previo - no. (%)

sí 132 (79,5) 63 (74,1)

No 32 (19,3) 22 (25,9)
Desconocido 2 (1,2) 0
Actividad de la enzima G6PD - UI / g de hemoglobina

Significar 8,3 ± 1,3 8,2 ± 1,3

Distancia 6,0-13,5 5.1–14.2

Actividad de la enzima G6PD -% del valor normal específico del sitio ‡

Significar 98,8 ± 15,2 97,4 ± 16,2

Distancia 70,1-170,5 62,0–169,2

Fenotipo de actividad metabólica CYP2D6 - no. (%) §

Pobre 1 (0,6) 0
Intermedio 31 (18,7) 19 (22,4)
Extenso 111 (66,9) 51 (60,0)
Desconocido 24 (14,5) 15 (17,6)

* Los valores más-menos son medias ± DE. Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. No hubo diferencias clínicamente
significativas en las características demográficas y clínicas al inicio del estudio entre los dos grupos de tratamiento. La población de
seguridad incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis de un medicamento de prueba
de forma ciega. La población por intención de tratar fue un subgrupo de pacientes de la población de seguridad que habían confirmado
microscópicamente Plasmodium vivax parasitemia. GATHER denota Evaluación global del riesgo hemolítico de tafenoquina. † El paciente
informó la raza o el grupo étnico.
‡ El valor normal específico del sitio fue el valor mediano de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) entre
voluntarios varones sanos con actividad normal de G6PD, según se determinó en cada sitio del ensayo.
§ El fenotipo de actividad metabólica del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) se determinó de acuerdo con el sistema de puntuación de actividad
(una puntuación de actividad de 0 indica actividad metabólica deficiente, una puntuación de 0,5 o 1 indica actividad intermedia y una
puntuación de 1,5 o superior indica actividad extensa) , modificado de Gaedigk et al. 21

La población total por protocolo incluyó 327 pacientes del grupo de paprimaquina (85,5% de los
pacientes del grupo de tafenoquina (el 76,8% de los pacientes fueron asignados a recibir
primaquina en los dos pacientes asignados a recibir tafenos ensayos). características quine en
los dos ensayos) y 183 pacientes en la línea de base fueron similares en los dos tratamientos

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 Tafenoquina frente a primaquina en Plasmodium vivax Malaria

grupos, sin diferencias clínicamente significativas entre grupos. Ningún paciente tuvo un nivel de hemoglobina inferior a
7,3 g de diferencias de grupo. Un total de 181 de 183 pacientes por decilitro en el grupo de tafenoquina o menos (98,9%)
en el grupo de primaquina cumplieron los criterios de 6,7 g por decilitro en el grupo de primaquina, para la adherencia a la
primaquina (descrito anteriormente). y ningún paciente tuvo una intervención para una disminución Detalles adicionales
sobre la población por protocolo en el nivel de hemoglobina; en todos los casos de una disminución en el metanálisis se
proporcionan en las tablas en el nivel de hemoglobina, el nivel devuelto esponta-
S5 a S7 en el Apéndice complementario. netamente al valor de la línea de base.
El nivel de metahemoglobina aumentó en ambos
Seguridad hematológica grupos de tratamiento, con un mayor aumento en el
En el ensayo GATHER, el resultado primario de un grupo de primaquina, pero los pacientes no tuvieron una
disminución definida por el protocolo clínico en los síntomas de cal del nivel de hemoglobina. No se produjo
ningún otro resultado hematológico en 4 de 166 pacientes (2,4%; IC del 95%, 0,9 difirieron notablemente entre los
grupos de tratamiento. A 6,0) en el grupo de tafenoquina y en 1 de 85 Se proporcionan detalles adicionales en la
Figura S5 y los pacientes (1,2% ; IC del 95%, 0,2 a 6,4) en las tablas primarias S9 y S10 del apéndice
complementario. grupo quine, para una diferencia entre grupos de
1,2 puntos porcentuales (IC del 95%, −4,2 a 5,0) La seguridad
(Figura 2). Todos los eventos de resultado primario ocurrieron en En el ensayo GATHER, el porcentaje
de pacientes varones que tenían un genotipo G6PD normal con eventos adversos hasta el día 29 fue
similar en y fenotipo y no requirió tratamiento clínico entre el grupo de tafenoquina (54.8% [ 91 de
166 pacientes (Tabla S8 en los Anexos Suplementarios]) y en el grupo de primaquina (50,6% [43
dix). El alcance de los cambios en la hemoglobina media de 85 pacientes]) (Tabla 2). Dos niveles adversos graves y
de hematocrito y su evolución temporal, como eventos ocurrieron en el grupo de tafenoquina (1 pa-, así como los
cambios medios desde el inicio en el grupo, tuvo pirexia y 1 tuvo neumonía); ninguno de los niveles de moglobina,
fueron similares en el tratamiento, el evento se atribuyó a un medicamento de prueba por los grupos, con una
ligera disminución seguida por los investigadores del sitio de recuperación, que no se dieron cuenta del ery el día
60 (Figs. S1 a S3 en el Suplemento asignaciones de grupo de tratamiento. Apéndice Mental). Una disminución
definida por el protocolo En el análisis de seguridad integrado, el porcentaje
en el nivel de hemoglobina no se pudo evaluar la edad de los pacientes que tuvieron una disminución en la
hemo- en pacientes femeninas heterocigotas con G6PD porque el nivel de globina fue mayor en el grupo
de tafenoquina, solo se reclutó 1. Esta mujer fue reclutada (3,9% [19 de 483 pacientes]) que en la prima- de
Umphang, Tailandia, y tenía la G6PD grupo quine (1,5% [4 de 264 pacientes]) (Tabla 2).
Mahidol enzima G6PD variante y moderada Durante el período de prueba de 6 meses, la mayoría de las reacciones
adversas (5,1 UI por gramo de hemoglobina [62% de los eventos fueron de gravedad leve a moderada; un grado
del valor normal específico del sitio]). Además, se produjo 1 o 2 eventos en 310 de los 321 pacientes mujeres
heterocigotas que tenían un G6PD La variante de (96,6%) en el grupo de tafenoquina que tenía un significado
desconocido se reclutó a partir del evento adverso Ho y en 162 de los 172 pacientes de Chi Minh City, Vietnam
(enzima G6PD normal (94,2%) en el grupo de primaquina que tenía una actividad de 8.8 UI por gramo de
hemoglobina [105% de evento adverso. El porcentaje de pacientes con un valor normal específico del sitio]). Las
reacciones adversas graves de ambas mujeres fueron similares en el grupo de tafeno que recibieron primaquina y
no tuvieron un grupo de quine definido por el protocolo (6,0% [29 de 483 pacientes]) y una disminución en el nivel
de hemoglobina. el grupo de primaquina (4,5% [12 de 264 pacientes]).
En el análisis de seguridad integrado, tafenoquina Todos los acontecimientos adversos se resolvieron
espontáneamente y la primaquina tenía perfiles de hemoglobina similares, ninguno llevó a la interrupción del
tratamiento. Ad- (Fig. S4 en el Apéndice complementario). En los detalles adicionales sobre los eventos adversos en
el grupo de intetafenoquina, el análisis de seguridad hemogramado más bajo (± DE) se proporciona en las Tablas
S11 nivel de globina ocurrido el día 3 (11,5 ± 1,3 g por y S12 en el Apéndice complementario. decilitro entre las
pacientes y 12,9 ± 1,5 g Las evaluaciones de laboratorio mostraron un aumento
por decilitro entre los pacientes masculinos), mientras que en los niveles medios de creatinina el día 5 en el grupo de
tafeno- en primaquina, el grupo de hemoglobina media más bajo. 22 En el día 15 se produjo un nivel leve, transitorio y
asintomático en el intervalo entre las hembras en los niveles de alanina aminotransferasa entre los pacientes (11,5 ± 1,0 g
por decilitro) y el día 3 cursó en ambos grupos de tratamiento. Ningún otro laboratorio entre los pacientes varones (13,4 ±
1,6 g por decilitro). Los hallazgos racionales difirieron notablemente entre el tratamiento

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Tafenoquina Primaquina

A Hemoglobina B Bilirrubina total

20 50
19
45
18

Nivel total de bilirrubina (µmol / litro)

17 40
Nivel de hemoglobina (g / dl)

dieciséis
35
15
14 30
13 25
12
20
11
10 15
9
10
8
7 5
0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100110120

Día Día

C Reticulocitos D Bilirrubina indirecta

15 40
14
13 35
Nivel indirecto de bilirrubina (µmol / litro)

12
11 30
10
Reticulocitos (%)

9 25
8
20
7
6 15
5
4 10
3
2 5
1
0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100110120

Día Día

Figura 2. Cambios en las medidas hematológicas clave entre pacientes individuales que cumplieron con el resultado de seguridad primario de una disminución
definida por el protocolo en el nivel de hemoglobina en el ensayo GATHER (población de seguridad).

Se produjo una disminución definida por el protocolo en el nivel de hemoglobina (> 3,0 g por decilitro o ≥ 30% desde el inicio o hasta un nivel de <6,0 g por decilitro) en 4 de 166
pacientes en el grupo de tafenoquina y en 1 de 85 pacientes en el grupo de tafenoquina. grupo primaquina. Para convertir la bilirrubina en miligramos por decilitro, divida entre
17,1.

grupos de ment. Detalles adicionales sobre el grupo de laboratorio, 1 de 107 (0,9%) tenía queratopatía en vórtice,
las evaluaciones de seguridad se proporcionan en las Tablas S13 1 de 102 (1,0%) tenían hiperpigmentación
retiniana, hasta S15 en el Apéndice complementario. y 1 de 102 (1,0%) tenía hipopigmentación retiniana
En la evaluación electrocardiográfica, una leve, (no se realizó examen de retina en la prolongación
asintomática del QT corregido 5 pacientes), y entre los pacientes en el intervalo prima (calculado con
el uso del grupo quine de Fridericia, 1 de 56 (1,8% ) tenía hipopig-fórmula retiniana) se observó
actividad mental en ambos grupos de tratamiento (no se realizó examen de retina
- un hallazgo que es consistente con el conocido en 1 paciente) (Tabla S17 en el Suplementario
efecto de la cloroquina (Tabla S16 en el Apéndice Suplementario).
Apéndice Mental). Hallazgo anormal posbasal
Las consultas sobre evaluaciones oftálmicas fueron poco frecuentes. Eficacia
en las poblaciones de seguridad combinadas en los tres En el ensayo GATHER, la eficacia se especificó previamente
como ensayos: entre los pacientes de la tafenoquina un resultado secundario. El porcentaje de pacientes

236 n engl j med 380; 3 nejm.org 17 de enero de 2019

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Tabla 2. Eventos adversos más comunes de cualquier causa que ocurrieron desde el inicio del tratamiento hasta el día 29 (población de seguridad). *

Evento Prueba GATHER Análisis de seguridad integrado

Tafenoquina Primaquina Tafenoquina Primaquina

(N = 166) (N = 85) (N = 483) (N = 264)

número de pacientes (porcentaje)

Cualquier evento adverso 91 (54,8) 43 (50,6) 251 (52,0) 131 (49,6)

Prurito 20 (12,0) 19 (22,4) 57 (11,8) 36 (13,6)
Mareo 27 (16,3) 13 (15,3) 52 (10,8) 23 (8,7)
Náusea 16 (9,6) 6 (7,1) 36 (7,5) 14 (5,3)
Dolor de cabeza 19 (11,4) 10 (11,8) 34 (7,0) 19 (7,2)
Vómitos 11 (6,6) 5 (5,9) 28 (5,8) 15 (5,7)
Dolor abdominal, superior 8 (4,8) 1 (1,2) 21 (4,3) 13 (4,9)
Diarrea 6 (3,6) 3 (3,5) 19 (3,9) 9 (3,4)
Disminución de la hemoglobina 4 (2,4) 1 (1,2) 19 (3,9) 4 (1,5)
Insomnio 2 (1,2) 0 14 (2,9) 8 (3,0)
Infección del tracto urinario Dolor 6 (3,6) 3 (3,5) 14 (2,9) 6 (2,3)
de espalda 3 (1,8) 2 (2,4) 12 (2,5) 3 (1,1)
Aumento de la 2 (1,2) 1 (1,2) 10 (2,1) 2 (0,8)
creatinfosfoquinasa Nasofaringitis 6 (3,6) 2 (2,4) 9 (1,9) 5 (1,9)
Alanina aminotransferasa aumentada 0 0 8 (1,7) 6 (2,3)
Astenia 4 (2,4) 4 (4,7) 7 (1,4) 4 (1,5)
Faringitis 2 (1,2) 2 (2,4) 7 (1,4) 6 (2,3)
Pirexia 3 (1,8) 1 (1,2) 5 (1,0) 3 (1,1)
Visión borrosa 0 0 5 (1,0) 3 (1,1)
Tos 1 (0,6) 1 (1,2) 4 (0,8) 3 (1,1)
Electrocardiograma QT prolongado 0 0 3 (0,6) 5 (1,9)
hipopotasemia 0 0 2 (0,4) 3 (1,1)
Metahemoglobinemia 0 00 3 (1,1)

* Se muestran los eventos adversos que ocurrieron en más del 1% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento en el análisis de seguridad integrado; Los
eventos adversos se enumeran por orden de frecuencia en el grupo de tafenoquina en el análisis de seguridad integrado. Los datos de seguridad hasta el día 29 se
presentan para evitar los posibles efectos de confusión del retratamiento con primaquina más cloroquina en caso de que los pacientes tengan recurrencia. Los
detalles de todos los eventos adversos que ocurrieron en cualquier momento durante el período de prueba de 6 meses y su grado de gravedad se incluyen en la
Tabla S11 en el Apéndice complementario. Los eventos adversos se clasificaron según el Diccionario médico para actividades regulatorias, versión 19.1. El análisis de
seguridad integrado incluyó datos de las poblaciones de seguridad en el ensayo de eficacia y dosis de fase 2b y 3 que evalúa la cloroquina
y tafenoquina en los ensayos de eliminación de Vivax (DETECTIVE) y el ensayo GATHER.

que estaban libres de recurrencia a los 6 meses en t, o 83.2) (Fig. S6 y Tabla S18 en el Apéndice
la población por protocolo fue 74.1% (100 de t 135 complementario).
pacientes) en el grupo de tafenoquina y 76.0% Los hallazgos de un análisis categórico en
(57 de 75 pacientes) en el grupo de primaquina. qué pacientes con datos faltantes se consideraron Kaplan-
estimaciones de Meier de la ausencia de recurrencia-para haber tenido recurrencia de P. vivax la tasa de
parasitemia a los 6 meses en la población por protocolo fue consistente con los hallazgos anteriores;
fueron del 73,3% (IC del 95%, 64,7 a 80,2) en el tafeno- los porcentajes de pacientes que estaban libres del
grupo de quine y el 76,0% (IC del 95%, 64,6 a 84,1) en recidiva a los 6 meses fueron del 67,5% (112 de 166 el
grupo de primaquina; los valores correspondientes pacientes) en el grupo de tafenoquina y el 70,6% en la
población por intención de tratar fueron 72,7% (60 de 85 pacientes) en el grupo de primaquina. El (IC del
95%, 64,8 a 79,2) y el 75,1% (IC del 95%, 64,2 otros resultados de eficacia fueron consistentes con los

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del ensayo de fase 3 DETECTIVE, excepto que ni la tafenoquina ni la primaquina causaron en el ensayo GATHER,
una disminución de la clase de metabolizador CYP2D6 en el nivel de hemoglobina superior a 1,9 g no pareció
afectar los resultados de eficacia en por decilitro desde el inicio, 8 y se reclutó el grupo de tratamiento observado,
pero solo 1 paciente con disminución en el nivel de hemoglobina en la actividad metabólica de CYP2D6 deficiente
de GATHER. Los ensayos clínicos fueron compatibles con la malaria y la rehidratación. En las Tablas S19 se
proporcionan detalles adicionales. 23 La evaluación de la seguridad hemolítica en el
a S24 en el Apéndice complementario. El ensayo GATHER fue limitado, porque no se pudo reclutar
lo suficiente a mujeres heterocigotas que tenían una
Metanálisis de eficacia deficiencia moderada de la enzima G6PD; solamente
Las estimaciones de Kaplan-Meier para la persona primaria cumplieron con el resultado de los criterios de inclusión del
estudio de ausencia de recurrencia a los 6 meses a pesar de una extensión del reclutamiento del estudio en la población
por protocolo en la metaventana. En un estudio en el que participaron voluntarios sanos, el análisis fue del 67,0% (IC del
95%, 61,0 a 72,3) en el grupo con deficiencia de G6PD (actividad de la enzima G6PD del grupo de tafenoquina y 72,8% (IC
del 95%, 65,6 a 40 a 60% de la concentración específica del sitio) valor normal) quien
78.8) en el grupo de primaquina (Fig.3A, y Ta- eran heterocigotos para el Mahidol 487A G6PD-defi- ble S25 en
el Apéndice complementario). Con la variante cient, las disminuciones en el nivel de hemoglobina fueron
con respecto al resultado primario, la no inferioridad se autolimitó y fueron similares en los pacientes en
los que no se pudo demostrar que la tafenoquina a la primaquina recibieron tafenoquina (-2,65 a -2,95 g
por deci- (odds ratio para la recidiva [tafenoquina vs. prima- litro [tres pacientes]) y en los que recibieron
quine], 1,81 [IC 95%, 0,82 a 3,96]), aunque la primaquina (−1,25 a −3,0 g por decilitro [cinco intervalos de
confianza fueron amplios (Fig. 3B y pacientes]). 8 Sin embargo, la seguridad hemolítica de la Tabla S26 en el
Apéndice complementario). tafenoquina todavía requiere evaluación entre pacientes
Hubo una interacción significativa entre pacientes con P. vivax paludismo que tienen tratamiento con
G6PD y una región que resultó de una actividad unímica inferior al 70% del porcentaje esperado de
pacientes específico del sitio más alto en el valor normal del sur.
Asia oriental que estaban libres de recurrencia en En el metanálisis, la mayoría de los pacientes
6 meses con primaquina que con tafenoquina permanecieron libres de recurrencia de P. vivax parasit- en el
ensayo de fase 3 DETECTIVE, y una emia ad hoc a los 6 meses - el análisis del 69,1% (226 de 327 pacientes) que
excluyó este estrato mostró un en el grupo de tafenoquina y un 73,2% (134 de 183 odds ratio para la recurrencia
de 1,02 (IC del 95%, 0,66 pacientes) en el grupo de primaquina. Los no infectados a 1,57). Los resultados en cuanto
a la prioridad por intención de tratar de la tafenoquina frente a la primaquina no podrían ser congruentes con los
que se muestran en la siguiente tabla. 24 La variabilidad observada en la población según el protocolo. La diferencia
de riesgo que se agrega a las limitaciones del análisis entre la tafenoquina y la primaquina fue de 4 por ciento
sobre la base de sólo dos estudios. Aunque hicimos puntos de centavo (IC del 95%, –4 a 12) a favor de no cumplir
con nuestro margen de no inferioridad preespecificado, primaquina. Se proporcionan detalles adicionales en la
diferencia entre grupos de 4 porcentajes de la Figura S7 y las Tablas S25 a S28 en los puntos que pueden estar
dentro del rango de aceptable
Apéndice complementario. variabilidad clínica. 24 Además, en el ensayo de fase 3
DETECTIVE, el porcentaje de pacientes que no
presentaron recurrencia a los 6 meses en el sudeste
Discusión
asiático fue inesperadamente más alto con
Este informe compara tafenoquina con prima- primaquina que con tafenoquina (91,5% [IC 95%,
quine (administrado bajo supervisión) en términos de 70,0 a 97,8] entre 26 pacientes frente al 59,4% [95%
de seguridad y eficacia para la curación radical de la IC, 43,8, 71,9] entre 50 pacientes). 5 Estos datos
P. vivax malaria. El perfil de seguridad de los dos fue inconsistente con los hallazgos de los agentes fue similar -
ambos causaron un ligero desfase 2b Ensayo DETECTIVE 4 y los clines GATHER en el nivel de hemoglobina entre los
pacientes con ensayo, que mostraron que este resultado de eficacia normal de la actividad de la enzima G6PD, y el
entre- fue similar en los dos grupos de tratamiento en las diferencias de grupo en la incidencia y gravedad del
sudeste asiático. Además, un estudio más amplio en el que las disminuciones fueron relativamente pequeñas.
Entre el mismo sitio sano en Camboya mostró que después de 14 pacientes con actividad normal de la enzima
G6PD, un régimen diario de 30 mg de primaquina al día, 44

238 n engl j med 380; 3 nejm.org 17 de enero de 2019

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A Análisis de Kaplan-Meier de ausencia de recurrencia a los 6 meses

1.0

0,9

Probabilidad de ausencia de recurrencia

0,8
Primaquina

0,7

0,6 Tafenoquina

0,5

0.4

0,3

0,2

0,1

0.0
0 30 60 90 120 150 180 210

Dias
No. en riesgo
Primaquina 183 183 170 157 144 138 18 0
Tafenoquina 327 326 320 293 261 236 39 0

B Metanálisis de ausencia de recurrencia a los 6 meses

Subgrupo Tafenoquina Primaquina Razón de probabilidades estimada (IC del 95%)

no. de pacientes sin

recidiva / no total. (%)

África —DETECTIVA 16/12 (75,0) 8/10 (80,0) 1,33 (0,20–9,08)

Sudeste de Asia —DETECTIVA 25/39 (64,1) 19/20 (95,0) 10,64 (1,28–88,17)
Sudeste de Asia — REUNIÓN 29/34 (85,3) 21/23 (91,3) 1,81 (0,32-10,25)
América del Sur —DETECTIVA 89/137 (65,0) 50/78 (64,1) 0,96 (0,54–1,72)
América del Sur — REUNIÓN 71/101 (70,3) 36/52 (69,2) 0,95 (0,46–1,97)

0,1 1.0 10.0 100,0

Tafenoquina mejor Primaquina mejor

Metanálisis de África 16/12 (75,0) 8/10 (80,0) 1,33 (0,20–9,08)

Metanálisis del sudeste asiático 54/73 (74,0) 40/43 (93,0) 4,61 (1,27-16,67)
Metanálisis de América del Sur 160/238 (67,2) 86/130 (66,2) 0,96 (0,61-1,51)
Metanálisis general 226/327 (69,1) 134/183 (73,2) 1,81 (0,82–3,96)

0,1 1.0 10.0 100,0

Tafenoquina mejor Primaquina mejor

Figura 3. Metaanálisis a nivel de paciente del resultado de eficacia primario de ausencia de recurrencia de P. vivax
Parasitemia a los 6 meses (población por protocolo).
El panel A muestra el análisis de Kaplan-Meier de la ausencia de recurrencia de P. vivax parasitemia a los 6 meses en el grupo de
tafenoquina, en comparación con el grupo de primaquina, en el ensayo de fase 3 de dosis y eficacia que evalúa cloroquina y
tafenoquina en eliminación de Vivax (DETECTIVE) y el ensayo GATHER. Los datos censurados están indicados por X en el grupo
de primaquina y por círculos abiertos en el grupo de tafenoquina. El panel B muestra los odds ratios estimados según el ensayo
y la región (arriba; el tamaño de los círculos sólidos indica el tamaño del estudio) y los resultados del metanálisis de la diferencia
de tratamiento en la ausencia de recurrencia a los 6 meses en el ensayo de fase 3 DETECTIVE. y el ensayo GATHER (abajo). La
línea vertical punteada representa el margen de no inferioridad preespecificado de una razón de probabilidades de recurrencia
de 1,45 (tafenoquina frente a primaquina), que se derivó del ensayo DETECTIVE de fase 2b.

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de 72 pacientes (61,1%; IC del 95%, 50 a 72) estaban
libres de recurrencia de P. vivax parasitemia a los 6
meses. 25 El efecto del mayor porcentaje de pacientes
en el sudeste asiático que alcanzaron el resultado de
eficacia con primaquina que con tafenocina en el
ensayo de fase 3 DETECTIVE fue evidente cuando
estos datos se excluyeron del análisis; después de la
exclusión, la razón de posibilidades de recurrencia
(tafenoquina frente a primaquina) fue cercana a la
unidad (1,02; IC del 95%, 0,66 a 1,57).
A pesar de los beneficios conocidos de la terapia contra
la recaída con primaquina, la mayoría de los pacientes con
P. vivax la malaria recibe solo un esquizonticida. 26
El ensayo actual y el análisis combinado de este ensayo
y los ensayos DETECTIVE de fase 2b y fase 3 mostraron
que se puede administrar una dosis única de
tafenoquina sin problemas de seguridad en pacientes
con P. vivax paludismo que tienen actividad normal de
la enzima G6PD. Aunque existía la posibilidad de que la
primaquina ofreciera una ligera ventaja de eficacia
sobre la tafenoquina en el sudeste asiático en esta
población altamente adherente, se desplegaron
amplios recursos para apoyar la adherencia a la
primaquina. Sin tales intervenciones, se ha informado
que la adherencia a la primaquina es tan baja como el
24% en el sudeste asiático, con la correspondiente
atenuación de la eficacia. 27,28
Por el contrario, existen ventajas operativas para un
medicamento de dosis única, como la tafenoquina. La
convergencia de la tecnología de prueba G6PD
mejorada 26 y la conveniencia de la tafenoquina en dosis
única presentan una oportunidad para examinar más a
fondo las formas de lograr una cura radical eficaz para
P. vivax malaria.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Presentado en la VI Conferencia Internacional sobre Plasmodium
vivax Research (ICPVR), Manaus, Brasil, 11 al 14 de junio de 2017; y en
la 66.a Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina e
Higiene Tropical, Baltimore, del 5 al 9 de noviembre de 2017.
Con el apoyo de GlaxoSmithKline (GSK) y Medicines for Malaria
Venture. El metanálisis fue financiado y realizado por GSK.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están
disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos al personal del sitio, a los pacientes y a otras
personas que participaron en la realización del estudio. También
agradecemos al siguiente personal del ensayo: Sonia Torres,
Ricardo Panduro, Piere Arevalo, Cesar Banda, Silvia Marin, Jorge
Parraguez, Jhon Cochaches y Lilia Pinedo (Iquitos, Perú); Monica
Santos (Manaos, Brasil); el director, la junta y el personal del
Hospital Phuoc-Long, provincia de Binh Phuoc (Phuoc-Long,
Vietnam); el director, la junta y el personal del Centro Médico
Bac-Ai, provincia de Ninh Thuan (Bac-Ai, Vietnam); Lina Salazar,
Adriana Alvarez, Efrén Quinterio y Giacomo Salazar (Montería,
Colombia); Worawit Tontiwattanasap, Kha- nitha Tarawa,
Kanjana Keereepinit, Wachirada Pitiya y Wan- lee Khunyosying
(Umphang, Tailandia); Stéphane Proux, Lily Keereecharoen y
Kanlaya Sriprawat (Mae Sot, Tailandia); personal del Centro de
Investigaciones Caucaseco e Insalpa Buenaventura, Mauricio
González, Marta Lucía Ceballos, Claudia González, Deyanira
Sánchez y Rafael Simancas (Cali, Colombia); Françoise Brand y
Hans-Peter Beck (Instituto Suizo de Salud Pública y Tropical y
Universidad de Basilea, Basilea, Suiza); Alison Webster (clínica de
GSK); Kim Fletcher y Cletus Ugwuegbulam (operaciones de GSK);
Deborah Kelly, Jessica Ackert y Renata Buckley (seguridad de
GSK); Richard Ward y Terry Ernest (fabricación y suministro de
GSK); Nick Carter, AndrewMastromarino, Jenny Scott, Thomas
Drury y Chris Nystrom (estadísticas y programación de GSK);
Navinkumar Goyal (farmacología clínica de GSK); Maxine Taylor
(disposición de fármacos de GSK); Robert Stocken y Christian
Baumann (regulador de GSK); Maggie Lynch (gestión de
proyectos de GSK); Isabelle Borghini-Fuhrer y Wiweka Kaszubska
(Medicines for Malaria Venture); y Janice Culpepper (Fundación
Bill y Melinda Gates). Agradecemos a las siguientes personas por
la gestión y el seguimiento del estudio en el país: Natasha
Dsouza, Nushara Nidhipaichit, Tanyada Yongchaitrakul, Filippi
Bossatto, Carolina Seixas, Vivian Aboud, Evelyn Eder y Rafael
Paletta (GSK); y Tasaneeya Supaperm, Ruethai Wongchai, Salisa
Pohpeera, Numfon Russamesuk, Carmen Rojas Vidal, Juan
Vargas Valladares, Jesús Ramírez Morales, Murtaza Shipchandler
y Van Anh Hoang (Desarrollo de productos farmacéuticos).
Agradecemos a las siguientes personas por su apoyo adicional
(financiado por GSK): Alex Lowe de Fishawack Indicia, quien
brindó apoyo administrativo para las revisiones de versiones
anteriores del manuscrito, y Naomi Richardson de Ma- genta
Communications,

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Alejandro Llanos-Cuentas, MD, Marcus VG Lacerda,
MD, Tran T. Hien, MD, Iván D. Vélez, Ph.D., Chayadol Namaik-larp, MD, Cindy S. Chu, MD, Maria F. Villegas, MD, Fernando Val, Ph.D.,
Wuelton M. Monteiro, Ph.D., Marcelo AM Brito, MD, Mônica RF Costa, MD, Raul Chuquiyauri, MD, Martín Casapía , MD, Chau H.
Nguyen, MD, Sandra Aruachan, MD, Ratchadaporn Papwijitsil, MD, François H. Nosten, MD, Germana Bancone, Ph.D., Brian Angus,
MD, Stephan Duparc, MD, Graham Craig, B. Sc., Victoria M. Rousell, B.Sc., Siôn W. Jones, Ph.D., Elizabeth Hardaker,
Doctora en Medicina, Donna D. Clover, B.Sc., Lindsay Kendall, M.Sc., Khadeeja Mohamed, M.Sc., Gavin CKW Koh, Ph.D., Viviana M. Wilches,
M. Biotech., John J. Breton, MCM y Justin A. Green, MD
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú (AL-C., RC, MC); Fundación de Medicina
Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus (MVGL, FV, WMM, MAMB, MRFC) y Fundación Oswaldo Cruz, Manguinhos, Río de Janeiro (MVGL),
ambas en Brasil; Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Ciudad Ho Chi Minh, Vietnam (TTH,
CHN); Universidad de Antioquia, Medellín (IDV), Centro de Investigaciones Clínicas SAS de Cali, Cali (MFV) e IMAT Oncomedica,
Montería (SA) - todos en Colombia; Umphang Hospital, Tak (CN-l., RP), y Shoklo Malaria Research Unit, Mahidol – Oxford Tropical
Medicine Research Unit, Facultad de Medicina Tropical, Mahidol University, Mae Sot (CSC, FHN, GB) - ambos en Tailandia; el Centro
de Medicina Tropical y Salud Global (CSC, FHN, GB) y el Centro de Oxford de Medicina Tropical Clínica (BA), Departamento de
Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, GlaxoSmithKline, Stockley Park West (GC, VMR, SWJ, EH,
DDC, KM, GCKWK, JAG) y GlaxoSmithKline, Stevenage (LK), todos en el Reino Unido; Medicines for Malaria Venture, Ginebra (SD); y
GlaxoSmithKline, Collegeville, PA (VMW, JJB).

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El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 Tafenoquina vs primaquina en Plasmodium vivax Malaria

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