Transmisión comunitaria y cinética de la carga viral de la

variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) en individuos

vacunados y no vacunados en el Reino Unido: un estudio de
cohorte longitudinal, prospectivo
thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00648-4/fulltext

Transmisión comunitaria y cinética de la carga viral de la variante delta del SARS-CoV-2

(B.1.617.2) en individuos vacunados y no vacunados en el Reino Unido: un estudio de cohorte
longitudinal, prospectivo
Anika Singanayagam, PhD *
Serán Hakki, PhD *
Jake Dunning, PhD *
Kieran J Madon, MSc

1/31
 Michael A Crone, MBBCh
Aleksandra Koycheva, BSc
et al.
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Publicado: 29 de octubre de 2021DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4

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Resumen

Fondo
La variante delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) es altamente transmisible y se está extendiendo a
nivel mundial, incluso en poblaciones con altas tasas de vacunación. Nuestro objetivo fue
investigar la transmisión y la cinética de la carga viral en individuos vacunados y no vacunados
con infección leve de la variante delta en la comunidad.

Métodos

Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, se reclutaron 602 contactos

comunitarios (identificados a través del sistema de rastreo de contratos del Reino Unido) de 471
casos índice de COVID-19 del Reino Unido para el estudio de cohorte de Evaluación de la
transmisión y contagio de COVID-19 en contactos. y contribuyó con 8145 muestras del tracto
respiratorio superior de muestreo diario durante un máximo de 20 días. Los contactos expuestos
domésticos y no domésticos de 5 años o más eran elegibles para el reclutamiento si podían dar su
consentimiento informado y aceptar la autoexploración del tracto respiratorio superior.
Analizamos el riesgo de transmisión por estado de vacunación para 231 contactos expuestos a 162
casos índice de infección por la variante delta vinculados epidemiológicamente. Comparamos las
trayectorias de carga viral de individuos completamente vacunados con infección delta (n = 29)
con individuos no vacunados con delta (n = 16), alfa (B.1.1.7; n = 39), e infecciones pre-alfa (n =
49). Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque
secundario (SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los
contactos y el estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios del análisis de la
cinética de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de
crecimiento viral y la tasa de disminución viral entre los participantes según la variante del SARS-
CoV-2 y el estado de vacunación.

Recomendaciones

2/31
El SAR en los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 25% (IC del 95%: 18–33)
para las personas completamente vacunadas en comparación con el 38% (24–53) en las personas
no vacunadas. El tiempo medio entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en
los contactos completamente vacunados fue mayor para los individuos infectados (mediana 101
días [IQR 74-120]) que para los no infectados (64 días [32-97], p = 0,001). El SAR entre los
contactos domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados fue similar al de los
contactos domésticos expuestos a casos índice no vacunados (25% [95% CI 15-35] para vacunados
vs.23% [15-31] para no vacunados). 12 (39%) de 31 infecciones en contactos domésticos
completamente vacunados surgieron de casos índice vinculados epidemiológicamente
completamente vacunados, confirmados además por análisis genómico y virológico en tres pares
índice de casos-contacto. Aunque la carga viral máxima no difirió según el estado de vacunación o
el tipo de variante, aumentó modestamente con la edad (diferencia de 0 · 39 [intervalo creíble del
95% –0 · 03 a 0 · 79] en el registro máximo de carga viral 10 por ml entre las personas de edad 10
años y 50 años). Los individuos completamente vacunados con infección de la variante delta
tuvieron una tasa media más rápida (probabilidad posterior> 0 · 84) de disminución de la carga
viral (0 · 95 log 10copias por ml por día) que los individuos no vacunados con infecciones
variantes pre-alfa (0 · 69), alfa (0 · 82) o delta (0 · 79). Dentro de los individuos, el crecimiento
más rápido de la carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta (correlación 0 ·
42 [intervalo creíble del 95% 0 · 13 a 0 · 65]) y una disminución más lenta (–0 · 44 [–0 · 67 a –0 ·
18]).

Interpretación
La vacunación reduce el riesgo de infección por la variante delta y acelera el aclaramiento viral.
No obstante, las personas completamente vacunadas con infecciones irruptivas tienen una carga
viral máxima similar a los casos no vacunados y pueden transmitir la infección de manera
eficiente en entornos domésticos, incluso a contactos completamente vacunados. Las
interacciones huésped-virus en las primeras etapas de la infección pueden dar forma a toda la
trayectoria viral.

Fondos
Instituto Nacional de Investigaciones en Salud.

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Introducción
Si bien el objetivo principal de la vacunación es proteger a las personas contra la enfermedad
grave COVID-19 y sus consecuencias, la medida en que las vacunas reducen la transmisión
progresiva del SARS-CoV-2 es clave para contener la pandemia. Este resultado depende de la
capacidad de las vacunas para proteger contra la infección y de la medida en que la vacunación
reduce la infecciosidad de las infecciones irruptivas.

Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio

La variante delta del SARS-CoV-2 se está extendiendo a nivel mundial, incluso en poblaciones
con alta cobertura de vacunación. Si bien la vacunación sigue siendo muy eficaz para atenuar la
gravedad de la enfermedad y prevenir la muerte, la eficacia de la vacuna contra la infección se
reduce para delta. Determinar el grado de transmisión de las personas infectadas con delta

3/31
vacunadas a sus contactos vacunados es una prioridad de salud pública. La comparación de la
cinética de la carga viral del tracto respiratorio superior (URT) de las infecciones delta con las de
otras variantes da una idea de los posibles mecanismos de su mayor transmisibilidad. Se
realizaron búsquedas en PubMed y medRxiv.para artículos publicados entre el inicio de la base
de datos y el 20 de septiembre de 2021, utilizando términos de búsqueda que describen "SARS-
CoV-2, variante delta, carga viral y transmisión". Dos estudios muestrearon longitudinalmente el
URT en individuos infectados con la variante delta vacunados y no vacunados para comparar la
cinética de la carga viral. En un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes hospitalizados
en Singapur, se encontró una disminución de la carga viral más rápida en los individuos
vacunados que en los no vacunados. Sin embargo, los casos no vacunados en este estudio tenían
una infección de moderada a grave, que se sabe que está asociada con una muda prolongada. El
segundo estudio muestreó longitudinalmente a jugadores deportivos profesionales de EE. UU.
Nuevamente, el aclaramiento del ARN viral delta en los casos vacunados fue más rápido que en
los casos no vacunados, pero solo el 8% de los casos no vacunados tenían infección por la variante
delta. complicando la interpretación. Por último, un informe de un brote nosocomial de una sola
fuente de un sublinaje delta distinto en trabajadores de la salud vietnamitas trazó la cinética de la
carga viral (sin comparación con las infecciones delta no vacunados) y demostró la transmisión
entre trabajadores de la salud completamente vacunados en el entorno nosocomial. . Por lo tanto,
es posible que los hallazgos no sean generalizables más allá del entorno particular y el sublinaje
viral distinto investigado.

Valor agregado de este estudio

La mayor parte de la transmisión del SARS-CoV-2 ocurre en los hogares, pero hasta la fecha no se
ha demostrado la transmisión entre personas completamente vacunadas en este entorno. Para
determinar la transmisión secundaria con alta sensibilidad, hicimos un seguimiento longitudinal
de los casos índice y sus contactos (independientemente de los síntomas) en la comunidad poco
después de la exposición a la variante delta del SARS-CoV-2, realizando RT-PCR cuantitativa
diaria en muestras de URT durante 14– 20 días. Encontramos que la tasa de ataque secundario
en los contactos domésticos completamente vacunados fue alta en un 25%, pero este valor fue
más bajo que el de los contactos no vacunados (38%). El riesgo de infección aumentó con el
tiempo en los 2-3 meses desde la segunda dosis de vacuna. La proporción de contactos infectados
fue similar independientemente del estado de vacunación de los casos índice. Observamos la
transmisión de la variante delta entre los casos índice completamente vacunados y sus contactos
completamente vacunados en varios hogares, confirmada por la secuenciación del genoma
completo. La carga viral máxima no difirió según el estado de vacunación o el tipo de variante,
pero aumentó modestamente con la edad. Los casos delta vacunados experimentaron una
disminución de la carga viral más rápida que los casos alfa o delta no vacunados. Entre los
participantes del estudio, el crecimiento más rápido de la carga viral se correlacionó con una
carga viral máxima más alta y una disminución más lenta, lo que sugiere que las interacciones
entre el huésped y el virus en las primeras etapas de la infección dan forma a toda la trayectoria
viral. Dado que nuestros hallazgos se derivan de contactos de hogares de la comunidad en un
entorno de la vida real, probablemente sean generalizables a la población en general. confirmado
por secuenciación del genoma completo. La carga viral máxima no difirió según el estado de
vacunación o el tipo de variante, pero aumentó modestamente con la edad. Los casos delta
vacunados experimentaron una disminución de la carga viral más rápida que los casos alfa o delta
no vacunados. Entre los participantes del estudio, el crecimiento más rápido de la carga viral se
correlacionó con una carga viral máxima más alta y una disminución más lenta, lo que sugiere
que las interacciones entre el huésped y el virus en las primeras etapas de la infección dan forma
a toda la trayectoria viral. Dado que nuestros hallazgos se derivan de contactos de hogares de la

4/31
comunidad en un entorno de la vida real, probablemente sean generalizables a la población en
general. confirmado por secuenciación del genoma completo. La carga viral máxima no difirió
según el estado de vacunación o el tipo de variante, pero aumentó modestamente con la edad. Los
casos delta vacunados experimentaron una disminución de la carga viral más rápida que los casos
alfa o delta no vacunados. Entre los participantes del estudio, el crecimiento más rápido de la
carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta y una disminución más lenta, lo
que sugiere que las interacciones entre el huésped y el virus en las primeras etapas de la infección
dan forma a toda la trayectoria viral. Dado que nuestros hallazgos se derivan de contactos de
hogares de la comunidad en un entorno de la vida real, probablemente sean generalizables a la
población en general. El crecimiento más rápido de la carga viral se correlacionó con una carga
viral máxima más alta y una disminución más lenta, lo que sugiere que las interacciones huésped-
virus en las primeras etapas de la infección dan forma a toda la trayectoria viral. Dado que
nuestros hallazgos se derivan de contactos de hogares de la comunidad en un entorno de la vida
real, probablemente sean generalizables a la población en general. El crecimiento más rápido de
la carga viral se correlacionó con una carga viral máxima más alta y una disminución más lenta,
lo que sugiere que las interacciones huésped-virus en las primeras etapas de la infección dan
forma a toda la trayectoria viral. Dado que nuestros hallazgos se derivan de contactos de hogares
de la comunidad en un entorno de la vida real, probablemente sean generalizables a la población
en general.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Aunque las vacunas siguen siendo altamente efectivas para prevenir enfermedades graves y
muertes por COVID-19, nuestros hallazgos sugieren que la vacunación no es suficiente para
prevenir la transmisión de la variante delta en entornos domésticos con exposiciones
prolongadas. Nuestros hallazgos destacan la importancia de los estudios comunitarios para
caracterizar el fenotipo epidemiológico de las nuevas variantes del SARS-CoV-2 en poblaciones
cada vez más vacunadas. Las continuas medidas sociales y de salud pública para frenar la
transmisión de la variante delta siguen siendo importantes, incluso en personas vacunadas.

Se descubrió que la vacunación era eficaz para reducir la transmisión de la variante alfa en los
hogares
1 (B.1.1.7) entre un 40% y un 50%.
y las personas infectadas y vacunadas tenían una carga viral más baja en el tracto respiratorio
superior
2 (URT) que las infecciones en las personas no vacunadas,
lo
3
,4
cual es indicativo de contagiosidad reducida.

Sin
5 embargo, la variante delta (B.1.617.2), que es más transmisible que la variante alfa,
,6

es ahora la cepa dominante en todo el mundo. Después de un gran brote en la India, el Reino
Unido fue uno de los primeros países en informar de un fuerte aumento de la infección por la
variante delta. Las vacunas actuales siguen siendo muy eficaces para prevenir el ingreso
hospitalario y la muerte por infección delta.
7
Sin embargo, la eficacia de la vacuna contra la infección se reduce para delta, en comparación con
alfa,
8
,9

y la variante delta continúa causando una alta carga de casos incluso en países con alta cobertura
de vacunación. Son escasos los datos sobre el riesgo de transmisión comunitaria de delta de
personas vacunadas con infecciones leves.
A continuación, presentamos datos de un estudio comunitario del Reino Unido, el estudio
Assessment of Transmission and Contagiousness of COVID-19 in Contacts (ATACCC), en el que
los contactos cercanos ambulatorios de casos confirmados de COVID-19 se sometieron a

5/31
muestreo URT longitudinal diario, con recolección de datos clínicos y epidemiológicos asociados.
Nuestro objetivo era cuantificar la transmisión de la variante delta en los hogares y evaluar el
efecto del estado de vacunación sobre el riesgo de infección de los contactos y la infecciosidad de
los casos índice, incluidos (1) hogares con contactos no vacunados y casos índice y (2) hogares con
contactos completamente vacunados y Casos índice completamente vacunados. También
comparamos trayectorias de ARN viral URT muestreadas secuencialmente de individuos con
infecciones no graves delta, alfa y pre-alfa por SARS-CoV-2 para inferir los efectos del estado de
la variante del SARS-CoV-2 y,

Métodos

Diseño del estudio y participantes

ATACCC es un estudio de cohorte longitudinal observacional de contactos comunitarios de casos
de SARS-CoV-2. Se preguntó a los contactos de los casos índice sintomáticos confirmados por
PCR notificados al sistema de rastreo de contactos del Reino Unido (National Health Service Test
and Trace) si estarían dispuestos a ser contactados por Public Health England para discutir la
participación en el estudio. Todos los contactos notificados dentro de los 5 días posteriores al
inicio de los síntomas del caso índice fueron seleccionados para ser contactados dentro de nuestra
capacidad de reclutamiento. Los contactos domésticos y ajenos al hogar de 5 años o más eran
elegibles para el reclutamiento si podían proporcionar un consentimiento informado por escrito y
estar de acuerdo con la toma de muestras de la URT por sí mismos. En el apéndice (p. 13) se
ofrecen más detalles sobre el muestreo de URT .
El estudio ATACCC se divide en dos grupos de estudio, ATACCC1 y ATACCC2, que fueron
diseñados para capturar diferentes ondas de la pandemia de SARS-CoV-2. En ATACCC1, que
investigó casos de variantes alfa y pre-alfa en el Gran Londres, solo se reclutaron contactos entre
el 13 de septiembre de 2020 y el 13 de marzo de 2021. ATACCC1 incluyó una onda pre-alfa (de
septiembre a noviembre de 2020) y una onda alfa (Diciembre de 2020 a marzo de 2021). En
ATACCC2, el estudio se relanzó específicamente para investigar casos de variantes delta en el
Gran Londres y Bolton, y tanto los casos índice como los contactos se reclutaron entre el 25 de
mayo y el 15 de septiembre de 2021. El reclutamiento temprano se centró en el oeste de Londres y
Bolton
10 porque la incidencia en el Reino Unido de la variante delta fue más alta en estas áreas.
Según los datos de vigilancia nacionales y regionales, la transmisión comunitaria fue de
moderada a alta durante la mayor parte de nuestro período de reclutamiento.
Este estudio fue aprobado por la Autoridad de Investigaciones Sanitarias. Se obtuvo el
consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. Los
padres y cuidadores dieron su consentimiento para los niños.

Recopilación de datos

El equipo de estudio recopiló información demográfica en el momento de la inscripción. La fecha

de exposición de los contactos no domésticos se obtuvo de Public Health England. El historial de
vacunación COVID-19 se determinó a partir del Sistema Nacional de Gestión de Inmunizaciones
del Reino Unido, los registros del médico general y los autoinformes de los participantes del
estudio. Definimos a un participante como no vacunado si no había recibido una dosis única de la
vacuna COVID-19 al menos 7 días antes de la inscripción, parcialmente vacunado si había
recibido una dosis de la vacuna al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio y
completamente vacunado si lo había hecho recibió dos dosis de la vacuna COVID-19 al menos 7
días antes de la inscripción en el estudio. Se utilizó literatura previa para determinar el umbral de
7
11
,
días para definir el estado de vacunación.
12
13

6/31
,13

También hicimos análisis de sensibilidad utilizando un umbral de 14 días. Se calculó el intervalo

de tiempo entre la vacunación y el reclutamiento del estudio. Usamos los criterios de la OMS
14
para definir el estado sintomático hasta el día del reclutamiento del estudio. El estado
sintomático de los casos incidentes (participantes que resultaron negativos a la PCR en el
momento de la inscripción y que posteriormente dieron positivo) se definió a partir del día del
primer resultado positivo de la PCR.

Procedimientos de laboratorio

La RT-PCR cuantitativa de SARS-CoV-2, la conversión de ORF1ab y los valores umbral del ciclo
de la envoltura (gen E) en copias del genoma viral, la secuenciación del genoma completo y las
asignaciones de linajes se describen en el apéndice (págs. 13-14) .

Resultados
Los resultados primarios del análisis epidemiológico fueron evaluar la tasa de ataque secundario
(SAR) en los contactos domésticos estratificados por el estado de vacunación de los contactos y el
estado de vacunación de los casos índice. Los resultados primarios para el análisis de la cinética
de la carga viral fueron detectar diferencias en la carga viral máxima, la tasa de crecimiento viral y
la tasa de disminución viral entre los participantes infectados con variantes pre-alfa versus alfa
versus delta y entre participantes infectados con delta no vacunados e infectados con delta
vacunados Participantes.

Evaluamos la efectividad de la vacuna y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2

estratificada por el tiempo transcurrido desde la recepción de la segunda vacunación como
análisis exploratorios.

análisis estadístico
Para
15 modelar la cinética viral, utilizamos un modelo fenomenológico simple de título viral.
durante la patogenia de la enfermedad. Los parámetros cinéticos virales se estimaron sobre una
base específica del participante utilizando un modelo jerárquico bayesiano para ajustar este
modelo a todo el conjunto de datos de valores de umbral de ciclo secuencial medidos para todos
los participantes. Para los 19 participantes que no eran contactos domésticos de los casos índice y
tenían una fecha única de exposición, los datos del umbral del ciclo se complementaron con un
punto de datos de pseudo-ausencia (es decir, virus indetectable) en la fecha de exposición. La
precisión de la prueba y la especificación incorrecta del modelo se modelaron con un modelo
mixto asumiendo que había una probabilidad p de que una prueba diera una observación extraída
de una distribución de error (normal) y una probabilidad 1 - p de que se extrajera de la
distribución verdadera.
La estructura jerárquica se representó agrupando a los participantes según la variante infectante
y su estado de vacunación. Se ajustó un modelo de un solo grupo, que asume implícitamente que
los parámetros cinéticos virales varían según el individuo, pero no según la variante o el estado de
vacunación. También se exploró un modelo de cuatro grupos, donde los grupos 1, 2, 3 y 4
representan pre-alfa, alfa, delta sin vacunar y delta completamente vacunado, respectivamente.
Ajustamos una matriz de correlación entre los parámetros cinéticos específicos del participante
para permitirnos examinar si existe una correlación dentro del grupo entre el título viral máximo,
la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral. Nuestra selección de modelo inicial,
utilizando la validación cruzada de dejar uno fuera,apéndice p 5 ). Sin embargo, las estimaciones
resultantes específicas de los participantes de la carga viral máxima (pero no las tasas de

7/31
crecimiento y disminución) mostraron una correlación marcada y significativa con la edad en el
análisis exploratorio, lo que motivó el examen de modelos en los que la carga viral máxima media
podría variar con la edad. El modelo más predictivo en general permitió que las tasas de
crecimiento y disminución de la carga viral media variaran entre los cuatro grupos, con una carga
viral máxima media común a todos los grupos, pero se asume que varía linealmente con el
logaritmo de la edad ( apéndice p 5). Presentamos las cargas virales máximas para la edad de
referencia de 50 años con intervalos creíbles del 95% (IC del 95%). Se eligió 50 años como edad
de referencia, ya que es típico de las edades de los casos en todo el conjunto de datos y la elección
de la edad de referencia no hizo ninguna diferencia en los ajustes del modelo o en el juicio de las
diferencias entre los grupos.
Calculamos las medias de población a nivel de grupo y las medias de grupo dentro de la muestra
del título viral máximo logarítmico, la tasa de crecimiento viral y la tasa de disminución viral.
Dado que las estimaciones posteriores de cada una de estas variables están correlacionadas entre
los grupos, la superposición de los intervalos creíbles de una estimación para un grupo con la de
otro grupo no indica necesariamente que no haya diferencias significativas entre esos grupos. Por
lo tanto, calculamos las probabilidades posteriores, pp , de que estas variables eran más grandes
para un grupo que para otro. Para nuestro modelo, los factores de Bayes se pueden calcular como
pp / (1– pp ). Solo informamos probabilidades posteriores de la población (a nivel de grupo)
mayores que 0 · 75 (correspondientes a factores de Bayes> 3) como indicativos de al menos una
evidencia moderada de una diferencia.

Para la efectividad de la vacuna, definimos la efectividad estimada para prevenir la infección,

independientemente de los síntomas, con delta en el hogar como 1 - SAR (completamente
vacunado) / SAR (no vacunado).

Papel de la fuente de financiación

El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos,
el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Resultados
Entre el 13 de septiembre de 2020 y el 15 de septiembre de 2021, 621 participantes de la
comunidad (602 contactos y 19 casos índice) de 471 notificaciones de índice se inscribieron
prospectivamente en los estudios ATACCC1 y ATACCC2, y contribuyeron con 8145 muestras de
URT. De estos, ATACCC1 inscribió a 369 contactos (que surgen de 308 notificaciones de índice) y
ATACCC2 inscribió a 233 contactos (que surgen de 163 notificaciones de índice) y 19 casos índice.
Se detectó ARN del SARS-CoV-2 en 163 (26%) de los 621 participantes. La secuenciación del
genoma completo de los casos positivos por PCR confirmó que 71 participantes tenían infección
por variante delta (18 casos índice y 53 contactos), 42 tenían infección por variante alfa (un caso
índice y 41 contactos) y 50 tenían infección por variante pre-alfa (todos contactos; figura 1 A).

8/31
 Figura 1 Reclutamiento, infección por SARS-CoV-2, estado de variante e historial de vacunación para los
participantes del estudio ATACCC
Mostrar subtítulo completo

De 163 participantes con PCR positiva, 89 (55%) eran mujeres y 133 (82%) eran blancos. La
mediana de edad fue de 36 años (IQR 26-50). El sexo, la edad, la etnia, la distribución del índice
de masa corporal (IMC) y la frecuencia de las comorbilidades fueron similares entre las personas
con infección delta, alfa y pre-alfa, y para los participantes infectados con delta vacunados y no
vacunados, excepto por la edad y el sexo ( apéndice págs. 2-3 ). Había menos mujeres no
vacunadas que hombres (p = 0 · 04) y, como se esperaba de la priorización por edad del
lanzamiento de la vacuna en el Reino Unido, los participantes no vacunados infectados con la
variante delta eran significativamente más jóvenes (p <0,001; apéndice p 3). La mediana de
tiempo entre la exposición al caso índice y la inscripción en el estudio fue de 4 días (IQR 4-5).
Todos los participantes tenían una enfermedad ambulatoria no grave o estaban asintomáticos. La
proporción de casos asintomáticos no difirió entre los grupos delta completamente vacunados,
parcialmente vacunados y no vacunados ( apéndice p 3 ).
Ningún participante pre-infectado por alfa y solo un participante infectado por alfa habían
recibido la vacuna COVID-19 antes de la inscripción en el estudio. De 71 participantes infectados
con delta (de los cuales 18 eran casos índice), 23 (32%) no estaban vacunados, diez (14%) estaban
parcialmente vacunados y 38 (54%) estaban completamente vacunados ( figura 1 A; apéndice p 3
) . De los 38 participantes infectados con delta completamente vacunados, 14 habían recibido la
vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), 23 la vacuna del vector de adenovirus ChAdOx1

9/31
nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) y uno la vacuna de virión completo inactivado CoronaVac
(Sinovac) .
Es muy probable que todos menos uno de los 233 contactos ATACCC2 estuvieran expuestos a la
variante delta porque fueron reclutados cuando la prevalencia regional de delta era al menos del
90%,
10 y principalmente del 95 al 99% ( figura 1 B).
De estos, 206 (89%) eran contactos domésticos (en 127 hogares) y 26 (11%) eran contactos no
domésticos. Las distribuciones de edad, etnia, IMC, tabaquismo y comorbilidades fueron
similares entre los contactos PCR positivos y negativos ( apéndice p 4 ). La mediana de tiempo
entre la segunda dosis de vacuna y el reclutamiento del estudio en los contactos completamente
vacunados con la infección de la variante delta fue de 74 días (IQR 35-105; rango 16-201), y esto
fue significativamente más largo en los contactos con PCR positivos que en los contactos con PCR
negativos ( 101 días [IQR 74-120] frente a 64 días [32-97], respectivamente, p = 0,001; apéndice
p 4). Los 53 contactos con PCR positivos estuvieron expuestos en entornos domésticos y el SAR
para todos los contactos domésticos expuestos a la variante delta fue del 26% (IC del 95%: 20–
32). La SAR no fue significativamente mayor en los contactos domésticos no vacunados (38%, IC
del 95%: 24-53) que en los contactos domésticos completamente vacunados (25%, 18-33) ( tabla
1). Estimamos que la efectividad de la vacuna para prevenir la infección (independientemente de
los síntomas) con delta en el hogar es del 34% (IC del 95% de arranque: –15 a 60). Los análisis de
sensibilidad que utilizan un umbral de 14 días para el tiempo desde la segunda vacunación para
estudiar el reclutamiento para indicar que están completamente vacunados no afectaron
materialmente nuestras estimaciones de efectividad de la vacuna o SAR (datos no mostrados).
Aunque la precisión está restringida por el tamaño pequeño de la muestra, esta estimación es
ampliamente consistente con las estimaciones de efectividad de la vacuna para la infección de la
variante
9
,
delta basadas en conjuntos de datos más grandes.
16
,17

Tabla 1 SAR en contactos de casos índice expuestos a delta reclutados para el estudio ATACCC2

Total PCR positivo PCR negativo SAR (95% CI) valor p

Contactos

Todos 231 53 178 23 (18–29) N/A

Totalmente vacunado 140 31 109 22 (16–30) 0·16

No vacunado 44 15 29 34 (22–49) ..

Parcialmente vacunado 47 7 40 15 (7–28) N/A

Contactos del hogar

Todos 205 53 152 26 (20–32) N/A

Totalmente vacunado 126 31 95 25 (18–33) 0·17

No vacunado 40 15 25 38 (24–53) ..

Parcialmente vacunado 39 7 32 18 (9–33) N/A

Se realizó una prueba de χ 2 para calcular los valores de p para las diferencias en la SAR entre los
casos completamente vacunados y no vacunados. Se excluyó a un contacto con PCR negativo que
se retiró del estudio sin información sobre el estado de vacunación. NA = no aplicable. SAR = tasa
de ataque secundario.

10/31
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Se dispuso del estado de vacunación de 138 casos índice vinculados epidemiológicamente de 204
contactos domésticos expuestos a la variante delta ( figura 1 B, tabla 2 ). El SAR en los contactos
domésticos expuestos a casos índice completamente vacunados fue del 25% (IC del 95% 15-35; 17
de 69), que es similar al SAR en los contactos domésticos expuestos a casos índice no vacunados
(23% [15-31]; 23 de 100; tabla 2). Los 53 contactos con PCR positivos surgieron de la exposición
del hogar a 39 casos índice positivos con PCR. De estos casos índice que dieron lugar a una
transmisión secundaria, la proporción de los que estaban completamente vacunados (15 [38%] de
39) fue similar a la proporción de los no vacunados (16 [41%] de 39). La mediana del número de
días desde la segunda vacunación de los casos índice hasta el día del reclutamiento de sus
respectivos contactos fue de 73 días (IQR 38-116). El intervalo de tiempo no difirió entre los casos
índice que transmitieron la infección a sus contactos y los que no (94 días [IQR 62-112] y 63 días
[35-117], respectivamente; p = 0 · 43).
Tabla 2 Comparación del estado de vacunación de los 138 casos índice positivos para PCR
vinculados epidemiológicamente para 204 contactos domésticos expuestos a la variante delta

Todos los
contactos Contactos Contactos
del hogar completamente parcialmente Contactos no
(n = 204) vacunados (n = vacunados (n = vacunados (n =
* 125) 39) 40)

PCR PCR PCR PCR PCR PCR

positivo negativa positivo negativa positivo negativo
(n = 31) (n = 94) (n = 7) (n = 32) (n = 15) (n = 25)

Casos índice 69 12 31 1 8 4 13
completamente
vacunados (n =
50)

Casos índice 35 7 12 3 10 3 0
parcialmente
vacunados (n =
25)

Casos índice 100 12 51 3 14 8 12

no vacunados
(n = 63)

Se excluyeron los contactos no domésticos expuestos (n = 24, todos PCR negativos). Se excluyó a
un contacto familiar con PCR negativo que se retiró del estudio sin información sobre el estado de
vacunación. También se excluyó a un contacto doméstico con PCR negativo que no pudo
vincularse con su caso índice.

* Las filas siguientes muestran el número de contactos expuestos a cada categoría de caso índice.

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18 de los 163 casos índice infectados por la variante delta que llevaron a la inscripción de
contactos fueron reclutados en ATACCC2 y se recolectaron muestras seriadas de URT de ellos, lo
que permitió análisis más detallados de virología y genoma. Para 15 de ellos, también se
reclutaron sus contactos (13 contactos domésticos y dos contactos no domésticos). Se identificó
un contacto doméstico positivo para PCR correspondiente para cuatro de estos 15 casos índice (

11/31
figura 1 B). El análisis genómico mostró que los pares índice-contacto estaban infectados con el
mismo sublinaje de la variante delta en estos casos, con una excepción ( figura 2A). En un hogar
(número 4), un caso índice no vacunado transmitió la variante delta a un contacto no vacunado,
mientras que otro contacto parcialmente vacunado se infectó con un sublinaje delta diferente
(que probablemente se adquirió fuera del hogar). En los otros tres hogares (números 1 a 3), los
casos índice completamente vacunados transmitieron la variante delta a los contactos domésticos
completamente vacunados, con una carga viral alta en todos los casos y relaciones temporales
entre la cinética de la carga viral que fueron consistentes con la transmisión del índice. casos a sus
respectivos contactos ( figura 2 B).

Figura 2 Evidencia virológica, epidemiológica y genómica de la transmisión de la variante delta del SARS-CoV-
2 (B.1.617.2) en los hogares
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12/31
Los criterios de inclusión para el análisis de modelado seleccionaron las trayectorias de ARN de
carga viral de 133 participantes de 163 participantes positivos para PCR (49 con la variante pre-
alfa, 39 alfa y 45 delta; apéndice p 14 ). De los 45 casos de delta, 29 estaban completamente
vacunados y 16 no estaban vacunados; Se excluyeron los casos parcialmente vacunados. De los
133 casos incluidos, 29 (22%) fueron incidentes (es decir, PCR negativo en la inscripción se
convirtió en PCR positivo posteriormente) y 104 (78%) fueron prevalentes (es decir, ya PCR
positivo en la inscripción). 15 de los casos prevalentes tenían un pico de carga viral claramente
resoluble. La Figura 3 muestra las trayectorias del ARN viral modelado (ORF1ab) junto con los
números de copias de ARN viral medidos para los participantes individuales. El equivalente del
gen E se muestra en el apéndice (p 2). Las estimaciones derivadas de los datos del valor umbral
del ciclo del gen E ( apéndice pp 5, 7, 9, 11 ) fueron similares a las de ORF1ab.

Figura 3 Trayectorias de carga viral de ORF1ab desde 14 días antes hasta 28 días después del pico para 133
participantes infectados con variantes pre-alfa o alfa (no vacunados), o variantes de la variante delta
(vacunados y no vacunados)
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13/31
 Figura 3 Trayectorias de carga viral de ORF1ab desde 14 días antes hasta 28 días después del pico para 133
participantes infectados con variantes pre-alfa o alfa (no vacunados), o variantes de la variante delta
(vacunados y no vacunados)
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Aunque la cinética viral parece visualmente similar para los cuatro grupos de casos, encontramos
diferencias cuantitativas en las tasas de crecimiento viral estimadas y las tasas de disminución (
Tabla 3 , Tabla 4 ). Las estimaciones de población (a nivel de grupo) de las tasas de disminución
de la carga viral media basadas en los datos del valor umbral del ciclo ORF1ab variaron en el
rango de 0 · 69–0 · 95 log 10 unidades por ml por daxes 4; apéndice p 10 ), lo que indica que se
requería un período típico de 10 días para que la carga viral descendiera de pico a indetectable. Se
observó una disminución más rápida en el alfa ( pp = 0 · 93), delta sin vacunar ( pp = 0 · 79) y
delta completamente vacunado ( pp= 0 · 99) grupos que en el grupo pre-alfa. La tasa media de
disminución de la carga viral del grupo delta completamente vacunado también fue más rápida
que la del grupo alfa ( pp = 0 · 84) y el grupo delta no vacunado ( pp = 0 · 85). Las diferencias en
las tasas de disminución se traducen en una diferencia de aproximadamente 3 días en la duración
media de la fase de disminución entre los grupos vacunados pre-alfa y delta.
Tabla 3 Estimaciones de las tasas de crecimiento de VL para casos pre-alfa, alfa y delta (no
vacunados y completamente vacunados), derivados de los datos del umbral del ciclo ORF1ab

La
La La estimación La estimación
Tasa de estimación estimación de de probabilidad
crecimiento de de probabilidad posterior es
de VL (95% probabilidad probabilidad posterior es menor que
CrI), log 10 posterior es posterior es menor que delta
unidades menor que menor que delta (sin (completamente
por día la pre-alfa alfa vacunar) vacunado)

Pre-alfa (n = 3·24 (1·78– .. 0·44 0·27 0·21

49) 6·14)

Alfa (n = 39) 3·13 (1·76– 0·56 .. 0·32 0·25

5·94)

Delta, sin 2·81 (1·47– 0·73 0·68 .. 0·44

vacunar (n = 5·47)
16)

14/31
 La
La La estimación La estimación
Tasa de estimación estimación de de probabilidad
crecimiento de de probabilidad posterior es
de VL (95% probabilidad probabilidad posterior es menor que
CrI), log 10 posterior es posterior es menor que delta
unidades menor que menor que delta (sin (completamente
por día la pre-alfa alfa vacunar) vacunado)

Delta, 2·69 (1·51– 0·79 0·75 0·56 ..

completamente 5·17)
vacunado (n =
29)

Las tasas de crecimiento de VL se muestran como estimaciones medias posteriores dentro de la

muestra. Las columnas restantes muestran las probabilidades posteriores de la población (nivel
de grupo) de que la estimación en esa fila es menor que una estimación para un grupo diferente.
Las probabilidades posteriores se derivan de 20 000 muestras posteriores y tienen errores de
muestreo de <0 · 01. VL = carga viral. CrI = intervalo creíble.

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Tabla 4 Estimaciones de las tasas de disminución de VL para casos pre-alfa, alfa y delta (no
vacunados y completamente vacunados), derivados de los datos del umbral del ciclo ORF1ab

La
La La estimación La estimación
Tasa de estimación estimación de de probabilidad
disminución de de probabilidad posterior es
de VL (95% probabilidad probabilidad posterior es mayor que la
CrI), log 10 posterior es posterior es mayor que delta
unidades mayor que mayor que la delta (sin (completamente
por día la pre-alfa alfa vacunar) vacunado)

Pre-alfa (n = 0·69 (0·58– .. 0·07 0·21 0·01

49) 0·81)

Alfa (n = 39) 0·82 (0·67– 0·93 .. 0·60 0·16

1·01)

Delta, sin 0·79 (0·59– 0·79 0·40 .. 0·15

vacunar (n = 1·04)
16)

Delta, 0·95 (0·76– 0·99 0·84 0·85 ..

completamente 1·18)
vacunado (n =
29)

Las tasas de disminución de VL se muestran como estimaciones medias posteriores dentro de la

muestra. Las columnas restantes muestran las probabilidades posteriores de la población (nivel
de grupo) de que la estimación en esa fila es menor que una estimación para un grupo diferente.
Las probabilidades posteriores se derivan de 20 000 muestras posteriores y tienen errores de
muestreo de <0 · 01. VL = carga viral. CrI = intervalo creíble.

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15/31
Las tasas de crecimiento de la carga viral fueron sustancialmente más rápidas que las tasas de
disminución, variando en el rango de 2 · 69–3 · 24 log 10 unidades por ml por día entre los
grupos, lo que indica que se requería un período típico de 3 días para que la carga viral creciera de
indetectable al pico. Nuestro poder para inferir diferencias en las tasas de crecimiento entre los
grupos fue más restringido que para la disminución viral, pero hubo evidencia moderada ( pp = 0
· 79) de que las tasas de crecimiento fueron más bajas para aquellos en el grupo delta vacunado
que en el grupo pre-alfa.

Estimamos la carga viral máxima promedio para adultos de 50 años en 8 · 14 (95% CrI 7 · 95 a 8 ·
32) log 10 copias por ml, pero la carga viral máxima no difirió según la variante o el estado de
vacunación. Sin embargo, estimamos que la carga viral máxima aumenta con la edad ( pp = 0 · 96
que la pendiente de la carga viral máxima con log [edad] era> 0), con una pendiente estimada de
0 · 24 (95% CrI –0 · 02 a 0 · 49) log 10 copias por ml por unidad de cambio en log (edad). Esta
estimación se traduce en una diferencia de 0 · 39 (–0 · 03 a 0 · 79) en la media del registro
máximo de 10 copias por ml entre las personas de 10 y 50 años.

Las estimaciones de la tasa de crecimiento de la carga viral de los participantes individuales

dentro del grupo se correlacionaron positivamente con la carga viral máxima, con una estimación
del coeficiente de correlación de 0 · 42 (95% CrI 0 · 13 a 0 · 65; apéndice p 8 ). Por lo tanto, las
personas con un crecimiento de la carga viral más rápido tienden a tener una carga viral máxima
más alta. La tasa de disminución de la carga viral también se correlacionó negativamente con la
tasa de crecimiento de la carga viral, con una estimación del coeficiente de correlación de –0 · 44
(95% CrI –0 · 67 a –0 · 18), lo que demuestra que las personas con un crecimiento más rápido de
la carga viral tienden a experimentar una disminución más lenta de la carga viral.

Discusión
Los
19 hogares son el lugar de la mayor parte de la transmisión del SARS-CoV-2 a nivel mundial.
En nuestra cohorte de contactos domésticos densamente muestreados expuestos a la variante
delta, la SAR fue del 38% en los contactos no vacunados y del 25% en los contactos
completamente vacunados. Este hallazgo es consistente con el conocido efecto protector de la
vacuna
8
,
COVID-19 contra la infección.
9
No obstante, estos hallazgos indican un riesgo continuo de infección en los contactos domésticos
a pesar de la vacunación. Nuestra estimación de SAR es más alta que la informada en contactos
domésticos
1, completamente vacunados expuestos antes de la aparición de la variante delta.
20
,21

El intervalo de tiempo entre la vacunación y el reclutamiento del estudio fue significativamente

mayor en los contactos positivos para PCR completamente vacunados que en los contactos
negativos para PCR completamente vacunados, lo que sugiere que la susceptibilidad a la infección
aumenta con el tiempo tan pronto como 2-3 meses después de la vacunación, lo que concuerda
con la disminución de la inmunidad protectora. Esta observación potencialmente importante es
consistente
17 con datos recientes a gran escala y requiere más investigación.
La SAR domiciliaria para la infección delta, independientemente del estado de vacunación, fue
del 26% (95% CI 20-32), que es más alta que las estimaciones de los datos de vigilancia nacional
del Reino Unido (10.8% [10.7-10.9]).
10
Sin embargo, tomamos muestras de los contactos diariamente, independientemente de la
sintomatología, para identificar activamente la infección con alta sensibilidad. Por el contrario,
las pruebas de vigilancia basadas en síntomas y en un único punto temporal probablemente

16/31
subestiman el verdadero SAR y, potencialmente, también sobrestiman la eficacia de la vacuna
contra la infección.
Identificamos SAR similar (25%) en contactos domésticos expuestos a casos índice
completamente vacunados que en aquellos expuestos a casos índice no vacunados (23%). Este
hallazgo indica que las infecciones progresivas en personas completamente vacunadas pueden
transmitir la infección de manera eficiente en el hogar. Identificamos 12 eventos de transmisión
domiciliaria entre pares de casos índice-contacto completamente vacunados; para tres de ellos, la
secuenciación genómica confirmó que el caso índice y el contacto estaban infectados por el
mismo sublinaje de la variante delta, lo que corrobora los datos epidemiológicos y las relaciones
temporales de la cinética de la carga viral para proporcionar evidencia definitiva de transmisión
secundaria. Hasta donde sabemos,
22
El muestreo longitudinal diario de casos desde temprano (mediana de 4 días) después de la
exposición durante hasta 20 días nos permitió generar trayectorias de alta resolución de carga
viral URT durante el curso de la infección. Hasta la fecha, dos estudios han muestreado
secuencialmente casos comunitarios de infección leve por SARS-CoV-2, y estos provenían de
grupos de población muy específicos identificados a través de programas de detección
asintomáticos
23 (p. Ej., Para personal universitario y estudiantes).
y24para deportistas profesionales
).
Nuestro modelo más predictivo de cinética de carga viral estimó la carga viral máxima promedio
log 10 por ml de 8 · 14 (95% CrI 7 · 95-8 · 32) para adultos de 50 años, que es muy similar a la
estimación
25 de un estudio de 2021 utilizando datos de vigilancia de rutina.
No encontramos evidencia de variación en la carga viral máxima por variante o estado de
vacunación, pero informamos alguna evidencia de aumentos modestos pero significativos ( pp =
0
4
,
· 95) en la carga viral máxima con la edad. Estudios previos de carga viral en niños y adultos
25
,26

no han utilizado un muestreo secuencial tan denso de la carga viral y, por lo tanto, se les ha
restringido su poder para resolver las diferencias relacionadas con la edad; el estudio más grande
de
25 este tipo
informó una diferencia similar entre niños y adultos a la que estimamos. Descubrimos que la tasa
de disminución de la carga viral fue más rápida para los individuos vacunados con infección delta
que para todos los demás grupos, y fue más rápida para los individuos en los grupos alfa y delta
no vacunados que aquellos con infección pre-alfa.
Para todos los grupos de vacunación variantes, la variación entre los participantes observada en
las estimaciones de los parámetros cinéticos de la carga viral fue sustancialmente mayor que la
variación en los parámetros medios estimados entre los grupos. La modesta escala de diferencias
en la cinética viral entre individuos completamente vacunados y no vacunados con infección delta
podría explicar las tasas relativamente altas de transmisión observadas en los casos de índice
delta vacunados en nuestro estudio. No encontramos evidencia de SAR más bajos en los casos de
índice delta completamente vacunados que en los no vacunados. Sin embargo, dado que los casos
índice se identificaron mediante la vigilancia sintomática de rutina, podría haber habido un sesgo
de selección hacia la identificación de los casos índice de avance de la vacuna atípicamente
sintomáticos.

Las diferencias en la cinética viral que encontramos entre los grupos de variantes pre-alfa, alfa y
delta sugieren algunos cambios incrementales, pero potencialmente adaptativos, en la dinámica
viral asociados con la evolución del SARS-CoV-2 hacia una eliminación viral más rápida. Nuestro
estudio proporciona la primera evidencia de que, dentro de cada variante o grupo de vacunación,
la tasa de crecimiento viral se correlaciona positivamente con la carga viral máxima, pero se

17/31
correlaciona negativamente con la tasa de disminución viral. Este hallazgo sugiere que las
infecciones individuales durante las cuales la replicación viral es inicialmente más rápida generan
el pico de carga viral más alto y ven el aclaramiento viral más lento, y este último no solo se debe
al pico más alto. Mecánicamente, Estos datos sugieren que el huésped y los factores virales que
determinan la tasa de crecimiento inicial del SARS-CoV-2 tienen un efecto fundamental en la
trayectoria a lo largo de la infección, siendo más difícil una replicación más rápida (en términos
tanto de la carga viral máxima como de la disminución posterior de la infección viral). carga) para
que la respuesta inmune la controle. El análisis de marcadores inmunitarios muestreados
secuencialmente durante la infección podría dar una idea de los correlatos inmunitarios de estas
primeras diferencias en la cinética de la infección. También es posible que los individuos con el
crecimiento de carga viral más rápido y los picos más altos contribuyan de manera
desproporcionada a la transmisión comunitaria, una hipótesis que debería probarse en estudios
futuros. El análisis de marcadores inmunitarios muestreados secuencialmente durante la
infección podría dar una idea de los correlatos inmunitarios de estas primeras diferencias en la
cinética de la infección. También es posible que los individuos con el crecimiento de carga viral
más rápido y los picos más altos contribuyan de manera desproporcionada a la transmisión
comunitaria, una hipótesis que debería probarse en estudios futuros. El análisis de marcadores
inmunitarios muestreados secuencialmente durante la infección podría dar una idea de los
correlatos inmunitarios de estas primeras diferencias en la cinética de la infección. También es
posible que los individuos con el crecimiento de carga viral más rápido y los picos más altos
contribuyan de manera desproporcionada a la transmisión comunitaria, una hipótesis que
debería probarse en estudios futuros.

Varios estudios de muestreo de un único punto de tiempo a nivel de población que utilizan datos
habitualmente disponibles no han encontrado diferencias importantes en los valores de umbral
de
10
,
ciclo entre individuos vacunados y no vacunados con infección por la variante delta.
27
,28

Sin embargo, como se desconoce el momento del muestreo en la trayectoria viral, esto restringe la
interpretación de tales resultados. Otros dos estudios tomaron muestras longitudinalmente de
individuos
23 vacunados y no vacunados con infección de la variante delta.
,29

Una
29 cohorte retrospectiva de pacientes hospitalizados en Singapur
también describió una tasa más rápida de disminución viral en individuos vacunados versus no
vacunados con la variante delta, informando diferencias algo mayores en las tasas de disminución
de lo que estimamos aquí. Sin embargo, esta disparidad podría deberse a la mayor gravedad de la
enfermedad en las personas no vacunadas en el estudio de Singapur (casi dos tercios tienen
neumonía, un tercio requiere tratamiento con COVID-19 y un quinto necesita oxígeno) que en
nuestro estudio, dado que que se ha informado de una eliminación viral más prolongada en
pacientes
30 con enfermedades más graves.
Un estudio de muestreo longitudinal en los EE. UU. Informó que las infecciones de las variantes
pre-alfa,
24 alfa y delta tenían trayectorias virales similares.
El estudio también comparó trayectorias en individuos vacunados y no vacunados, informando
fases de proliferación similares y valores de umbral de ciclo máximo, pero una eliminación más
rápida del virus en individuos vacunados. Sin embargo, este estudio en los EE. UU. Estratificó por
estado de vacunación y variante por separado, en lugar de en conjunto, lo que significa que los
individuos vacunados con infección delta se compararon con, predominantemente, individuos no
vacunados con infección pre-alfa y alfa. Además, el muestreo se realizó como parte de un
programa de detección de salud ocupacional de deportistas profesionales, lo que hace que los
resultados no sean necesariamente representativos de las infecciones típicas de la comunidad.

18/31
Nuestro estudio tiene limitaciones. En primer lugar, solo reclutamos contactos de casos índice
sintomáticos, ya que el reclutamiento de nuestro estudio se deriva de las notificaciones de
seguimiento de contactos de rutina. En segundo lugar, los casos índice se definieron como el
primer miembro del hogar en tener un hisopo positivo por PCR, pero no podemos excluir la
posibilidad de que otro miembro del hogar ya haya sido infectado y transmitido al caso índice. En
tercer lugar, el registro de las trayectorias de la carga viral está sujeto a censura por la izquierda,
donde la fase de crecimiento en los contactos prevalentes (ya PCR positivos en la inscripción) se
perdió para una proporción de participantes. Sin embargo, capturamos 29 casos incidentes y 15
casos adicionales en la pendiente ascendente de la trayectoria viral, lo que proporcionó datos
valiosos e informativos sobre las tasas de crecimiento viral y la carga viral máxima en un
subconjunto de participantes. Cuatro, Debido a la implementación estratificada por edad del
programa de vacunación del Reino Unido, la edad de los participantes infectados con la variante
delta no vacunados fue menor que la de los participantes vacunados. Por lo tanto, la edad podría
ser un factor de confusión en nuestros resultados y, como se discutió, la carga viral máxima se
asoció con la edad. Sin embargo, es poco probable que el SAR más alto observado en los contactos
no vacunados haya sido impulsado por una edad más joven en lugar de la ausencia de vacunación
y, hasta donde sabemos, no hay evidencia publicada que muestre una mayor susceptibilidad a la
infección
31 por SARS-CoV-2 con una disminución la edad.
Por último, aunque no realizamos un cultivo viral aquí, que es un mejor indicador de la
infecciosidad
27 que la RT-PCR, otros dos estudios
,32

han mostrado virus cultivables de alrededor de dos tercios de los individuos vacunados infectados
con la variante delta, de acuerdo con nuestras conclusiones de que los individuos vacunados
todavía tienen el potencial de infectar a otros, particularmente al comienzo de la infección,
cuando las cargas virales son altas y se cree que ocurre la mayor parte de la transmisión.
30
Nuestros hallazgos ayudan a explicar cómo y por qué la variante delta se transmite con tanta
eficacia en poblaciones con alta cobertura de vacunas. Aunque las vacunas actuales siguen siendo
efectivas para prevenir enfermedades graves y muertes por COVID-19, nuestros hallazgos
sugieren que la vacunación por sí sola no es suficiente para prevenir toda la transmisión de la
variante delta en el hogar, donde la exposición es cercana y prolongada. El aumento de la
inmunidad de la población a través de programas de refuerzo y la vacunación de adolescentes
ayudará a aumentar el efecto actualmente limitado de la vacunación sobre la transmisión, pero
nuestro análisis sugiere que la protección directa de las personas en riesgo de resultados graves, a
través de la vacunación y las intervenciones no farmacológicas, seguirá siendo fundamental para
que contiene la carga de enfermedad causada por la variante delta.

Esta publicación en línea ha sido corregida. La versión corregida apareció por

primera vez en thelancet.com/infection el 2 de noviembre de 2021

Colaboradores

AS, JD, MZ, NMF, WB y ALal conceptualizaron el estudio. AS, SH, JD, KJM, AK, JLB, MGW,
ND-F, RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH, EM, TP, HH, CL, JS, SB, JP, CA, SA y NMF
fueron responsables de la conservación y la investigación de los datos. AS, SH, KJM, JLB, AC,
NMF y ALal realizaron el análisis formal de los datos. MAC, AB, DJ, SM, JE, PSF, SD y ALac
hicieron el trabajo de laboratorio. RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH, EM y SE
supervisaron el proyecto. AS, SH, JD, KJM, JLB, NMF y ALal accedieron y verificaron los datos.
JD, MZ y ALal adquirieron fondos. NMF obtuvo y supervisó el software. AS y ALal escribieron el
borrador inicial del manuscrito. AS, JD, GPT, MZ, NMF, SH y ALal revisaron y editaron el
manuscrito. El autor correspondiente tenía pleno acceso a todos los datos del estudio y tenía la
responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.

19/31
Los investigadores del estudio ATACCC

Anjna Badhan, Simon Dustan, Chitra Tejpal, Anjeli V Ketkar, Janakan Sam Narean, Sarah
Hammett, Eimear McDermott, Timesh Pillay, Hamish Houston, Constanta Luca, Jada Samuel,
Samuel Bremang, Samuel Evetts, John Poh, Charlotte Anderson, David Jackson, Shahjahan
Miah, Joanna Ellis y Angie Lackenby.

Compartir datos
Una versión anónima y anónima del conjunto de datos puede estar disponible a pedido para
permitir la reproducción de todos los resultados. El código de modelado también estará
disponible públicamente en el repositorio de GitHub.

Declaración de intereses
NMF informa subvenciones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, el Instituto
Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido, Investigación e Innovación del Reino Unido,
Community Jameel, Janssen Pharmaceuticals, la Fundación Bill y Melinda Gates y Gavi, la
Alianza de Vacunas; honorarios de consultoría del Banco Mundial; pago u honorarios del
Wellcome Trust; gastos de viaje de la OMS; participación en el consejo asesor de Takeda; y es
editor senior de la revista eLife . Todos los demás autores declaran no tener intereses en
competencia.

Expresiones de gratitud

Este trabajo cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR200927),
un premio del Fondo de Lucha COVID-19 del Departamento de Salud y Atención Social y las
Unidades de Investigación de Protección de la Salud (HPRU) del NIHR en Infecciones
Respiratorias y en Modelización y Economía de la Salud. NMF reconoce la financiación del
Centro MRC para el Análisis Global de Enfermedades Infecciosas y el Instituto Jameel. PSF y
MAC cuentan con el apoyo del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido. JD
cuenta con el apoyo de NIHR HPRU en Infecciones Emergentes y Zoonóticas. MGW cuenta con el
apoyo de NIHR HPRU en Infecciones asociadas a la atención médica y resistencia a los
antimicrobianos. GPT cuenta con el apoyo del Centro de Investigación Biomédica Imperial NIHR.
Agradecemos a todos los participantes que participaron en el estudio, al personal de Public
Health England por facilitar el reclutamiento para el estudio. el personal del Departamento de
Referencia de Virus para realizar ensayos de secuenciación y PCR, y el Departamento de
Inmunizaciones para ayudar con el análisis de los datos de vacunación. También agradecemos a
Kristel Timcang, Mohammed Essoussi, Holly Gray, Guilia Miserocchi, Harriet Catchpole,
Charlotte Williams, Niamh Nichols, Jessica Russell, Sean Nevin, Lulu Wang, Berenice Di Biase,
Alice Panes, Esther Barrow y Lauren Edmunds por su participación en logística, realización de
entrada de datos o control de calidad; y la Unidad de Diagnóstico Molecular del Imperial College
de Londres, en particular Lucy Mosscrop, Carolina Rosadas de Oliveira y Patricia Watber, por
realizar extracción de ARN, RT-PCR cuantitativa y preparación de muestras para secuenciación.
También agradecemos a Kristel Timcang, Mohammed Essoussi, Holly Gray, Guilia Miserocchi,
Harriet Catchpole, Charlotte Williams, Niamh Nichols, Jessica Russell, Sean Nevin, Lulu Wang,
Berenice Di Biase, Alice Panes, Esther Barrow y Lauren Edmunds por su participación en
logística, realización de entrada de datos o control de calidad; y la Unidad de Diagnóstico
Molecular del Imperial College de Londres, en particular Lucy Mosscrop, Carolina Rosadas de
Oliveira y Patricia Watber, por realizar extracción de ARN, RT-PCR cuantitativa y preparación de
muestras para secuenciación. También agradecemos a Kristel Timcang, Mohammed Essoussi,

20/31
Holly Gray, Guilia Miserocchi, Harriet Catchpole, Charlotte Williams, Niamh Nichols, Jessica
Russell, Sean Nevin, Lulu Wang, Berenice Di Biase, Alice Panes, Esther Barrow y Lauren
Edmunds por su participación en logística, realización de entrada de datos o control de calidad; y
la Unidad de Diagnóstico Molecular del Imperial College de Londres, en particular Lucy
Mosscrop, Carolina Rosadas de Oliveira y Patricia Watber, por realizar extracción de ARN, RT-
PCR cuantitativa y preparación de muestras para secuenciación.

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Información del artículo

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Publicado: 29 de octubre de 2021

Identificación
DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4

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Cifras
Figura 1 Reclutamiento, infección por SARS-CoV-2, estado de variante e historial de
vacunación para los participantes del estudio ATACCC

28/31
Figura 2 Evidencia virológica, epidemiológica y genómica de la transmisión de la variante
delta del SARS-CoV-2 (B.1.617.2) en los hogares

Figura 3 Trayectorias de carga viral de ORF1ab desde 14 días antes hasta 28 días después
del pico para 133 participantes infectados con variantes pre-alfa o alfa (no vacunados), o
variantes de la variante delta (vacunados y no vacunados)

29/31
30/31
Figura 3 Trayectorias de carga viral de ORF1ab desde 14 días antes hasta 28 días después
del pico para 133 participantes infectados con variantes pre-alfa o alfa (no vacunados), o
variantes de la variante delta (vacunados y no vacunados)

31/31
 Articles

Community transmission and viral load kinetics of the

SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) variant in vaccinated and
unvaccinated individuals in the UK: a prospective,
longitudinal, cohort study
Anika Singanayagam*, Seran Hakki*, Jake Dunning*, Kieran J Madon, Michael A Crone, Aleksandra Koycheva, Nieves Derqui-Fernandez, Jack L Barnett,
Michael G Whitfield, Robert Varro, Andre Charlett, Rhia Kundu, Joe Fenn, Jessica Cutajar, Valerie Quinn, Emily Conibear, Wendy Barclay, Paul S Freemont,
Graham P Taylor, Shazaad Ahmad, Maria Zambon, Neil M Ferguson†, Ajit Lalvani†, on behalf of the ATACCC Study Investigators‡

Summary
Background The SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) variant is highly transmissible and spreading globally, including in Lancet Infect Dis 2021
populations with high vaccination rates. We aimed to investigate transmission and viral load kinetics in vaccinated Published Online
and unvaccinated individuals with mild delta variant infection in the community. October 28, 2021
https://doi.org/10.1016/
S1473-3099(21)00648-4
Methods Between Sept 13, 2020, and Sept 15, 2021, 602 community contacts (identified via the UK contract-tracing
This online publication has
system) of 471 UK COVID-19 index cases were recruited to the Assessment of Transmission and Contagiousness of been corrected. The corrected
COVID-19 in Contacts cohort study and contributed 8145 upper respiratory tract samples from daily sampling for up version first appeared at
to 20 days. Household and non-household exposed contacts aged 5 years or older were eligible for recruitment if they thelancet.com/infection on
November 2, 2021
could provide informed consent and agree to self-swabbing of the upper respiratory tract. We analysed transmission
risk by vaccination status for 231 contacts exposed to 162 epidemiologically linked delta variant-infected index cases. See Online/Comment
https://doi.org/10.1016/
We compared viral load trajectories from fully vaccinated individuals with delta infection (n=29) with unvaccinated S1473-3099(21)00690-3
individuals with delta (n=16), alpha (B.1.1.7; n=39), and pre-alpha (n=49) infections. Primary outcomes for the *Joint first authors
epidemiological analysis were to assess the secondary attack rate (SAR) in household contacts stratified by contact
†Contributed equally
vaccination status and the index cases’ vaccination status. Primary outcomes for the viral load kinetics analysis were
‡Investigators are listed at the
to detect differences in the peak viral load, viral growth rate, and viral decline rate between participants according to end of the article
SARS-CoV-2 variant and vaccination status. NIHR Health Protection
Research Unit in Respiratory
Findings The SAR in household contacts exposed to the delta variant was 25% (95% CI 18–33) for fully vaccinated Infections, National Heart and
individuals compared with 38% (24–53) in unvaccinated individuals. The median time between second vaccine dose and Lung Institute
(A Singanayagam PhD,
study recruitment in fully vaccinated contacts was longer for infected individuals (median 101 days [IQR 74–120]) than S Hakki PhD, K J Madon MSc,
for uninfected individuals (64 days [32–97], p=0·001). SAR among household contacts exposed to fully vaccinated index A Koycheva BSc,
cases was similar to household contacts exposed to unvaccinated index cases (25% [95% CI 15–35] for vaccinated vs 23% N Derqui-Fernandez MSc,
J L Barnett MPhys,
[15–31] for unvaccinated). 12 (39%) of 31 infections in fully vaccinated household contacts arose from fully vaccinated
M G Whitfield PhD, R Varro MSc,
epidemiologically linked index cases, further confirmed by genomic and virological analysis in three index case–contact R Kundu PhD, J Fenn PhD,
pairs. Although peak viral load did not differ by vaccination status or variant type, it increased modestly with age J Cutajar BSc, V Quinn BSc,
(difference of 0·39 [95% credible interval –0·03 to 0·79] in peak log10 viral load per mL between those aged 10 years and E Conibear MSc,
Prof A Lalvani DM), Department
50 years). Fully vaccinated individuals with delta variant infection had a faster (posterior probability >0·84) mean rate of
of Infectious Disease
viral load decline (0·95 log10 copies per mL per day) than did unvaccinated individuals with pre-alpha (0·69), alpha (0·82), (A Singanayagam,
or delta (0·79) variant infections. Within individuals, faster viral load growth was correlated with higher peak viral load Prof W Barclay PhD,
(correlation 0·42 [95% credible interval 0·13 to 0·65]) and slower decline (–0·44 [–0·67 to –0·18]). Prof G P Taylor DSc,
M A Crone MBBCh,
Prof P S Freemont PhD), NIHR
Interpretation Vaccination reduces the risk of delta variant infection and accelerates viral clearance. Nonetheless, fully Health Protection Research Unit
vaccinated individuals with breakthrough infections have peak viral load similar to unvaccinated cases and can in Modelling and Health
efficiently transmit infection in household settings, including to fully vaccinated contacts. Host–virus interactions Economics, MRC Centre for
Global Infectious Disease
early in infection may shape the entire viral trajectory.
Analysis, Jameel Institute
(Prof N M Ferguson DPhil), and
Funding National Institute for Health Research. UK Dementia Research Institute
Centre for Care Research
and Technology
Copyright © 2021 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY-NC-ND (M A Crone, Prof P S Freemont),
4.0 license. Imperial College London,
London, UK; NIHR Health
Introduction consequences, the extent to which vaccines reduce Protection Research Unit in
Emerging and Zoonotic
While the primary aim of vaccination is to protect onward transmission of SARS-CoV-2 is key to containing Infections, University of Oxford,
individuals against severe COVID-19 disease and its the pandemic. This outcome depends on the ability of Oxford, UK (J Dunning PhD);

www.thelancet.com/infection Published online October 28, 2021 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4 1

 Articles

London Biofoundry, Imperial

College Translation and
Innovation Hub, London, UK
(M A Crone, Prof P S Freemont);
National Infection Service
(A Singanayagam, J Dunning,
Prof M Zambon FRCPath) and
Data and Analytical
Services (A Charlett PhD),
Public Health England, London,
UK; Department of Virology,
Manchester Medical
Microbiology Partnership,
Manchester Foundation Trust,
Manchester Academic Health
Sciences Centre, Manchester, UK
(S Ahmad FRCPath)
Correspondence to:
Prof Ajit Lalvani, NIHR Health
Protection Research Unit in
Respiratory Infections, National
Heart and Lung Institute,
Imperial College London,
London, W2 1PG, UK
a.lalvani@imperial.ac.uk
Research in context
Evidence before this study
The SARS-CoV-2 delta variant is spreading globally, including in
populations with high vaccination coverage. While vaccination
remains highly effective at attenuating disease severity and
preventing death, vaccine effectiveness against infection is
reduced for delta. Determining the extent of transmission from
vaccinated delta-infected individuals to their vaccinated
contacts is a public health priority. Comparing the upper
respiratory tract (URT) viral load kinetics of delta infections
with those of other variants gives insight into potential
mechanisms for its increased transmissibility. We searched
PubMed and medRxiv for articles published between database
inception and Sept 20, 2021, using search terms describing
"SARS-CoV-2, delta variant, viral load, and transmission".
Two studies longitudinally sampled the URT in vaccinated and
unvaccinated delta variant-infected individuals to compare viral
load kinetics. In a retrospective study of a cohort of hospitalised
patients in Singapore, more rapid viral load decline was found
in vaccinated individuals than unvaccinated cases. However, the
unvaccinated cases in this study had moderate-to-severe
infection, which is known to be associated with prolonged
shedding. The second study longitudinally sampled
professional USA sports players. Again, clearance of delta viral
RNA in vaccinated cases was faster than in unvaccinated cases,
but only 8% of unvaccinated cases had delta variant infection,
complicating interpretation. Lastly, a report of a single-source
nosocomial outbreak of a distinct delta sub-lineage in
Vietnamese health-care workers plotted viral load kinetics
(without comparison with unvaccinated delta infections)
and demonstrated transmission between fully vaccinated
health-care workers in the nosocomial setting. The findings
might therefore not be generalisable beyond the particular
setting and distinct viral sub-lineage investigated.
Added value of this study
The majority of SARS-CoV-2 transmission occurs in households,
but transmission between fully vaccinated individuals in this
setting has not been shown to date. To ascertain secondary
transmission with high sensitivity, we longitudinally followed
index cases and their contacts (regardless of symptoms) in the
community early after exposure to the delta variant of
SARS-CoV-2, performing daily quantitative RT-PCR on URT
samples for 14–20 days. We found that the secondary attack rate
in fully vaccinated household contacts was high at 25%, but this
value was lower than that of unvaccinated contacts (38%).
Risk of infection increased with time in the 2–3 months since the
second dose of vaccine. The proportion of infected contacts was
similar regardless of the index cases’ vaccination status.
We observed transmission of the delta variant between fully
vaccinated index cases and their fully vaccinated contacts in
several households, confirmed by whole-genome sequencing.
Peak viral load did not differ by vaccination status or variant
type but did increase modestly with age. Vaccinated delta cases
experienced faster viral load decline than did unvaccinated alpha
or delta cases. Across study participants, faster viral load growth
was correlated with higher peak viral load and slower decline,
suggesting that host–virus interactions early in infection shape
the entire viral trajectory. Since our findings are derived from
community household contacts in a real-life setting, they are
probably generalisable to the general population.
Implications of all the available evidence
Although vaccines remain highly effective at preventing severe
disease and deaths from COVID-19, our findings suggest that
vaccination is not sufficient to prevent transmission of the
delta variant in household settings with prolonged exposures.
Our findings highlight the importance of community studies
to characterise the epidemiological phenotype of new
SARS-CoV-2 variants in increasingly highly vaccinated
populations. Continued public health and social measures
to curb transmission of the delta variant remain important,
even in vaccinated individuals.

vaccines to protect against infection and the extent to
which vaccination reduces the infectiousness of break­
through infections.
Vaccination was found to be effective in reducing
household transmission of the alpha variant (B.1.1.7) by
40–50%,1 and infected, vaccinated individuals had
lower viral load in the upper respiratory tract (URT)
than infections in unvaccinated individuals,2 which is
indicative of reduced infectious­ ness.3,4 However, the
delta variant (B.1.617.2), which is more transmissible than
the alpha variant,5,6 is now the dominant strain worldwide.
After a large outbreak in India, the UK was one of the first
countries to report a sharp rise in delta variant infection.
Current vaccines remain highly effective at preventing
admission to hospital and death from delta infection.7
However, vaccine effectiveness against infection is reduced
for delta, compared with alpha,8,9 and the delta variant
continues to cause a high burden of cases even in countries
with high vaccination coverage. Data are scarce on the risk
of community transmission of delta from vaccinated
individuals with mild infections.
Here, we report data from a UK community-based
study, the Assessment of Transmission and Conta­
giousness of COVID-19 in Contacts (ATACCC) study, in
which ambulatory close contacts of confirmed COVID-19
cases underwent daily, longitudinal URT sampling, with
collection of associated clinical and epidemiological
data. We aimed to quantify household transmission of
the delta variant and assess the effect of vaccination
status on contacts’ risk of infection and index
cases’ infectiousness, including (1) households with
unvaccinated contacts and index cases and (2) house­
holds with fully vaccinated contacts and fully vacci­nated
index cases. We also compared sequentially sampled

2 www.thelancet.com/infection Published online October 28, 2021 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4


URT viral RNA trajectories from individuals with non-
severe delta, alpha, and pre-alpha SARS-CoV-2 infections
to infer the effects of SARS-CoV-2 variant status—and,
for delta infections, vaccination status—on transmission
potential.
Methods
Study design and participants
ATACCC is an observational longitudinal cohort study of
community contacts of SARS-CoV-2 cases. Contacts of
symptomatic PCR-confirmed index cases notified to
the UK contact-tracing system (National Health Service
Test and Trace) were asked if they would be willing to
be contacted by Public Health England to discuss
participation in the study. All contacts notified within
5 days of index case symptom onset were selected to be
contacted within our recruitment capacity. Household
and non-household contacts aged 5 years or older were
eligible for recruitment if they could provide written
informed consent and agree to self-swabbing of the URT.
Further details on URT sampling are given in the
appendix (p 13).
The ATACCC study is separated into two study arms,
ATACCC1 and ATACCC2, which were designed to capture
different waves of the SARS-CoV-2 pandemic. In
ATACCC1, which investigated alpha variant and pre-alpha
cases in Greater London, only contacts were recruited
between Sept 13, 2020, and March 13, 2021. ATACCC1
included a pre-alpha wave (September to November, 2020)
and an alpha wave (December, 2020, to March, 2021).
In ATACCC2, the study was relaunched specifically to
investigate delta variant cases in Greater London and
Bolton, and both index cases and contacts were recruited
between May 25, and Sept 15, 2021. Early re­cruitment was
focused in West London and Bolton because UK incidence
of the delta variant was highest in these areas.10 Based
on national and regional surveillance data, community
transmission was moderate-to-high throughout most of
our recruitment period.
This study was approved by the Health Research
Authority. Written informed consent was obtained from all
participants before enrolment. Parents and caregivers
gave consent for children.
Data collection
Demographic information was collected by the study team
on enrolment. The date of exposure for non-household
contacts was obtained from Public Health England.
COVID-19 vaccination history was determined from the
UK National Immunisation Management System, general
practitioner records, and self-reporting by study parti­
cipants. We defined a participant as unvaccinated if they
had not received a single dose of a COVID-19 vaccine at
least 7 days before enrolment, partially vaccinated if they
had received one vaccine dose at least 7 days before study
enrolment, and fully vaccinated if they had received
two doses of a COVID-19 vaccine at least 7 days before
www.thelancet.com/infection Published online October 28, 2021 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4 3
Articles
study enrolment. Previous literature was used to
determine the 7-day threshold for defining vaccination
status.11–13 We also did sensitivity analyses using a 14-day
threshold. The time interval between vaccination and
study recruitment was calculated. We used WHO criteria14
to define symptomatic status up to the day of study
recruitment. Symptomatic status for incident cases—
participants who were PCR-negative at enrolment and
subsequently tested positive—was defined from the day of
the first PCR-positive result.
Laboratory procedures
SARS-CoV-2 quantitative RT-PCR, conversion of ORF1ab
and envelope (E-gene) cycle threshold values to viral
genome copies, whole-genome sequencing, and lineage
assignments are described in the appendix (pp 13–14).
Outcomes
Primary outcomes for the epidemiological analysis were
to assess the secondary attack rate (SAR) in household
contacts stratified by contact vaccination status and the
index cases’ vaccination status. Primary outcomes for the See Online for appendix
viral load kinetics analysis were to detect differences in
the peak viral load, viral growth rate, and viral decline
rate between participants infected with pre-alpha versus
alpha versus delta variants and between unvaccinated
delta-infected participants and vaccinated delta-infected
participants.
We assessed vaccine effectiveness and susceptibility to
SARS-CoV-2 infection stratified by time elapsed since
receipt of second vaccination as exploratory analyses.
Statistical analysis
To model viral kinetics, we used a simple pheno­meno­
logical model of viral titre15 during disease pathogenesis.
Viral kinetic parameters were estimated on a participant-
specific basis using a Bayesian hierarchical model to fit
this model to the entire dataset of sequential cycle
threshold values measured for all participants. For the
19 participants who were non-household contacts of index
cases and had a unique date of exposure, the cycle
threshold data were supplemented by a pseudo-absence
data point (ie, undetectable virus) on the date of exposure.
Test accuracy and model misspecification were modelled
with a mixture model by assuming there was a probability
p of a test giving an observation drawn from a (normal)
error distribution and probability 1 – p of it being drawn
from the true distribution.
The hierarchical structure was represented by grouping
participants based on the infecting variant and
their vaccination status. A single-group model was fitted,
which implicitly assumes that viral kinetic parameters
vary by individual but not by variant or vaccination
status. A four-group model was also explored, where
groups 1, 2, 3, and 4 represent pre-alpha, alpha,
unvaccinated delta, and fully vaccinated delta,
respectively. We fitted a correlation matrix between
 Articles

A
621 participants recruited via NHS Track and Trace
602 contacts
440 household
162 non-household
19 index cases*

308 index notifications 163 index notifications

ATACCC1† ATACCC2
369 recruited between Sept 13, 2020, and March 31, 2021 252 recruited between May 24, and Sept 15, 2021
233 contacts
19 index cases

279 PCR-negative 179 PCR-negative

90 PCR-positive 73 PCR-positive

50 pre-alpha unvaccinated 40 alpha unvaccinated 2 with alpha variant‡ 38 with delta variant, 10 with delta variant, 23 with delta variant,
contacts contacts 1 unvaccinated contact fully vaccinated partially vaccinated unvaccinated
1 fully vaccinated 31 contacts 7 contacts 15 contacts
index case 7 fully vaccinated 3 index cases 8 index cases
index cases

B Contacts recruited
179 delta-exposed, PCR-negative 153§ delta-exposed, PCR-negative
contacts household contacts
153 household
26 non-household

53 delta-exposed, PCR-positive 9 with transmission from fully Total:

household contacts vaccinated index case to fully 12 delta variant
vaccinated contact (index case transmissions
232‡ contacts exposed to 163¶ epidemiologically was not recruited) from fully
linked PCR-positive delta index cases
vaccinated
index cases to
3 with transmission from fully fully vaccinated
vaccinated index case to fully contacts
vaccinated contact
15 index cases with contacts
recruited||
Figure 2
1 with transmission from
18 PCR-positive delta index cases unvaccinated index case to
Index cases recruited unvaccinated contact
3 index cases without contacts
recruited**

Figure 1: Recruitment, SARS-CoV-2 infection, variant status, and vaccination history for ATACCC study participants
(A) Study recruitment and variant status confirmed by whole-genome sequencing (ATACCC1 and ATACCC2 combined). (B) ATACCC2: delta-exposed contacts included in secondary attack rate
calculation (table 1) and transmission assessment (table 2). NHS=National Health Service. *All index cases were from ATACCC2. †All contacts. ‡The two earliest PCR-positive cases from the
ATACCC2 cohort (one index case and one contact) were confirmed as having the alpha variant on whole-genome sequencing (recruited on May 28, 2021). This alpha variant-exposed,
PCR-positive contact is excluded from figure 1B. §One PCR-negative contact had no vaccination status data available and one PCR-negative contact’s index case had no vaccination data available.
¶Vaccination data were available for 138 index cases of 163. ||The contacts of these 15 index cases are included within the 232 total contacts. **These three index cases without contacts are only
included in the viral load kinetics analysis (figure 3) and are not included in tables 1 and 2.

participant-specific kinetic parameters to allow us to
examine whether there is within-group correlation
between peak viral titre, viral growth rate, and viral
decline rate. Our initial model selection, using leave-one-
out cross-validation, selected a four-group hierarchical
model with fitted correlation coefficients between
individual-level parameters deter­mining peak viral load
and viral load growth and decline rates (appendix p 5).
However, resulting participant-specific estimates of peak
viral load (but not growth and decline rates) showed a
marked and significant correlation with age in the
exploratory analysis, which motivated examination of
models where mean peak viral load could vary with age.
The most predictive model overall allowed mean viral

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 Articles

load growth and decline rates to vary across the

Total PCR positive PCR negative SAR (95% CI) p value
four groups, with mean peak viral load common to all
groups but assumed to vary linearly with the logarithm Contacts
of age (appendix p 5). We present peak viral loads for the All 231 53 178 23 (18–29) NA
reference age of 50 years with 95% credible intervals Fully vaccinated 140 31 109 22 (16–30) 0·16
(95% CrIs). 50 years was chosen as the reference age as it Unvaccinated 44 15 29 34 (22–49) ··
is typical of the ages of the cases in the whole dataset and Partially vaccinated 47 7 40 15 (7–28) NA
the choice of reference age made no difference in the Household contacts
model fits or judgment of differences between the All 205 53 152 26 (20–32) NA
groups. Fully vaccinated 126 31 95 25 (18–33) 0·17
We computed group-level population means and Unvaccinated 40 15 25 38 (24–53) ··
within-sample group means of log peak viral titre, viral Partially vaccinated 39 7 32 18 (9–33) NA
growth rate, and viral decline rate. Since posterior χ² test was performed to calculate p values for differences in SAR between fully vaccinated and unvaccinated cases.
estimates of each of these variables are correlated across One PCR-negative contact who withdrew from the study without vaccination status information was excluded.
groups, overlap in the credible intervals of an estimate for NA=not applicable. SAR=secondary attack rate.

one group with that for another group does not necessarily
indicate no significant difference between those groups.
We, therefore, computed posterior probabilities, pp,
that these variables were larger for one group than
another. For our model, Bayes factors can be computed
as pp/(1–pp). We only report population (group-level)
posterior probabilities greater than 0·75 (corresponding
to Bayes factors >3) as indicating at least moderate
evidence of a difference.
For vaccine effectiveness, we defined the estimated
effectiveness at preventing infection, regardless of
symptoms, with delta in the household setting as 1 – SAR
(fully vaccinated) / SAR (unvaccinated).
Role of the funding source
The funder of the study had no role in study design, data
collection, data analysis, data interpretation, or writing of
the report.
Results
Between Sept 13, 2020, and Sept 15, 2021, 621 community-
based participants (602 contacts and 19 index cases) from
471 index notifications were prospectively enrolled in
the ATACCC1 and ATACCC2 studies, and contributed
8145 URT samples. Of these, ATACCC1 enrolled
369 contacts (arising from 308 index notifications), and
ATACCC2 enrolled 233 contacts (arising from 163 index
notifications) and 19 index cases. SARS-CoV-2 RNA was
detected in 163 (26%) of the 621 participants. Whole-
genome sequencing of PCR-positive cases confirmed
that 71 participants had delta variant infection (18 index
cases and 53 contacts), 42 had alpha variant infection
(one index case and 41 contacts), and 50 had pre-alpha
variant infection (all contacts; figure 1A).
Of 163 PCR-positive participants, 89 (55%) were female
and 133 (82%) were White. Median age was 36 years
(IQR 26–50). Sex, age, ethnicity, body-mass index
(BMI) distribution, and the frequency of comorbidities
were similar among those with delta, alpha, and
pre-alpha infection, and for vaccinated and unvaccinated
delta-infected participants, except for age and sex
(appendix pp 2–3). There were fewer unvaccinated
Table 1: SAR in contacts of delta-exposed index cases recruited to the ATACCC2 study
females than males (p=0·04) and, as expected from the
age-prioritisation of the UK vaccine roll-out, unvaccinated
participants infected with the delta variant were
significantly younger (p<0·001; appendix p 3). Median
time between exposure to the index case and study
enrolment was 4 days (IQR 4–5). All participants had
non-severe ambulatory illness or were asymptomatic.
The proportion of asymptomatic cases did not differ
among fully vaccinated, partially vaccinated, and un­
vaccinated delta groups (appendix p 3).
No pre-alpha-infected and only one alpha-infected
participant had received a COVID-19 vaccine before study
enrolment. Of 71 delta-infected participants (of whom
18 were index cases), 23 (32%) were unvaccinated,
ten (14%) were partially vaccinated, and 38 (54%) were fully
vaccinated (figure 1A; appendix p 3). Of the 38 fully
vaccinated delta-infected participants, 14 had received
the BNT162b2 mRNA vaccine (Pfizer–BioNTech), 23 the
ChAdOx1 nCoV-19 adenovirus vector vaccine (Oxford–
AstraZeneca), and one the CoronaVac inactivated whole-
virion vaccine (Sinovac).
It is highly probable that all but one of the 233 ATACCC2
contacts were exposed to the delta variant because they
were recruited when the regional prevalence of delta was
at least 90%, and mostly 95–99% (figure 1B).10 Of these,
206 (89%) were household contacts (in 127 households),
and 26 (11%) were non-household contacts. Distributions
of age, ethnicity, BMI, smoking status, and comorbidities
were similar between PCR-positive and PCR-negative
contacts (appendix p 4). The median time between
second vaccine dose and study recruitment in fully
vaccinated contacts with delta variant infection was
74 days (IQR 35–105; range 16–201), and this was
significantly longer in PCR-positive contacts than in
PCR-negative contacts (101 days [IQR 74–120] vs 64 days
[32–97], respectively, p=0·001; appendix p 4). All
53 PCR-positive contacts were exposed in household
settings and the SAR for all delta variant-exposed
household contacts was 26% (95% CI 20–32). SAR was

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 Articles
All household
contacts (n=204)*
Fully vaccinated index cases (n=50) 69
Partially vaccinated index cases (n=25) 35
Unvaccinated index cases (n=63) 100
Non-household exposed contacts (n=24, all PCR negative) were excluded. One PCR-negative household contact who withdrew from the study without vaccination status
information was excluded. One PCR-negative household contact who could not be linked to their index case was also excluded. *The rows below show the number of
contacts exposed to each category of index case.
Table 2: Comparison of vaccination status of the 138 epidemiologically linked PCR-positive index cases for 204 delta variant-exposed household contacts
not significantly higher in unvaccinated (38%, 95% CI
24–53) than fully vaccinated (25%, 18–33) household
contacts (table 1). We estimated vaccine effectiveness at
preventing infection (regardless of symptoms) with delta
in the household setting to be 34% (bootstrap 95% CI
–15 to 60). Sensitivity analyses using a 14 day threshold
for time since second vaccination to study recruitment to
denote fully vaccinated did not materially affect our
estimates of vaccine effectiveness or SAR (data not
shown). Although precision is restricted by the small
sample size, this estimate is broadly consistent with
vaccine effectiveness estimates for delta variant infection
based on larger datasets.9,16,17
The vaccination status of 138 epidemiologically linked
index cases of 204 delta variant-exposed household
contacts was available (figure 1B, table 2). The SAR in
household contacts exposed to fully vaccinated index
cases was 25% (95% CI 15–35; 17 of 69), which is similar
to the SAR in household contacts exposed to unvaccinated
index cases (23% [15–31]; 23 of 100; table 2). The
53 PCR-positive contacts arose from household exposure
to 39 PCR-positive index cases. Of these index cases who
gave rise to secondary transmission, the proportion who
were fully vaccinated (15 [38%] of 39) was similar to the
proportion who were unvaccinated (16 [41%] of 39). The
median number of days from the index cases’ second
vaccination to the day of recruitment for their respective
contacts was 73 days (IQR 38–116). Time interval did not
differ between index cases who transmitted infection to
their contacts and those who did not (94 days [IQR 62–112]
and 63 days [35–117], respectively; p=0·43).
18 of the 163 delta variant-infected index cases that led
to contact enrolment were themselves recruited to
ATACCC2 and serial URT samples were collected from
them, allowing for more detailed virology and genome
analyses. For 15 of these, their contacts were also recruited
(13 household contacts and two non-household contacts).
A corresponding PCR-positive household contact was
identified for four of these 15 index cases (figure 1B).
Genomic analysis showed that index–contact pairs were
infected with the same delta variant sub-lineage in
these instances, with one exception (figure 2A). In
one household (number 4), an unvaccinated index case
transmitted the delta variant to an unvaccinated contact,
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Fully vaccinated contacts Partially vaccinated contacts Unvaccinated contacts
(n=125) (n=39) (n=40)
PCR positive PCR negative PCR positive PCR negative PCR positive PCR negative
(n=31) (n=94) (n=7) (n=32) (n=15) (n=25)
12 31 1 8 4 13
7 12 3 10 3 0
12 51 3 14 8 12
while another partially vaccinated contact was infected
with a different delta sub-lineage (which was probably
acquired outside the household). In the other three
households (numbers 1–3), fully vaccinated index cases
transmitted the delta variant to fully vaccinated household
contacts, with high viral load in all cases, and temporal
relationships between the viral load kinetics that were
consistent with transmission from the index cases to
their respective contacts (figure 2B).
Inclusion criteria for the modelling analysis selected
133 participant's viral load RNA trajectories from
163 PCR-positive participants (49 with the pre-alpha
variant, 39 alpha, and 45 delta; appendix p 14). Of the
45 delta cases, 29 were fully vaccinated and 16 were
unvaccinated; partially vaccinated cases were excluded.
Of the 133 included cases, 29 (22%) were incident
(ie, PCR negative at enrolment converting to PCR positive
subsequently) and 104 (78%) were prevalent (ie, already
PCR positive at enrolment). 15 of the prevalent cases had
a clearly resolvable peak viral load. Figure 3 shows
modelled viral RNA (ORF1ab) trajectories together with
the viral RNA copy numbers measured for individual
participants. The E-gene equivalent is shown in the
appendix (p 2). Estimates derived from E-gene cycle
threshold value data (appendix pp 5, 7, 9, 11) were similar
to those for ORF1ab.
Although viral kinetics appear visually similar for all four
groups of cases, we found quantitative differences in
estimated viral growth rates and decline rates (tables 3, 4).
Population (group-level) estimates of mean viral load
decline rates based on ORF1ab cycle threshold value data
varied in the range of 0·69–0·95 log10 units per mL
per daxes 4; appendix p 10), indicating that a typical
10-day period was required for viral load to decline from
peak to undetectable. A faster decline was seen in the alpha
(pp=0·93), unvaccinated delta (pp=0·79), and fully
vaccinated delta (pp=0·99) groups than in the pre-alpha
group. The mean viral load decline rate of the fully
vaccinated delta group was also faster than those of the
alpha group (pp=0·84) and the unvaccinated delta group
(pp=0·85). The differences in decline rates translate into a
difference of about 3 days in the mean duration of the
decline phase between the pre-alpha and delta vaccinated
groups.
 Articles

ORF8:n.28271delA
ORF1ab:T3646A
ORF1ab:A3209V

ORF1ab:A6319V
ORF1ab:A2529V
ORF1ab:A2891T

ORF8: Δ119-120
ORF1ab:V3718A

ORF1ab:G5063S
ORF1ab:A1306S

ORF1ab:V2930L
ORF1ab:P2046L
ORF1ab:P1640L

ORF1ab:P2287S

ORF1ab:P5401L
ORF1ab:P4715L
ORF1ab:T4129I

ORF1ab:T5631I
ORF1ab:T3750I
ORF1ab:T3255I
Mutation present

ORF1ab:T609I
ORF7a:T120I
ORF7a:V82A

ORF7a:A55S
ORF3a:S26L
Mutation absent

S: Δ157-158

ORF7b:T40I
N:R203M
S:D950N

N:D377Y

S:D614G

N:G215C
N:S232G
S:G142D

S:A222V
S:P681R
S:T478K

S:E156G
S:L452R

N:D63G
M:I82T
S:T19R

House I vs C Immune PANGO

S:T95I
hold status lineage
I FV B.1.617.2
1
C FV B.1.617.2

I FV AY.4
2
C FV AY.4

I FV AY.4
3 AY.4
C FV

I U B.1.617.2
4 U B.1.617.2
C
C PV AY.9

Lineage-defining mutations Additional ORF mutations

B
9
Household 1 Household 2
Index (vaccinated) Index (vaccinated)
8
Contact (vaccinated) Contact (vaccinated)
7
Log10 (viral copies per mL)

9 Household 3 Household 4
Index (vaccinated) Index (unvaccinated)
8 Contact (vaccinated) Contact 1 (vaccinated)
Contact 2 (unvaccinated)
7 Contact 3 (partially vaccinated)
Log10 (viral copies per mL)

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Time since enrolment (days) Time since enrolment (days)

Figure 2: Virological, epidemiological, and genomic evidence for transmission of the SARS-CoV-2 delta variant (B.1.617.2) in households
(A) Genomic analysis of the four households with lineage-defining mutations for delta18 and additional mutations within ORFs displayed to give insight into whether
strains from individuals within the household are closely related. Lineages AY.4 and AY.9 are sub-lineages of delta. (B) Viral trajectories and vaccination status of the
four index cases infected with the delta variant for whom infection was detected in their epidemiologically linked household contacts. All individuals had non-severe
disease. Each plot shows an index case and their household contacts. Undetectable viral load measurements are plotted at the limit of detection (101·49). C=contact.
I=index case. FV=fully vaccinated. ORF=open reading frame. PV=partially vaccinated. U=unvaccinated.

Viral load growth rates were substantially faster than grow from undetectable to peak. Our power to infer
decline rates, varying in the range of 2·69–3·24 log10 differences in growth rates between groups was more
units per mL per day between groups, indicating that a restricted than for viral decline, but there was moderate
typical 3-day period was required for viral load to evidence (pp=0·79) that growth rates were lower for

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Log10 (viral copies per mL)

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Log10 (viral copies per mL) Log10 (viral copies per mL)
–14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14
Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak
(days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days)

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(Figure 3 continues on next page)
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Log10 (viral copies per mL) Log10 (viral copies per mL) Log10 (viral copies per mL) Log10 (viral copies per mL)
10 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14 –14 0 14
Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak Time since peak
8
(days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days) (days)
6
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Log10 (viral copies per mL)

–14 0 14 Pre-alpha
Alpha
Time since peak Delta, unvaccinated
(days) Delta, fully vaccinated

Figure 3: ORF1ab viral load trajectories from 14 days before to 28 days after peak for 133 participants infected with pre-alpha or alpha variants (uncaccinated), or the delta variant (vaccinated and unvaccinated) variants
Black circles are measured values, with the first datapoint for each participant being taken to the day of enrolment. Plots are rooted on the day of peak viral load for each participant, denoted as day 0 on the x-axis. Curves show the model

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posterior median estimate, with a 95% credible interval shading. 133 infected participants, comprising 114 contacts and 19 index cases. *Index cases.
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VL growth rate Posterior probability Posterior probability Posterior probability Posterior probability
(95% CrI), log10 estimate is less than estimate is less than estimate is less than estimate is less than
units per day pre-alpha alpha delta (unvaccinated) delta (fully
vaccinated)
Pre-alpha (n=49) 3·24 (1·78–6·14) ·· 0·44 0·27 0·21
Alpha (n=39) 3·13 (1·76–5·94) 0·56 ·· 0·32 0·25
Delta, unvaccinated (n=16) 2·81 (1·47–5·47) 0·73 0·68 ·· 0·44
Delta, fully vaccinated (n=29) 2·69 (1·51–5·17) 0·79 0·75 0·56 ··
VL growth rates are shown as within-sample posterior mean estimates. Remaining columns show population (group-level) posterior probabilities that the estimate on that
row is less than an estimate for a different group. Posterior probabilities are derived from 20 000 posterior samples and have sampling
errors of <0·01. VL=viral load. CrI=credible interval.

Table 3: Estimates of VL growth rates for pre-alpha, alpha, and delta (unvaccinated and fully vaccinated) cases, derived from ORF1ab cycle threshold data

VL decline rate Posterior probability Posterior probability Posterior probability Posterior probability
(95% CrI), log10 estimate is larger estimate is larger estimate is larger estimate is larger
units per day than pre-alpha than alpha than delta than delta (fully
(unvaccinated) vaccinated)
Pre-alpha (n=49) 0·69 (0·58–0·81) ·· 0·07 0·21 0·01
Alpha (n=39) 0·82 (0·67–1·01) 0·93 ·· 0·60 0·16
Delta, unvaccinated (n=16) 0·79 (0·59–1·04) 0·79 0·40 ·· 0·15
Delta, fully vaccinated (n=29) 0·95 (0·76–1·18) 0·99 0·84 0·85 ··
VL decline rates are shown as within-sample posterior mean estimates. Remaining columns show population (group-level) posterior probabilities that the estimate on that
row is less than an estimate for a different group. Posterior probabilities are derived from 20 000 posterior samples and have sampling
errors of <0·01. VL=viral load. CrI=credible interval.

Table 4: Estimates of VL decline rates for pre-alpha, alpha, and delta (unvaccinated and fully vaccinated) cases, derived from ORF1ab cycle threshold data

those in the vaccinated delta group than in the pre-alpha
group.
We estimated mean peak viral load for 50-year-old
adults to be 8·14 (95% CrI 7·95 to 8·32) log10 copies
per mL, but peak viral load did not differ by variant or
vaccination status. However, we estimated that peak viral
load increases with age (pp=0·96 that the slope of peak
viral load with log[age] was >0), with an estimated
slope of 0·24 (95% CrI –0·02 to 0·49) log10 copies per mL
per unit change in log(age). This estimate translates to a
difference of 0·39 (–0·03 to 0·79) in mean peak log10
copies per mL between those aged 10 years and 50 years.
Within-group individual participant estimates of viral
load growth rate were positively correlated with peak viral
load, with a correlation coefficient estimate of 0·42
(95% CrI 0·13 to 0·65; appendix p 8). Hence, individuals
with faster viral load growth tend to have higher peak
viral load. The decline rate of viral load was also negatively
correlated with viral load growth rate, with a correlation
coefficient estimate of –0·44 (95% CrI –0·67 to –0·18),
illustrating that individuals with faster viral load growth
tend to experience slower viral load decline.
Discussion
Households are the site of most SARS-CoV-2 trans­mission
globally.19 In our cohort of densely sampled house­hold
contacts exposed to the delta variant, SAR was 38% in
unvaccinated contacts and 25% in fully vaccinated
contacts. This finding is consistent with the known
protective effect of COVID-19 vaccination against
infection.8,9 Notwithstanding, these findings indicate
continued risk of infection in household contacts despite
vaccination. Our estimate of SAR is higher than that
reported in fully vaccinated household contacts exposed
before the emergence of the delta variant.1,20,21 The time
interval between vaccination and study recruitment was
significantly higher in fully vaccinated PCR-positive
contacts than fully vaccinated PCR-negative contacts,
suggesting that susceptibility to infection increases with
time as soon as 2–3 months after vaccination—consistent
with waning protective immunity. This potentially
important observation is consistent with recent large-scale
data and requires further investigation.17 Household SAR
for delta infection, regardless of vaccination status,
was 26% (95% CI 20–32), which is higher than estimates
of UK national surveillance data (10·8% [10·7–10·9]).10
However, we sampled contacts daily, regardless of
symptomatology, to actively identify infection with
high sensitivity. By contrast, symptom-based, single-
timepoint surveillance testing probably underestimates
the true SAR, and potentially also overestimates vaccine
effectiveness against infection.
We identified similar SAR (25%) in household contacts
exposed to fully vaccinated index cases as in those exposed
to unvaccinated index cases (23%). This finding indicates
that breakthrough infections in fully vaccinated people can
efficiently transmit infection in the household setting. We
identified 12 household transmission events between fully
vaccinated index case–contact pairs; for three of these,
genomic sequencing confirmed that the index case and

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contact were infected by the same delta variant sub-lineage,
thus substantiating epide­ miological data and temporal
relations­hips of viral load kinetics to provide definitive
evidence for secondary transmission. To our knowledge,
one other study has reported that transmission of the delta
variant between fully vaccinated people was a point-source
nosocomial outbreak—a single health-care worker with a
particular delta variant sub-lineage in Vietnam.22
Daily longitudinal sampling of cases from early (median
4 days) after exposure for up to 20 days allowed us to
generate high-resolution trajectories of URT viral load over
the course of infection. To date, two studies have sequen­
tially sampled community cases of mild SARS-CoV-2
infection, and these were from highly specific population
groups identified through asymptomatic screening
programmes (eg, for university staff and students23 and
for professional athletes24).
Our most predictive model of viral load kinetics
estimated mean peak log10 viral load per mL of 8·14
(95% CrI 7·95–8·32) for adults aged 50 years, which is
very similar to the estimate from a 2021 study using
routine surveillance data.25 We found no evidence of
variation in peak viral load by variant or vaccination
status, but we report some evidence of modest but
significant (pp=0·95) increases in peak viral load with
age. Previous studies of viral load in children and
adults4,25,26 have not used such dense sequential sampling
of viral load and have, therefore, been restricted in their
power to resolve age-related differences; the largest such
study25 reported a similar difference between children
and adults to the one we estimated. We found the rate of
viral load decline was faster for vaccinated individuals
with delta infection than all other groups, and was faster
for individuals in the alpha and unvaccinated delta
groups than those with pre-alpha infection.
For all variant vaccination groups, the variation
between participants seen in viral load kinetic parameter
estimates was substantially larger than the variation in
mean parameters estimated between groups. The
modest scale of differences in viral kinetics between
fully vaccinated and unvaccinated individuals with
delta infection might explain the relatively high rates of
transmission seen from vaccinated delta index cases in
our study. We found no evidence of lower SARs from
fully vaccinated delta index cases than from unvaccinated
ones. However, given that index cases were identified
through routine symptomatic surveillance, there might
have been a selection bias towards identifying untypically
symptomatic vaccine breakthrough index cases.
The differences in viral kinetics we found between the
pre-alpha, alpha, and delta variant groups suggest some
incremental, but potentially adaptive, changes in viral
dynamics associated with the evolution of SARS-CoV-2
towards more rapid viral clearance. Our study provides
the first evidence that, within each variant or vaccination
group, viral growth rate is positively correlated with peak
viral load, but is negatively correlated with viral decline
www.thelancet.com/infection Published online October 28, 2021 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4 11
Articles
rate. This finding suggests that individual infections
during which viral replication is initially fastest generate
the highest peak viral load and see the slowest viral
clearance, with the latter not just being due to the higher
peak. Mechanistically, these data suggest that the host and
viral factors determining the initial growth rate of
SARS-CoV-2 have a fundamental effect on the trajectory
throughout infection, with faster replication being more
difficult (in terms of both peak viral load and the
subsequent decline of viral load) for the immune response
to control. Analysis of sequentially sampled immune
markers during infection might give insight into the
immune correlates of these early differences in infection
kinetics. It is also possible that individuals with the
fastest viral load growth and highest peaks contribute
disproportionately to community trans­mission, a hypo­
thesis that should be tested in future studies.
Several population-level, single-timepoint sampling
studies using routinely available data have found no major
differences in cycle threshold values between vaccinated
and unvaccinated individuals with delta variant infection.10,27,28
However, as the timepoint of sampling in the viral trajectory
is unknown, this restricts the interpretation of such results.
Two other studies longitudinally sampled vaccinated and
unvaccinated individuals with delta variant infection.23,29
A retrospective cohort of hospitalised patients in Singapore29
also described a faster rate of viral decline in vaccinated
versus unvaccinated individuals with delta variant, reporting
somewhat larger differences in decline rates than we
estimated here. However, this disparity might be accounted
for by the higher severity of illness in unvaccinated
individuals in the Singaporean study (almost two-thirds
having pneumonia, one-third requiring COVID-19 treat­
ment, and a fifth needing oxygen) than in our study, given
that longer viral shedding has been reported in patients
with more severe illness.30 A longitudinal sampling
study in the USA reported that pre-alpha, alpha, and
delta variant infections had similar viral trajectories.24 The
study also compared trajectories in vaccinated and
unvaccinated individuals, reporting similar proliferation
phases and peak cycle threshold values, but more rapid
clearance of virus in vaccinated individuals. However, this
study in the USA stratified by vaccination status and variant
separately, rather than jointly, meaning vaccinated
individuals with delta infection were being compared with,
predominantly, unvaccinated individuals with pre-alpha
and alpha infection. Moreover, sampling was done as part of
a professional sports player occupational health screening
programme, making the results not necessarily repre­
sentative of typical community infections.
Our study has limitations. First, we recruited only
contacts of symptomatic index cases as our study
recruitment is derived from routine contact-tracing
notifications. Second, index cases were defined as the first
household member to have a PCR-positive swab, but we
cannot exclude the possibility that another household
member might already have been infected and transmitted
 Articles
to the index case. Third, recording of viral load trajectories
is subject to left censoring, where the growth phase in
prevalent contacts (already PCR-positive at enrolment) was
missed for a proportion of participants. However, we
captured 29 incident cases and 15 additional cases on the
upslope of the viral trajectory, providing valuable,
informative data on viral growth rates and peak viral load
in a subset of participants. Fourth, owing to the
age-stratified rollout of the UK vaccination programme,
the age of the unvaccinated, delta variant-infected parti­
cipants was lower than that of vaccinated participants.
Thus, age might be a confounding factor in our results
and, as discussed, peak viral load was associated with age.
However, it is unlikely that the higher SAR observed in the
unvaccinated contacts would have been driven by younger
age rather than the absence of vaccination and, to our
knowledge, there is no published evidence showing
increased susceptibility to SARS-CoV-2 infection with
decreasing age.31 Finally, although we did not perform viral
culture here—which is a better proxy for infectiousness
than RT-PCR—two other studies27,32 have shown cultivable
virus from around two-thirds of vaccinated individuals
infected with the delta variant, consistent with our
conclusions that vaccinated individuals still have the
potential to infect others, particularly early after infection
when viral loads are high and most transmission is
thought to occur.30
Our findings help to explain how and why the
delta variant is being transmitted so effectively in
populations with high vaccine coverage. Although
current vaccines remain effective at preventing severe
disease and deaths from COVID-19, our findings suggest
that vaccination alone is not sufficient to prevent all
transmission of the delta variant in the household
setting, where exposure is close and prolonged.
Increasing population immunity via booster programmes
and vaccination of teenagers will help to increase the
currently limited effect of vaccination on transmission,
but our analysis suggests that direct protection of
individuals at risk of severe outcomes, via vaccination
and non-pharmacological interventions, will remain
central to containing the burden of disease caused by the
delta variant.
Contributors
AS, JD, MZ, NMF, WB, and ALal conceptualised the study. AS, SH, JD,
KJM, AK, JLB, MGW, ND-F, RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH,
EM, TP, HH, CL, JS, SB, JP, CA, SA, and NMF were responsible for data
curation and investigation. AS, SH, KJM, JLB, AC, NMF, and ALal did the
formal data analysis. MAC, AB, DJ, SM, JE, PSF, SD, and ALac did the
laboratory work. RV, RK, JF, CT, AVK, JC, VQ, EC, JSN, SH, EM, and SE
oversaw the project. AS, SH, JD, KJM, JLB, NMF, and ALal accessed and
verified the data. JD, MZ, and ALal acquired funding. NMF sourced and
oversaw the software. AS and ALal wrote the initial draft of the manuscript.
AS, JD, GPT, MZ, NMF, SH, and ALal reviewed and edited the manuscript.
The corresponding author had full access to all the data in the study and
had final responsibility for the decision to submit for publication.
The ATACCC Study Investigators
Anjna Badhan, Simon Dustan, Chitra Tejpal, Anjeli V Ketkar,
Janakan Sam Narean, Sarah Hammett, Eimear McDermott,
12 www.thelancet.com/infection Published online October 28, 2021 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00648-4
Timesh Pillay, Hamish Houston, Constanta Luca, Jada Samuel,
Samuel Bremang, Samuel Evetts, John Poh, Charlotte Anderson,
David Jackson, Shahjahan Miah, Joanna Ellis, and Angie Lackenby.
Declaration of interests
NMF reports grants from UK Medical Research Council, UK National
Institute of Health Research, UK Research and Innovation, Community
Jameel, Janssen Pharmaceuticals, the Bill & Melinda Gates Foundation,
and Gavi, the Vaccine Alliance; consulting fees from the World Bank;
payment or honoraria from the Wellcome Trust; travel expenses from
WHO; advisory board participation for Takeda; and is a senior editor of
the eLife journal. All other authors declare no competing interests.
Data sharing
An anonymised, de-identified version of the dataset can be made
available upon request to allow all results to be reproduced.
Modelling code will also be made publicly available on the GitHub
repository.
Acknowledgments
This work is supported by the National Institute for Health Research
(NIHR200927), a Department of Health and Social Care COVID-19
Fighting Fund award, and the NIHR Health Protection Research Units
(HPRUs) in Respiratory Infections and in Modelling and Health
Economics. NMF acknowledges funding from the MRC Centre for
Global Infectious Disease Analysis and the Jameel Institute. PSF and
MAC are supported by the UK Dementia Research Institute. JD is
supported by the NIHR HPRU in Emerging and Zoonotic Infections.
MGW is supported by the NIHR HPRU in Healthcare Associated
Infections and Antimicrobial Resistance. GPT is supported by the
Imperial NIHR Biomedical Research Centre. We thank all the
participants who were involved in the study, Public Health England staff
for facilitating recruitment into the study, the staff of the Virus
Reference Department for performing PCR and sequencing assays, and
the Immunisations Department for assisting with analysis of vaccination
data. We also thank Kristel Timcang, Mohammed Essoussi,
Holly Grey, Guilia Miserocchi, Harriet Catchpole, Charlotte Williams,
Niamh Nichols, Jessica Russell, Sean Nevin, Lulu Wang,
Berenice Di Biase, Alice Panes, Esther Barrow, and Lauren Edmunds for
their involvement in logistics, conducting data entry, or quality control;
and the Molecular Diagnostics Unit at Imperial College London, in
particular Lucy Mosscrop, Carolina Rosadas de Oliveira, and
Patricia Watber, for performing RNA extraction, quantitative RT-PCR,
and preparing samples for sequencing.
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