ARTÍCULO DE REVISIÓN

Revista de Asia Pacífico de

Alergia e inmunología

Respuestas inmunes en COVID-19 y posibles vacunas:

Lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Eakachai Prompetchara, 1,2,3 Chutitorn Ketloy, 1,2 Tanapat Palaga 4,5

Resumen

Mientras el mundo es testigo de la epidemia de COVID-19, una enfermedad causada por un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, la genética emergente y las evidencias clínicas
sugieren un camino similar al del SARS y el MERS. Se espera que la secuenciación genómica rápida y los datos de acceso abierto, junto con la tecnología avanzada de
vacunas, nos brinden más conocimiento sobre el patógeno en sí, incluida la respuesta inmune del huésped, así como el plan de vacunas terapéuticas en un futuro próximo.
Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión comparativa entre el SARS-CoV, MERS-CoV y la nueva epidemia de SARS-CoV-2, con la esperanza de obtener una
mejor comprensión de la interacción huésped-patógeno, las respuestas inmunitarias del huésped y el patógeno. Estrategias de evasión inmunológica. Esta visión predictiva
puede ayudar a diseñar una intervención inmunológica o una vacuna preventiva para COVID-19 en un futuro próximo.

Palabras clave: Coronavirus, respuesta inmune, COVID-19, evasión inmune, inmunopatología

De: Autor correspondiente:

Centro de Excelencia en Investigación y Desarrollo de Vacunas (Centro de Investigación de
1
Tanapat Palaga
Vacunas de Chula Chula VRC), Facultad de Medicina, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok Correo electrónico: tanapat.p@chula.ac.th

10330, Tailandia
2 Departamento de Medicina de Laboratorio, Facultad de Medicina, Universidad de

Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

3 Grupo de investigación de vacunas y proteínas terapéuticas, Grupo de trabajo especial para la

investigación activa (STAR), Universidad de Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

4 Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad de

Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

5 Centro de excelencia en inmunología y enfermedades inmunomediadas, Universidad de

Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia

Introducción
El mundo experimentó los brotes de infección por coronavirus que amenazan con su origen probable, los síntomas y las respuestas inmunitarias del huésped para combatir la

una pandemia mundial en 2002-2003 por el síndrome respiratorio agudo severo infección.

(SARS) y en 2011 por el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). En ambos
casos, los agentes causales (SARS-CoV y MERS-CoV, respectivamente) fueron
coronavirus recién identificados en el género Betacoronavirus con origen zoonótico. A
fines de 2019, se informó un brote de otro coronavirus que causa enfermedades
relacionadas con las vías respiratorias en Wuhan, Hubei, China, una enfermedad que
ahora se denomina oficialmente “Enfermedad del virus de la corona 2019; COVID-19".
Se identificó el coronavirus que es el agente causante de esta enfermedad
respiratoria y su genoma está completamente secuenciado. 1 La secuencia genómica
de SARS-CoV-2 mostró una composición del genoma similar, pero distinta, de
SARS-CoV y MERS-CoV. Desde su primer caso notificado a fines de 2019, la
infección se ha extendido a otras regiones de China y otros países, y la tasa de
transmisión, la tasa de mortalidad y la manifestación clínica emergieron lentamente.
Sin embargo, pasarán meses y tal vez años hasta que comprendamos
completamente la imagen completa de las características de los patógenos y
Con la investigación rápida de cabecera a banco, las nuevas herramientas
disponibles, como la secuenciación de próxima generación (NGS) y la información de
acceso abierto, la información clave sobre las características clínicas de los pacientes
infectados y las respuestas inmunitarias del huésped comenzaron a acumularse para
reconstruyendo pieza a pieza el rompecabezas de la epidemia. 2 Con su genoma
estrechamente relacionado con el SARS-CoV y el MERS-CoV y los datos clínicos y
experimentales acumulados sobre estos virus anteriores, uno puede hipotetizar e
incluso predecir cómo el sistema inmunológico del huésped puede lidiar con este virus
en particular y cómo el virus puede evadir tales respuestas del anfitrión. Esta revisión
se centra en el lado inmunológico de la infección utilizando los conocimientos
adquiridos del brote de SARS-CoV y MERS-CoV. Sobre la base de los datos
acumulados y el conocimiento sobre la infección anterior por coronavirus, esta revisión
espera llenar el vacío de conocimiento sobre la respuesta inmune humana a la
infección por SARS-CoV-2 que puede arrojar luz sobre lo que puede salir mal y
provocar algunas muertes. .

1
 Asian Pac J Allergy Immunol 2020; 38: 1-9 DOI 10.12932 / AP-200220-0772
Esta información puede ayudar a diseñar la intervención inmunológica adecuada
para el tratamiento y las vacunas profilácticas / terapéuticas contra el coronavirus
actual.
Interacción huésped-patógeno: perfiles emergentes de infección por SARS-CoV-2
La investigación del patrón emergente o característica de transmisión de SAR-CoV-2
ha aumentado después de una explosión de casos confirmados en todo el mundo desde
diciembre de 2019. Uno de los informes iniciales indicó que la mayoría de los pacientes
infectados confirmados por laboratorio (27 de 41 casos) tenía vínculos con el mercado de
mariscos de Wuhan. 2 Se intentó identificar la fuente o el huésped intermedio del
SAR-CoV-2, centrándose en los animales que normalmente se comercializan en el
mercado, incluidas serpientes, aves y otros pequeños mamíferos. Sin embargo, hasta la
fecha, no se ha identificado de manera concluyente ninguna asociación animal específica
con SAR-CoV-2. Se cree que el candidato huésped intermedio más probable son los
pangolines, ya que las secuencias genéticas del coronavirus de los animales y de los
humanos infectados durante el brote mostraron una coincidencia del 99%, según
informaron los investigadores en una conferencia de prensa el 7 de febrero de 2020. 3
Paralelamente a la identificación del huésped intermedio, un estudio en una
familia reveló que 6 pacientes que habían viajado a Wuhan no tenían contacto directo
con el mercado. Además, uno de los miembros de la familia se infectó incluso sin un
viaje a Wuhan. La conclusión fue que el SAR-CoV-2 podría transmitirse de persona a
persona a través de gotitas respiratorias o por contacto cercano. 4 Un estudio más
amplio con 425 pacientes también confirmó la transmisión de persona a persona en la
que la mayoría de los pacientes (200 de 277) que fueron diagnosticados entre el 1 y
el 22 de enero de 2020, nunca habían estado expuestos al mercado de Wuhan ni
habían estado en contacto cercano. con personas con síntomas respiratorios. 5
Según la rápida propagación de SAR-CoV-2, la OMS emitió una alarma de
emergencia de salud pública de importancia internacional (PHEIC) el 30 de enero de
2020. Al 20 de febrero de 2020, se notificaron un total de 75,725 casos confirmados
en al menos 29 países de todo el mundo con una tasa de mortalidad del 2,8%
(2.126 de
2.126 / 75.725 *
UNA 80.000
60.000
40.000
Numero de casos
20.000
744 / 8.096
8.000
6.000
4000 858 / 2.494
2000
0
SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2
Casos confirmados Fallecidos
Figura 1. Datos comparativos de (A) muertes / casos totales y (B) tasa de mortalidad de SAR-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2.
Los números en los gráficos de barras representan muertes / casos confirmados
horas. 6
* Datos obtenidos el 20 de febrero de 2020 a las 9.53
2
75.282 casos). 6 Aunque la tasa de mortalidad es mucho menor que la del SARS
(9,14%) 7 y MERS (34,4%), 8 los casos confirmados acumulados, dentro de
aproximadamente 2 meses después del brote, excedieron notablemente de SARS
(8.096 casos, desde 2002) y MERS (2.494 casos, desde 2012) Figura 1. La
naturaleza altamente contagiosa del SAR-CoV-2 probablemente se deba a que el
virus se propaga a través de un individuo infectado asintomático que se ha
informado en Alemania. 9 Además, matemática
Los modelos han estimado que la transmisión que puede ocurrir durante el período
asintomático de SARS-CoV e influenza fue de aproximadamente 5% y 40%,
respectivamente. 10 La observación de 88 casos diagnosticados durante el 20 al 28
de enero de 2020 de personas con historial de viajes a Wuhan, encontró que el
período medio de incubación varió de 2,1 a 11,1 días (media = 6,4 días), 11 que es
similar a otro estudio 5 y estaba en el mismo rango con SARS-CoV y MERS-CoV. 11 También
se informó de períodos de incubación más largos de hasta 24 días. 12 pero aún en
debate. Los expertos de la OMS discutieron durante su conferencia de prensa el 10
de febrero de 2020 que los 24 días reportados fueron una observación atípica o
posiblemente podrían deberse a una doble exposición. 13
También se justifica la identificación del tropismo del SARS-CoV-2. De acuerdo
con la similitud del genoma con el SARS, el análisis de la secuencia de ácido nucleico
dentro del dominio de unión al receptor de la proteína de pico (RBD) se ha predicho
que SAR-CoV-2 también podría usar la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)
como receptor celular . 14 El estudio realizado in vitro experimentos que podrían
confirmar que SAR-CoV-2 usó ACE2 para la entrada celular. 15
Debido a que la variedad salvaje de especies animales (excepto ratas y ratones)
expresan ACE2, podría respaldar los eventos de transmisión entre especies y de
persona a persona observados. Los datos demográficos y las características
emergentes de SARS-CoV, MERS-CoV y SAR-CoV-2 se resumen en Tabla 1.
Como el SAR-CoV-2 es un nuevo patógeno que infecta a los seres humanos, los
estudios recientes también intentaron definir una situación de infección más precisa y
pronosticar el brote en un futuro próximo. Utilizando un modelo matemático para calcular
la reproducción básica
número tivo, R 0, que es el número medio de personas que
si 9,19%
34,4%
SARS-CoV MERS-CoV
2,8%
SARS-CoV-2
 Respuestas inmunes en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Cuadro 1. Resumen de datos demográficos y características emergentes de SARS-CoV, MERS-CoV y SAR-CoV-2

SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2

Demográfico

Noviembre de 2002 / Junio 2012/ Diciembre, 2019 /

Fecha / lugar detectado por primera vez
Guangdong, China Jeddah, Arabia Saudí Wuhan, China

Edad, años (rango) 39,9 (1 a 91) 56 (14 a 94) <1 a> 80 16,17

Casos confirmados 8.096 2,494 75,725 *

Tasa de mortalidad 744 (9,19%) 858 (34,4%) 2.126 (2,8%) *

Interacción hospedador-patógeno

Posible reservorio natural Murciélago Murciélago Murciélago

Posible anfitrión intermedio Civetas de palma Camello Pangolín**

Dipeptidil peptidasa 4
Receptor celular predominante ACE2 (DPP4, también conocido como ACE2
CD26)

Característica emergente

Número de país afectado 29 27 29 *

Número reproductivo, R 0 1.4–5.5 <1 2.2–2.6

4,6 a 14,2 días

Tiempo de duplicación de la epidemia (según 90 18 6.4 15
configuración) 17

M. 6
* Obtenido el 20 de febrero de 2020 a las 9.53 a.
* * Reportado en conferencia de prensa el 7 de febrero de 2020 3

una persona infectada le transmitirá el virus. Si R 0 es alto-
más de 1, puede producirse una transmisión continua. R 0 de SAR-CoV-2 osciló entre 2,2 y
2,6, con un tiempo de duplicación de la epidemia de 6,4
dias. 5,18 Esto implica que, para reducir R 0 por debajo de 1, más de la
mitad de la infección actual debe prevenirse o
trolled. 19 Comparando con SARS-CoV y MERS-CoV que
R 0 fueron <1 y 1.4-2.5, respectivamente, implica que el SAR-CoV-2 es más
contagioso que el MERS-CoV y puede causar una epidemia.
ic o incluso una pandemia si la transmisión no está controlada.
Inmunopatología de COVID-19
Se desconoce el sitio de la infección inicial con SARS-CoV-2 y la patogenia
de COVID-19 aún se está investigando. Para la mayoría de los pacientes,
COVID-19 puede afectar solo a los pulmones porque es principalmente una
enfermedad respiratoria. El modo principal de infección es la transmisión de
persona a persona a través del contacto cercano, que se produce al rociar
gotitas de personas infectadas al toser o estornudar. COVID-19 tiene un período
de incubación probable asintomático entre 2 y 14 días durante el cual el virus
puede transmitirse. 20 Por esta razón, la rápida propagación del SARS-CoV-2 se
ha producido con el
R 0 de 2,2-2,6, lo que significa que, en promedio, cada individuo tiene el potencial de
transmitir la infección a otras 2,2 personas. 1,21
incluyendo tos, dolor de garganta y dificultad para respirar. Aunque se presentó diarrea
en aproximadamente el 20-25% de los pacientes con SARS y MERS, los síntomas
intestinales rara vez se informaron en pacientes con COVID-19. 1,2,4 La mayoría de los
pacientes también desarrollaron linfopenia y neumonía con cambios característicos de
opacidad pulmonar en vidrio esmerilado en la TC de tórax. 1,2,4 Además, el estudio de 41
pacientes hospitalizados con altos niveles de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-2,
IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1A y TNFα, fueron observado en los casos
graves de COVID-19. 2 Estos hallazgos están en línea con el SARS y el MERS en el
sentido de que la presencia de linfopenia y "tormenta de citocinas" puede tener un
papel importante en la patogenia de COVID-19. 22-24 Esta llamada “tormenta de citocinas”
puede iniciar una sepsis viral y una lesión pulmonar inducida por inflamación que
conducen a otras complicaciones como neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria
aguda (SDRA), insuficiencia respiratoria, shock, insuficiencia orgánica y potencialmente
la muerte. Se necesitan más estudios de autopsias o biopsias para comprender más
detalles de esta enfermedad.
En la actualidad, la tasa de mortalidad de COVID-19 en todo el mundo es de
aproximadamente el 2,4%, causada por insuficiencia multiorgánica, especialmente en
personas de edad avanzada y personas con problemas de salud subyacentes como
hipertensión, enfermedades cardiovasculares y diabetes.

Según los datos de pacientes hospitalizados, la mayoría de los casos de

COVID-19 (alrededor del 80%) se presentaron con síntomas asintomáticos o
leves, mientras que el resto son graves o críticos. 2,4 Parece que la gravedad y la
tasa de letalidad del COVID-19 son más leves que las del SARS y el MERS. Con
presentaciones clínicas similares a las del SARS y MERS, los síntomas más
comunes de COVID-19 son fiebre, fatiga y síntomas respiratorios.
Respuestas inmunitarias innatas a la infección por SARS-CoV-2: información sobre las
estrategias utilizadas por SARS-CoV y MERS-CoV
Actualmente, solo se dispone de información limitada sobre el estado inmunológico
innato del huésped de los pacientes infectados con el SARS-CoV-2. En un informe donde
se investigaron 99 casos en Wuhan, aumentó el total de neutrófilos (38%), redujo el total
de linfocitos (35%),

3
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Se observó un aumento de IL-6 en suero (52%) y un aumento de la proteína C reactiva (84%). 25
En un informe separado también de Wuhan, reveló que en 41 pacientes, se encontró que el
aumento de neutrófilos totales y la disminución de linfocitos totales en los pacientes de la UCI
frente a la atención fuera de la UCI eran estadísticamente diferentes. El aumento de
neutrófilos y la disminución de linfocitos también se correlacionan con la gravedad de la
enfermedad y la muerte. 1 Además, los pacientes que necesitaban cuidados en la UCI tenían
niveles plasmáticos más altos de muchas citocinas innatas, IP-10, MCP-1, MIP-1A y TNFα. 2 Estas
características clínicas sugirieron la probabilidad de participación de una condición altamente
proinflamatoria en la progresión y gravedad de la enfermedad. Este elevado aumento
temprano de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias también se observó en la
infección por SARS-CoV y MERS-CoV, lo que sugiere una gravedad de la enfermedad
mediada por tormenta de citocinas similar. 23,24
La respuesta inmune innata eficaz contra la infección viral depende en gran
medida de las respuestas de interferón (IFN) tipo I y su cascada posterior que
culmina en el control de la replicación viral y la inducción de una respuesta inmune
adaptativa eficaz. Mientras que el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 parecen compartir el
receptor de entrada de ACE2, el MERS-CoV usa dipeptidil peptidasa (DPP) -4 como
receptor específico. 25 El receptor putativo de SARS-CoV-2, ACE2, se expresa
principalmente en un pequeño subconjunto de células del pulmón llamadas células
alveolares de tipo 2. 26 Se ha informado que el SARS-Co-V infecta directamente a los
macrófagos y
Pulmón de neumonía
SARS-CoV-2
Alvéolos
Interacción principal del hospedador viral
• Respuesta de IFN tipo I retardada o suprimida durante la infección inicial
• La replicación viral desencadena condiciones hiperinflamatorias
• Influjo de neutrófilos activados y monocitos / macrófagos
inflamatorios
• Se induce Th1 / Th17 y se producen anticuerpos específicos.
Figura 2. Respuestas inmunes propuestas del huésped durante la infección por SARS-CoV-2
La captación en aerosol de SARS-CoV-2 conduce a la infección de células diana que expresan ACE2, como las células alveolares de tipo 2 u otras células diana desconocidas. El virus puede
amortiguar las respuestas de IFN anti-viral dando como resultado una replicación viral descontrolada. La entrada de neutrófilos y monocitos / macrófagos da como resultado una hiperproducción de
citocinas proinflamatorias. La inmunopatología pulmonar puede ser el resultado de las “tormentas de citocinas”. Th1 / Th17 específico puede activarse y contribuye a exacerbar las respuestas
inflamatorias. Las células B / células plasmáticas producen anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 que pueden ayudar a neutralizar los virus. Los signos de interrogación indicaron eventos
que aún son especulativos o desconocidos. La figura está realizada con biorender (https://biorender.com/).
4
Células T, una característica clave en la patogénesis mediada por el SARS-CoV. 27
Aún se desconoce si el SARS-CoV-2 infecta alguna célula inmunitaria. Solo los
porcentajes mínimos de monocitos / macrófagos en el pulmón expresaron ACE2. 26 Si
ACE2 se expresa mínimamente en las posibles células inmunitarias diana, es
posible que existan otros receptores, o que se utilice otro modo de entrada celular,
como la mejora dependiente de anticuerpos ( Figura 2).
Para montar una respuesta antiviral, las células inmunitarias innatas necesitan
reconocer la invasión del virus, a menudo mediante patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP). Para virus de ARN como el coronavirus, se sabe
que los PAMP en forma de ARN genómico viral o los intermediarios durante la
replicación viral, incluido el ARNdc, son reconocidos por los receptores de ARN
endosómico, TLR3 y TLR7 y el sensor de ARN citosólico, RIG- I / MDA5. Este
evento de reconocimiento conduce a la activación de la cascada de señalización
descendente, es decir NF-κB e IRF3, acompañados de su translocación nuclear. En
los núcleos, estos factores de transcripción inducen la expresión de IFN tipo I y
otras citocinas proinflamatorias y estas respuestas iniciales comprenden la defensa
de primera línea contra la infección viral en el sitio de entrada. 28
El IFN de tipo I a través de IFNAR, a su vez, activa la vía JAK-STAT,
donde las quinasas JAK1 y TYK2 fosforilan STAT1 y STAT2. STAT1 / 2
forman un complejo con IRF9, y juntos se mueven hacia el núcleo para
iniciar la transcripción de
Neutrófilos
? Proinflamatorio
IFN tipo I Citocinas
ACE2
Monocitos / Macrófagos
Alveolar
Epitelio
Tipo II y
otras celdas?
Ju1 / Ju17
Células de plasma
Células B
 Respuestas inmunes en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS
Genes estimulados por IFN (ISG) bajo el control de promotores que contienen el
elemento de respuesta estimulado por IFN (ISRE). 28 Un montaje exitoso de esta
respuesta de IFN tipo I debería poder suprimir la replicación y diseminación viral en
una etapa temprana.
Para el SARS-CoV y el MERS-CoV, se suprime la respuesta a la infección viral por
IFN tipo I. Ambos coronavirus emplean múltiples estrategias para interferir con la
señalización que conduce a la producción de IFN tipo I y / o la señalización aguas abajo
de IFNAR. Esta estrategia de amortiguación está estrechamente relacionada con la
gravedad de la enfermedad. 29 En el paso de la inducción de IFN tipo I, el SARS-CoV
interfiere con la señalización aguas abajo de los sensores de ARN directa o
indirectamente, como la ubiquitinación y degradación de las moléculas adaptadoras del
sensor de ARN MAVS y TRAF3 / 6 e inhibiendo la translocación nuclear de IRF3. 30 MERS-CoVproinflamatorias clave y los agentes antivirales son algunos de estos ejemplos. Cuando
también utiliza algunas de estas estrategias con mecanismos adicionales como la
modificación represiva de histonas. 30 Una vez que se secreta el IFN tipo I, estos dos
virus están equipados con un mecanismo que inhibe la señalización del IFN, como la
disminución de la fosforilación de STAT1. 28 Las proteínas virales implicadas en la
modulación de esta respuesta al IFN de tipo I del hospedador son proteínas
estructurales (como
M, N) y proteínas no estructurales (proteínas ORF).
Según la comparación de la secuencia genómica, el SARS-CoV comparte una
similitud genómica general con el SARS-CoV o el MERS-CoV, aproximadamente el 79% y
el 50%, respectivamente. El genoma del SARS-CoV-2 también contiene regiones
genéticas adicionales (10b, 13,
14). Además, las secuencias de aminoácidos de algunas proteínas putativas de
SARS-CoV-2 muestran solo un 68% de similitud con la de SARS-CoV. 14 Por lo tanto, la
comparación cuidadosa de la secuencia de cada región génica puede producir una mejor
predicción de cómo el SARS-CoV-2 interfiere con la respuesta inmune innata del
huésped. Es en parte especulativo que el SARS-CoV-2 utiliza estrategias similares para
modular la respuesta inmune innata del huésped, especialmente para amortiguar la
respuesta al IFN tipo I, pero pueden descubrirse mecanismos nuevos adicionales ( Figura
2).
En los casos graves o letales de infección por SARS-CoV o MERS-CoV, se
observa constantemente un aumento de la afluencia de neutrófilos y
monocitos-macrófagos. 27,31 En un modelo de ratón de infección por SARS-CoV, el IFN
tipo I desregulado y los monocitos-macrófagos inflamatorios son la principal causa
de neumonía letal. 29 Por lo tanto, el IFN de tipo I excesivo con células mieloides
infiltradas es la principal causa de disfunción pulmonar y tiene un impacto negativo
en el resultado de la infección. Se especula que tras la infección por SARS-CoV o
MERS-CoV, el IFN de tipo I retardado compromete el control viral temprano, lo que
conduce a la entrada de neutrófilos hiperinflamatorios y monocitos-macrófagos. El
aumento de estas células inmunitarias innatas produce consecuencias de deterioro
para el huésped infectado que se manifiesta en inmunopatología pulmonar, incluida
la neumonía o el síndrome de dificultad respiratoria aguda. En la infección por
SARS-CoV-2, se espera un escenario similar con un grado variable de interferencia
inmunológica. Curiosamente, se informa que la transmisión del virus ocurre incluso
en individuos infectados asintomáticos. Esto puede ser indicativo de una respuesta
temprana retardada de la respuesta inmune innata.
Con base en los datos acumulados de infecciones previas por coronavirus, la
respuesta inmune innata juega un papel crucial en las respuestas protectoras o
destructivas y puede abrir una ventana para la intervención inmune. Posteriormente, la
replicación viral activa da como resultado una hiperproducción de IFN de tipo I y la
entrada de neutrófilos y macrófagos, que son las principales fuentes de
proinflamatorios.
5
citoquinas. Con cambios similares en los neutrófilos y linfocitos totales durante
COVID19, el SARS-CoV-2 probablemente induce IFN tipo I retardado y pérdida del
control viral en una fase temprana de la infección. Los individuos susceptibles a
CoVID19 son aquellos con enfermedades subyacentes, como diabetes, hipertensión y
enfermedades cardiovasculares. 2 Además, no se notificaron casos graves en niños
pequeños, cuando la respuesta inmune innata es altamente efectiva. Estos hechos
indican claramente que la respuesta inmune innata es un factor crítico para el
resultado de la enfermedad.
Partiendo del supuesto de que la inmunidad innata juega un papel clave, se pueden
proponer varias intervenciones. El IFN tipo I, los antagonistas de algunas citocinas
se usa IFN de tipo I para el tratamiento, en un modelo de ratón de infección por
SARS-CoV o MERS-CoV, el momento de administración es clave para producir una
respuesta protectora. 29
Respuestas inmunitarias adaptativas: ¿una pista para el desarrollo futuro de vacunas?
En general, la respuesta inmune de tipo Th1 juega un papel dominante en una
inmunidad adaptativa a las infecciones virales. El microambiente de citocinas generado por
las células presentadoras de antígenos dicta la dirección de las respuestas de las células T.
Las células T colaboradoras orquestan la respuesta adaptativa general, mientras que las
células T citotóxicas son esenciales para matar las células infectadas por virus. La respuesta
inmune humoral, especialmente la producción de anticuerpos neutralizantes, juega un papel
protector al limitar la infección en una fase posterior y previene la reinfección en el futuro. En
el SARS-CoV, los epítopos de células T y B se mapearon extensamente para las proteínas
estructurales, proteína S, N, M y E. 32
La infección por SARS-CoV induce la seroconversión desde el día 4 después del
inicio de la enfermedad y se encontró en la mayoría de los pacientes a los 14 días. Se
informa de anticuerpos neutralizantes e IgG específicos de larga duración hasta 2 años
después de la infección. 33 Para la infección por MERS-CoV, la seroconversión se observa
en la segunda o tercera semana del inicio de la enfermedad. Para ambos tipos de
infecciones por coronavirus, la respuesta de anticuerpos retardada y débil se asocia con un
resultado severo. 32 Se informaron detalles limitados de la serología del SARS-CoV-2. En un
estudio preliminar, un paciente mostró un pico de IgM específico el día 9 después del inicio
de la enfermedad y el cambio a IgG en la semana 2. 25 Curiosamente, los sueros de 5
pacientes de COVID-19 confirmado muestran cierta reactividad cruzada con el SARS-CoV,
pero no con otros coronavirus. Además, todos los sueros de los pacientes pudieron
neutralizar el SARS-CoV-2 en un in vitro placa como decir, lo que sugiere un posible
montaje exitoso de las respuestas humorales. 25 Queda por investigar si la cinética / título de
anticuerpos específicos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.
La respuesta de las células T en el SARS-CoV se investigó exhaustivamente. En un
estudio que utilizó 128 muestras de convalecientes, se informó que las respuestas de las
células T CD8 + eran más frecuentes y de mayor magnitud que las respuestas de las
células T CD4 +. Además, las células T específicas de virus del grupo grave tendían a
ser un fenotipo de memoria central con una frecuencia significativamente mayor de
células T CD4 + polifuncionales (IFNγ, TNFα e IL-2) y células T CD8 + (IFNγ, TNFα y
estado desgranulado), en comparación con el grupo leve-moderado. Las respuestas de
células T fuertes se correlacionaron significativamente con un anticuerpo neutralizante
más alto, mientras que se detectaron más citocinas Th2 en suero (IL-4, IL-5, IL-10) en el
grupo fatal. 34 Para el mapeo de epítopos, la mayoría de las respuestas
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(70%) se encontraron contra las proteínas estructurales (pico, envoltura, membrana y respuestas inmunes humanas. Esto explica en parte por qué tienden a tener un período de
nucleocápside). En la infección por MERS-CoV, el aumento temprano de las células T CD8 + incubación más largo, de 2 a 11 días en promedio, en comparación con la influenza, de 1 a
se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y en la fase de convalecencia se observan 4 días. 37 El período de incubación más largo se debe probablemente a sus propiedades de
células T auxiliares de tipo Th1 dominantes. 35 En un modelo animal, las células T CD4 + de evasión inmunológica, que escapan de manera eficiente a la detección inmunitaria del

memoria de las vías respiratorias específicas para el epítopo conservado son protectoras huésped en la etapa temprana de la infección. Como miembro del género Betacoronavirus,

contra el desafío letal y pueden reaccionar de forma cruzada con SARS-CoV y MERS-CoV. 36 Como el mecanismo de evasión inmune es potencialmente similar a los del SARS-CoV y

los neutrófilos desempeñan un papel destructivo en todas las infecciones, el papel protector o MERS-CoV. Los mecanismos de cómo el SARS-CoV y MERS-CoV modulan las respuestas

destructivo de Th17 en la infección por coronavirus humano sigue sin respuesta. inmunitarias del huésped se revisaron y discutieron ampliamente ( Figura 3). 30,38,39 En
resumen, la mayoría de los mecanismos se basan en la inhibición de las respuestas
inmunitarias innatas, especialmente en el reconocimiento y la señalización del interferón tipo

Las evidencias actuales indican claramente que la respuesta de tipo Th1 es I. Las proteínas virales, incluidas las proteínas de membrana (M) o no estructurales (NS)

clave para el control exitoso del SARS-CoV y MERS-CoV y probablemente también (por ejemplo, NS4a, NS4b, NS15) son las moléculas clave en la modulación inmunitaria del

sea cierto para el SARS-CoV-2. La respuesta de las células T CD8 +, aunque huésped. De acuerdo con el estudio antes mencionado, el análisis de dos individuos

crucial, debe controlarse bien para no causar patología pulmonar. Debido a que la infectados con MERS-CoV con diferente gravedad encontró que la respuesta al interferón

mayoría de los epítopos identificados para ambos virus se concentran en las tipo I en el paciente con mal resultado (muerte) fue notablemente más baja que en el

proteínas estructurales virales, será informativo mapear los epítopos identificados paciente recuperado. 40 Para la evasión inmune adaptativa, la presentación de antígenos a

con SARS-CoV / MERS-CoV con los de SARS-CoV-2. Si se pueden identificar través de MHC de clase I y MHC de clase II se reguló negativamente cuando los

epítopos superpuestos entre los tres virus, será beneficioso aplicarlo en la macrófagos o las células dendríticas se infectaron con MERS-CoV, lo que disminuiría

inmunización pasiva utilizando suero convaleciente de pacientes con SARS o notablemente la activación de las células T. 38

MERS recuperados. Para los epítopos de células T, ayudará a diseñar una vacuna
de reacción cruzada que proteja contra los tres coronavirus humanos en el futuro.

Vacunas profilácticas: ¿es posible?

Mecanismos potenciales de evasión inmunitaria Debido al rápido aumento de las infecciones por SAR-CoV-2 y los países
Las observaciones actuales indican que los coronavirus están particularmente afectados, en muchos países se han iniciado esfuerzos para desarrollar una vacuna
adaptados para evadir la detección inmune y amortiguar eficaz contra el SAR-CoV-2. Ganando

Célula Otras evasiones inmunes potenciales

Receptor (1) • Mutaciones virales

• Agotamiento inmunológico
• Desviación inmunológica: Th2 sesgada

SARS-CoV Sensores de ARN citosólico

MERS-CoV (RIG-I / MDA5)
¿SARS-CoV-2?

Endosomal IFN tipo I

Sensor de ARN
(2)

IRF3
IFN tipo I

NF-κB

ISRE
(3) STAT1 / 2
IFNAR

(4)

Figura 3. Mecanismos potenciales de evasión inmunitaria compartidos por SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2.
Los coronavirus interfieren con múltiples pasos durante la respuesta inmune innata inicial, incluida la detección de ARN (1 y 2), la vía de señalización de la producción de IFN tipo I (3), la
activación STAT1 / 2 aguas abajo de IFN / IFNAR (4) como lo indican las marcas supresoras. Estas respuestas de IFN de tipo I retardadas o atenuantes inciden en la activación inmunitaria
adaptativa. La persistencia viral prolongada exacerba las respuestas inflamatorias que pueden conducir al agotamiento inmunológico y la supresión inmunológica como mecanismo
regulador de retroalimentación. La respuesta de tipo Th2 sesgada también favorece un mal resultado de la enfermedad.

6
 Respuestas inmunes en COVID-19 y posibles vacunas: lecciones aprendidas de la epidemia de SARS y MERS

Tabla 2. Plataformas de vacunas y antígenos seleccionados que han sido probados para SARS-CoV y MERS-CoV (Modificado de 50-52)

Plataforma de vacunas Inmunógeno Fase Ventaja Desventaja

Pico de longitud completa, o S1
ADN
• IM seguido por electroporación
• Rápida producción
• Se requiere un sistema de entrega eficiente
Fase I, II • Fácil diseño y manipulación
• Induce respuestas inmunitarias más bajas en
(NCT03721718) • Inducir respuestas de células B y comparación con la vacuna viva
T

Fase I • Varias vías de inoculación pueden producir diferentes

Pico de longitud completa o S1 • Excelencia en inmunidad respuestas inmunes
Vector viral (NCT03399578,
• Vector utilizado: ChAd o MVA inducción
NCT03615911) • Posible sesgo TH2

Pico de longitud completa, S1, RDB,

• Perfil de alta seguridad
nucleocápside
• Producción constante • Necesita un adyuvante adecuado,
Subunidad • Formulado con varios Preclínico
• Puede inducir respuestas inmunes • La rentabilidad puede variar
adyuvantes y / o fusionados con Fc celulares y humorales.

RDB, S o coexpresión de S1,

• Pantalla de antígeno multimérico
Partículas similares a virus MyE Preclínico • Requieren condiciones de montaje óptimas
• Conservar la estructura de las partículas del virus
• Producido en baculovirus

• Conservar la estructura de las partículas del virus

• Desarrollo rápido
Virus completo
• Excelencia en neutralizar la inducción de • Posible causa de hipersensibilidad
Inactivado • Inactivado por formaldehído Preclínico Ab
• Posible sesgo Th2
o irradiación gamma
• Puede formularse con varios adyuvantes

• Riesgo de reversión a una cepa virulenta

MERS-CoV mutante y
SARS-CoV o recombinación
Virus vivo atenuado
con otros virus vivos atenuados
• Excelencia en la inducción de respuestas
de células T y B • Requiere cadena de frío
Preclínico • Población no adecuada o sensible, como
• La mutagénesis dirigida al sitio puede lactantes, inmunodeprimidos o ancianos.
ser hecho a medida

ChAd: vector de adenovirus de chimpancé, MVA: Vaccinia Ankara modificada

Con el conocimiento de la trayectoria de desarrollo de las vacunas SARS y MERS, varios
grupos de investigación han podido iniciar el desarrollo de la vacuna SAR-CoV-2 en tan
sólo unas pocas semanas después del brote. La selección de antígenos diana y la
plataforma de vacunas probablemente se basan en estudios de vacunas del SARS-CoV
y MERS-CoV, resumidos en Tabla 2. El pico de longitud completa (S) o S1 que contiene
el dominio de unión al receptor (RDB) podría considerarse como un buen antígeno de
vacuna porque podría inducir anticuerpos neutralizantes que previenen la unión e
infección de la célula huésped. 41-43
Tabla 2 describe los antígenos y las plataformas seleccionados que se han probado
para el SARS-CoV y el MERS-CoV en estudios clínicos y preclínicos.
Curiosamente, como se resume en el Tabla 2, La vacuna a base de ácido nucleico,
la vacuna de ADN, mostró la plataforma más avanzada en respuesta a los patógenos
emergentes. Además, durante el brote del virus del Zika, la vacuna de ADN fue la
primera candidata a vacuna que ingresó en un ensayo clínico (NCT02809443) 44 ( menos
de 1 año después del brote). De acuerdo con el avance tecnológico actual, la vacuna de
ARNm, otra vacuna basada en ácidos nucleicos, se ha considerado una tecnología de
vacuna disruptiva. Los diseños recientes de vacunas de ARNm han mejorado la
estabilidad y la eficiencia de traducción de proteínas, por lo que podrían inducir
respuestas inmunes robustas. 45,46 El sistema de administración, como nanopartículas
lipídicas, LNP, también se optimizó bien. 47
Dentro de los dos meses posteriores al brote de SAR-CoV-2, al menos 37
empresas biofarmacéuticas o sectores académicos están en la carrera para
desarrollar la vacuna profiláctica mediante el uso de varias plataformas que incluyen
ARNm, ADN, vector adenoviral y
proteína recombinante. 48 Para hacer posible la vacuna SAR-CoV-2, la
recopilación de información importante para el desarrollo y la evaluación de
la vacuna debe estar bien definida. Esto incluye la búsqueda de antígenos
diana, ruta de inmunización, protección inmunitaria correlacionada,
modelos animales, escalabilidad, instalación de producción, perfil de
producto diana (TPP), pronóstico de brotes y población diana. La
colaboración internacional y la transferencia de tecnología entre expertos
también ayudarán a avanzar rápidamente en el desarrollo de la vacuna
contra el SARS-CoV-2. Con las lecciones aprendidas del Zika, para
acelerar la vacuna disponible durante el brote en curso, es posible que sea
necesario realizar estudios preclínicos de candidatos a vacunas
SAR-CoV-2 en paralelo con los ensayos clínicos. Sin embargo, antes de
ingresar a las pruebas clínicas, 49
Al observar las similitudes y diferencias entre el SARS-CoV-2 actual y el brote
anterior de SARS y MERS, surge una similitud sorprendente con algunas
características únicas propias. Dado que el COVID-19 causa serios problemas de
salud pública en Asia y en un abrir y cerrar de ojos para afectar a la población
mundial, la investigación de las características del SARS-CoV-2, su interacción con
las respuestas inmunitarias del huésped puede ayudar a proporcionar una imagen
más clara de cómo el El patógeno causa enfermedades en algunas personas,
mientras que la mayoría de las personas infectadas solo muestran síntomas leves o
nulos. Además, el estudio de los correlatos inmunitarios de la protección y la memoria
inmunitaria a largo plazo de individuos convalecientes puede ayudar a diseñar
medidas profilácticas y terapéuticas para futuros brotes de coronavirus similares.

7
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